动物咀嚼制品的制作方法

专利名称：动物咀嚼制品的制作方法
技术领域：
本发明涉及改善动物(诸如宠物)口腔健康的咀嚼制品。本发明 还涉及通过咀嚼上述咀嚼制品来防止在动物的牙齿上形成牙垢并从动 物的牙齿上剔除牙垢的方法。
背景技术：
牙结石，有时也称为牙垢，是在齿龈边缘处的牙齿表面上形成的 沉淀。龈上结石主要出现在靠近唾液腺管道孔的区域；例如，在下前 牙靠舌面一侧，和在上第一和第二臼齿靠颊面一侧，以及在后臼齿靠 远中面一侧。牙结石由生物膜前体通过钙化而形成。该生物膜已知为 牙斑。成熟的牙结石由主要为磷酸钙排列在类似于骨、牙釉质和牙质 的羟磷灰石晶格结构的无机部分组成。也存在有机部分，并由脱落的 上皮细胞、白细胞、唾液沉淀物、食物残渣和各种类型的微生物组成。 随着成熟的牙结石的形成，除非被一些外来的介质染色或褪色，它将 变成白色或黄色。除了从美学角度上难看且不可取以外，成熟的牙结 石沉淀经常是齿龈发炎的根源，并因此是造成齿龈炎和支撑牙齿结构 的其他疾病的因素，所述发炎降低了组织对内源和外源生物体的抵抗 力。
隐藏在牙斑和牙结石中的微生物不仅会导致在口腔中的感染，而 且由于含硫的来自脱落的上皮细胞、食物残渣等的蛋白质物质代谢而 导致口臭。口臭是伴侣动物的主人常见的抱怨，并且已研发了多种方 法来吸收或掩盖该气味。
本领域也已提出各种各样的化学和生物制剂来延迟人或动物(尤 其是宠物)的牙结石的形成或在其形成后剔除牙结石。人们定期地机械移除该物质，但对于动物这种方法更成问题。
用于宠物的示例性咀嚼制品公开于例如德国专利
No.3，426，203(Hans)、美国专利No.3,882，257(Cagle)、 4,145,447 (Fisher 等人)、5,000,943 (Scaglione等人)、5，296，209 (Simone等人)和 5，618，518(Stookey)中。
美国专利Nos.3，701,830 (Weinrich等人)、4,364，925(Fisher)、 3， 194,738 (Harrison等人)和3,686,393 (Woodruff等人)公开了用 于抑制牙斑的酶的使用。

发明内容
本发明提供促进消费动物口腔健康的咀嚼制品和用于抑制牙垢在 动物的牙齿上形成和有利于通过咀嚼上述咀嚼制品从动物的牙齿上剔 除牙垢的一种方法。本发明提供了一种简单有效的、用于使宠物的主 人保持他们的宠物，如觉见的猫或狗口腔健康的方法。
本发明使用以可咀嚼制品的形式递送的、促进使用其的动物口腔 健康的成分的组合。本发明使用抗微生物(包含例如抗病毒素、抗菌 素和杀真菌素)组合物。这些组合物包含一种或多种抗微生物类脂，
例如，诸如多元醇的脂肪酸酯、多元醇的脂肪醚、或它们(所述酯或 醚)的烷氧基化衍生物。在某些实施例中，所述组合物也包含一种或 多种牙塘控制组分，其还可用作对抗微生物类脂的抗微生物作用的增 强剂。在其他实施例中，所述组合物也包含一种或多种长链脂肪酸， 其可扩大作用范围并增强所述抗微生物类脂的活性速度。在本发明的 制品和方法中使用的组合物可提供对微生物，尤其是细菌、真菌和病 毒的有效减少、预防或消除。优选的是，所述微生物的种类相对广泛， 使得本发明的组合物具有广谱活性。
简括地说，本发明的制品包含(a)可食用的咀嚼基质，(b)有效量的抗微生物类脂，和(c)(l)有效量的牙垢控制剂或(2)有效量的长链脂肪酸中的一种或两者。简括地说，本发明的方法包括让动物咀嚼或食用权利要求1所述的制品。
根据本发明，诸如宠物的动物将经过受试者的至少一部分的口腔 从微生物中解放出来。因此，将改善动物的口腔健康。
定义
下列术语根据下列定义用于本文。
"痛苦"是指由患病、疾病、创伤、细菌繁殖等造成的身体病症。
"抗微生物类脂"是指优选具有水中溶解度不大于1.0克/100克(1.0g/100g)去离子水的防腐剂。优选的抗微生物类脂在水中的溶解度具 有不大于0.5g/100g的去离子水，更优选的是不大于0.25g/100g的去 离子水，并且甚至更优选的是不大于0.10g/100g的去离子水。溶解度 使用如在HenrikVorum等人的"长链脂肪酸在pH 7.4下磷酸盐在缓 冲液中的溶解度"("Solubility of Long-Chain Fatty Acids in Phosphate Buffer at pH 7.4")中描述的常规的溶解度估算，《生物化学与生物物 理学报》(BiochimicaetBiophysica Acta)，第1126巻，135至142 页(1992年)中放射标记物的化合物来确定。优选的抗微生物类脂具 有的在去离子水中的溶解度为至少100微克0tg)/100克的去离子水， 更优选的是至少为500/xg/lOOg的去离子水，并且甚至更优选的是至少 为1000/xg/100g的去离子水。所述抗微生物类脂优选的是具有最多 6.2，更优选的是最多5.8，并且甚至更优选的是最多5.5的亲水/亲脂 平衡(HLB)。所述抗微生物类脂优选的是具有至少3，更优选的是至少 为3.2，并且甚至更优选的是至少为3.4的HLB。
"防腐剂"是指杀死病原的和非病原的微生物的化学试剂。当在 35℃， MuellerHinton肉汤中以0.25重量％的浓度，进行杀死速率试验，由初始的种菌1至3 x 107cfu/ml， 60分钟，优选的防腐剂显示 至少4 log的绿脓杆菌和金黄色酿脓葡萄球菌的减少。测试使用适当 的如在G. Nicoletti等人的"洗必太， 一种异噻唑啉酮(Kathon CG)和 十六烷基三甲基溴化铵(CTAB)混合物的体外抗微生物活性""The Antimicrobial Activity in vitro' of chlorhexidine, a mixture of isothiazolinones(Kathon CG)and cetyl trimethyl ammonium bromide(CTAB)"，《医院感染杂志》(Journal of Hospital Infection )， 第23巻，87至111页(1993年)中描述的中和剂。防腐剂通常更 广泛地妨碍细胞代谢和/或细胞外被膜。
"无定殖"是指存在于组织内或组织上的、未必导致即刻临床症 状的微生物(例如，细菌和真菌)在数量上的减少。无定殖的实例包 括但不限于口腔中的无定殖。通常，与受感染的组织相比，定殖的组 织中存在较少的微生物。当所述组织是完全不定殖的时候，则微生物 已被"根除"。
"有效量"是指抗微生物类脂组分和/或增强剂组分的量(当在组 合物中时)总体上提供抗微生物(包含，例如抗病毒素、抗菌素或杀 真菌素)活性，该活性减少、预防或消除一种或多种微生物种类，使 得导致可接受的微生物水平。通常，这是足够低的水平，不会引起临 床症状，并且有利地为不能检测到的水平。应当理解，在本发明的组 合物中组分的浓度或含量(当分别考虑时)不会破坏可接受的水平， 或者作为可能不能杀死的、或可能不会那么快地杀死的不希望的微生物的广泛的一种频谱；然而，当一起使用时，上述组分提供增强的(优 选增效的)抗微生物活性(如与在相同条件下单独使用的相同成分相 比)。
"增强剂"是指增强抗微生物类脂组分的功效组分，使得缺少抗 微生物类脂组分的组合物与缺少增强剂组分的组合物分别使用时，它 们不提供当所述组合物作为一个整体时相同水平的抗微生物活性。例如，缺少抗微生物类脂组分的增强剂组分可能不会提供任何可测量的 抗微生物活性。所述增强功效是有关杀死水平、杀死速度和/或杀死微 生物的范围，并且不会被看成是对所有的微生物。事实上，增强的杀 死水平最常见于革兰氏阴性菌，诸如大肠杆菌。增强剂可以是合作剂， 使得当与组合物中的剩余组分合并时，所述组合物作为一个整体显示 的活性大于缺少所述增强剂组分的组合物和缺少所述抗微生物类脂组 分的组合物活性的累加和。
除非另外指明，在此所用的"脂肪的"是指直链的或支链的、具
有7至22 (奇数或偶数)个碳原子的烷基或亚烷基部分。
"微生物"或"细菌"是指细菌、酵母、霉、真菌、原生动物、
支原体以及病毒(包含类脂被膜的RNA和DNA病毒)。
"粘膜"、"黏膜"和"粘膜组织"可互换使用并且是指鼻腔(包 括鼻前孔、鼻咽腔等)、口 (例如，嘴)、外耳、中耳、阴道腔孔和
其他类似组织的表面。实例包括黏膜，诸如颊面、齿龈、鼻腔、眼、 气管、支气管、肠胃、直肠、尿道、输尿管、阴道、子宫颈和子宫的 黏膜。
"稳定"是指物理稳定或化学稳定。
"治疗"或"处理"是指通常根据状况的临床症状改善受试者相 对痛苦的状况。
当术语"包含"及其变型出现在具体实施方式
和权利要求中时不 具有限制的意思。
如本文所用，可互换使用"一个"、"所述(该)"、"至少一 种(个)"以及"一种或多种(一个或多个)"。术语"和/或"是指一个或所有列出的要素(如，预防和/或处理痛苦是指预防、处理或既 处理又预防更多的痛苦)。
而且在本文中，通过端点详述的数字范围包含所述范围内包括的所有数字(例如，1至5包括1、 1.5、 2、 2.75、 3、 3.80、 4、 5等)。
具体实施例方式
如上所述，本发明的宠物咀嚼制品包含(a)可食用的咀嚼基质， (b)有效量的抗微生物类脂和(c)(l)有效量的牙垢控制剂或(2)有效量的 长链脂肪酸中的一种或两者。
咀嚼基质
所述咀嚼基质可由任何可食用的或可咀嚼的材料制成。示例性的 实例包含多种组成的生皮、饼干等。
所述咀嚼基质应对宠物咀嚼和吞咽是安全的。优选的是，其具有 适当的强度、纹理和稳固性以作为理想的宠物咀嚼玩具。
所述咀嚼基质的特性通常限定了咀嚼制品的主要物理特性，包括 基本上限定了咀嚼制品的密度、脆性、刚度和强度。因此，通常期望 选择适于形成咀嚼制品期望的形状的咀嚼基质。本发明的咀嚼制品的 一些示例性形状包括骨状、环状、基本上圆柱形的棒状、片状、饼干 状等。
优选的咀嚼基质为所谓改性的小麦谷朊粉。用上述咀嚼基质制得 的制品可被制成具有期望的硬度，并且当润湿时不会变成"粘性的" 或"糊状的"。此外，上述咀嚼基质可易于模制成期望的形状。第二 种适宜的咀嚼基质为胶凝化的淀粉。适宜的咀嚼基质组合物示例性的 实例在美国专利Nos.5,747,648、 5,965,708和5,977,312(均授予Bassi 等人)和美国专利申请公布2004/0086616、2004/0197455、2005/0008759
和2005/0214349 (均授予Nie等人)中有所描述。如在这些文件中所 述，淀粉和谷朊粉产品可被制成具有特别期望的强度。此外，上述产 品可易于在颜色和不透明度上进行控制。
所述咀嚼基质优选的为坚韧的、易弯的材料，其将为使用它的动 物提供具有对牙齿强有力的机械作用以及娱乐价值。
所述制品的其他组分，通常在模制即成形所述制品之前通过(例 如混和)混合在咀嚼基质中。
抗菌类脂
本发明的咀嚼制品包含抗菌类脂组分。在某些实施例中，所述抗 菌类脂组分包含多元醇的脂肪酸酯、多元醇的脂肪醚、所述酯或醚的 烷氧基化衍生物或它们的组合。
所述抗菌类脂组分是提供至少部分抗微生物活性组合物的组分。 也就是说，所述抗菌类脂组分对至少一种微生物具有至少一些抗微生 物活性。其通常被认为是本发明的组合物中主要的活性组分。
在一个实施例中，所述类脂组分包含多元醇的C7至C14饱和脂肪酸酯、多元醇的c8至c22不饱和脂肪酸酯、多元醇的c7至c14饱和脂肪醚、多元醇的c8至c22不饱和脂肪醚、其烷氧基化衍生物 或它们的组合，其中所述垸氧基化衍生物具有每摩尔的多元醇小于5 摩尔的醇盐；前提条件是，对除蔗糖之外的多元醇，所述酯包含单酯 并且所述醚包含单醚，而对蔗糖，所述酯包含单酯、二酯或它们的组 合，并且所述醚包含单醚、二醚或它们的组合。
优选的是，抗菌类脂组分存在的含量为至少0.1重量％。除非另 外指明，所有重量％基于"即用型"或"已用型"组合物的总重量。 优选的是，如果所述抗菌类脂组分包含多元醇单酯、多元醇单醚、或
其垸氧基化衍生物，那么基于所述抗菌类脂组分的总重量，存在不超 过50重量％，更优选的是不超过40重量％，甚至更优选的是不超过
25重量％，并且甚至更优选的是不超过15重量％的二酯、二醚、三 酯、三醚或其烷氧基化衍生物。
优选的是，所述抗菌类脂组分包含单月桂酸甘油酯、单癸酸甘油 酯、单辛酸甘油酯、单月桂酸丙二醇酯、单癸酸丙二醇酯、单辛酸丙 二醇酯以及它们的组合。优选的是，所述抗菌类脂组分被美国食品药 品管理局认为是食品添加剂，并且以不超过FDA允许的量使用。
所述抗微生物类脂优选的是具有最多6.2，更优选的是最多5.8， 并且甚至更优选的是最多5.5的亲水/亲脂平衡(HLB)。所述抗微生物 类脂优选的是具有至少3，更优选的是至少为3.2，并且甚至更优选的 是至少为3.4的HLB。
优选的抗菌类脂是不带电的并具有包含至少7个碳原子的垸基 或烯基烃链。
在一个实施例中，本发明提供不定殖至少一部分受试者口腔微生 物的方法。所述方法包括用能够有效杀死一种或多种微生物的量的抗 微生物组合物接触口腔，其中所述抗微生物组合物包含有效量的一 种抗菌类脂组分，其包含多元醇C7至C14饱和脂肪酸酯、多元醇C8 至C22不饱和脂肪酸酯、多元醇C7至C14饱和脂肪醚、多元醇Cs 至C22不饱和脂肪醚、其烷氧基化衍生物或它们的组合，其中所述垸 氧基化衍生物具有每摩尔的多元醇小于5摩尔的醇盐；前提条件是， 对除蔗糖之外的多元醇，所述酯包含单酯并且所述醚包含单醚，而对 蔗糖，所述酯包含单酯、二酯或它们的组合，并且所述醚包含单醚、 二醚或它们的组合。并且可选的是，有效量的增强剂组分，其包含a -羟基酸、e-羟基酸、螯合剂、Q至C4烷基羧酸、C6至C12芳基 羧酸、C6至C12芳垸基羧酸、C6至C12垸芳基羧酸、酚化合物、C1
至C10烷基醇、乙二醇醚或它们的组合。
在一个实施例中，本发明提供不定殖至少一部分受试者口腔微生 物的方法，所述方法包括用能够有效杀死一种或多种微生物的量的抗 微生物组合物接触口腔，其中所述抗微生物组合物包含有效量的抗 菌类脂组分，其在水中的溶解度具有至少100μg/100g去离子水和最多 lg/100g去离子水。
在其他实施例中，本发明提供用于杀死或失活微生物的方法。本 文中"杀死或失活"是指通过杀死它们使所述微生物失效(如细菌和 真菌)即使它们不活动(如病毒)。本发明提供用于杀死细菌，诸如葡 萄球菌属、链球菌属、埃希氏菌属、肠球菌属、假单胞菌属细菌以及 它们的组合方法，并且更具体地讲常常存在于受试者口腔中的变形链 球菌、粘性放线菌和具核梭杆菌以及它们的组合。所述方法包括用能 够有效杀死一种或多种微生物(如细菌和真菌)或失活一种或多种微 生物(如病毒)的量的本发明抗微生物组合物接触所述微生物。
对其中期望有限的抗微生物活性的某些应用，可使用包含抗菌类 脂组分的组合物，而在其中期望更广泛抗微生物活性的其他应用中， 可使用包含抗菌类脂组分和增强剂组分的组合物。例如，在某些情况 下，期望杀死或失活仅一种类型或类别的微生物(如，革兰氏阳性菌) 而不是所有存在的微生物。在上述情况下，本发明的包含抗菌类脂组
分而没有增强剂组分的组合物可能是适宜的。
本领域的普通技术人员使用本领域熟知的试验和细菌筛选法，将 容易地确定何时本发明的组合物提供抗微生物活性。 一个容易进行的 试验涉及在适当的温度下，将选定的已知或易得的活性微生物菌株， 诸如肠球菌属、曲霉菌属、埃希氏菌属、葡萄球菌属、链球菌属、假 单胞菌属或沙门氏菌属以预定的荷菌量水平暴露在培养介质中的测试 组合物中。简而言之，在足够的接触时间后，收集包含暴露的细菌样本的等分试样，稀释并析出于琼脂上。所述析出的细菌样本培养四十 八小时并计数生长在板上的活的细菌菌落的数目。 一旦菌落已被计数， 将易于确定由测试组合物引起的细菌数量的减少。细菌的减少通常以 logl。报告，减少通过初始种菌计数的log1Q和暴露后种菌计数的log1Q 之间的差异来确定。在10分钟后，本发明的优选组合物对测试细菌 具有平均至少41og的减少。
值得注意的是，本发明的某些实施例对产生微生物抵抗力具有很
低的潜力。例如，本发明的优选组合物具有增加的最终与初始MIC水 平的比率(即，最小抑制浓度)小于约16，更优选的是小于8，并且 甚至更优选的是小于4。应进行这样的抗性显现检验，使得所述微生 物经受初始低于抗菌类脂MIC的水平(如，所述MIC的1/2)，并 且在24小时后，使所述微生物进入包含两倍抗菌类脂浓度的肉汤中。 该步骤重复8天，并且每天移除微生物以确定新的MIC。因此，在一 天或几天中，可将上述组合物几次提供给动物以改善牙齿健康或根除 有害的细菌(诸如变形链球菌口中的定殖)。
本发明的优选组合物包含有效量的抗菌类脂组分以快速杀死或失 活在牙齿上和口腔黏膜上的微生物。在某些实施例中，每天使用一种 或多种可咀嚼的制品，基本上所有的微生物在五天内，优选的是在三 天内，更优选的是在两天内，并且最优选的是在24小时之内被根除 或失活。
本发明的优选组合物具有对皮肤、皮肤损伤和黏膜(包括口腔) 通常低的刺激水平。
在某些实施例中，所述抗菌类脂组分优选包含一种或多种多元醇 脂肪酸酯、多元醇脂肪醚或其垸氧基化衍生物(酯或醚，或酯和醚两 者)以及它们的组合。更具体并优选的是，所述抗菌组分选自由下列 物质组成的组多元醇C7至C14饱和脂肪酸酯(优选的是多元醇C8至C12饱和脂肪酸酯)、多元醇C8至C22不饱和脂肪酸酯(优选的
是多元醇Qo至C22不饱和脂肪酸酯)、多元醇C7至C14饱和脂 肪醚(优选的是多元醇Q至C12饱和脂肪醚)、多元醇C8至C22不 饱和脂肪醚(优选的是多元醇C1Q至C22不饱和脂肪醚)、其烷氧基 化衍生物以及它们的组合。优选的是，所述酯和醚为单酯和单醚，除 非它们是蔗糖的酯和醚，在那些情况下，它们可以是单酯、二酯、单 醚或二醚。在本发明的组合物中，可使用单酯、二酯、单醚和二醚的 各种组合。
多元醇脂肪酸酷优选为化学式(Ri—C(0)—0》一R2，其中R1为 C7至C14饱和脂肪酸残基(优选的是C8至C12饱和脂肪酸)或C8 至C22不饱和(优选的是C1Q至C22不饱和的，包含多不饱和的) 脂肪酸，R2为多元醇残基(典型的并优选的是，甘油、丙二醇和蔗糖， 尽管可使用各种各样其他的、包含季戊四醇、山梨醇、甘露醇、木糖 醇等)，并且n为1或2。 R2基团包含至少一个游离的羟基(优选 的是甘油、丙二醇或蔗糖的残基)。优选的多元醇脂肪酸酯为衍生自 C7、 C8、 C9、 C1Q和C12饱和脂肪酸的酯。对其中多元醇为甘油或丙 二醇的实施例，n为1，但当其为蔗糖时，n为1或2。
示例的脂肪酸单酯包含但不限于月桂酸(甘油一月桂酸酯)、辛 酸(甘油一辛酸酯)和癸酸(甘油以癸酸酯)的甘油单酯，和月桂酸、
辛酸和癸酸的丙二醇单酯，以及月桂酸、辛酸和癸酸的蔗糖单酯。其 他脂肪酸单酯包含油酸(18:1)、亚油酸(18:2)、亚麻酸(18:3)和花生四烯 酸(20:4)不饱和(包含多不饱和的)脂肪酸甘油和丙二醇单酯。如通常 所知，例如18:1是指所述化合物含有18个碳原子和1个碳-碳双 键。优选的不饱和链在所述顺式异构体形态中，具有至少一个不饱和 基团。在某些优选的实施例中，适用于本发明组合物中的脂肪酸单酯 包含已知的月桂酸、辛酸和癸酸的单酯，诸如被称为GML或商品名 为LAURICIDIN 的那些(月桂酸甘油单酯，通常是指甘油一月桂酸 酯或甘油单月桂酸)、单癸酸甘油酯、单辛酸甘油酯、单月桂酸丙二醇酯、单癸酸丙二醇酯、单辛酸丙二醇酯以及它们的组合。
示例的蔗糖脂肪酸二酯包含但不限于蔗糖的月桂酸、辛酸和癸酸 二酯以及它们的组合。
多元醇脂肪醚优选为化学式(R30)34,其中R3为C7至C14饱
和脂族基团(优选的是c8至c12饱和脂族基团)或cs至c22不饱
和(优选的是C1Q至C22不饱和的包括多不饱和的)脂族基团，R4为 甘油、蔗糖或丙二醇的残基，并且n为1或2。对甘油和丙二醇，n 为1，而对蔗糖，n为1或2。优选的脂肪醚为C7至C14烷基(更 优选的是Cs至C12垸基)的单醚。
示例的脂肪单醚包含但不限于月桂基甘油基醚、辛基甘油基醚、 辛酰基甘油基醚、月桂基丙二醇醚、辛基丙二醇醚和辛酰基丙二醇醚。 其他脂肪单醚包含油烯基(18:1)、亚油基(18:2)、亚麻基(18:3)和花生四 烯基(20:4)不饱和与多不饱和的脂肪醇的甘油和丙二醇单醚。在某些优 选的实施例中，适用于本发明组合物的脂肪单醚包含月桂基甘油基醚、 辛基甘油基醚、辛酰基甘油基醚、月桂基丙二醇醚、辛基丙二醇醚、 辛酰基丙二醇醚以及它们的组合。在顺式异构体形态中，不饱和的链 优选的是具有至少一个不饱和键。
上述脂肪酸酯和脂肪醚的垸氧基化衍生物(如，在留下的醇基团 上乙氧基化的和/或丙氧基化的那些)还具有抗微生物活性，只要总的 垸氧基化物保持相对低的含量。优选的烷氧基化作用水平公开于美国 专利No.5,208,257(Kabara)中。在其中所述酯和醚为乙氧基化的情况 下，环氧乙烷的总摩尔量优选的是小于5，并且更优选的是小于2。
多元醇脂肪酸酯或脂肪醚可通过传统的技术被烷氧基化，优选的 是乙氧基化和/或丙氧基化。烷氧基化的化合物优选地选自由下列物质 组成的组环氧乙烷、环氧丙烷以及它们的混合物和类似的氧杂环丙烷化合物。
本发明的组合物以适宜的含量包含一种或多种脂肪酸酯、脂肪醚、 烷氧基化的脂肪酸酯或垸氧基化的脂肪醚，以产生期望的结果。基于 所述"即用型"或"已用型"组合物的总重量，上述组合物优选的是 包括上述物质的总量为至少0.01重量％，更优选的是至少0.1重量%，甚至更优选的是至少0.25重量％，甚至更优选的是至少0.5重量 %，并且甚至更优选的是至少1重量％。在一个优选的实施例中，基 于所述"即用型"或"已用型"组合物，它们存在的总量不大于20重 量％，更优选的是不大于15重量％，甚至更优选的是不大于10重量 %，并且甚至更优选的是不大于5重量％。
包含一种或多种脂肪酸单酯、脂肪单醚或其垸氧基化衍生物的本发明的优选组合物还可包含少量的二或三脂肪酸酯(即，脂肪酸二或 三酯)、二或三脂肪醚(即，脂肪二或三醚)或其烷氧基化衍生物。 优选的是，上述组分基于抗菌类脂组分的总重量，存在的量不超过50 重量％，更优选的是不超过40重量％，甚至更优选的是不超过25重 量％，甚至更优选的是不超过15重量％，甚至更优选的是不超过10 重量％，甚至更优选的是不超过7重量％，甚至更优选的是不超过6 重量％，并且甚至更优选的是不超过5重量％。例如，基于存在于组 合物中的所述抗菌类脂组分的总重量，对甘油单酯、单醚或烷氧基化 衍生物，优选的是有不超过15重量％，更优选的是不超过10重量％， 甚至更优选的是不超过7重量％,甚至更优选的是不超过6重量％， 并且甚至更优选的是不超过5重量％的二酯、二醚、三酯、三醚或其烷氧基化衍生物。
尽管在一些情况下，希望避免二酯或三酯用作原料的组分，有可 能使用相对纯的三酯来制备某些本发明的组合物(例如，作为营养的 和风味增强脂肪组分)且具有有效的抗微生物活性。
通常，本发明的咀嚼制品包含(1)有效量的牙垢控制剂或(2)有效量 的长链脂肪酸作为增强剂中的至少一种。优选的是，咀嚼制品包含两 种组分。
牙垢控制剂
在本文中，可使用的牙垢控制剂示例性实例包含可食用的蛋白酶 物质的基质中的a-羟基酸、e-羟基酸和螯合剂，所述物质可提供长时间的咀嚼和牙齿表面机械清洁。
在某些实施例中，所述牙垢控制组分优选地包含羧酸。在某些实施例中，所述牙垢控制组分优选地包含一种a-羟基酸。在某些实施例 中，所述牙垢控制组分优选地包含柠檬酸。在某些实施例中，所述牙 垢控制组分优选地包含螯合剂。在某些实施例中，所述牙垢控制组分 优选地包含六偏磷酸及其盐类和焦磷酸及其盐类。所述牙垢控制组分 用来增强抗微生物活性，尤其是对革兰氏阴性菌，诸如大肠杆菌和假 单胞菌属。
在本发明的组合物中，可以适宜的含量使用一种或多种牙垢控制 组分以产生期望的结果。在一个优选的实施例中，基于所述即用型组 合物的总重量，它们存在的总量大于0.01重量％，更优选的是大于0.1 重量％，甚至更优选的是大于0.2重量％，甚至更优选的是大于0.25 重量％，并且最优选的是大于0.4重量％。在一个优选的实施例中，基 于所述即用型组合物的总重量，它们存在的总量不大于20重量％。
a-羟基酸。a-羟基酸为通常由下列化学式表示的化合物 R5(CR6OH)nCOOH
其中R5和R6各自独立地为H或d至C8烷基(直链的、支链的或环状的)、C6至C12芳基或C6至C12芳垸基或垸芳基(其 中所述烷基为直链的、支链的或环状的)、其中R5和R6可选地被 一个或多个羧酸基团取代；且n为1至3，优选的是1至2。
示例的a-羟基酸包含但不限于乳酸、苹果酸、柠檬酸、2-羟基丁 酸、扁桃酸、葡萄糖酸、乙醇酸、酒石酸、抗坏血酸和a-羟基辛酸、 以及它们的衍生物(如，用羟基、苯基基团、羟苯基、垸基、卤素以 及它们的组合取代的化合物)。优选的是a -羟基酸包含乳酸、苹果酸、 扁桃酸和柠檬酸。这些酸可以为D、 L或DL型，并且可能以游离酸、 内酯或它们的部分盐类存在。所有上述形式涵盖在术语"酸"中。优 选的是，所述酸以游离酸的形式存在。在某些优选的实施例中，可用 于本发明的组合物中的a-羟基酸选自由下列物质组成的组乳酸、扁 桃酸、苹果酸、柠檬酸以及它们的混合物。其他适宜的a-羟基酸在美 国专利No.5，665,776(Yu)中有所描述。
可在本发明的组合物中以适宜的量使用一种或多种a-羟基酸以 产生期望的结果。在一个优选的实施例中，基于所述即用型组合物的 总重量，它们存在的总量为至少0.25重量％，更优选的是至少0.5重 量％，并且甚至更优选的是至少1重量％。在一个优选的实施例中， 基于所述即用型组合物的总重量，它们存在的总量为不大于10重量 %，更优选的是不大于5重量％，并且甚至更优选的是不大于3重量 %。更高的浓度会变得具有刺激性。
β-羟基酸。β-羟基酸为通常由下列化学式表示的化合物
R7(CR8OH)n(CHR9)mCOOH或 R21 COOH或<formula>see original document page 19</formula>
其中R7、 R8和R9各自独立地为H或d至C8垸基(饱和 直链的、支链的或环状的基团)、C6至C12芳基或C6至C12芳烷 基或烷芳基(其中所述烷基为直链的、支链的或环状的)，其中R7和
R8可选地被一个或多个羧酸基团取代；m为0或l;n为l至3， 优选的是1或2;且R21为H、 Cl至C4垸或卤素。
示例的3-羟基酸包含但不限于水杨酸、e-羟基丁酸、托品酸和 曲索卡酸。在某些优选的实施例中，可用于本发明的组合物中的3-羟基酸选自由下列物质组成的组水杨酸、e-羟基丁酸以及它们的混合物。其他适宜的e-羟基酸在美国专利No.5，665，776(Yu)中有所描 述。
可在本发明的组合物中以适宜的量使用一种或多种3-羟基酸以 产生期望的结果。在一个优选的实施例中，基于所述即用型组合物的 总重量，它们存在的总量为至少0.1重量％，更优选的是至少0.25重 量％，并且甚至更优选的是至少0.5重量％。在一个优选的实施例中， 基于所述即用型组合物的总重量，它们存在的总量为不大于10重量 %，更优选的是不大于5重量％，并且甚至更优选的是不大于3重量 %。更高的浓度会变得刺激。
螯合剂。螯合试剂(即螯合剂)通常是在溶液中能够有金属离子 多重配位位点的有机化合物。通常这些螯合剂为聚阴离子化合物，并 且与多价金属离子最好地配位。示例的螯合剂包含但不限于乙二胺四 乙酸(EDTA)及其盐类(如，EDTA(Na)2、 EDTA(Na)4、 EDTA(Ca)、 EDTA(K)2)、焦磷酸钠、己二酸、琥珀酸、多磷酸、六偏磷酸钠、酸 化的六偏磷酸钠、次氮基三(亚甲基膦酸)、二亚乙基三胺五醋酸、1-羟 基亚乙基-l,l-二膦酸和二亚乙基三胺五(亚甲基膦酸)。某些羧酸，尤其是α-羟基酸和β-羟基酸也可起螯合剂的作用，如，苹果酸和酒石酸。
可在本发明的组合物中以适宜的量使用一种或多种螯合剂以产生 期望的结果。在一个优选的实施例中，基于所述即用型组合物的总重 量，它们存在的总量为至少0.01重量％,更优选的是至少0.05重量 %，甚至更优选的是至少0.1重量％,并且甚至更优选的是至少1重量％。在一个优选的实施例中，基于所述即用型组合物的总重量，它们存在的总量为不大于10重量％，更优选的是不大于5重量％，并且甚至更优选的是不大于1重量%。
长链脂肪酸
可用于本文的长链脂肪酸示例性的实例包含C10至C22 —以及多不饱和脂肪酸和C8至c16饱和脂肪酸。示例的不饱和脂肪酸包含但不限于十一碳烯酸、肉豆蔻脑酸、棕榈油酸、油酸、亚油酸和亚麻 酸。示例的饱和脂肪酸包含但不限于辛酸、癸酸、月桂酸和肉豆蔻酸以及棕榈酸。适宜的长链脂肪酸其他实包含衍生自油，诸如向日葵脂肪酸和大豆脂肪酸的混合物，如，NOURACID HE 30和 NOURACID SE30，均得自AkzoNobel。
可在本发明的组合物中以适宜的量使用一种或多种长链脂肪酸以产生期望的结果。在一个优选的实施例中，基于所述即用型组合物的总重量，长链脂肪酸存在的总量为至少0.1重量％，更优选的是至少 0.25重量％，并且甚至更优选的是至少0.5重量％，并且最优选的是至少1.0百分比。在一个优选的实施例中，基于所述即用型组合物的总重量，所述酸存在的总量为不大于10重量％，更优选的是不大于5 重量％，并且甚至更优选的是不大于2重量％。
可选的添加剂
为了提供一些期望的性能，在一些实施例中，本发明的制品还将包括可选的添加剂。例如，本发明的咀嚼制品还可包括添加剂，以用于赋予期望的香味、气味和风味、颜色等。
本发明的制品可包含附加组制药学相容的活性物质，以用于结合治疗(诸如补充的抗菌剂、防龋剂、抗寄生虫剂、维生素、止痒药、收敛剂、局部麻醉剂、类固醇、非甾族抗炎剂或其他抗炎剂)，或可 包含可用于本发明、用物理方法配制各种剂型的材料，诸如赋形剂、染料、香料、润滑剂、脱模剂、纤维、增塑剂、稳定剂、调味剂、防 腐剂或抗氧剂。
本发明的制品还可包括纤维，诸如纤维素纤维、麦麸、因纽林
(imiulin)、木纤维、剑麻纤维以及它们的混合物。按所述组合物的重 量计，所述纤维可加入的量最多为60%。添加所述纤维作为填料并调
节咀嚼制品的结构，其中通过加入纤维后，通常提高了谷朊粉基质的 易咀嚼性。按所述组合物的总重量计，所述纤维含量优选为1%至
20%。也可添加不易消化的淀粉作为填料材料。例如，按在美国专利 Nos.5，855，946和6,299,卯7 (均授予Seib等人)中描述的方法制造的 高度交连小麦淀粉是代表性的。上述填料降低咀嚼制品的总含热量， 使它们对动物而言更不易育肥。
还可以理解的是，可包含附加的防腐剂、消毒剂或抗生素并设想 其功效。这些包括例如加入金属或金属离子，诸如银、铜、锌；洗必
太及其各种盐类，诸如洗必太二葡萄酸盐；聚六亚甲基双胍、对氯间
二甲苯酚、三氯生和抗菌季铵，包含聚合物的季铵。
酶
在一些实施例中，本发明的咀嚼物还将包含治疗酶。
可用于本发明实践中的酶为治疗酶，其在本文中是指它们导致(如 通过催化作用)受试者口中(如在口中牙斑和唾液中)有害的碳水化 合物、蛋白、类脂和/或细菌基质的分解。优选酶的群组产生杀菌性产
品(如，H202)。第二优选的酶的群组能够水解并溶解导致牙斑细菌 滋生的碳水化合物生物膜。
可选的是，可在本发明制品中复合一种或多种酶基质以增强酶的 治疗功能。例如，对需要用水活化的体系，如果在使用时所述体系是 无水的，酶基质可存在于含有酶的组合物中，由此保持所述酶和基质
不相互作用。
使用口中pH占优势的、实质上活化的酶是有利的。该值典型地为约pH 5.0至约pH 9.0，更典型地为约pH 6.0至约pH 8.5,并且 更典型地为约pH6.4至约pH7.5。在某些条件下，所述pH可以明 显更低，这允许使用更为广泛的各种各样的酶。
氧化还原酶和水解酶是用于本发明的有用的酶类。根据期望的效 果，对具体实施例可优选任何各种类型的酶。
根据国际生物化学与分子生物学联盟(International Union of Biochemistry and Molecular Biology(IUBMB))的推荐C1992年)，氧 化还原酶有在酶分类序号(Enzyme Classification number) E.C. 1中
分类的那些。它们催化氧化还原作用(即氧化还原反应)。在氧化还 原酶群组中是氧化酶、过氧化物酶和漆酶。
氧化酶通过作用于02作为电子的受体并形成过氧化氢，催化基 质的氧化。上述酶在酶分类E.C. 1丄3、E.C. 1.2.3、E.C. 1.3.3、E.C. 1.4.3、 E.C. 1.5.3、 E.C. 1.7.3、 E.C. 1.8.3、 E.C. 1.9.3中归类。实例包含但不限 于葡萄糖氧化酶、蔗糖氧化酶、乳酸盐氧化酶、(S)-2-羟基酸氧化酶、 己糖氧化酶、L-或D-氨基酸氧化酶、木糖醇氧化酶、黄嘌呤氧化酶、 乙醇酸盐氧化酶、L-山梨糖氧化酶、醇氧化酶、古洛糖酸内酯氧化酶。 相应的酶基质包含但不限于P -D-葡萄糖、蔗糖、乳酸盐、(S)-2-羟基酸、 广谱的碳水化合物，包含D-葡萄糖、D-半乳糖、D-甘露糖、麦芽糖、 乳糖和纤维二糖等、L-或D-氨基酸、木糖醇、黄嘌呤、a-羟基酸、 L-山梨糖、伯醇和L-古洛糖酸-l，4-内酯。
过氧化物酶作用于过氧化物作为电子的受体。这些包含在所述酶 分类E.C. 1.11中分类的酶。通过它们夺取电子贡献给过氧化氢的供体 分子来区分不同类型的过氧化物酶。根据本发明，使用过氧化物酶从
供体分子产生自由基。所述供体分子通常能够担当过氧化物酶产生上 述自由基的基质。实例包含但不限于辣根过氧化物酶、大豆过氧化物 酶、多酚过氧化物酶、锰过氧化物酶、L-抗坏血酸盐过氧化物酶、氯过 氧化物酶和碘化物过氧化物酶。相应的酶基质包含但不限于过氧化氢 和电子供体分子，诸如多酚、锰(II)、抗坏血酸、氯化物和碘化物。
漆酶作用于02并产生水而没有任何对过氧化物的需求。这些包含在所述酶分类E.C. 1.10.3中分类的酶。相应的基质包含但不限于 0-和P-氢醌、氨基苯酚和苯二胺。
水解酶是根据"国际生物化学与分子生物学联盟"(International Union of Biochemistry and Molecular Biology(IUBMB))的推荐(1992 年)在酶分类序号(Enzyme Classification number) E.C. 3中分类的那 些。在水解酶群组中是蛋白酶、糖酶和脂肪酶。优选的水解酶是糖酶。
蛋白酶用来分解或水解蛋白。上述酶在分类E.C. 3.4.21、 E.C. 3.4.22、 E.C. 3.4.23、 E.C. 3.4.24中归类。实例包含但不限于胰蛋白酶、 木瓜蛋白酶、胰酶、胃蛋白酶(如胃蛋白酶A、胃蛋白酶B)、凝乳 酶、组织蛋白酶E、胃分解蛋白酶、组织蛋白酶D、胃亚蛋白酶、赛 普罗辛(cyprosin),卡多辛A (cardosinA)，卡多辛B (cardosinB), 奈芬特辛(nephentesin)，脉孢菌属胃蛋白酶、糖胃蛋白酶、肾素、疟 原虫天冬氨酸蛋白酶、红酵母胃蛋白酶、艾克罗西克林卓哌普辛(acrocyclindropepsin),派克诺波罗哌普辛(pycnoporopepsin),费萨 罗哌普辛(physaropepsin)，曲霉属胃蛋白酶、青霉胃蛋白酶、根霉属 胃蛋白酶、毛酶属胃蛋白酶、多普洛哌普辛(polyproppepsin)，坎迪 达哌拉普辛(candidaparapsin)，坎迪达哌普辛(candidapepsin)，亚普 辛1 (yapsin 1),亚普辛2 (yapsin2),亚普辛3 (yapsin3),假单 孢菌属胃蛋白酶、赞折诺恩哌普辛(xanzhornonpepsin),嗜热蛋白酶、 西多利多哌普辛(scytalidopepsin),阿鲁雷恩(aleurain),奥姆普丁(omptin)，溶酶、羧肽酶A、组织蛋白酶A、原-X溶酶羧肽酶、天冬酰胺酰基肽链内切酶、y-谷酰基水解酶、杆菌抑肽素感觉迟钝的酸性肽链内切酶、羧肽酶和胰岛素溶酶。蛋白酶相应的基质是各种蛋白和肽。蛋白酶可与锌联合使用以增强抗牙斑功能。蛋白酶分解唾液蛋白， 所述唾液蛋白吸附在牙齿表面上并形成所述薄膜，其为所得牙斑的第 一层。蛋白酶连同脂肪酶通过细胞溶解蛋白和类脂来消灭细菌，所述 蛋白和类脂形成细菌细胞壁和细胞膜的结构组分。
糖酶用来分解或水解碳水化合物。上述酶在所述分类E.C. 3.2.1中归类。实例包含但不限于葡聚糖酶、变聚糖酶、纤维素酶、淀粉酶、a-葡糖苷酶、β-葡糖苷酶、乳糖酶、转化酶、淀粉葡糖苷酶和溶菌酶。 糖酶相应的基质包含但不限于葡聚糖、纤维素、淀粉、低聚糖、β-D-葡糖苷、乳糖、蔗糖、多糖和细菌细胞壁。在这些糖酶中，葡聚糖酶、 变聚糖酶和淀粉酶，优选单独或组合使用。葡聚糖酶和变聚糖酶分解由 细菌产生的碳水化合物生物膜结构，所述生物膜结构形成细菌附着的基质。因此它们不仅溶解牙斑，而且它们还允许抗菌类脂组分接近该基质中的细菌。淀粉酶协同蛋白酶不仅抑制牙斑形成，而且还通过破 裂结合钙的碳水化合物-蛋白复合物抑制牙结石的发展，抑制矿化作用。
脂肪酶用来分解或水解脂肪物质，如脂肪酸和脂肪酸酯。上述酶在分类E.C. 3.1.1和E.C. 3.1.4中归类。实例包含但不限于脂肪酶 4000、脂肪酶B、脂肪酶448、胃脂肪酶、胰脂肪酶和植物脂肪酶。 脂肪酶相应的基质是各种脂肪和油。
酶和可选的基质的各种组合可用来增强治疗功能。其实例包括 各种氧化还原酶和它们相应的基质的组合；葡萄糖氧化酶、葡萄糖和硫氰酸盐的组合；和葡萄糖氧化酶/葡萄糖脱氢酶和葡萄糖的组合。
本发明的咀嚼物可用所需量的酶制备，以获得期望的治疗效果。 考虑到酶制剂的活性及其总量，咀嚼物可包含一种或多种酶和可选的一种或多种酶基质， 一般来讲，制剂将基于酶制剂的活性而不是总量。
用于本发明实践中的酶的含量取决于所述酶的酶活性和期望的治疗效 果。
酶可以溶解的形式或固定的形式使用。固定的酶可用来增强酶稳 定性和反应性。有多种方法可用于固定作用，包括结合在预制的载体 材料上和掺入到就地制备的载体中。有效的结合力在弱多重吸附交互 作用和单结合之间通过共价结合变化。适当的方法取决于酶结构应用。
一般来讲，酶可通过化学反应或物理吸附附着在载体上固定，并可使用如在W. Tischer、F. Wedekind的《当代化学主题》(Topics in Current Chemistry)，第200巻，Springer, Berlin Heidelberg, 1999年中描述 的多种方法。作为另外一种选择，酶可被胶囊包封在膜或脂质体/胶束 中。
本发明的以上概述并不意图描述本发明每个公开的实施例或每个 实施方案。在本专利申请全文的几处，通过实例清单提供指导，可以 不同组合使用这些实例。在每一种情况下，被引用的清单均仅用作一 个代表性的组，不应被理解为是排他性的清单。
本文引用的专利公开说明书、专利文献和出版物的全部内容均以 引用的方式全文并入本文，如同每个文件都单独引用一样。在不偏离 本发明的范围和精神的前提下，对本发明的各种修改和更改对本领域 技术人员将是显而易见的。应该理解，本发明不限于以上提供的示例 性实施例和实例，上述实例和实施例仅以举例的方式提出，而且本发 明的范围仅受以下所附的权利要求书的限制。
权利要求
1.一种宠物咀嚼制品，包括(a)可食用的咀嚼基质，(b)有效量的抗菌类脂和(c)(1)有效量的牙垢控制剂或(2)有效量的长链脂肪酸中的至少一种。
2. 根据权利要求1所述的制品，其中所述可食用的咀嚼基质选自由下列物质组成的组小麦谷朊粉、胶凝化的淀粉以及它们的组合。
3. 根据权利要求1所述的制品，其中所述抗菌类脂选自由下列 物质组成的组多元醇脂肪酸酯、多元醇脂肪醚、所述酯或醚的垸氧 基化衍生物以及它们的组合。
4. 根据权利要求1所述的制品，其中所述抗菌类脂选自由下列 物质组成的组单月桂酸甘油酯、单癸酸甘油酯、单辛酸甘油酯、单 月桂酸丙二醇酯、单癸酸丙二醇酯、单辛酸丙二醇酯以及它们的组合。
5. 根据权利要求1所述的制品，其中所述牙垢控制剂选自由下 列物质组成的组a-羟基酸、e-羟基酸、螯合剂以及它们的组合。
6. 根据权利要求5所述的制品，其中所述a-羟基酸由下式表示R5(CR6OH)nCOOH其中R5和R6各自独立地为H或d至C8烷基(直链的、 支链的或环状的)、C6至C12芳基或C6至C12芳烷基或烷务基(其 中所述垸基为直链的、支链的或环状的)，R5和R6可选地被一个或 多个羧酸基团取代；并且n为1至3。
7. 根据权利要求5所述的制品，其中所述e-羟基酸由下式表示 R7(CR8OH)n(CHR9)mCOOH或 R21 _COOH<formula>see original document page 3</formula>其中R7、 R8和R9各自独立地为H或d至C8烷基(饱和 直链的、支链的或环状的基团)、C6至C12芳基或C6至C12芳垸 基或烷芳基(其中所述烷基为直链的、支链的或环状的)，其中R7和 RS可选地被一个或多个羧酸基团取代；m为0或l;n为l至3; 且R21为H、 CI至C4垸基或卤素。
8. 根据权利要求5所述的制品，其中所述螯合剂选自由下列物 质组成的组乙二胺四乙酸及其盐类、己二酸、琥珀酸、多磷酸、焦 磷酸钠、六偏磷酸钠、酸化的六偏磷酸钠、次氮基三(亚甲基膦酸)、二 亚乙基三胺五醋酸、l-羟基亚乙基-l,l-二膦酸、二亚乙基三胺五(亚甲 基膦酸)以及它们的组合。
9. 根据权利要求1所述的制品，其中所述长链脂肪酸选自由下 列物质组成的组C1Q至C22 —和多不饱和脂肪酸、C8至C16饱和 脂肪酸以及它们的组合。
10. 根据权利要求1所述的制品，其中所述长链脂肪酸选自由下列物质组成的组十一碳烯酸、肉豆蔻脑酸、棕榈油酸、油酸、亚油酸、亚麻酸、辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸以及它们的组合o
11. 根据权利要求1所述的制品，还包含治疗酶。
12. 根据权利要求11所述的制品，其中所述酶选自由下列物质 组成的组氧化还原酶、水解酶、或它们的混合物。
13. 根据权利要求11所述的制品，还包含酶基质。
14. 一种用于预防狗或猫牙齿上牙垢积聚的方法，包括由所述狗 或猫咀嚼或食用权利要求1所述的制品。
全文摘要
用于动物的可食用的咀嚼制品，其包括(a)可食用的咀嚼基质，(b)有效量的抗菌类脂和(c)(1)一种有效量的牙垢控制剂或(2)一种有效量的长链脂肪酸中的至少一种。以及包括由动物咀嚼或食用上述制品的方法。
文档编号A01K29/00GK101346063SQ200680048512
公开日2009年1月14日 申请日期2006年12月20日 优先权日2005年12月23日
发明者史蒂文·S·坎特纳, 爱德华·J·哥特尔特 申请人:3M创新有限公司