专利名称：使用环酰胺衍生物治疗σ受体介导的病症的方法
使用环酰胺衍生物治疗σ受体介导的病症的方法
背景技术：
σ受体在体内随处可见，且作为药理学靶标起到许多不同的作用。例如，
脑的σ受体/结合位点是用于开发抗精神病药物的重要靶标，所述抗精神病药物没有对多巴胺D2受体具有拮抗活性的传统抗精神病药物的副作用(例如参见，J.Μ.Walker等人，Pharmacological Reviews, 42:355-402，1990)。σ受体存在两种亚型:σ I和σ 2。σ I结合位点的特征在于对氟哌啶醇、二-邻-甲苯基胍(DTG)JP (+)_苯并吗啡烧(benzomorphanes)如(+)_喷他佐辛具有高亲和性。σ 2结合位点的特征在于对氟哌啶醇和DTG具有高亲和性，但对(+)-苯并吗啡烷只有低亲和性。Ql配体可作用于胃肠道。σ I位点可经由σ配体斡旋抑制蕈毒碱样乙酰胆碱受体/磷酸肌醇的反应。σ I结合位点不仅存在于大脑，还存在于脾细胞中(Y.Lin等人，J.Neuroimmunol., 58:143-154,1995),且这样的 σ 配体可抑制免疫系统(H.H.Garza 等人.，J.1mmunol., 151:4672-4680, 1993)。σ 2 结合位点富含在肝(A.E.Bruce 等人，Neurosc1.Abstr., 16:370，1990)、肾(W.D.Bowen 等人，Soc.Neurosc1.Abstr., 18:456)、和心脏(M.Dumont 和
S.Lemaire, Eur.J.Pharmacol., 209:245, 248，1991)中。脑中的 σ 2 结合位点存在于下丘脑、小脑、脑桥延髓和延髓。在大鼠脑的海马、额叶和枕叶中，其比σ I结合位点存在更丰富。在豚鼠的海马突触体中，存在用[3H] BIMU选择性标记的σ 2结合位点(D.W.Bonhaus 等人，J.Pharmacol.Exp.Ther., 267:961-970, 1993)。σ 2 结合位点和皮质以及边缘系统之间的关系支持用于治疗精神病的化合物的有用性(D.C.Mash和C.P.Zabetian, Synapse, 12:195-205，1992)。据认为，σ 2结合位点涉及运动功能，尤其是肌张力障碍；但是，没有证据证明在锥体外束功能障碍的灵长类动物模型中发现过这一作用(L.Τ.Meltzer 等人，Neuropharmacology, 31:961-967,1992)。σ-2受体激动剂可以诱导多种细胞类型的细胞形态学变化和细胞凋亡(W.D.Bowen, 74:211-218，2000)。σ-2受体活化使来自于不同细胞内储存的[Ca++] i短暂且持续地增加。[Ca++] i的变化以及细胞毒性效应是由细胞内σ-2受体所介导的。此外，据显示，σ -2激动剂诱导耐药性癌症细胞的细胞凋亡，增强DNA损伤剂的效力，和下调P-糖蛋白mRNA的表达(涉及一些用于治疗耐药性癌症的σ-2受体激动剂)。先前的工作已提示，σ -2拮抗剂可防止典型精神抑制药的不可逆的运动副作用，且一些σ -2受体可作为涉及调节细胞增殖和/或活力的细胞凋亡的新信号传导路径。氟哌啶醇，临床上有效的多巴胺能抗精神病药物，对σ亚型I和2均显示出了高亲和性。然而，与氟哌啶醇相比，作用于中枢神经系统的氟哌啶醇的还原代谢物，对σ2受体具有比对多巴胺D2更高的亲和性和选择性(J.C.Jaen.等人，J.Med.Chem.,36:3929-3936, 1993)。美国专利7，166，617，在此将其全文引入作为参考，公开了对σ 2结合位点具有高亲和性的环酰胺衍生物。 该专利所公开的一些化合物对σ配体结合位点也具有高亲和性且对σ I和/或σ 2具有低的抑制常数Ki,以及完全不同于那些常规已知化合物的选择性结合特性。这样的化合物可以用于治疗可经由σ配体的神经控制功能来治疗性和/或预防性治疗的疾病。然而，美国专利7，166，617中没有公开特定衍生物的性质和特征。发明详述
本发明提供式I化合物和使用这样的化合物来治疗σ受体介导的病症，特别是0-2受体介导的病症的方法。
权利要求
1.治疗受试者中σ-2受体介导的病症或疾病状态的方法，其包括对需要其的受试者施用治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、或溶剂化物，
2.权利要求1的方法，其中所述化合物是:
3.权利要求2的方法，其中所述化合物是盐酸盐。
4.治疗或减轻受试者中σ-2受体介导的病症或疾病状态的至少一种症状的方法，其包括对需要其的受试者施用治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、或溶剂化物，
5.权利要求4的方法，其中所述化合物是:
6.权利要求4的方法，其中σ-2受体介导的病症或疾病状态选自情感分裂性精神障碍、阿尔茨海默病的行为部分、阿尔茨海默病的认知部分、路易体痴呆、双相障碍、注意缺陷障碍、注意缺陷多动障 碍、获得性免疫缺陷综合征相关的痴呆、抑郁症、轻躁狂、和成瘾。
7.7.权利要求4的方法，其中至少一种症状选自思维混乱、任务完成问题、记忆问题、冲动行为、幻觉、赌博、酒精中毒、焦虑、心境恶劣、由非典型抗精神病药物治疗引起的静坐不能、由非典型抗精神病药物治疗引起的锥体外系症状、和肥胖。
8.权利要求7的方法，其中至少两种症状得到治疗。
9.治疗受试者中σ-2受体介导的病症或疾病状态的方法，其包括对需要其的受试者施用组合物，所述组合物包含: (a)治疗有效量的非式(I)化合物的化合物；和 (b)治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、或溶剂化物，
10.权利要求9的方法，其中式(I)化合物是:
11.权利要求9的方法，其中部分(a)中的化合物具有低QT延长倾向。
12.治疗受试者中σ-2受体介导的病症或疾病状态的至少一种症状的方法，其包括对需要其的受试者施用组合物，所述组合物包含:(a)治疗有效量的非式(I)化合物的化合物；和 (b)治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、或溶剂化物，
13.权利要求1的方法，其中所述化合物以0.1 mg 128 mg的剂量施用。
14.权利要求1的方法，其中所述化合物的以8mg 32 mg的剂量施用。
15.权利要求1的方法，其中所述化合物每日一次 每日四次施用。
16.权利要求1的方法，其中所述化合物每日两次施用。
全文摘要
本文公开了组合物和方法，其用于治疗σ-2受体介导的疾病状态或病症，包括治疗σ-2受体介导的疾病状态或病症的一种或多种症状。
文档编号A01N43/40GK103108548SQ201180045018
公开日2013年5月15日 申请日期2011年7月20日 优先权日2010年7月20日
发明者R.H.卢思林格, L.佩勒格里尼, A.N.卡拉贝拉斯 申请人:昔勒尼药品公司