专利名称：1-(3＇,4＇,5＇-三取代苯基)-异喹啉类化合物及其医药用途的制作方法
技术领域：
本发明属于药物化学和药理学技术领域。具体而言，本发明涉及四个系列的异喹啉化合物和其制备方法以及针对这些系列化合物对六种肿瘤细胞株如人前列腺癌细胞(PC-3)，鼻咽癌细胞(CNE)，口腔上皮癌细胞(KB)，人肺癌细胞(A549)，人肝癌细胞(BEL-7404)，人子宫颈癌细胞(Hela)所进行的肿瘤细胞生长抑制活性筛选。该类化合物被发现具有一定的抑制肿瘤细胞生长活性，可预期作为抗肿瘤药物用途。
背景技术：
目前，由于工业发展中带来的环境污染等问题，人类的生存环境质量不断下降，肿瘤疾病的发病率和致死率也不断上升。然而治疗肿瘤疾病的特效药并不能令人满意，并且目前抗肿瘤临床所用细胞毒性药物的选择性不高所导致的对正常细胞的恶性杀伤，限制了该类药物的普遍适用性。因此，寻找和发现新的选择性高的细胞毒性抗肿瘤药物是世界范围内的研究热点。我们也致力于抗肿瘤药物的研究。
异喹啉化合物是自然界广泛存在的一类天然产物，药理研究表明它们具有多方面的生物活性，包括抗菌，镇痛，调节免疫功能，抗血小板凝集，抗心率失常，降压等。近年来，人们也发现异喹啉化合物具有抗肿瘤活性，它能够抑制细胞增殖和转化，而且其可能是作为拓扑异构酶抑制剂来发挥作用的。
而从天然植物中分离得到的芳基四氢萘类木脂素类化合物鬼臼毒素也具有抗有丝分裂以及对癌细胞的破坏作用。它的两个衍生物依托泊苷(VP-16)和替尼泊苷(VM-26)都具有强烈的抗肿瘤活性，已成为目前临床使用的一种重要的抗肿瘤药物。它们的结构如式(A)下所示
式(A) 其中，当R为氢原子，R1为甲基时，表示为鬼臼毒素；当R1为氢原子，R为β-D-乙叉吡喃葡萄糖苷基或为β-甲叉吡葡糖苷基时分别表示为依托泊苷和替尼泊苷。
本发明人根据上述两类化合物的结构特点进行叠加，在异喹啉母核的1位引入3，4，5-三取代的苯基，从而合成得到一系列具有新颖结构的化合物。根据全世界尤其是中国的常发肿瘤疾病谱及肿瘤细胞的敏感性，我们选择了人前列腺癌细胞(PC-3)，鼻咽癌细胞(CNE)，口腔上皮癌细胞(KB)，人肺癌细胞(A549)，人肝癌明胞(BEL-7404)，人子宫颈癌细胞(Hela)六株肿瘤细胞作为体外细胞毒活性药理评价的指标，对合成出的所有化合物及中间体进行了细胞毒性筛选。
发明内容
本发明的目的在于提供一种具有抑制肿瘤细胞生长活性的1-(3′，4′，5′-三取代苯基)-异喹啉化合物。具体而言，本发明提供了一种具有式(1)所示的异喹啉化合物
式(1) 其中 1，2位之间可以是碳氮单键或双键，3，4位之间可以是碳碳单键或双键； R1，R2，R3可以相同或不同，可以分别选自氢，含1—8个碳的烷氧基，苄氧基，羟基，卤素，胺基，R1和R2也可以连接形成偕二甲氧基或偕二乙氧基； R4，R5，R6可以相同或不同，可分别选自含1—8个碳的烷氧基，苄氧基，羟基，卤素，胺基R4，R5以及R5，R6之间还可以形成偕二甲氧基或偕二乙氧基。
R4，R5，R6不能为含相同结构的含1-2个碳的烷氧基；当1和2位之间，3和4位之间同时为单键时，R2，R4，R6不能同时为氢；当R1，R2同为甲氧基时，R3，R4，R6不能同时为氢；R4，R5，R6同为甲氧基而R3为氢时，R1，R2不能为偕二甲氧基或偕二乙氧基。
当1，2位之间是碳氮双键时，R7不存在； 当1，2位之间是碳氮单键时，R7可以选自氢原子，取代或未取代苯甲酰基或环丙甲酰基；用作取代的取代基可以选自卤素，氨基，硝基，巯基，含1-8个碳的烷基，1-8个碳的烷氧基，1-8个碳的酰基，苯基，或芳基。
本发明的另一目的是提供了式(1)化合物的制备方法； 本发明的另一目的是提供了中间体式(IV)化合物
式(IV) 本发明的另一目的是提供了式(1)和式(IV)化合物于制备防治肿瘤疾病药物的用途。
本发明提供了一种式(1)所示的1-(3′，4′，5′-三取代苯基)-异喹啉化合物
式(1) 其中 1，2位之间可以是碳氮单键或双键，3，4位之间可以是碳碳单键或双键； R1，R2，R3可以相同或不同，可以分别选自氢，含1-8个碳的烷氧基，苄氧基，羟基，卤素，，胺基，R1和R2也可以连接形成偕二甲氧基或偕二乙氧基； R4，R5，R6可以相同或不同，可分别选自含1—8个碳的烷氧基，苄氧基，羟基，卤素，胺基，R4，R5以及R5，R6之间还可以形成偕二甲氧基或偕二乙氧基。
R4，R5，R6不能为含相同结构的含1-2个碳的烷氧基；当1和2位之间，3和4位之间同时为单键时，R2，R4，R6不能同时为氢；当R1，R2同为甲氧基时，R3，R4，R6不能同时为氢；R4，R5，R6同为甲氧基而R3为氢时，R1，R2不能为偕二甲氧基或偕二乙氧基。
当1，2位之间是碳氮双键时，R7不存在； 当1，2位之间是碳氮单键时，R7可以选自氢原子，取代或未取代苯甲酰基或环丙甲酰基；用作取代的取代基可以选自卤素，氨基，硝基，巯基，含1-8个碳的烷基，1-8个碳的烷氧基，1-8个碳的酰基，苯基，或芳基。
本发明的式(1)化合物中，其中当1，2位之间和3，4位之间是碳碳单键，R7选自氢原子，取代或未取代苯甲酰基或环丙甲酰基时，为下面的式(I-A)和(I-B)化合物1-(3′，4′，5′-三取代苯基)-1，2，3，4-四氢异喹啉化合物
式(I-A) 式(I-B) 其中R1，R2，R3，R4，R5，R6的定义与式(1)的相同。
本发明优选的式(I-A)和(I-B)化合物包括 化合物I-A1N-苯甲酰基-6，7-亚甲二氧基-1-(3′，5′-二甲氧基-4′-苄氧基苯基)-1，2，3，4-四氢异喹啉， 化合物I-A2N-(4″-氟苯甲酰基)-6，7亚甲二氧基-1-(3′，5′-二甲氧基-4′-苄氧基苯基)-1，2，3，4-四氢异喹啉， 化合物I-A3N-(4″-氯苯甲酰基)-6，7-亚甲二氧基-1-(3′，5′-二甲氧基-4′-苄氧基苯基)-1，2，3，4-四氢异喹啉， 化合物I-A4N-(3″-氟苯甲酰基)-6，7-亚甲二氧基-1-(3′，5′-二甲氧基-4′-苄氧基苯基)-1，2，3，4-四氢异喹啉， 化合物I-A5N-(3″-甲基苯甲酰基)-6，7-亚甲二氧基-1-(3′，5′-二甲氧基-4′-苄氧基苯基)-1，2，3，4-四氢异喹啉， 化合物I-A6N-(4″-甲氧基苯甲酰基)6，7-亚甲二氧基-1-(3′，5′-二甲氧基-4′-苄氧基苯基)-1，2，3，4-四氢异喹啉， 化合物I-A7N-(3″-腈基苯甲酰基)-6，7-亚甲二氧基-1-(3′，5′-二甲氧基-4′-苄氧基苯基)-1，2，3，4-四氢异喹啉， 化合物I-A8N-(4″-硝基苯甲酰基)-6，7-亚甲二氧基-1-(3′，5′-二甲氧基-4′-苄氧基苯基)-1，2，3，4-四氢异喹啉， 化合物I-A9N-(2″，6″-二氟苯甲酰基)-6，7-亚甲二氧基-1-(3′，5′-二甲氧基-4′-苄氧基苯基)-1，2，3，4-四氢异喹啉， 化合物I-A10N-苯甲酰基-6，7-亚甲二氧基-1-(3′5′二甲氧基-4′-羟基苯基)-1，2，3，4-四氢异喹啉， 化合物I-A11N-(4″-氟苯甲酰基)-6，7-亚甲二氧基-1-(3′5′二甲氧基-4′-羟基苯基)-1，2，3，4-四氢异喹啉， 化合物I-A12N-(3″-氟甲酰基)-6，7-亚甲二氧基-1-(3′，5′-二甲氧基-4′-羟基苯基)-1，2，3，4-四异喹啉， 化合物I-A13N-(2″-氟苯甲酰基)-6，7-亚甲二氧基-1-(3′，5′-二甲氧基-4′-羟基苯基)-1，2，3，4-四氢异喹啉， 化合物I-A14N-苯甲酰基-6，7-亚甲二氧基-1-(3′5′二甲氧基-4′-烯丙氧基苯基)-1，2，3，4-四氢异喹啉， 化合物I-A15N-苯甲酰基-6，7-亚甲二氧基-1-(3′，5′-二甲氧基-4′-异戊烯氧基苯基)-1，2，3，4-四氢异喹啉， 化合物I-A16N-环丙甲酰基-6，7-亚甲二氧基-1-(3′，5′-二甲氧基-4′-苄氧基苯基)-1，2，3，4-四氢异喹啉， 化合物I-A17N-(3″-氯苯甲酰基)-6，7亚甲二氧基-1-(3′，5′-二甲氧基-4′-苄氧基苯基)-1，2，3，4-四氢异喹啉， 化合物I-A18N-(2″-氟苯甲酰基)-6，7-亚甲二氧基-1-(3′，5′-二甲氧基-4′-苄氧基苯基)-1，2，3，4-四氢异喹啉， 化合物I-A19N-(2″-氯苯甲酰基)-6，7-亚甲二氧基-1-(3′，5′-二甲氧基-4′-苄氧基苯基)-1，2，3，4-四氢异喹啉， 化合物I-A20N-苯甲酰基-6，8-二甲氧基-7-苄氧基-1-(3′，5′-二甲氧基-4′-苄氧基苯基)-1，2，3，4-四氢异喹啉， 化合物I-A21N-(4″-氟苯甲酰基)-6，8-二甲氧基-7-苄氧基1-(3′，5′-二甲氧基-4′-苄氧基苯基)-1，2，3，4-四氢异喹啉， 化合物I-A22N-(4″-氯苯甲酰基)-6，8-二甲氧基-7-苄氧基-1-(3′，5′-二甲氧基-4′-苄氧基苯基)-1，2，3，4-四氢异喹啉， 化合物I-A23N-(3″-氟苯甲酰基)-6，8-二甲氧基-7-苄氧基-1-(3′，5′二甲氧基-4′-苄氧基苯基)1，2，3，4-四氢异喹啉， 化合物I-A24N-(3″-氟苯甲酰基)-6，8-二甲氧基-7-苄氧基-1-(3′，5′-二甲氧基-4′-苄氧基苯基)-1，2，3，4-四氢异喹啉， 化合物I-B16，7-亚甲二氧基-1(3′，5′-二甲氧基-4′-苄氧基苯基)-1，2，3，4-四氢异喹啉， 化合物I-B26，8-二甲氧基-7-苄氧基-1-(3′，5′-二甲氧基4′-苄氧基苯基)-1，2，3，4-四氢异喹啉。
本发明的式(1)中，其中1，2位之间和3，4均是碳碳双键时，R7不存在，为下面的式(II)化合物1-(3′，4′，5′-三取代苯基)-异喹啉化合物
式(II) 其中 1，2位之间可以是碳氮单键或双键，3，4位之间可以是碳碳单键或双键； R1，R2，R3可以相同或不同，可以分别选自氢，含1—8个碳的烷氧基，苄氧基，羟基，卤素，胺基，R1和R2也可以连接形成偕二甲氧基或偕二乙氧基； R4，R5，R6可以相同或不同，可分别选自含1—8个碳的烷氧基，苄氧基，羟基，卤素，胺基，R4，R5以及R5，R6之间还可以形成偕二甲氧基或偕二乙氧基。
当1和2位，3和4位同时为双键时，R1，R2，R3，R4不能同时为氢；当R1，R2为偕二甲氧基或二甲氧基时，R4，R6为氢时，R5不能是羟基或苄氧基；R1，R2，R4，R6均为甲氧基时，R5不能为氢；R1为甲氧基，R2为苄氧基或羟基，R4，R6为氢时，R5不能为羟基、苄氧基或者甲氧基。
本发明优选的式(II)化合物包括 化合物II-A16-苄氧基-1-(3′，5′-二甲氧基-4′-苄氧基苯基)-异喹啉， 化合物II-A26-羟基-1-(3′，5′-二甲氧基-4′-羟基苯基)-异喹啉， 化合物II-A36-烯丙氧基-1-(3′，5′-二甲氧基-4′-烯丙氧基苯基)-异喹啉， 化合物II-A46-异戊烯氧基-1-(3′5′-二甲氧基-4′-异戊烯氧基苯基)-异喹啉， 化合物II-B16，7-亚甲二氧基-1-(3′，5′-二甲氧基-4′-苄氧基苯基)-异喹啉， 化合物II-B26，7-亚甲二氧基-1-(3′，4′，5′-三苄氧基苯基)-异喹啉， 化合物II-B36，7-亚甲二氧基-1-(3′，5二甲氧基-4′-羟基苯基)-异喹啉， 化合物II-B46，7-亚甲二氧基-1-(3′，5′-二甲氧基-4′-烯丙氧基苯基)-异喹啉， 化合物II-B56，7-亚甲二氧基-1-(3′5′-二甲氧基-4′-异戊烯氧基苯基)-异喹啉， 化合物II-C16，8-二甲氧基-7-苄氧基-1-(3′，5′-二甲氧基-4′-苄氧基苯基)-异喹啉， 化合物II-C26，8-二甲氧基-7-苄氧基-1-(3′，4′，5′-三苄氧基苯基)-异喹啉， 化合物II-C36，8-二甲氧基-7-羟基-1-((3′，5′-二甲氧基-4′-羟基苯基)-异喹啉， 化合物II-C46，8-二甲氧基-7-烯丙氧基-1-(3′，5′-二甲氧基-4′-烯丙氧基苯基)-异喹啉。
本发明的式(1)中，其中1，2位之间是碳碳双键，3，4位之间是碳碳单键时，R7不存在，为下面的式(III)化合物1-(3′，4′，5′-三取代苯基)-3，4-二氢异喹啉化合物
式(III) 其中 1，2位之间可以是碳氮单键或双键，3，4位之间可以是碳碳单键或双键； R1，R2，R3可以相同或同，可以分别选自氢，含1—8个碳的烷氧基，苄氧基，羟基，卤素，胺基，R1和R2也可以连接形成偕二甲氧基或偕二乙氧基； R4，R5，R6可以相同或不同，可分别选自含1—8个碳的烷氧基，苄氧基，羟基，卤素，胺基，R4，R5以及R5，R6之间还可以形成偕二甲氧基或偕二乙氧基。
当1和2位之间为双键，3和4位之间为单键时，R1，R2，R3，R4有三个以上不能同时为氢；当R4，R6同为甲氧基，R1，R2相同为甲氧基或乙氧基或者分别为羟基和甲氧基时，R5不能为氢；R4，R5，R6同为甲氧基时，R1，R2不能同时为偕二甲氧基或偕二乙氧基；当R1，R2为不相同的羟基、甲氧基或苄氧基取代而R3，R4，R6同为氢时，R5不能为氢或甲氧基或苄氧基。
本发明优选的式(III)化合物包括 化合物III-A16-苄氧基-1-(3′，5′-二甲氧基-4′-苄氧基苯基)-3，4-二氢异喹啉， 化合物III-A26-羟基-1-(3′，5′-二甲氧基-4′-羟基苯基)-3，4-二氢异喹啉， 化合物III-B16，7-亚甲二氧基-1-(3′，5′-二甲氧基-4′-苄氧基苯基)-3，4-二氢异喹啉， 化合物III-B26，7-亚甲二氧基-1-(3′，4′，5′-三苄氧基苯基)-3，4-二氢异喹啉， 化合物III-B36，7-亚甲二氧基-1-(3′，5′-二甲氧基-4′-羟基苯基)-3，4-二氢异喹啉， 化合物III-B46，7-亚甲二氧基-1-(3′，5′-二甲氧基-4′-烯丙氧基苯基)3，4-二氢异喹啉， 化合物III-B56，7-亚甲二氧基-1-(3′，5′-二甲氧基-4′-异戊烯氧基苯基)-3，4-二氢异喹啉， 化合物III-C16，8-二甲氧基-7-苄氧基-1-(3′，5′-二甲氧基-4′-苄氧基苯基)-3，4-二氢异喹啉， 化合物III-C16，8-二甲氧基-7-苄氧基-1-(3′，4′，5′-三苄氧基苯基)-3,4-二氢异喹啉。
本发明的另一目的是提供了式(1)中1-(3′，4′，5′-三取代苯基)-异喹啉化合物制备方法，该合成路线的特征是以取代苯甲酸和取代苯乙胺为原料制得中间体N-(取代苯乙基)-苯甲酰胺(IV)，化合物(IV)在氧氯化磷存在条件下脱水闭环制得1-(3′，4′，5′-三取代苯基)-3，4-二氢异喹啉化合物(III)，化合物(III)可在以钯碳为催化剂，十氢萘为溶剂，200℃的高温催化条件下脱氢制得1-(3′，4′，5′-三取代苯基)-异喹啉化合物(II)；另一方面，在硼氢化钠存在下，化合物(III)也可被还原制得化合物1-(3′，4′，5′-三取代苯基)-1，2，3，4-四氢异喹啉化合物(I-B)，化合物(I-B)又可与各种苯甲酰氯或环丙基甲酰氯反应而制得相应的N-酰基-1-(3′，4′，5′-三取代苯基)-1，2，3，4-四氢异硅啉化合物(I-A)。
具体制备过程如下所示
其中R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7的定义与式(1)化合物的定义相同。
需要说明的是在上述化合物中基团R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7含有羟基取代的化合物均是由相应的苄氧基取代化合物催化氢化脱保护得到的，如III-A2是由III-A1脱苄基保护而得到的；而基团R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7中含有烯丙氧基，异戊烯基氧基取代的化合物均是由相应的羟基化合物在碳酸钾条件下与烯丙基溴或异戊烯基溴反应而得到，如II-C4是由II-C3制得的。
反应流程中，中间体式(IV)所示的N-(取代苯乙基)-苯甲酰胺化合物也具有弱生物活性
式(IV) 本发明优选的式(IV)化合物包括 化合物IV-1N-(3-苄氧基)苯乙基-(3′，5′-二甲氧基-4′-苄氧基)苯甲酰胺， 化合物IV-2N-(3-羟基)苯乙基-(3′，5′-二甲氧基-4′羟基)苯甲酰胺， 化合物IV-3N-(4-苄氧基)苯乙基-(3′，5′-二甲氧基-4′-苄氧基)苯甲酰胺， 化合物IV-4N-(4-羟基)苯乙基-(3′，5′-二甲氧基-4′-羟基)苯甲酰胺， 化合物IV-5N-(4-甲氧基)苯乙基-(3′，5′-二甲氧基-4′-苄氧基)苯甲酰胺， 化合物IV-6N-(4-甲氧基)苯乙基-(3′，5′-二甲氧基-4′-羟基)苯甲酰胺， 化合物IV-7N-(3，4-亚甲二氧基)苯乙基-(3′，5′-二甲氧基-4′-苄氧基)苯甲酰胺， 化合物IV-8N-(3，4-亚甲二氧基)苯乙基-(3′，5′-二甲氧基-4′-羟基)苯甲酰胺， 化合物IV-9N-(3，4-亚甲二氧基)苯乙基-(3′，4′，5′-三苄氧基)苯甲酰胺， 化合物IV-10N-(3，4-亚甲二氧基)苯乙基-(3′，4′，5′-三羟基)苯甲酰胺， 化合物IV-11N-(3，5-二甲氧基-4-苄氧基)苯乙基-(3′，5′-二甲氧基-4′-苄氧基)苯甲酰胺， 化合物IV-12N-(3，5-二甲氧基-4-羟基)苯乙基-(3′，5′-二甲氧基-4′-羟基)苯甲酰胺， 化合物IV-13N-(3，5-二甲氧基-4-苄氧基)苯乙基-(3′，4′，5′-三苄氧基)苯甲酰胺。
具体实施例方式 下面通过制备例和实施例来进一步说明本发明。制备例和实施例给出了代表性新化合物的合成及相关结构鉴定数据以及部分活性数据。必须说明，下述制备例和实施例是用于说明本发明而不是对本发明的限制。根据本发明的实质对本发明进行的简单改进都属于本发明要求保护的范围。
制备例1化合物IV-1[N-(3-苄氧基)苯乙基-(3′，5′-二甲氧基-4′-苄氧基)苯甲酰胺]的制备
将3，5-甲氧基-4-苄氧基-苯甲酸4.4g(16.0mmol)溶于200ml干燥的二氯甲烷中，冰浴条件下滴加草酰氯20ml(230mmol)，加毕室温反应2小时，减压蒸除过量的草酰氯。将残余物再溶于50ml干燥的二氯甲烷中，冰浴条件下，滴加到溶有3-苄氧基苯乙胺4.5g(19.8mmol)和0.5ml三乙胺的200ml二氯甲烷溶液中，室温搅拌过夜后，加入10％氢氧化钠溶液50ml，搅拌30分钟，分出有机相，分别用饱和碳酸钠(50ml×2)，水(50ml×2)和饱和食盐水(50ml×2)洗涤。经无水硫酸镁干燥，蒸干溶剂后，以乙酸乙酯/石油醚(1:5)为洗脱剂用硅胶柱层析分离，得白色固体2.62g，产率为33.0％。
IV-1化合物 Rf(乙酸乙酯/石油醚1/1)0.63；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 2.90(t，2H，J＝6.7，6.9Hz，CH2-Ar)，3.68(q，2H，J＝6.9，6.7，6.0Hz，CH2-NH)，3.80(s，6H，OCH3×2)，5.02(s，4H，OCH2Ph×2)，6.04(brs，1H，NH)，6.84-6.88(m，3H，H-2，H-4，H-6)，6.87(s，2H，H-2，H-6)，7.24(dd，1H，J＝15.40.3Hz，H-5)，7.24-7.46(m，10H，OCH2Ph-H×2)； MS(EI)m/e(相对丰度)497(M)+(3)，287(1)，210(2)，181(8)，91(100). 制备例2—13根据与以上制备例1的方法制备以下表一所示制备例2-13化合物
表一
下面列出的是表一中各化合物的理化数据 IV-2胶状物，Rf(乙酸乙酯/石油醚2:1)0.12；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 2.82(t，2H，J＝7.7，7.0Hz，CH2-Ar)，3.55(t，2H，J＝7.3，7.4Hz，CH2-NH)，3.87(s，6H，OCH3×2)，6.62-6.72(m，3H，H-2，H-4，H-6)，7.08(d，1H，J＝7.7Hz，H-5)，7.12(s，2H，H-2′，H-6′). IV-3白色固体，Rf(乙酸乙酯/石油醚1:1)0.73；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 2.89(t，2H，J＝6.9，6.5Hz，CH2-Ar)，3.66(q，2H，J＝6.4，6.9，6.2Hz，CH2-NH)，3.82(s，6H，OCH3×2)，5.04(s，2H，OCH2Ph)，5.05(s，2H，OCH2Ph)，6.20(brs，1H，NH)，6.89(s，2H，H-2′，H-6′)，6.94(dd，2H，J＝6.5，2.0Hz，H-3，H-5)，7.17(dd，2H，J＝6，2.0Hz，H-3，H-5)，7.27-7.47(m，10H，OCH2Ph-H×2). IV-4胶状物，Rf(乙酸乙酯/石油醚2:1)0.34；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 2.81(t，2H，J＝7.7，7.3Hz，CH2-Ar)，3.52(t，2H，J＝7.7，7.3Hz，CH2-NH)，3.87(s，6H，OCH3×2)，6.71(dd，2H，J＝6.4，1.8Hz，H-3，H-5)，7.07(d，2H，J＝8.4Hz，H-2，H-6)，7.11(s，2H，H-2′，H-6′). IV-5白色固体，Rf(乙酸乙酯/石油醚1:1)0.52；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 2.87(t，2H，J＝6.9Hz，CH2-Ar)，3.66(q，2H，J＝5.8，5.6，5.7Hz，CH2-NH)，3.79(s，3H，OCH3)3.83(s，6H，OCH3×2)，5.04(s，2H，OCH2Ph)，6.05(brs，1H，NH)6.88(s，2H，H-2′，H-6′)，6.87(d，2H，J＝8.8Hz，H-3，H-5)，7.16(d，2H，J＝8.5Hz，H-2，H-6)，7.29-7.47(m，5H，OCH2Ph-H). IV-6胶状物，Rf(乙酸乙酯/石油醚2:1)0.60；1H确良NMR(400MHz，CD3OD)δ 2.84(t，2H，J＝7.7，7.0Hz，CH2-Ar)，3.53(t，2H，J＝7.3Hz，CH2-NH)，3.75(s，3H，OCH3)，3.87(s，6H，OCH3×2)，6.85(dd，2H，J＝6.6，2.2Hz，H-3，H-5)，7.11(s，2H，H-2′，H-6′)，7.16(dd，2H，J＝8.4，1.8Hz，H-2，H-6). IV-7白色固体，Rf(乙酸乙酯/石油醚1:1)0.55；1HNMR(400 MHz，CDCl3)δ 2.84(t，2H，J＝6.9Hz，CH2-Ar)，3.63(q，2H，J＝6.7，6.2，6.7Hz，CH2-NH)，3.83(s，6H，OCH3×2)，5.04(s，2H，OCH2Ph)，5.93(s，2H，OCH2O)，6.12(brs，1H，NH)，6.68(dd，1H，J＝7.8，1.6Hz，H-6)，6.73(d，1H，J＝1.6Hz，H-2)，6.76(d，1H，J＝7.8Hz，H-5)，6.90(s，2H，H-2′，H-6′)，7.29-7.47(m，5H，OCH2Ph-H). IV-8胶状物，Rf(乙酸乙酯/石油醚1:1)0.25；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 2.74(t，2H，J＝7.4，7.2Hz，CH2-Ar)，3.41(q，2H，J＝6.3，6.0，7.2Hz，CH2-NH)，3.79(s，6H，OCH3×2)，5.96(s，2H，OCH2O)，6.69(d，1H，J＝8.0Hz，H-6)，6.82(s，1H，H-2)，6.83(d，1H，J＝7.4Hz，H-5)，7.14(s，2H，H-2′，H-6′). IV-9白色固体，Rf(乙酸乙酯/油醚1:1)0.65；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 2.82(t，2H，J＝6.9，6.7Hz，CH2-Ar)，3.62(q，2H，J＝6.5，6.3，6.6Hz，CH2-NH)，5.08(s，2H，OCH2Ph)，5.10(s，2H，OCH2Ph)，5.92(s，2H，OCH2O)，5.99(t，1H，J＝5.2，5.9Hz，NH)，6.66(dd，1H，J＝7.8，1.0Hz，H-6)，6.75(t，2H，J＝7.8，8.8Hz，H-2，H-5)，6.99(s，2H，H-2′，H-6′)，7.23-7.42(m，15H，OCH2Ph-H×3). IV-10胶状物，Rf(乙酸乙酯/石油醚1:1)0.7；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 2.78(t，2H，J＝7.7，7.3Hz，CH2-Ar)，3.47(q，2H，J＝7.3，1.1，6.6Hz，CH2-NH)，5.88(s，2H，OCH2O)，6.68(dd，1H，J＝8.0，1.5Hz，H-6)，6.72(s，1H，H-2)，6.74(t，1H，J＝5.5，1.5Hz，H-5)，6.80(s，2H，H-2′，H-6′). IV-11白色固体，Rf(乙酸乙酯/石油醚1:1)0.60；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 2.88(t，2H，J＝7.0Hz，CH2-Ar)3.69(q，2H，J＝6.4，6.6，6.8Hz，CH2-NH)，3.78(s，6H，OCH3×2)，3.83(s，6H，OCH3×2)，4.98(s，2H，OCH2Ph)，5.05(s，2H，OCH2Ph)，6.08(brs，1H，NH)，6.44(s，2H，H-2，H-6)，6.89(s，2H，H-2′，H-6′)，7.27-7.50(m，10H，OCH2Ph-H×2). IV-12胶状物，Rf(乙酸乙酯/石油醚1:3)0.45；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 2.86(t，2H，J＝9.2Hz，CH2-Ar)，3.66(q，2H，J＝8.8Hz，CH2-NH)，3.84(s，6H，OCH3×2)，3.89(s，6H，OCH3×2)，5.44(brs，1H，OH)，5.81(brs，1H，OH)，6.08(brs，1H，NH)，6.45(s，2H，H-2，H-6)，6.94(s，2H，H-2′，H-6′). IV-13白色固体，Rf(乙酸乙酯/石油醚1:2)0.42；1H NMR(400Mz，CDCl3)δ 2.84(t，2H，J＝6.8，7.0Hz，CH2-Ar)，3.64(q，2H，J＝6.4HZ，CH2-NH)，3.76(s，6H，OCH3×2)，4.96(s，2H，OCH2Ph)，5.07(s，2H，OCH2pH)，6.06(brs，1H，NH)，6.41(s，2H，H-2，H-6)，6.98(s，2H，H-2′，H-6′)，7.23-7.46(m，20H，OCH2Ph-H×4). 制备例14化合物III-A1[6-苄氧基-1-(3′，5′-二甲氧基-4′-苄氧基苯基)-3，4-二氢异喹啉]的制备
将化合物(IV-1)(见制备例1)638mg(1.28mmol)混悬于50ml甲苯中，加入氧氯化磷0.25ml(2.6mmol)，回流4小时，冷至室温，减压蒸去甲苯，将残余物溶于30ml乙酸乙酯中，冰浴冷却下用浓氨水调PH至8—9，分出水层，用乙酸乙酯萃取(10ml×2)，合并有机相，依次用水(10ml×2)，饱和食盐水(10ml×2)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩后粗产物用柱层析分离纯化(洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚1.2)得370mg固体，产率为60.3％。
III-A1化合物 Rf(乙酸乙酯/石油醚1:3)0.18；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 2.82(t，2H，J＝7.4，6.9Hz，CH2-4)，3.84(t，2H，J＝7.0，7.1Hz，CH2-3)，3.83(s，6H，OCH3×2)，5.07(s，2H，OCH2Ph)，5.14(s，2H，OCH2Ph)，6.84(s,2H，H-2′，H-6′)，6.91-6.86(m，2H，H-5，H-7)，7.52-7.30(m，11H，OCH2Ph-H×2，H-8)； MS(EI)m/e(相对丰度)479(M)+(6)，480(M+1)+(2)，478(M-1)+(2)，388(12)，297(8)，279(6)，91(100). 制备例15化合物III-A2[6-羟基-1-(3，5-二甲氧基-4-羟基)苯基-3，4-二氢异喹啉]的制备
将化合物(III-A1)(见制备例14)127mg(0.265mmol)溶于15ml甲醇中，加入10％钯碳30mg，常温常压催化氢化3小时，滤除钯碳，滤液蒸除溶剂的红棕色油状液体，用硅胶柱层析纯化(洗脱剂为氯仿/甲醇50:1)得70mg红色油状物，产率为88.6％。
III-A2化合物Rf(氯仿/甲醇50:1)0.20；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 2.92(t，2H，J＝7.5，6.6Hz，CH2-4)，3.71(t，2H，J＝6.6，7.8Hz，CH2-3)，3.83(s，6H，OCH3×2)，6.54(m，2H，H-5，H-7)，6.87(s，2H，H-2′，H-6′)，7.29(dd，1H，J＝9.0，1.2HZ，H-8)； MS(EI)m/e(相对丰度)299(M)+(100)，300(M+1)+(15)，298(M-1)+(84)，282(62)，268(50)，253(35)，146(38). 制备例16—20根据与以上制备例14-15的方法制备以下表一所示制备例16-20化合物
表二
下面列出的是表二中各化合物的理化数据 III-B1黄色固体，Rf(乙酸乙酯/石油醚1:1)0.25；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 2.71(t，2H，J＝7.4，7.2Hz，CH2-4)，3.84(t，2H，J＝7.0，7.3Hz，CH2-3)，3.83(s，6H，OCH3×2)，5.06(s，2H，OCH2Ph)，5.99(s，2H，OCH2O)，6.76(s，1H，H-5)，6.78(s，2H，H-2′，H-6′)，6.79(s，1H，H-8)，7.29-7.51(m，5H，OCH2Ph-H). III-B2黄色固体，Rf(乙酸乙酯/石油醚11)0.35；1H NMR(400Mz，CDCl3)δ 2.71(t，2H，J＝7.4，4，7.2Hz，CH2-4)，3.77(t，2H，J＝8.2，6.5Hz，CH2-3)，5.10(s，2H，OCH2Ph)，5.12(s，4H，OCH2Ph)，5.99(s，2H，OCH2O)，6.70(s，1H，H-5)，6.75(s，1H，H-8)，6.92(s，2H，H-2′，H-6′)，7.25-7.44(m，15H，OCH2Ph-H×3). III-B3红色固体，Rf(氯仿/甲醇50:1)0.30；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 2.77(t，2H，J＝7.4，7.2Hz，CH2-4)，3.80(t，2H，J＝8.2，6.5Hz，CH2-3)，3.92(s，6H，OCH3×2)，6.02(s，2H，OCH2O)，6.79(s，1H，H-5)，6.87(s，1H，H-8)，6.92(s，2H，H-2′，H-6′). III-C1黄色固体，Rf(乙酸乙酯/石油醚3:1)0.35；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 2.71(t，2H，J＝8.8，9.6Hz，CH2-4)，373(t，2H，J＝8.8，9.6Hz，CH2-3)，3.38(s，3H，OCH3-8)，3.82(s，6H，OCH3×2)，3.92(s，3H，OCH3-6)，4.92(s，2H，OCH2Ph)，5.05(s，2H，OCH2Ph)，6.62(s，1H，H-5)，6.73(s，2H，H-2′.，H-6′)，7.26-7.50(m，10H，OCH2Ph-H×2). III-C2黄色固体，Rf(乙酸乙酯/石油醚1:1)0.15；1H NMR(400Mz，CDCl3)δ 2.69(t，2H，J＝6.8，7.0Hz，CH2-4)，3.72(t，2H，J＝6.6，7.2Hz，CH2-3)，3.29(s，3H，OCH3-8)，3.91(s，3H，OCH3-6)，5.08(s，2H，OCH2Ph)，5.10(s，6H，OCH2Ph×2)，6.61(s，1H，H-5)，6.85(s，2H，H-2′.，H-6′)，7.23-7.45(m，20H，OCH2Ph-H×4). 制备例21化合物III-B4[6，7-亚甲二氧基-1-(3′，5′-二甲氧基-4′-烯丙氧基苯基)-3，4-二氢异喹啉]的制备
将化合物(III-B3)(见制备例18)275mg(0.84mmol)溶于20ml丙酮中，加入无水碳酸钾138mg(1mmol)，搅拌下加入烯丙基溴0.2ml(2.3mmol)，加热回流至反应完全，冷却至室温，减压蒸除溶剂，将残余物溶于30ml水中，用无水乙醚萃取(10ml×3)，合并萃取有机相，依次用10％氢氧化钠(10ml×2)，水(10ml×2)和饱和食盐水(10ml×2)洗涤。无水硫酸镁干燥后，粗产物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚1:3)得86mg产物，产率为27.9％。
III-B4化合物 Rf(乙酸乙酯/石油醚1:1)0.20；1H磺NMR(400MHz，CDCl3)δ 2.70(t，2H，J＝7.6，7.1Hz，CH2-4)，3.75(t，2H，J＝8.3，6.6Hz，CH2-3)，3.85(s，6H，OCH3×2)，4.55(d，2H，J＝6.4Hz，OCH2CH)，5.18(d，1H，J＝10.3 Hz，trans-CH＝CH2)，5.30(dd，1H，J＝17.1，1.2Hz，cis-CH＝CH2)，5.98(s，2H，OCH2O)，6.11(m，1H，OCH2CH＝CH2)，6.75(s，1H，H-5)，6.78(s，2H，H-2′.，H-6′)，6.80(s，1H，H-8)； MS(EI)m/e(相对丰度)367(M)+(35)，326(100)，311(6)，296(40)，149(28). 制备例22化合物III-B5[6，7-亚甲二氧基-1-(3′，5′-二甲氧基-4′-异戊烯氧基苯基)-3，4-二氢异喹啉]的制备
根据与制备例21相同的方法，用异戊烯基溴替代烯丙基溴，得到式IV-B5淡黄色化合物，产率为34.0％。
III-B5化合物 Rf(乙酸乙酯/石油醚1:1)0.30；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 1.65(s，3H，CH3)，1.71(s，3H，CH3)，2.75(t，2H，J＝7.6，7.1Hz，CH2-4)，3.80(t，2H，J＝7.1，7.4Hz，CH2-3)，3.86(s，6H，OCH3×2)，4.55(d，2H，J＝7.1Hz，OCH2CH)，5.57(t，1H，J＝7.3，7.1Hz，OCH2CH＝C(CH3)2)，6.00(s，2H，OCH2O)，6.77(s，1H，H-5)，6.80(s，2H，H-2′.，H-6′)，6.83(s，1H，H-8)；MS(EI)m/e(相对丰度)327(M-CH2CHC(CH3)2))+(6)，296(2)，149(100). 制备例23化合物II-A1[6-苄氧基-1-(3′，5′-二甲氧基-4′-苄氧基苯基)-异喹啉]的制备
将化合物(III-A1)(见制备例14)2.5g(5.25mmol)溶于60ml十氢萘中，加入10％钯碳300mg，在200℃反应12小时，然后冷却至室温，滤除钯碳，减压蒸除溶剂，将残余物用柱层析纯化(洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚1:2)得842mg产物，产率为33.5％。
II-A1化合物 Rf(乙酸乙酯/石油醚1:1)0.50；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 3.87(s，6H，OCH3×2)，5.10(s，2H，OCH2Ph)，5.14(s，2H，OCH2Ph)，6.89(s，2H，H-2′，H-6′)，7.22-7.55(m，13H，OCH2Ph-H×2，H-4，H-5，H-7)，8.07(d，1H，J＝9.34Hz，H-8)，8.51(d，1H，J＝5.8Hz，H-3)； MS(EI)m/e(相对丰度)477(M)+(9)，386(25)，295(3)，91(100). 制备例24化合物II-A2[6-羟基-1-(3′，5′-二甲氧基-4′-羟基苯基)-异喹啉]的制备
根据与制备例15相同的方法，用II-A1为原料制得式II-A2化合物(产率92.5％)，其中原料II-A1由制备例23制得。
II-A2化合物 Rf(乙酸乙酯/石油醚2:1)0.30；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 3.77(s，6H，OCH3×2)，6.83(s，2H，H-2′，H-6′)，7.12(m，2H，H-5，H-7)，7.50(d，1H，J＝5.7Hz，H-4)，7.98(t，1H，J＝9.2，0.7Hz，H-8)，8.30(d，1H，J＝5.7Hz，H-3)； MS(EI)m/e(相对丰度)297(M)+(100)，298(M+1)+(22)，296(M-1)+(65)，282(26)，266(25). 制备例25化合物II-A3[6-烯丙氧基-1-(3′，5′-二甲氧基-4′-烯丙氧基苯基)-异喹啉]的制备
根据与制备例21相同的方法，用II-A2为原料制得式II-A3化合物(产率35.3％)，其中原料II-A2由制备例24制得。
II-A3化合物 Rf(乙酸乙酯/石油醚2:1)0.80；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 3.80(s，6H，OCH3×2)，4.49(dt，2H，J＝5.9，1.5Hz，OCH2CH＝CH2)，4.74(dt，2H，J＝5.1，1.5Hz，OCH2CH＝CH2)，5.17(dq，1H，J＝10.5，1.5，1.8，1.1Hz，trans-CH＝CH2-4′)，5.30(dq，1H，J＝10.3，1.5，1.8，1.1Hz，trans-CH＝CH2-6)，5.34(dq，1H，J＝16.3，1.5，1.8Hz，cis-CH＝CH2-4′)，5.46(dq，1H，J＝17.2，1.5，1.8Hz，cis-CH＝CH2-6)，6.01-6.09(M，2H，OCH2CH＝CH2×2)，6.88(s，2H，H-2′，H-6′)，7.28(dd，1H，J＝.2，2.6Hz，H-7)，7.42(d，1H，J＝2.6Hz，H-5)，7.69(d，1H，J＝5.5Hz，H-4)，8.01(d，1H，J＝9.5Hz，H-8)，8.44(s，1H，J＝5.5Hz，H-3)； MS(EI)m/e(相对丰度)377(M)+(100)，337(24)，336(100)，295(8). 制备例26化合物II-A4[6-异戊烯氧基-1-(3′，5′-二甲氧基-4′-异戊烯氧基苯基)-异喹啉]的制备
根据与制备例22相同的方法，用II-A2为原料制得式II-A4化合物(产率22.0％)，其中原料II-A2由制备例24制得。
II-A4化合物 Rf(乙酸乙酯/石油醚1:1)0.45；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 1.72(s，1H，CH3)，1.77(s，1H，CH3)，1.80(s，1H，CH3)，1.83(s，1H，CH3)，3.89(s，6H，OCH3×2)，4.58(d，2H，J＝7.1Hz，OCH2CH-4′)，4.68(d，2H，J＝6.9Hz，OCH2CH-6)，5.56(t，1H，J＝1.4，1.4Hz，OCH2CH＝C-4′)，5.62(t，1H，J＝1.5，1.5Hz，OCH2CH＝C-6)，6.88(s，2H，H-2′，H-6′)，7.15(d，1H，J＝2.5Hz，H-5)，7.20(dd，1H，J＝9.3，2.5Hz，H-7)，7.55(d，1H，J＝5.5Hz，H-4)，8.06(d，1H，J＝9.2Hz，H-8)，8.50(d，1H，J＝5.8Hz，H-3)； MS(EI)m/e(相对丰度)433(M)+(2)，365(82)，297(100)，282(32)，251(23). 制备例27—35根据与以上制备例23-26的方法制备以下表三所示制备例27-35化合物
表三
下面列出的是表三中各化合物的理化数据 II-B1白色固体，Rf(乙酸乙酯/石油醚1:1)0.45；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 3.92(s，6H，OCH3×2)，5.11(s，2H，OCH2Ph)，6.21O)，6.97(s，2H，OCH2O)，6.97(s，2H，H-2′，H-6′)，7.31-7.54(m，7H，OCH2Ph-H，H-5，H-8)，7.72(d，1H，J＝6.2Hz，H-4)，8.49(d，1H，J＝6.2Hz，H-3). II-B2白色固体，Rf(乙酸乙酯/石油醚1:2)0.65；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 5.15(s，2H，OCH2Ph-4′)，5.18(s，4H，OCH2Ph×2)，6.12(s，2H，OCH2O)，6.97(s，2H，H-2′，H-6′)，7.14(s，1H，H-5)，7.24(s，1H，H-8)，7.27-7.48(m，15H，OCH2Ph-H×3)，7.52(d，1H，J＝5.4Hz，H-4)，8.45(d，1H，J＝5.8Hz，H-3). II-B3淡黄色固体，Rf(乙酸乙酯/石油醚1:1)0.15；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 3.93(s，6H，OCH3×2),6.09(s，2H，OCH2O)，6.88(s，2H，H-2′，H-6′)，7.14(s，1H，H-5)，7.40(s，1H，H-8)，7.48(d，1H，J＝5.5Hz，H-4)，8.43(d，1H，J＝5.7Hz，H-3). II-B4淡黄色固体，Rf(乙酸乙酯/石油醚1:1)0.40；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 3.89(s，6H，OCH3×2)，4.60(dt，2H，J＝6.05，1.1，1.4Hz，OCH2CH)，5.22(dq，1H，J＝10.5，1.1，0.8，0.8Hz，trans-CH＝CH2)，5.35(dq，1H，J＝18.7，1.7，1.4，1.4Hz，cis-CH＝CH2)，6.10(s，2H，OCH2O)，6.15(m，1H，OCH2CH)，6.85(s，2H，H-2′，H-6′)，7.15(s，1H，H-5)，7.40(s，1H，H-8)，7.51(d，1H，J＝5.8Hz，H-4)，8.44(d，1H，J＝5.8Hz，H-3). II-B5淡黄色固体，Rf(乙酸乙酯/石油醚1:1)0.60；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 1.72(s，3H，CH3)，1.77(s，3H，CH3)，3.89(s，6H，OCH3×2)，4.58(d，2H，J＝10.1Hz，OCH2CH)，5.62(t，1H，J＝1.37Hz，OCH2CH)，6.10(s，2H，OCH2O)，6.84(s，2H，H-2′，H-6′)，7.14(s，1H，H-5)，7.40(s，1H，H-8)，7.51(d，1H，J＝5.8Hz，H-4)，8.44(d，1H，J＝5.8Hz，H-3). II-C1白色固体，Rf(乙酸乙酯/石油醚1:2)0.55；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 3.25(s，3H，OCH3-8)，3.84(s，6H，OCH3-3′，OCH3-5′)，4.01(s，3H，OCH3-6)，5.06(s，2H，OCH2Ph)，5.09(s，2H，OCH2Ph)，6.70(s，2H，H-2′，H-6′)，6.96(s，1H，H-5)，7.28-7.56(m，10H，CH2Ph-H×2)，7.50(d，1H，J＝5.6Hz，H-4)，8.44(d，1H，J＝5.6Hz，H-3). II-C2白色固体，Rf(乙酸乙酯/石油醚2:3)0.40；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 3.17(s，3H，OCH3-8)，4.05(s，3H，OCH3-6)，5.05(s，2H，OCH2Ph-7)，5.17(s，6H，OCH2Ph×3)，6.92(s，2H，H-2′，H-6′)，7.07(s，1H，H-5)，7.22-7.52(m，20H，CH2Ph-H×4)，7.80(d，1H，J＝5.6Hz，H-4)，8.67(d，1H，J＝5.6Hz，H-3). II-C3白色固体，Rf(乙酸乙酯/石油醚1:1)0.15；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 3.14(s，3H，OCH3-8)，3.74(s，6H，OCH3-3′，OCH3-5′)，3.96(s，3H，OCH3-6)，6.68(s，2H，H-2′，H-6′)，7.23(s，1H，H-5)，7.58(d，1H，J＝5.5Hz,H-4)，8.25(d，1H，J＝5.5Hz，H-3). II-C4白色固体，Rf(乙酸乙酯/石油醚1:1)0.35；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 3.39(s，3H，OCH3-8)，3.83(s，6H，OCH3-3′，OCH3-5′)，3.99(s，3H，OCH3-6)，4.55(dt，2H，J＝6.1，1.1，1.4Hz，OCH2CH)，4.57(dt，2H，J＝6.5，1.1，1.4Hz，OCH2CH)，5.17(dq，1H，J＝4.8，0.8，0.4，0.8Hz，trans-CH＝CH2-7)，5.20(dq，1H，J＝4.0，0.8，0.4，1.5Hz，trans-CH＝CH2-4′)，5.30(dq，1H，J＝6.2，1.5Hz，cis-CH＝CH2-7)，5.34(dq，1H，J＝6.2，1.5Hz，cis-CH＝CH2-4′)，6.02-6.18(m，2H，OCH2CH×2)，6.68(s，2H，H-2′，H-6′)，6.95(s，1H，H-5)，7.48(d，1H，J＝5.6Hz，H-4)，8.41(d，1H，J＝5.6 z，H-3). 制备例36化合物I-B1[6，7-亚甲二氧基-1-(3′，5′-二甲氧基-4′-苄氧基苯基)-1，2，3，4-四氢异喹啉]的制备
将化合物(III-B1)(见制备例16)2.1g(5mmol)溶于100ml甲醇中，加入二乙胺0.2ml，然后在冰浴冷却下30分钟左右分批加入1g硼氢化钠，然后室温反应3小时，蒸除溶剂，残余物溶于150ml乙酸乙酯/水(1/1)的混合液中，分出有机相，水相用乙酸乙酯萃取3次(25ml×3)，合并有机相，用水，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤浓缩得产物1.6g，产率76.3％。
I-B1化合物 Rf(乙酸乙酯/石油醚/二乙胺10:10:0.1)0.25；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 2.75(m，1H，H-4)，3.03(m，2H，H-3，H-4)，3.23(m，1H，H-3)，3.79(s，6H，OCH3×2)，4.98(s，1H，H-1)，5.00(s，2H，OCH2Ph)，5.89(dd，2H，J＝8.2，1.4Hz，OCH2O)，6.24(s，1H，H-5)，6.52(s，2H，H-2′，H-6′)，6.60(s，1H，H-8)，7.50-7.28(m，5H，OCH2Ph-H； MS(EI)m/e(相对丰度)419(M)+(60)，328(100)，296(22)，176(36)，91(16). 制备例37化合物I-B2[6，8-二甲氧基-7-苄氧基-1-(3′，5′-二甲氧基-4′-苄氧基苯基)-1，2，3，4-四氢异喹啉]的制备
根据与制备例36相同的方法，用III-C1为原料制得式I-B2化合物(产率52.3％，其中原料III-C1由制备例20制得。
I-B2化合物 Rf(乙酸乙酯/石油醚/二乙胺10:10:0.1)0.25；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 2.81(m，1H，H-4)，2.91(m，1H，H-4)，2.96(m，1H，H-3)，3.08(m，1H，H-3)，3.28(s，3H，OCH3-8)，3.73(s，6H，OCH3-3′，OCH3-5′)，3.85(s，3H，OCH3-6)，4.93(q，2H，J＝10.8，6.0，10.8Hz，OCH2Ph-7)，5.01(s，2H，OCH2Ph-4′)，5.30(s，1H，H-1)，6.40(s，2H，H-2′，H-6′)，6.48(s，1H，H-5)，6.60(s，1H，H-8)，7.22-7.46(m，10H，OCH2Ph-H×2)； MS(EI)m/e(相度丰度)541(M)+(33)，450(100)，359(10)，298(50)，91(40). 制备例38化合物I-A1[N-苯甲酰基-6，7-亚甲二氧基-1-(3′，5′-二甲氧基-4′-苄氧基苯基)-1，2，3，4-四氢异喹啉]的制备
将化合物I-B1(见制备例36)200mg(0.48mmol)溶于40ml二氯甲烷中，加入3滴DMF，然后在冰浴下滴加苯甲酰氯0.06ml(0.51mmol)，加毕室温反应过夜，然后加入10％氢氧化钠溶液5ml，搅拌30分钟，分出有机相，分别用饱和碳酸钠(10ml×2)，水(10ml×2)和饱和食盐水(10ml×2)洗涤。经无水硫酸镁干燥，蒸干溶剂后，以乙酸乙酯/石油醚(1:5)为洗脱剂用硅胶柱层析分离，得白色固体165mg，产率为65.7％。
I-A1化合物 Rf(乙酸乙酯/石油醚1:2)0.50；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 2.62(m，1H，H-4)，2.90(m，1H，H-4)，3.29(m，1H，H-3)，3.62(m，1H，H-3)，3.75(s，6H，OCH3×2)，5.00(s，2H，OCH2Ph)，5.90(dd，2H，J＝13.4，1.2Hz，OCH2O)，6.13(s，1H，H-1)，6.57(s，2H，H-2′，H-6′)，6.64(s，1H，H-5)，6.90(s，1H，H-8)，7.27-7.61(m，10H，OCH2Ph-H，Ar″-H)； MS(ESI)m/e(相度丰度)524(M+1)+(100). 制备例39—61根据与以上制备例38的方法，以及制备例24-26的方法制备以下表四所示制备例39-61化合物
表四
下面列出的是表四中各化合物的理化数据 I-A2无色胶，Rf(乙酸乙酯/石油醚1:2)0.50；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 2.66(m，1H，H-4)，2.92(m，1H，H-4)，3.33(m，1H，H-3)，3.61(m，1H，H-3)，3.74(s，6H，OCH3×2)，5.00(s，2H，OCH2Ph)，5.96(d，2H，J＝12.8Hz，OCH2O)，6.13(s，1H，H-1)，6.55(s，2H，H-2′，H-6′)，6.65(s，1H，H-5)，6.87(s，1H，H-8)，7.10(t，2H，J＝8.6，8.6Hz，H-3″，H-5″)，7.28-7.40(m，5H，OCH2Ph-H)，7.49(t，2H，J＝10.7，7.2Hz，H-2″，H-6″). I-A3无色胶，Rf(乙酸乙酯/石油醚1:2)0.55；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 2.58(m，1H，H-4)，2.79(m，1H，H-4)，3.12(m，1H，H-3)，3.49(m，1H，H-3)，3.65(s，6H，OCH3×2)，4.89(s，2H，OCH2Ph)，5.85(dd，2H，J＝12.8，1.2Hz，OCH2O)，6.02(s，1H，H-1)，6.45(s，2H，H-2′，H-6′)，6.58(s，1H，H-5)，6.76(s，1H，H-8)，7.17-7.40(m，9H，OCH2Ph-H，Ar″-H). I-A4无色胶，Rf(乙酸乙酯/石油醚1:2)0.55；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 2.63(m，1H，H-4)，2.90(m，1H，H-4)，3.32(m，1H，H-3)，3.56(m，1H，H-3)，3.78(s，6H，OCH3×2)，5.00(s，2H，OCH2Ph)，5.96(dd，2H，J＝13.8，1.0Hz，OCH2O)，6.11(s，1H，H-1)，6.55(s，2H，H-2′，H-6，)，6.62(s，1H，H-5),6.83(s，1H，H-8)，7.06(m，2H，H-4″，H-5″)，7.12(d，2H，j＝7.7Hz，H-2″)，7.26-7.50(m，6H，OCH2Ph-H，H-6″). I-A5无色胶，Rf(乙酸乙酯/石油醚1:2)0.60；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 2.38(s，3H，CH3)2.62(m，1H，H-4)，2.90(m，1H，H-4)，3.30(m，1H，H-3)，371(m，1H，H-3)，3.78(s，6H，OCH3×2)，5.00(s，2H，OCH2Ph)，5.98(dd，2H，J＝13.0，1.2Hz，OCH2O)6.16(s，1H，H-1)，6.58(s，2H，H-2，H-6′)，6.62(s，1H，H-5)，6.90(s，1H，H-8)，7.14-7.23(m，3H，H-2″，H-4″，H-5″)，7.27-7.40(m，6H，OCH2Ph-H，H-6″). I-A6无色胶，Rf(乙酸乙酯/石油醚1:2)0.30；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 2.62(m，1H，H-4)，2.90(m，1H，H-4)，3.30(m，1H，H-3)，3.74(m，7H，OCH3-3′，OCH3-5′，H-3)，3.84(s，3H，OCH3-4″)，5.00(s，2H，OCH2Ph)，5.98(dd，2H，J＝13.8，1.4Hz，OCH2O)，6.16(brs，1H，H-1)，6.58(s，2H，H-2′，H-6′)，6.62(s，1H，H-5)，6.88(s，1H，H-8)，6.91(dt，2H，J＝8.9，2.8，2.2Hz，H-3″，H-5″)，7.27-7.50(m，7H，OCH2Ph-H，H-2″and H-6″). I-A7无色胶，Rf(乙酸乙酯/石油醚1:2)0.55；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 2.70(m，1H，H-4)，2.90(m，1H，H-4)，3.38-3.58(m，2H，H-3)，3.78(s，6H，OCH3×2)，5.00(s，2H，OCH2Ph)，5.98(d，2H，J＝7.7Hz，OCH2O)，6.10(s，1H，H-1)，6.58(s，2H，H-2，H-6′)6.62(s，1H，H-5)，6.85(s，1H，H-8)，7.27-7.50(m，5H，OCH2Ph-H)，7.55(t，1H，J＝7.7Hz，H-5″)，7.62(dd，1H，J＝8.0，0.8Hz，H-4″)，7.69(d，1H，J＝0.6Hz，H-2″)，7.72(dd，1H，J＝8.2，0.6Hz，H-6″). I-A8黄色固体，Rf(乙酸乙酯/石油醚1:2)0.45；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 2.68(m，1H，H-4)，2.90(m，1H，H-4)，3.42(m，1H，H-3)，3.70(m，1H，H-3)，3.78(s，6H，OCH3×2)，5.00(s，2H，OCH2Ph)，5.98(dd，2H，J＝12.9，0.9Hz，OCH2O)，6.10(brs，1H，H-1)，6.58(s，2H，H-2′，H-6′)，6.62(s，1H，H-5)，6.88(s，1H，H-8)，7.27-7.50(m，5H，OCH2Ph-H)，7.56(dd，2H，J＝7.8，1.7Hz，H-2″，H-6″)，8.28(dt，2H，J＝8.7，1.9，1.8Hz，H-3″，H-5″). I-A9无色胶，Rf(乙酸乙酯/石油醚1:2)0.65；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 2.60-2.78(m，1H，H-4)，2.88-3.07(m，1H，H-4)，3.21-3.46(m，2H，H-3)，3.78(s，6H，OCH3×2)，5.00(s，2H，OCH2Ph)，5.98(dd，2H，J＝14.5，1.2Hz，OCH2O)，6.20(s，1H，H-1)，6.52(s，2H，H-2′，H-6′)，6.62(s，1H，H-5)，6.66(s，1H，H-8)，6.90-7.02(m，2H，H-3″，H-6″)，7.27-7.40(m，5H，OCH2Ph-H)，7.48(dd，2H，J＝10.2，3.2Hz，H-4″). I-A10无色胶，Rf(乙酸乙酯/石油醚1:2)0.15；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 2.62(m，1H，H-4)，2.90(m，1H，H-4)，3.30(m，1H，H-3)，3.62(m，1H，H-3)，3.80(s，6H，OCH3×2)，5.55(s，1H，OH)，5.90(dd，2H，J＝14.0，1.2Hz，OCH2O)，6.15(brs，1H，H-1)，6.58(s，2H，H-2′，H-6′)，6.62(s，1H，H-5)，6.90(s，1H，H-8)，7.35-7.40(m，5H，Ar″-H). I-A11无色胶，Rf(乙酸乙酯/石油醚2:3)0.20；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 2.63(m，1H，H-4)，2.90(m，1H，H-4)，3.36(m，1H，H-3)，3.61(m，1H，H-3)，3.80(s，6H，OCH3×2)，5.52(s，1H，OH)，5.90(d，2H，J＝13.8Hz，OCH2O)，6.15(brs，1H，H-1)，6.56(s，2H，H-2′，H-6′)，6.62(s，1H，H-5)，6.85(s，1H，H-8)，7.10(t，2H，J＝8.6，8.4Hz，H-3″，H-5″)，7.40(t，2H，J＝10.7，7.2Hz，H-2″，H-6″). I-A12无色胶，Rf(乙酸乙酯/石油醚1:1)0.30；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 2.63(m，1H，H-4)，2.90(m，1H，H-4)，3.32(m，1H，H-3)，3.58(m，1H，H-3)，3.80(s，6H，OCH3×2)，5.55(s，1H，OH)，5.95(dd，2H，J＝13.5，1.2Hz，OCH2O)，6.15(brs，1H，H-1)，6.59(s，2H，H-2′，H-6′)6.62(s，1H，H-5)，6.83(s，1H，H-8)，7.08(m，H，H-4″，H-5″)，7.14(d，2H，J＝7.6Hz，H-2″)，7.40(dd，1H，J＝7.8，13.3Hz，H-6″). I-A13无色胶，Rf(乙酸乙酯/石油醚1:1)0.30；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 2.58-2.79(m，2H，H-4)，3.30-3.51(m，2H，H-3)，3.78(s，6H，OCH3×2)，5.55(s，1H，OH)，5.95(d，2H，J＝15.9Hz，OCH2O)，6.18(brs，1H，H-1)，6.58(s，2H，H-2′，H-6′)，6.62(s，1H,H-5)，6.90(s，1H，H-8)，7.10(t，1H，J＝9.2，8.8Hz，H-3″)，7.20(t，2H，J＝7.3，7.6Hz，H-6″)，7.34-7.42(m，2H，H-4″，H-5″). I-A14无色胶，Rf(乙酸乙酯/石油醚1:2)0.45；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 2.62(m，1H，H-4)，2.90(m，1H，H-4)，3.32(m，1H，H-3)，3.62(m，1H，H-3)，3.78(s，6H，OCH3×2)，4.52(d，2H，J＝8.7Hz，OCH2CH)，5.18(d，1H，J＝10.6Hz，trans-CHCH2)，5.34(dd，1H，J＝15.8，8.8Hz，cis-CHCH2)，5.98(dd，2H，J＝13.4，0.9Hz，OCH2O)，6.10(m，2H，H-1，OCH2CH)，6.58(s，2H，H-2′H-6′)，6.62(s，1H，H-5)，6.90(s，1H，H-8)，7.33-7.50(m，5H，Ar″-H). I-A15无色胶，Rf(乙酸乙酯/石油醚1:2)0.35；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 1.66(s，3H，CH3)，1.74(s，3H，CH3)2.62(m，1H，H-4)，2.90(m，1H，H-4)，3.35(m，1H，H-3)，3.62(m，1H，H-3)，3.78(s，6H，OCH3×2)，4.46(d，2H，J＝6.8Hz，OCH2CH)，5.58(t，1H，7.7，7.3Hz，OCH2CH)，5.98(dd，2H，J＝13.2，1.2Hz，OCH2O)，6.16(brs，1H，H-1)，6.58(s，2H，H-2′H-6′)，6.62(s，1H，H-5)，6.90(s，1H，H-8)，7.34-7.46(s，5H，Ar″-H). I-A16无色胶，Rf(乙酸乙酯/石油醚1:2)0.45；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 0.84(m，4H，H-2″，H-3″)，1.26(m，1H，H-1″)，2.64-3.00(m，2H，H-4)，3.20-3.55(m，2H，H-3)，3.72(s，6H，OCH3×2)，5.96(d，2H，J＝17.2Hz，OCH2O)，6.20(s，1H，H-1)，6.44(s，2H，H-2′，H-6′)，6.57(s，1H，H-5)，6.75(s，1H，H-8)，7.27-7.50(m，5H，OCH2Ph-H). I-A17无色胶，Rf(乙酸乙酯/石油醚1:2)0.40；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 2.65(m，1H，H-4)，2.92(m，1H，H-4)，3.37(m，1H，H-3)，3.59(m，1H，H-3)，3.78(s，6H，OCH3×2)，5.00(s，2H，OCH2Ph)，5.98(dd，2H，J＝13.2，1.2Hz，OCH2O)，6.12(s，1H，H-1)，6.55(s，2H，H-2′，H-6′)，6.64(s，1H，H-5)，6.85(s，1H，H-8)，7.23-7.49(m，9H，OCH2Ph-H，Ar″-H). I-A18无色胶，Rf(乙酸乙酯/石油醚1:2)0.30；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 2.58-2.79(m，2H，H-4，3.30-3.51(m，2H，H-3)，3.78(s，6H，OCH3×2)，5.00(s，2H，OCH2Ph)，5.98(dd，2H，J＝16.5，1.4Hz，OCH2O)，6.18(brs，1H，H-1)，6.55(s，2H，H-2′H-6′)，6.63(s，1H，H-5)，6.90(s，1H，H-8)，7.10(t，1H，J＝9.2，8.8Hz，H-3″)，7.20(t，2H，J＝7.3，7.6Hz，H-6″)，7.26-7.51(m，7H，OCH2Ph-H，H-4″，H-5″). I-A19无色胶，Rf(乙酸乙酯/石油醚1:2)0.45；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 2.58-2.82(m，2H，H-4)，3.22-3.42(m，2H，H-3)，3.78(s，6H，OCH3×2)，5.00(s，2H，OCH2Ph)，5.98(dd，2H，J＝12.0，0.8Hz，OCH2O)，6.10(s，1H，H-1)，6.57(s，2H，H-2′，H-6′)，6.62(s，1H，H-5)，6.92(s，1H，H-8)，7.29-7.50(m，9H，OCH2Ph-H，Ar″-H). I-A20无色胶，Rf(乙酸乙酯/石油醚1:4)0.10；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 2.64-3.60(m，4H，H-3，H-4)，3.46(s，3H，OCH3-8)，3.69(s，6H，OCH3×2)，3.86(s，3H，OCH3-6)，4.98(q，2H，J＝11.0，9.5，10.8Hz，OCH2Ph-7)，5.03(s，2H，OCH2Ph-4′)，6.18(s，1H，H-1)，6.55(s，2H，H-2′，H-6′)，7.11(s，1H，H-5)，7.23-7.49(m，15H，OCH2Ph-H×2，Ar″-H). I-A21无色胶，Rf(乙酸乙酯/石油醚1:2)0.50；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 2.64-2.96(m，2H，H-4)，3.02-3.8(m，2H，H-3)，3.46(s，3H，OCH3-8)，3.69(s，6H，OCH3×2)，3.86(s，3H，OCH3-6)，4.97(q，2H，J＝10.9，9.7，9.1Hz，OCH2Ph-7)，5.03(s，2H，OCH2Ph-4′)，6.13(s，1H，H-1)，6.54(s，2H，H-2′，H-6′)，7.10(t，3H，J＝6.6，6.8Hz，H-3″，H-5″，H-5)，7.22-7.43(m，12H，OCH2Ph-H×2，H-2″，H-6″). I-A22无色胶，Rf(乙酸乙酯/石由醚1:2)0.45；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 2.62-3.05(m，2H，H-4)，3.22-3.60(m，2H，H-3)，3.46(s，3H，OCH3-8)，3.69(s，6H，OCH3×2)，3.86(s，3H，OCH3-6)，4.97(m，2H，OCH2Ph-7)，5.02(s，2H，OCH2Ph-4′)，6.12(s，1H，H-1)，6.54(s，2H，H-2′，H-6′)，7.08(s，1H，H-5)，7.21-7.49(m，14H，OCH2Ph-H×2，Ar″-H). I-A23无色胶，Rf(乙酸乙酯/石油醚1:2)0.45；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 2.63-3.06(m，2H，H-4，3.22-3.63(m，2H，H-3)，3.45(s，3H，OCH3-8)，3.68(s，6H，OCH3×2)，3.86(s，3H，OCH3-6)，4.97(m，2H，OCH2Ph-7)，5.03(s，2H，OCH2Ph-4′)，6.12(s，1H，H-1)，6.51(s，2H，H-2′，H-6′)，7.07(s，1H，H-5)，7.09-7.18(m，3H，H-2″，H-4″，H-5″)，7.23-7.49(m，11H，OCH2Ph-H×2，H″-6). I-A24无色胶，Rf(乙酸乙酯/石油醚1:2)0.40；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 2.64-3.11(m，2H，H-4)，3.20-3.60(m，2H，H-3)，3.45(s，3H，OCH3-8)，3.70(s，6H，OCH3×2)，3.88(s，3H，OCH3-6)，4.98(s，2H，OCH2Ph-7)，5.02(s，2H，OCH2Ph-4′)，6.11(s，1H，H-1)，6.55(s，2H，H-2′，H-6′)，7.08(s，1H，H-5)，7.22-7.50(m，14H，OCH2Ph-H×2，Ar″-H). 式(1)化合物具有重要的生物活性，体外对六株肿瘤细胞包括人前列腺癌细胞(PC-3)，鼻咽癌细胞(CNE)，(口腔上皮癌细胞株(KB)，人肺癌细胞(A549)，人肝癌细胞(BEL-7404)，人子宫颈癌细胞(Hela)的细胞毒活性试验表明此类1-(3′，4′，5′-三取代苯基)-异喹啉化合物及其中间体系列化合物(具体见实施例)对肿瘤细胞生长具有抑制作用，有可能发展成为新的防治肿瘤药物。
本发明的式(1)化合物或其可药用盐及其溶剂化物可以与药学上常用的辐料或载体结合，制备得到具有肿瘤细胞生长抑制活性从而可以用于防治肿瘤的药物组合物。上述各类药组合物可以采用注射剂、片剂、胶囊剂、气雾剂、栓剂、膜剂、滴丸剂、外用搽剂、软膏剂等剂型药物。
本发明的式(1)化合物或其可药用盐及其溶剂化物可以与现已上市的抗肿瘤药物如铂类药物顺铂(DDP)、喜树碱类药物伊立替康(Irinatecan、CPT—11)、长春花碱类药物失碳长春花碱(Vinorebine，NVB诺维本)、脱氧胞昔类药物吉西他滨(Gemcitabine，Gemzar，健择)、足叶乙甙(Etoposide)、紫杉醇(Paclitaxel)等联合使用，制备得到具有肿瘤生长抑制活性的细胞毒性组合物，可用于治疗肿瘤疾病。该类药物组合物可以采用注射剂、片剂、胶囊剂、气雾剂、栓剂、膜剂、滴丸剂、外用搽剂、软膏剂等剂型药物。
为了更好地理解本发明的实质，下面分别用化合物对六种肿瘤细胞株生长的抑制作用的药理实验结果，说明其在制药领域中的新用途。实施例给出了代表性化合物的部分活性数据。必须说明，本发明的实施例是用于说明本发明而不是对本发明的限制。根据本发明的实质对本发明进行的简单改进都属于本发明要求保护的范围。
药理实施例1化合物IVa对KB细胞的细胞毒活性 KB(口腔上皮癌)细胞用RPMI 1640培养基培养，培养基中含10％的胎牛血清，100U/mL青霉素和100U/mL的链霉素。细胞以每孔5×103的浓度加入到96孔板中，在37℃含5％CO2潮湿空气的培养箱中培养24小时。
细胞存活率的测定用改良MTT法。细胞经过24小时的孵育后，分别将新配的化合物VIa的二甲亚砜溶液以浓度梯度加入到各孔中，使孔中化合物最终浓度分别为100μg/mL，33.3μg/mL，11.1μg/mL和3.7μg//mL。72小时后，加入10μL MTT(5mg/mL)的磷酸盐缓冲液，再继续在37℃培养4小时后，离心5分钟除去未转化的MTT，每孔中加入200μL二甲亚砜，以溶解还原的MTT晶体甲臜(formazan)，所形成的formazan用酶标仪在570nm波长下比色，细胞存活率由样品相对于对照品的比值计算。其中化合物IVa对KB细胞半抑制浓度(IC50)由剂量效应曲线得到。
化合物IVa的IC50为3.2×10-5M 实验结论KB细胞是测试化合物对肿瘤细胞的细胞毒性的有效工具和评价指标。本实验表明此类1-(3′，4′，5′-三取代苯基)-异喹啉化合物及其中间体系列化合物，对KB细胞具有较强的细胞毒性，有可能发展成为新的具有抗肿瘤作用的药物。
根据实施列1的方法，我们测试了所制备化合物对KB细胞的药理活性，具体数据见表五。
表五 药理实施例2化合物Vf对PC-3细胞的细胞毒活性 PC-3(前列腺癌)细胞用F-12培养基培养，培养基中含10％的胎牛血清，100U/mL青霉素和100U/mL的链毒素。细胞以每孔5×103的浓度加入到96孔板中，在37℃含5％CO2潮湿空气的培养箱中培养24小时。
细胞存活率的测定用改良MTT法，具体方法如实施例1。
化合物Vf的IC50为7.6×10-6M 实验结论本实验表明此类1-(3′4′，5′-三取代苯基)-异喹啉化合物及其中间体系列化合物对PC-3细胞具有较强的细胞毒性，有可能发展成为新的具有抗肿瘤作用的药物。
根据实施例2的方法，我们测试了所制备化合物对PC-3细胞的药理活性，具体数据见表六 表六 药理实施例3化合物IVa对CNE细胞的细胞毒活性 CNE(鼻咽癌)细胞用RPMI 1640培养基培养，培养基中含10％的胎牛血清，100U/mL青霉素和100U/mL的链霉素。以每孔5×103细胞的浓度加入到96孔板中，在37℃含5％CO2潮湿空气的培养箱中培养24小时。
细胞存活率的测定用改良MTT法，具体方法如实施例1。
化合物IVa的IC50为1.99×10-5M 实验结论本实验表明此类1-(3′，4′，5′-三取化苯基)-异喹啉化合物及其中间体系列化合物对CNE细胞具有较强的细胞毒性，有可能发展成为新的具有抗肿瘤作用的药物。
根据实施例3的方法，我们测试了所制备化合物对CNE细胞的药理性，具体数据见表七。
表七 药理实施例4化合物Ik对A549细胞的细胞毒活性 A549(人肺癌)细胞用RPMI 1640培养基培养，培养基中含10％的胎牛血清，100U/mL青霉素和100U/mL的链霉素。细胞以每孔5×103的浓度加入到96孔板中，在37℃含5％CO2潮湿空气的培养箱中培养24小时。
细胞存活率的测定用改良MTT法，具体方法如实施例1。
化合物Ik的IC50为3.1×10-6M 实验结论本实验表明此类1-(3′，4′，5′-三取代苯基)-异喹啉化合物及其中间体系列化合物对A549细胞具有较强的细胞毒性，有可能发展成为新的具有抗肿瘤作用的药物。
根据实施例4的方法，我们测试了所制备化合物对A549细胞的药理活性，具体数据以几个实施例为例(见表八)。
表八 药理实施例5:化合物IVa对BEL-7404细胞的细胞毒活性 BEL-7404(人肝癌)细胞用RPMI 1640培养基培养，培养基中含10％的胎牛血清，100U/mL青霉素和100U/mL的链毒素。细胞以每孔5×103的浓度加入到96孔板中，在37℃含5％CO2潮湿空气的培养箱中培养24小时。
细胞存活率的测定用改良MTT法，具体方法如实施例1。
化合物IVa的IC50为3.7×10-5M 实验结论本实验表明此类1-(3′，4′，5′-三取代苯基)-异喹啉化合物及其中间体系列化合物对BEL-7404细胞具有较强的细胞毒性，有可能发展成为新的具有抗肿瘤作用的药物。
根据实施例5的方法，我们测试了所制备化合物对BEL-7404细胞的药理活性，具体数据见表九。
表九 药理实施例6化合物IVf对Hela细胞的细胞毒活性 Hela(人子宫颈癌)细胞用RPMI 1640培养基培养，培养基中含10％的胎牛血清，100U/mL青霉素和100U/mL的链霉素。细胞以每孔5×103的浓度加入到96孔板中，在37℃含5％CO2潮湿空气的培养箱中培养24小时。
细胞存活率的测定用改良MIT法，具体方法如实施例1。
化合物IVf的IC50为1.7×10-5M 实验结论本实验表明此类1-(3′，4′，5′-三取代苯基)-异喹啉化合物及其中间体系化合物对Hela细胞具有较强的细胞毒性，有可能发展成为新的具有抗肿瘤作用的药物。
根据实施例6的方法，我们测试了所制备化合物对Hela细胞的药理活性，具体数据见表十。
表十
权利要求
1.一种1-(3＇，4＇，5＇-三取代苯基)-异喹啉化合物及其可药用的盐，具有式(II)所示结构
式(II)
其中
R1，R2，R3可以相同或不同，分别选自氢，含1—8个碳的烷氧基，苄氧基，羟基，卤素，胺基；R1和R2也可以连接形成偕二甲氧基或偕二乙氧基；
R4，R5，R6可以相同或不同，分别选自含1—8个碳的烷氧基，苄氧基，羟基，胺基；
其条件是R4，R5，R6不能同时为含相同结构的含1-2个碳的甲氧基或乙氧基；
当R1，R4，R6同时为甲氧基，R3为氢时，R2，R5不能同时为苄氧基或羟基。
2.根据权利要求1所述的式(II)化合物，其特征在于选自下列结构
6-苄氧基-1-(3＇，5＇-二甲氧基-4＇-苄氧基苯基)-异喹啉；
6-羟基-1-(3＇，5＇-二甲氧基-4＇-羟基苯基)-异喹啉；
6，7-亚甲二氧基-1-(3＇，5＇-二甲氧基-4＇-苄氧基苯基)-异喹啉；
6，7-亚甲二氧基-1-(3＇，4＇，5＇-三苄氧基苯基)-异喹啉；
6，7-亚甲二氧基-1-(3＇，5＇-二甲氧基-4＇-羟基苯基)-异喹啉；
6，8-二甲氧基-7-苄氧基-1-(3＇，5＇-二甲氧基-4＇-苄氧基苯基)-异喹啉；
6，8-二甲氧基-7-苄氧基-1-(3＇，4＇，5＇-三苄氧基苯基)-异喹啉；
6，8-二甲氧基-7-羟基-1-(3＇，5＇-二甲氧基-4＇-羟基苯基)-异喹啉。
3.根据权利要求1所述的式(II)化合物，其特征在于选自下列结构
6-烯丙氧基-1-(3＇，5＇-二甲氧基-4＇-烯丙氧基苯基)-异喹啉；
6-异戊烯氧基-1-(3＇，5＇-二甲氧基-4＇-异戊烯氧基苯基)-异喹啉；
6，7-亚甲二氧基-1-(3＇，5＇-二甲氧基-4＇-烯丙氧基苯基)-异喹啉；
6，7-亚甲二氧基-1-(3＇，5＇-二甲氧基-4＇-异戊烯氧基苯基)-异喹啉；
6，8-二甲氧基-7-烯丙氧基-1-(3＇，5＇-二甲氧基-4＇-烯丙氧基苯基)-异喹啉。
4.根据权利要求1-3任一所述的化合物及其可药用的盐在制备防治肿瘤疾病药物中的应用。
5.根据权利要求1-3任一所述的化合物及其可药用的盐在制备防治肿瘤疾病药物中的应用，其特征在于所述药物中含有治疗有效量的作为活性成分的是所述化合物和其可药用的盐的混合物。
6.根据权利要求4所述的应用，其特征在于所述药物由所述化合物及其可药用的盐与制剂允许的药物赋形剂或载体制备成药物组合物。
7.根据权利要求5所述的应用，其特征在于所述药物由所述混合物与制剂允许的药物赋形剂或载体制备成药物组合物。
全文摘要
本发明涉及一种肿瘤细胞毒性的具有式(II)所示的1-(3′，4′，5′-三取代苯基)-异喹啉化合物及其中间体系列化合物或者其可药用盐或溶剂化物，本发明还涉及式(II)化合物的制备方法及其药物组合物和医药用途。本发明的化合物具有一定的抑制肿瘤细胞生长活性，可预期作为抗肿瘤药物用途。本发明所述化合物结构式如图。
文档编号A61P35/00GK101440097SQ20081018906
公开日2009年5月27日 申请日期2005年7月11日 优先权日2005年7月11日
发明者昱 赵, 丁红霞, 伟 吕 申请人:浙江大学