治疗前列腺癌的糖皮质激素抑制剂的制作方法

背景根据2013年发布的美国癌症协会统计资料，近50％的美国男性和超过30％的美国女性，在他们一生中将发展出癌症(参见来自于AmericanCancerSocietyInc.的CancerFacts&Figures2013)。虽然在了解癌症的生物学基础和治疗癌症中已经取得显著进展，但是癌症仍是在美国仅次于心脏病的主要死亡原因。前列腺癌是男性中最常见的癌症形成。它通常折磨老年男性，但是也可折磨所有年龄段的男性。每年有相当大数量的男性死于前列腺癌，并且是男性癌症死亡的第二主要原因。概述本发明包括认识到糖皮质激素受体(GR)的水平和或活性的重现性且可检测的变化，特别是在患有前列腺癌和接受抗雄激素治疗的个体中，与去势抗性前列腺癌(CRPC)和/或双重抗性前列腺癌的发病率和/或风险相关联，并且提供了GR抑制剂治疗和/或降低CRPC和/或双重抗性前列腺癌风险的用途。在一些实施方案中，根据本发明有用的GR抑制剂也具有雄激素受体(AR)抑制活性和/或连同AR抑制剂一起施用。本发明还提供了鉴定和/或表征治疗和/或降低CRPC和/或双重抗性前列腺癌风险的试剂的技术；在一些实施方案中此类试剂改变GR的水平和/或活性。在一些实施方案中，提供的试剂对GR调节一个或多个靶基因的转录的活性显示出影响。本发明还提供了使用此类试剂，例如治疗和/或降低CRPC和/或双重抗性前列腺癌风险的系统。在某些实施方案中，本公开提供了治疗或降低去势抗性前列腺癌风险的方法，其包括向患有或易感去势抗性前列腺癌的受试者施用GR抑制剂。在一些实施方案中，患有或易感去势抗性前列腺癌的受试者是已经接受去势治疗的受试者。在某些实施方案中，本公开提供了治疗或降低双重抗性前列腺癌风险的方法，其包括向患有或易感双重抗性前列腺癌的受试者施用GR抑制剂。在一些实施方案中，患有或易感双重抗性前列腺癌的受试者是已经接受去势治疗和雄激素受体抑制剂治疗两者的受试者。在某些实施方案中，本公开提供了治疗或降低去势抗性前列腺癌风险的方法，其包括向患有或易感去势抗性前列腺癌的受试者施用糖皮质激素受体抑制剂和雄激素受体抑制剂的组合。在一些实施方案中，患有或易感去势抗性前列腺癌的受试者是已经接受去势治疗的受试者。在某些实施方案中，本公开提供了治疗或降低双重抗性前列腺癌风险的方法，其包括向患有或易感双重抗性前列腺癌的受试者施用糖皮质激素受体抑制剂和雄激素受体抑制剂的组合。在一些实施方案中，患有或易感双重抗性前列腺癌的受试者是已经接受去势治疗和雄激素受体抑制剂治疗两者的受试者。在一些实施方案中，根据本文提出的方法，去势治疗包括物理去势。在一些实施方案中，去势治疗包括化学去势。在一些实施方案中，雄激素受体抑制剂治疗包括用ARN-509和/或恩杂鲁胺(enzalutamide)治疗。在一些实施方案中，根据本文提出的方法，所述施用步骤包括向雄激素受体受抑制的受试者施用。在一些实施方案中，糖皮质激素受体抑制剂不显著激活雄激素受体水平和/或活性。在一些实施方案中，糖皮质激素受体抑制剂是雄激素受体抑制剂。在一些实施方案中，糖皮质激素受体抑制剂不是雄激素受体抑制剂。在一些实施方案中，根据本文提出的方法，糖皮质激素受体抑制剂抑制糖皮质激素受体转录激活活性。在一些实施方案中，糖皮质激素受体抑制剂特征在于，在有关糖皮质激素受体表达系统中当所述抑制剂存在时糖皮质激素受体mRNA水平与在所述抑制剂不存在时在其它可比较条件下观察到的参考水平相比更低。在一些实施方案中，糖皮质激素受体抑制剂特征在于，在有关糖皮质激素受体表达系统中当所述抑制剂存在时糖皮质激素受体蛋白质水平与在所述抑制剂不存在时在其它可比较条件下观察到的参考水平相比更低。在一些实施方案中，糖皮质激素受体抑制剂是或包括靶向糖皮质激素受体的siRNA试剂。在一些实施方案中，糖皮质激素受体抑制剂是或包括靶向糖皮质激素受体的短发夹RNA(shRNA)。在一些实施方案中，糖皮质激素受体抑制剂是或包括与糖皮质激素受体特异性结合的抗体。在一些实施方案中，糖皮质激素受体抑制剂是或包括小分子，其特征在于，当所述小分子与表达或能够表达糖皮质激素受体的系统接触时，当所述小分子存在时所述系统中糖皮质激素受体的水平和/或活性与在所述小分子不存在时在其它可比较条件下观察到的参考水平或活性相比降低。在一些实施方案中，糖皮质激素受体抑制剂选自RU-486和ORG34517。在一些实施方案中，糖皮质激素受体抑制剂选自RU-486的类似物。在一些实施方案中，糖皮质激素受体抑制剂选自ORG34517的类似物。在一些实施方案中，糖皮质激素受体抑制剂选自在一些实施方案中，根据本文提出的方法，雄激素受体抑制剂抑制雄激素受体转录激活活性。在一些实施方案中，雄激素受体抑制剂特征在于，在有关雄激素受体表达系统中当所述抑制剂存在时雄激素受体mRNA水平与在所述抑制剂不存在时在其它可比较条件下观察到的参考水平相比更低。在一些实施方案中，雄激素受体抑制剂特征在于，在有关雄激素受体表达系统中当所述抑制剂存在时雄激素受体蛋白质水平与在所述抑制剂不存在时在其它可比较条件下观察到的参考水平相比更低。在一些实施方案中，雄激素受体抑制剂是或包括靶向雄激素受体的siRNA试剂。在一些实施方案中，雄激素受体抑制剂是或包括靶向雄激素受体的短发夹RNA(shRNA)。在一些实施方案中，雄激素受体抑制剂是或包括与雄激素受体特异性结合的抗体。在一些实施方案中，雄激素受体抑制剂是或包括小分子，其特征在于，当所述小分子与表达或能够表达雄激素受体的系统接触时，当所述小分子存在时所述系统中雄激素受体的水平和/或活性与在所述小分子不存在时在其它可比较条件下观察到的参考水平或活性相比降低。在一些实施方案中，雄激素受体抑制剂选自3,3’-二吲哚甲烷(DIM)、醋酸阿比特龙(abirateroneacetate)、ARN-509、贝氯特来(bexlosteride)、比卡鲁胺(bicalutamide)、度他雄胺(dutasteride)、爱普利特(epristeride)、恩杂鲁胺、非那雄胺(finasteride)、氟他胺(flutamide)、艾宗特来(izonsteride)、酮康唑(ketoconazole)、N-丁基苯磺酰胺、尼鲁米特(nilutamide)、甲地孕酮(megestrol)、甾体类抗雄激素和/或妥罗雄脲(turosteride)。在一些实施方案中，本公开提供了一种鉴定或表征用于治疗去势抗性前列腺癌和/或双重抗性前列腺癌的试剂的方法，所述方法包括使其中糖皮质激素受体和雄激素受体存在且有活性的系统与至少一种试验试剂接触，测定与所述试剂不存在时在其它可比较条件下观察到的糖皮质激素受体参考水平或活性相比在所述系统中当所述试剂存在时糖皮质激素受体的水平或活性，测定与所述试剂不存在时在其它可比较条件下观察到的雄激素受体参考水平或活性相比在所述系统中当所述试剂存在时雄激素受体的水平或活性，并且如果与所述糖皮质激素受体参考水平或活性相比当所述试验试剂存在时糖皮质激素受体的水平或活性显著降低，并且与雄激素受体参考水平或活性相比当所述试验试剂存在时雄激素受体不显著增加，则将所述至少一种试验试剂分类为对去势抗性前列腺癌和/或双重抗性前列腺癌的治疗。在一些实施方案中，如果与雄激素受体参考水平或活性相比当所述试验试剂存在时雄激素受体的水平或活性显著降低，则将所述试验试剂分类为对去势抗性前列腺癌和/或双重抗性前列腺癌的治疗。在一些实施方案中，糖皮质激素受体的水平或活性包括糖皮质激素受体mRNA水平。在一些实施方案中，雄激素受体的水平或活性包括雄激素受体mRNA水平。在一些实施方案中，糖皮质激素受体的水平或活性包括糖皮质激素受体蛋白质水平。在一些实施方案中，雄激素受体的水平或活性包括雄激素受体蛋白质水平。在一些实施方案中，糖皮质激素受体的水平或活性的显著降低包括糖皮质激素受体活性降低大于50％。在一些实施方案中，糖皮质激素受体的水平或活性的显著降低包括糖皮质激素受体水平降低大于50％。在一些实施方案中，雄激素受体的水平或活性的显著降低包括雄激素受体活性降低大于50％。在一些实施方案中，雄激素受体的水平或活性的显著降低包括雄激素受体水平降低大于50％。在一些实施方案中，所述试验试剂是或包括siRNA。在一些实施方案中，所述试验试剂是或包括短发夹RNA(shRNA)。在一些实施方案中，所述试验试剂是或包括多肽。在一些实施方案中，所述试验试剂是或包括抗体。在一些实施方案中，所述试验试剂是或包括小分子。在一些实施方案中，所述至少一种试验试剂是或包括一组显示出显著结构相似性和离散结构差异的试验试剂，使得所述测定步骤，在对所述一组试验试剂进行时，确定了所述一组试验试剂中存在的一个或多个结构元件与糖皮质激素受体抑制活性之间的结构-功能关系。在一些实施方案中，本公开提供了式I’的化合物：或其药学上可接受的盐，其中每个R1独立地选自卤素、经任选取代的C1-6脂肪族、-NO2、-CN、-OR、-SR、-N(R)2、-C(R)3、-C(O)R、-C(O)OR、-S(O)R、-S(O)2R、-C(O)N(R)2、SO2N(R)2、OC(O)R、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)OR、-N(R)SO2R和OC(O)N(R)2；或相邻原子上的两个R1基团与其插入原子一起形成具有0-3个选自氧、氮或硫的杂原子的经任选取代的稠合5-至7-元环；及R2是经任选取代的不饱和C2-6脂肪族；并且每个R独立地为氢或选自以下的经任选取代的基团：C1-6脂肪族、苯基、3-至8-元饱和或部分不饱和的碳环基环；具有1-2个选自氧、氮或硫的杂原子的3-至8-元饱和或部分不饱和的单环杂环基；具有1-4个选自氧、氮或硫的杂原子的5-至6-元杂芳基；7-至10-元饱和或部分不饱和的双环碳环基；具有1-4个选自氧、氮或硫的杂原子的7-至10-元饱和或部分不饱和的双环杂环基；具有1-4个选自氧、氮或硫的杂原子的7-至10-元饱和或部分不饱和的双环杂芳基；或8-至10-元双环芳基；并且n为0-4。附图简述图1A-1E展示GRmRNA和蛋白质在抗性组织中表达。A.通过微阵列(AffymetrixEx1.0)测定，与对照(n＝3)相比，在对ARN-509(n＝6)或RD162(n＝9)具有获得性抗性的LnCaP/AR异种移植肿瘤的试点群组中最具差异性表达的基因。具有抗性组织的小鼠继续药物处理，直到收获时间。标注体外雄激素诱导或阻遏基因(也参见补充表2B)。B.验证群组中LnCaP/AR异种移植物的平均肿瘤体积+/-平均值标准误差(s.e.m.)。在x轴上(长散列符号)标注收获肿瘤的天数。C.在来自于用媒介物(对照，n＝10)、4天抗雄激素(n＝8)处理或对10mg/kg恩杂鲁胺(n＝8)或10mg/kgARN-509(n＝8)具有获得性抗性的小鼠的LnCaP/AR异种移植肿瘤的验证群组中对GR和ARmRNA表达的RT-qPCR分析。也参见补充表2B。D.在B中也分析过的组织的一个子集中GR和AR蛋白质表达的蛋白质印迹分析。对照(n＝6)、4天(n＝5)、抗性(n＝13)。装载抗性样品以基于相应的mRNA分析从最高到最低GR水平进行蛋白质分析(也参见补充表2C)。E.对LnCaP/AR、CS1和LREX’，在标准传代条件下体外传代的细胞的细胞内GR流式细胞分析(参见方法)。也参见图S1。图S1A-S1B示出了LREX’细胞内的AR表达。A.指定细胞在没有恩杂鲁胺的炭处理培养基中体外培养3天，然后通过细胞内AR流式细胞分析法分析AR表达。B.通过GR和AR蛋白质印迹分析LnCaP/AR对照异种移植物(n＝6，与图1D相同的样品)或经恩杂鲁胺(10mg/kg)处理的LREX’异种移植物(n＝8)。使用ImageJ软件量化AR蛋白质印迹信号。图2A-2F显示GR在LREX’异种移植模型中对抗性而言是必要的。A.在经10mg/kg恩杂鲁胺处理的去势小鼠中LREX’(n＝20)或LnCaP/AR(n＝14)细胞的平均肿瘤体积+/-平均值标准误差。B.在经媒介物(n＝10)或10mg/kgARN-509(n＝10)处理的去势小鼠中CS1的平均肿瘤体积+/-平均值标准误差。C.经恩杂鲁胺(10mg/kg)处理的LREX’肿瘤和经媒介物处理的LnCaP/AR异种移植组织的GR免疫组织化学(IHC)。蓝色箭头＝内皮/基质细胞，黑色箭头＝上皮细胞。D.在非靶向(n＝14)或GR靶向(n＝12)发夹感染后在经10mg/kg恩杂鲁胺处理的去势小鼠中LREX’异种移植物的平均肿瘤体积+/-平均值标准误差。通过曼-惠特尼检验(Mann-Whitneytest)比较。E.在非靶向(n＝20)或GR靶向(n＝20)发夹感染后去势小鼠中CS1的肿瘤生长曲线。F.移植来自于D的可用组织之前在第49天对LREX’细胞中GR表达的蛋白质印迹分析。也参见图S1。图3A-3E展示播散性肿瘤细胞中的GR诱导与对恩杂鲁胺的不良临床反应及PSA的持久性相关联。A.样品采集时线和反应组的示意图。B.达到高于50％的PSA降低的良好或不良反应者的数量。C.在基线和8周时来自于匹配样品的GRIHC图像的实例。D.在0和8周可用的所有组织中的GR阳性上皮细胞百分比或E.在0和8周从同一患者获得的匹配样品中的GR阳性上皮细胞百分比+/-平均值标准误差。通过曼-惠特尼检验比较。也参见图S2。图S2示出了基于PSA反应分成两个等级的GR诱导。基于最高PSA反应+/-平均值标准误差分成两个等级的匹配基线和8周样品(与图3E相同)中的GRIHC得分。通过曼-惠特尼检验比较。图4A-4D展示了在体内LREX’中和在体外糖皮质激素处理后AR靶基因的可变表达。A.对照(n＝10)、4天(n＝8)和LREX’(n＝8，右侧)异种移植肿瘤中一组74个AR靶基因的归一化表达阵列信号(IlluminaHT-12)。按在抗性组织((Res-4天)/(对照-4天))中表达的恢复程度为基因分等级。所有抗性组织继续抗雄激素处理，直到收获时间。B.在LREX’异种移植物(n＝8)或来自于验证群组的抗性组织(n＝12，也参见图S3)中74个AR靶基因中的每一个的恢复分数值。C.B中使用的抗性组织中的GRmRNA。D.在甾体耗尽培养基中在体外用指定激动剂处理8小时后LREX’细胞系内AR靶基因的表达。恩杂鲁胺＝10微摩尔，V＝媒介物。+/-平均值标准误差。也参见图S3、S4。图S3呈现了来自于验证群组的抗性肿瘤中AR靶基因的表达。在对照(n＝10)、4天(n＝8)和来自于图1描述的验证群组的抗性组织(n＝16个中的12个)中一组74个AR靶基因的归一化表达阵列信号(IlluminaHT-12)。将最低四分位数的GR表达组织从对验证群组组织的分析中排除以将来自于其它抗性驱动因素的污染减到最少(参见补充表2C)。按在抗性组织(Res-4天)/(对照-4天)中表达的恢复程度为基因分等级。所有抗性组织继续抗雄激素处理，直到收获时间。图S4A-S4D显示地塞米松(dexamethasone)活性具GR，而非AR依赖性。A.用指定药物处理工程化为表达GFP或GR的LnCaP/AR细胞。B.对A中使用的细胞中GR表达的蛋白质印迹确认。C.LREX’细胞用地塞米松(Dex)和化合物15共同处理及对靶基因表达的评估。D.LREX’中对照或ARsiRNA敲低，接着用指定药物处理。对于S4A-S4D而言：V＝媒介物、DHT＝1nM、Dex＝100nM(除非另外指明)、CMP15＝1微摩尔、恩杂鲁胺(Enz)＝10微摩尔。在炭处理培养基中处理细胞。通过RT-qPCR测定的表达+/-平均值标准误差。图5A-5F示出了FREX’中的AR和GR转录组(transcriptome)和顺反组(cistrome)分析。A.AR和GR标记基因列表的维恩图(Venndiagram)。AR或GR标记定义为在向炭处理培养基中添加DHT(1nM)或地塞米松(100nM)8小时后分别显示出>1.6(或<-1.6)倍变化(FDR<.05)的所有基因。B.与指定处理相关联的AR标记基因(左)或GR标记基因(右)的表达变化的热图描绘。恩杂鲁胺＝10微摩尔。C.比较在经DHT(1nM)或地塞米松(100nM)处理的样品中AR或GR诱导的标记基因(如A.中所定义)的表达。在地塞米松样品中也具有更高表达(>1.1倍，FDR<.05)的GR标记基因被指定为GR-选择性(n＝67)并且在DHT样品中显示出更高表达(>1.1倍，FDR<.05)的AR标记基因被指定为AR-选择性(n＝39)。D.通过基因集合富集分析(GSEA)在比较的体内LREX’和对照肿瘤中AR-和GR-选择性基因的表达。E.在炭处理培养基中LREX’在体外经DHT(1nM)处理后通过ARChIP-seq限定的AR顺反组。在饼形图中示出了AR限定峰与在LREX’在体外经地塞米松(100nm)处理后通过GRChIP-seq发现的GR峰重叠的百分比。下面指出了AR独有峰和AR/GR重叠峰中的顶部结合部分。F.在炭处理培养基中LREX’在体外经地塞米松处理后通过GRChIP-seq限定的GR顺反组。在饼形图中示出了GR峰与在LREX’在体外经DHT(1nM)处理后通过ARChIP-seq发现的AR峰重叠的百分比。下面指出了GR独有峰和AR/GR重叠峰中的顶部结合部分。也参见图S5。图S5A-S5B示出了对比AR和GR顺反组分析。A.在AR或GR限定的顺反组中在独有和重叠峰处AR或GR的ChIP-seq信号强度。B.在甾体耗尽培养基中用DHT(1nm)、地塞米松(100nM)和/或恩杂鲁胺(100微摩尔)处理LREX’1小时后在指定AR靶基因上的AR和GRChIP-qPCR，表示为+/-标准偏差(s.d.)。C.转录组和顺反组分析的整合。还发现在LREX’中受DHT转录调节的56个AR标记基因具有AR结合峰。其中，49个还显示出至少受Dex适度的调节(1.2倍，p<.05)。示出了具有AR/GR重叠峰的显示出Dex调节(是)的49个基因或未显示出Dex调节(否)的7个基因的百分比。图6A-6H展示GR活性足以在VCaP中赋予恩杂鲁胺抗性。对于所有小组而言：VCaP细胞不耐受炭处理培养基并且在标准培养条件(具有内源激素的胎牛血清)下培养。Enz＝10微摩尔、Dex＝100nM、CMP15＝1微摩尔。A.前列腺癌细胞系的蛋白质印迹分析。B、C和D.通过CellTiter-Glo(Promega)测定评估并且归一化为指定处理后第1天的值+/-平均值标准误差的细胞活力。E.GR靶向shRNA感染后通过蛋白质印迹对GR敲低的确认。F.指定处理3天后通过cPARP蛋白质印迹评估的凋亡。G.定义一组与VCaP相关联的AR靶标(参见方法)并且用热图描绘指定药物处理24小时后每个基因的归一化表达并且按照受地塞米松诱导的程度分等级。H.指定处理24小时后来自于B.的前两个基因(KLK2和FKBP5)的表达+/-平均值标准误差。也参见图S6。图S6A-S6C示出了VCaP中的GR表达和活性。A.在固定之前在标准培养基中用媒介物或地塞米松100nM+恩杂鲁胺10微摩尔处理30分钟的细胞的VCAP的GRIHC。B.在标准培养基中用指定药物处理3天的细胞产生的VCaP溶解产物的KLK3(PSA)蛋白质印迹。DHT＝.1nM，地塞米松浓度指定(nM)，Enz＝10微摩尔。C.使用RT-qPCR对受非靶向或GR靶向发夹感染的VCaP的表达分析。如所示在收获之前在标准培养基中处理细胞24小时。Dex＝100nM、Enz＝10微摩尔。+/-平均值标准误差。图7A-7G显示细胞在AR抑制后引发进行GR诱导。A.LREX’异种移植物中的GRmRNA。将肿瘤注入去势小鼠体内并立即用10mg/kg恩杂鲁胺(n＝20)处理7周。然后一半的小鼠继续服用10mg/kg恩杂鲁胺(n＝10)或中断8天(n＝10)。B.在恩杂鲁胺1微摩尔的存在下在体外维持LREX’。在含有标准胎牛血清的无恩杂鲁胺的培养基中传代指定天数后评估LREX’细胞系中的GRmRNA。C.在炭处理培养基中培养48小时，然后用媒介物或有或无10微摩尔恩杂鲁胺的DHT处理8小时的LREX’中的GRmRNA。D.在炭处理培养基中培养，然后在内部增强子位点用DHT(1nM)或地塞米松(100nM)处理1小时的LREX’的ARChIP-qPCR+/-标准偏差。E.在指定时间点对指定细胞的细胞内GR流式细胞分析。AUC＝曲线下面积。恩杂鲁胺＝1微摩尔。F.来自于E和图S7C的标绘中间荧光(减去本底)值。对于两个LREX图而言，非线性回归分析的R2值>.98。G.抗性组织中的GR诱导模型。也参见图S7。图S7A-S7C示出了抗性和敏感细胞中的GR表达。A.媒介物(左)或1微摩尔恩杂鲁胺(右)处理指定时间后对LREX’或LREX’敲除(LREX’off)细胞的GR细胞内染色和流式细胞分析。B.通过对经媒介物或1微摩尔恩杂鲁胺处理的指定细胞的细胞计数(Vi-cell)测定的相对细胞数量。C.在指定时间点对指定细胞的细胞内GR流式细胞分析。AUC＝曲线下面积。恩杂鲁胺＝1微摩尔。定义试剂：如本文中所用的术语“试剂”可指任何化学类别的化合物或实体，包括，例如，多肽、核酸、糖、脂质、小分子、金属或其组合。正如从上下文将清楚，在一些实施方案中，试剂可以是或包括细胞或生物体，或其一部分、提取物或组分。在一些实施方案中，试剂是或包括天然产品，因为它是在自然界中发现和/或获得的。在一些实施方案中，试剂是或包括一种或多种人造实体，因为它是通过人手工作用设计、制造和/或生产的和/或未在自然界中发现的。在一些实施方案中，试剂可呈分离或纯净形式利用；在一些实施方案中，试剂可呈粗制形式利用。在一些实施方案中，潜在试剂作为集或库而提供，例如可筛选以鉴定或表征其中的活性剂的集或库。可根据本发明利用的试剂的一些特定实施方案包括小分子、抗体、抗体片段、适配子、siRNA、shRNA、DNA/RNA杂合体、反义寡核苷酸、核酶、肽、肽模拟物、小分子等。在一些实施方案中，试剂是或包括聚合物。在一些实施方案中，试剂不是聚合物和/或基本上不含任何聚合物。在一些实施方案中，试剂含有至少一个聚合部分。在一些实施方案中，试剂没有或基本上不含任何聚合部分。类似物：如本文中所用，术语“类似物”是指与参考物质共有一种或多种特定结构特征、元素、组分或部分的物质。通常，“类似物”与参考物质显示出显著的结构相似性，例如共有核或一致结构，但是在某些分散方面也不同。在一些实施方案中，类似物是可以通过对参考物质的化学操作由参考物质产生的物质。在一些实施方案中，类似物是可以通过进行与产生参考物质的合成方法基本上相似(例如，共有多个步骤)的合成方法产生的物质。在一些实施方案中，类似物是或可以通过进行与用于产生参考物质的合成方法不同的合成方法产生。雄激素：术语“雄激素”在本文中用于指具有雄激素活性的试剂。雄激素活性可按各种方式中的任一种，包括各种生物活性测定中的任一种(例如，体外或体内测定，例如利用动物和/或动物组织)测定或表征，其中观察到所述试剂具有与在可比较条件下(无论是同时还是其它方式)评估的已知(即参考)雄激素的活性相似或可比较的一种或多种活性。在一些实施方案中，雄激素活性是或包括对雄激素反应性靶基因的转录调节(例如，激活)。在一些实施方案中，雄激素活性是或包括与雄激素受体的结合。在一些实施方案中，雄激素活性是或包括对啮齿动物中前列腺生长的刺激。示例性的已知雄激素包括，例如，雄甾二酮、雄烯二醇、雄烯二酮、雄酮、脱氢表雄酮、二氢睾酮(DHT)和睾酮。抗雄激素：如本文中所用，术语“抗雄激素”在本文中用于指抑制雄激素活性的试剂。在一些实施方案中，抑制雄激素活性是或包括抑制AR的生物活性。在一些实施方案中，抑制雄激素活性是或包括与一种或多种雄激素竞争与AR结合。示例性的已知抗雄激素包括，例如，3,3’-二吲哚甲烷(DIM)、贝氯特来、比卡鲁胺、度他雄胺、爱普利特、非那雄胺、氟他胺、艾宗特来、酮康唑、N-丁基苯磺酰胺、尼鲁米特、甲地孕酮、甾体类抗雄激素和/或妥罗雄脲。在一些实施方案中，抗雄激素包含第二代抗雄激素。示例性的第二代抗雄激素包括但不限于ARN-509和恩杂鲁胺。动物：如本文中所用，术语“动物”是指动物界的任何成员。在一些实施方案中，“动物”是指处于任何发育阶段的人。在一些实施方案中，“动物”是指处于任何发育阶段的非人类动物。在一些实施方案中，非人类动物为哺乳动物(例如，啮齿动物、小鼠、大鼠、兔、猴、狗、猫、绵羊、牛、灵长类动物和/或猪)。在一些实施方案中，动物包括但不限于哺乳动物、鸟类、爬行动物、两栖动物、鱼和/或虫。在一些实施方案中，动物可为转基因动物、基因工程化动物和/或克隆。抗体：如本文中所用，术语“抗体”是指包括足以赋予和特定靶抗原的特异性结合的规范免疫球蛋白序列元件的多肽。正如本领域中所知，在自然界中产生的完整抗体是由相互关联成通常所称的“Y形”结构的两条相同重链多肽(各约50kD)和两条相同轻链多肽(各约25kD)组成的大约150kD的四聚体试剂。每条重链由至少四个结构域(各自长约110个氨基酸)组成—氨基端可变(VH)结构域(位于Y结构的尖端)，接着是三个恒定结构域：CH1、CH2和羧基端CH3(位于Y茎部的底部)。称为“开关”的短小区域连接重链可变和恒定区。“铰链”将CH2和CH3结构域连接到抗体的其余部分。该铰链区内的两个二硫键将完整抗体中的两条重链多肽相互连接。每条轻链由两个结构域组成—氨基端可变(VL)结构域，接着是羧基端恒定(CL)结构域，被另一个“开关”相互分开。完整抗体四聚体由两个重链-轻链二聚体组成，其中重链和轻链通过单个二硫键相互连接；另外两个二硫键将重链铰链区相互连接，使得二聚体相互连接并且形成四聚体。自然产生的抗体通常在CH2结构域上也糖基化。天然抗体中的每个结构域具有特征在于以下的结构：由彼此相对包装成压缩反向平行β桶的两个β折叠(例如，3-、4-或5-链折叠)形成的“免疫球蛋白折叠”。每个可变结构域含有三个称为“互补决定区”(CDR1、CDR2和CDR3)的高变环和四个在某种程度上不变的“骨架”区(FR1、FR2、FR3和FR4)。当天然抗体折叠时，FR区形成为结构域提供结构骨架的β折叠，并且使来自于重链和轻链的CDR环区在三维空间上集合在一起，使其产生位于Y结构尖端的单个高变抗原结合位点。抗体多肽链间的氨基酸序列比较已经定义了两个轻链(κ和λ)类别、几个重链(例如，μ、γ、α、ε、δ)类别和某些重链亚类(α1、α2、γ1、γ2、γ3和γ4)。抗体类别(IgA[包括IgA1、IgA2]、IgD、IgE、IgG[包括IgG1、IgG2、IgG3、IgG4]、IgM)是基于利用的重链序列的类别定义的。为了本发明的目的，在某些实施方案中，与在天然抗体中所发现的一样包括足够免疫球蛋白结构域序列的任何多肽或多肽复合物均可称为和/或用作“抗体”，无论此类抗体是自然产生的(例如，由对抗原起反应的生物体生成)还是通过重组工程、化学合成或其它人工系统或方法产生的。在一些实施方案中，抗体为单克隆；在一些实施方案中，抗体为多克隆。在一些实施方案中，抗体具有为小鼠、兔、灵长类动物或人抗体所特有的恒定区序列。在一些实施方案中，如本领域中已知，抗体序列元件为人源化、灵长类动物化、嵌合型等。而且，如本文中所用的术语“抗体”，(除非另有说明或从上下文清楚)在适当实施方案中可以指在替代表示中用于捕获抗体结构和功能特征的任何本领域已知或开发的结构或形式。例如，在一些实施方案中，该术语可以指双多特异性或其它多特异性(例如，zybody等)抗体、小模块免疫药物(“SMIPTM”)、单链抗体、骆驼抗体和/或抗体片段。在一些实施方案中，抗体可缺乏如果是自然产生时将会具有的共价修饰(例如，聚糖的连接)。在一些实施方案中，抗体可含共价修饰(例如，聚糖的连接、有效载荷[例如，可检测部分、治疗部分、催化部分等]或其它侧基[例如，聚二乙醇等]。抗体片段：如本文中所用，“抗体片段”包括完整抗体的一部分，例如，抗体的抗原结合或可变区。抗体片段的实例包括Fab、Fab’、F(ab’)2和Fv片段；三链抗体；四链抗体；线性抗体；单链抗体分子；及由抗体片段形成的多特异性抗体中所包括的含CDR的部分。本领域的技术人员将认识到，术语“抗体片段”不暗指且不限于任何特定的产生模式。抗体片段可通过使用任何恰当方法生成，包括但不限于裂解完整抗体、化学合成、重组生成等。大约：正如本领域技术人员将理解的那样，视适于有关上下文而定，如本文中所用，术语“大约”和“约”旨在涵盖正常统计变化。在某些实施方案中，除非另有说明或从上下文显而易见(除非此数字将超过可能值的100％时)，否则术语“大约”或“约”是指在任一方向上(大于或小于)在规定参考值的25％、20％、19％、18％、17％、16％、15％、14％、13％、12％、11％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％或更小的范围内的一系列值。相关联：当该术语在本文中使用时，如果一个事件或实体的存在、水平和/或形式与另一个有关，则两个事件或实体相互“相关联”。例如，如果特定实体(例如，多肽)的存在、水平和/或形式与疾病、病症或病状的发病率和/或易感性有关(例如，在有关群体中)，则将特定实体(例如，多肽)视为与特定疾病、病症或病状相关联。在一些实施方案中，两个或更多个实体如果直接或间接相互作用，使其处于或保持相互物理靠近，则其相互物理“相关联”。在一些实施方案中，相互物理相关联的两个或更多个实体相互共价连接；在一些实施方案中，相互物理相关联的两个或更多个实体未相互共价连接；但是例如借助于氢键、范德华相互作用(vanderWaalsinteraction)、疏水相互作用、吸引力及其组合非共价相关联。载体：如本文中所用，术语“载体”是指用于制备药物制剂的药学上可接受的(例如，向人类施用安全且无毒的)载体物质。在许多实施方案中，载体基本上为生物惰性，例如，使得在其存在时与其不存在时相比生物活性物质的活性实质上不改变。在一些实施方案中，载体为稀释剂。可比较：术语“可比较”如本文中所用是指与试验系统、条件集合、效果或结果足够相似，以允许科学上的合理比较的系统、条件集合、效果或结果。本领域的普通技术人员将认识且理解到，所述系统、条件集合、效果或结果与本文所述的任何特定试验系统、条件集合、效果或结果足够相似以致于“可比较”。衍生物：如本文中所用，术语“衍生物”是指参考物质的结构类似物。即，“衍生物”是与参考物质显示出显著的结构相似性，例如共有核或一致结构，但是在某些分散方面也不同的物质。在一些实施方案中，衍生物是可以通过化学操作由参考物质产生的物质。在一些实施方案中，衍生物是可以通过进行与产生参考物质的合成方法基本上相似(例如，共有多个步骤)的合成方法产生的物质。设计：如本文中所用，术语“设计”是指试剂(i)结构通过人工选择或已选择；(ii)通过需要人工的方法生成；和/或(iii)不同于天然物质和其它已知试剂。停靠：如本文中所用，术语“停靠”是指基于距离几何或能量在结合口袋、结构域、分子或分子复合物或其部分中定向、旋转、平移化学实体。停靠可通过距离几何方法进行，该方法找到匹配结合口袋、结构域、分子或分子复合物或其部分的球心集合的化学实体的原子集合。参见Meng等J.Comp.Chem.4:505-524(1992)。通过在结合口袋、结构域、分子或分子复合物或其部分中提供距所述原子(不包括氢原子)指定长度的额外半径而产生球心。在为化学实体定向的同时可进行实时相互作用能量计算、能量最小化或刚性体最小化(Gschwend等，J.Mol.Recognition9:175-186(1996))以利于停靠。例如，可设计交互停靠实验以按照阻力最小的路径。如果交互停靠实验中的使用者移动以增加能量，则系统将阻止该移动。然而，如果使用者移动以减小能量，则系统将通过增强反应性来支持该移动(Cohen等，J.Med.Chem.33:889-894(1990))。停靠也可以通过将MonteCarlo搜索技术与使用分子亲和势的快速能量评价组合来进行。参见Goodsell和Olson，Proteins:Structure,FunctionandGenetics8:195-202(1990)。执行停靠功能的软件程序包括但不限于MATCHMOL(Cory等，J.Mol.Graphics2:39(1984)；MOLFIT(Redington，Comput.Chem.16:217(1992))和DOCK(Meng等，同上)。剂型：如本文中所用，术语“剂型”和“单位剂型”是指向待治受试者施用的治疗性组合物的物理离散单元。每个单位剂型含有经计算在根据给药方案施用时会产生所需治疗效果的预定量的活性剂。然而，将理解，活性剂的总剂量可由主治医师在合理的医学判断范围内确定。给药方案：“给药方案”(或“治疗方案”)，当该术语在本文中使用时，是单独向受试者施用，通常间隔一段时间的一组单位剂量(通常为一个以上)。在一些实施方案中，给定的治疗剂有推荐给药方案，其可包括一个或多个剂量。在一些实施方案中，给药方案包含多个剂量，每个剂量相互间隔相同长度的时间段；在一些实施方案中，给药方案包含多个剂量和至少两个间隔单独剂量的不同时间段。在一些实施方案中，在预定时期内连续施用治疗剂。在一些实施方案中，每天施用一次(QD)或每天施用两次(BID)治疗剂。片段：如本文所述的材料或实体的“片段”具有包括整体的离散部分，但是缺乏在整体中发现的一个或多个部分的结构。在一些实施方案中，片段由此类离散部分组成。在一些实施方案中，片段由在整体中发现的特征结构元件组成或包含在整体中发现的特征结构元件。在一些实施方案中，聚合物片段包含至少3、4、5、6、7、8、9、10、11、12,13、14、15、16、17、18、19、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200、210、220、230、240、250、275、300、325、350、375、400、425、450、475、500或更多个在整体聚合物中发现的单体单元(残基)或由其组成。在一些实施方案中，聚合物片段包含至少约5％、10％、15％、20％、25％、30％、3535％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或更多在整体聚合物中发现的单体单元(残基)或由其组成。整体材料或实体在一些实施方案中可称为整体的“母体”。提高、增大或减小：如本文中所用，术语“提高”、“增大”或“减小”或语法同等成分，指相对于可比较基线或参考测量的值变化。在一些实施方案中，可比较基线或参考测量是在目标事件(例如治疗)开始之前在相同系统(例如，相同个体)中进行的测量。在一些实施方案中，可比较基线或参考测量是在其它相同条件下(例如，与例如由于特定基因突变的存在而患有或易感特定疾病、病症或病状的个体相比，在正常细胞或个体中)，在不同系统(例如，在不同个体或细胞中)进行的测量。体外：如本文中所用，术语“体外”是指在人工环境中，例如，在试管或反应容器中，在细胞培养等而不是在多细胞生物体中发生的事件。体内：如本文中所用，术语“体内”是指在多细胞生物体，如人和非人动物中发生的事件。在基于细胞的系统的情况下，该术语可用于指在活细胞内发生的事件(例如，与体外系统相反)。抑制剂：术语“抑制剂”用于指其在观察到目标活性的系统中的存在和与在抑制剂不存在时在其它可比较条件下观察到的活性相比，该活性的水平和/或特性降低有关的实体。在一些实施方案中，抑制剂与活性是目标的靶实体直接相互作用。在一些实施方案中，抑制剂与活性是目标的靶实体间接相互作用(即，与和靶实体相互作用的中间试剂直接相互作用)。在一些实施方案中，抑制剂影响目标靶实体的水平；可选地或另外，在一些实施方案中，抑制剂影响目标靶实体的活性，而不影响靶实体的水平。在一些实施方案中，抑制剂影响目标靶实体的水平和活性，使得观察到的活性差异不完全由观察到的水平差异说明或与之相当。分离的：如本文中所用，术语“分离的”用于指物质和/或实体已经(1)与最初产生时(无论是在自然界中和/或是在实验环境中)与之相关联的至少一些组分分开，和/或(2)通过人工产生、制备和/或生产。分离的物质和/或实体可与最初与之相关联的至少约10％、约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％、约95％、约98％、约99％、基本上100％或100％的其它组分分开。在一些实施方案中，分离的试剂超过约80％、约85％、约90％、约91％、约92％、约93％、约94％、约95％、约96％、约97％、约98％、约99％、大体上100％或100％纯净。如本文中所用，如果基本无不含其它组分，则物质“纯净”。如本文中所用，术语“分离的细胞”是指不含在多细胞生物体内的细胞。核酸：如本文中所用，术语“核酸”，在其广义上，是指并入或可以并入寡核苷酸链中的任何化合物和/或物质。在一些实施方案中，核酸是经由磷酸二酯连键并入或可以并入寡核苷酸链中的化合物和/或物质。正如从上下文将清楚，在一些实施方案中，“核酸”是指单独的核酸残基(例如，核苷酸和/或核苷)；在一些实施方案中，“核酸”是指包含单独的核酸残基的寡核苷酸链。在一些实施方案中，“核酸”是或包括RNA；在一些实施方案中，“核酸”是或包括DNA。在一些实施方案中，核酸是、包含或由一个或多个天然核酸残基组成。在一些实施方案中，核酸是、包含或由一种或多种核酸类似物组成。在一些实施方案中，核酸类似物与核酸的不同之处在于其不利用磷酸二酯骨架。例如，在一些实施方案中，核酸是、包含或由一种或多种“肽核酸”组成，其在本领域中已知并且在骨架中具有代替磷酸二酯键的肽键，被视为在本发明的范围之内。可选地或另外，在一些实施方案中，核酸具有一个或多个硫代磷酸酯和/或5’-N-亚磷酰胺连键而不是磷酸二酯键。在一些实施方案中，核酸是、包含或由一种或多种天然核苷组成(例如，腺苷、胸苷、鸟苷、胞苷、尿苷、脱氧腺苷、脱氧胸苷、脱氧鸟苷和脱氧胞苷)。在一些实施方案中，核酸是、包含或由一种或多种核苷类似物组成(例如，2-氨基腺苷、2-硫代胸苷、次黄嘌呤核苷、吡咯并-密度、3-甲基腺苷、5-甲基胞苷、C-5丙炔基-胞苷、C-5丙炔基-尿苷、2-氨基腺苷、C5-溴尿苷、C5-氟尿苷、C5-碘尿苷、C5-丙炔基-尿苷、C5-丙炔基-胞苷、C5-甲基胞苷、2-氨基腺苷、7-去氮腺苷、7-去氮鸟苷、8-氧代腺苷、8-氧代鸟苷、O(6)-甲基鸟嘌呤、2-硫代胞苷、甲基化碱基、插入碱基及其组合)。在一些实施方案中，核酸包含一个或多个与天然核酸中的糖相比经修饰的糖(例如，2’-氟核糖、核糖、2’-脱氧核糖、阿拉伯糖和己糖)。在一些实施方案中，核酸具有编码功能基因产物如RNA或蛋白质的核苷酸序列。在一些实施方案中，核酸包括一个或多个内含子。在一些实施方案中，通过从天然来源一次或多次分离，通过基于互补模板(体内或体外)的聚合进行酶促合成，在重组细胞或系统中的繁殖，及化学合成制备核酸。在一些实施方案中，核酸长度为至少3、4、5、6、7、8、9,10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、20、225、250、275、300、325、350、375、400、425、450,475、500、600、700、800、900、1000、1500、2000、2500、3000、3500、4000、4500、5000个或更多个残基。多肽：术语“多肽”，如本文中所用，通常具有其领域公认的为至少3个氨基酸的聚合物的含义。本领域的普通技术人员将认识到，术语“多肽”旨在足够一般地不但涵盖具有本文叙述的完整序列的多肽，而且涵盖表示此类完整多肽的功能片段(即，保持至少一种活性的片段)的多肽。而且，本领域的普通技术人员了解，蛋白质序列通常耐受不破坏活性的某种取代。因此，在如本文中所用的有关术语“多肽”中涵盖保持活性并且与相同类别的另一个多肽共有至少约30-40％总体序列同一性，常常高于约50％、60％、70％或80％，并且进一步地通常在一个或多个高度保守区域内包括同一性高得多，常常高于90％或甚至95％、96％、97％、98％或99％的至少一个区域，通常涵盖至少3-4个且常常多达20个或更多个氨基酸的任何多肽。多肽可含有L-氨基酸、D-氨基酸或两者并且可含有本领域已知的各种氨基酸修饰或类似物。有用的修饰包括，例如，末端乙酰化、酰胺化、甲基化等。在一些实施方案中，蛋白质可包含天然氨基酸、非天然氨基酸、合成氨基酸及其组合。术语“肽”通常用于指长度小于约100个氨基酸，小于约50个氨基酸，小于20个氨基酸或小于10个氨基酸的多肽。在一些实施方案中，蛋白质为抗体、抗体片段、其生物活性部分和/或其特征部分。蛋白质：如本文中所用的术语“蛋白质”是指起离散单元的作用的一个或多个多肽。如果单个多肽为离散功能单元并且不需要与其它多肽永久或临时性物理相关联以形成离散功能单元，则术语“多肽”和“蛋白质”可互换使用。如果离散功能单元由一个以上相互物理相关联的多肽组成，则术语“蛋白质”可用于指物理相关联并且一起起离散单元的作用的多个多肽。在一些实施方案中，蛋白质可包括除氨基酸以外的部分(例如，可为糖蛋白、蛋白聚糖等)和/或可另外加工或修饰。本领域的普通技术人员将认识到，在一些实施方案中术语“蛋白质”可指细胞产生的完整多肽链(例如，有或无信号序列)，和/或在细胞中有活性的形式(例如，截短或复合形式)。在蛋白质由多条多肽链组成的一些实施方案中，此链可相互，例如通过一个或多个二硫键共价相关联，或可通过其它方式相关联。参考：术语“参考”常常在本文中用于描述将目标试剂、个体、群体、样品、序列或值与之比较的标准或对照试剂、个体、群体、样品、序列或值。在一些实施方案中，基本上与所述目标试剂、个体、群体、样品、序列或值的试验或测定同时试验和/或测定参考试剂、个体、群体、样品、序列或值。在一些实施方案中，参考试剂、个体、群体、样品、序列或值是任选在有形介质中体现的历史参考。通常，正如本领域技术人员将理解的那样，在与用于测定或表征目标试剂、个体、群体、样品、序列或值可比较的条件下测定或表征参考试剂、个体、群体、样品、序列或值。风险：正如将从上下文将理解的那样，疾病、病症或病状的“风险”是特定个体将发展所述疾病、病症或病状的可能性程度。在一些实施方案中，将风险表示为百分比。在一些实施方案中，风险为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10至100％。在一些实施方案中将风险表示为相对于和一个参考样品或一组参考样品相关联的风险的风险。在一些实施方案中，一个参考样品或一组参考样品具有已知的疾病、病症或病状风险。在一些实施方案中一个参考样品或一组参考样品来自于与特定个体可比较的个体。在一些实施方案中，相对风险为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更高。样品：如本文中所用，术语“样品”通常是指得自或源自如本文所述的目标来源的生物样品。在一些实施方案中，目标来源包括生物体，如动物或人。在一些实施方案中，生物样品是或包括生物组织或流体。在一些实施方案中，生物样品可以是或包括骨髓；血液；血细胞；腹水；组织或细针活检样品；含细胞的体液；自由漂浮的核酸；痰；唾液；尿；脑脊髓液、腹膜液；胸膜液；粪便；淋巴；妇科液体；皮肤拭子；阴道拭子；口腔拭子；鼻拭子；洗出液或灌洗液如导管灌洗液或支气管肺泡灌洗液；抽吸物；刮屑；骨髓样本；组织活检样本；手术样本；粪便；其它体液、分泌物和/或排泄物；和/或来自其中的细胞等。在一些实施方案中，生物样品是或包括得自个体的细胞。在一些实施方案中，得到的细胞是或包括来自于从中得到样品的个体的细胞。在一些实施方案中，样品是通过适当方式直接从目标来源得到的“原始样品”。例如，在一些实施方案中，通过选自活检(例如，细针抽吸或组织活检)、手术、体液(例如，血液、淋巴、粪便等)采集的方法得到原始生物样品。在一些实施方案中，正如从上下文将清楚，术语“样品”是指通过加工(例如，通过去除原始样品的一种或多种组分和/或向原始样品添加一种或多种试剂)得到的制剂。例如，使用半透膜过滤。此类“加工样品”可包含，例如从样品提取或通过使原始样品经受诸如mRNA扩增或逆转录、分离和/或纯化某些组分等技术而获得的核酸或蛋白质。小分子：如本文中所用，术语“小分子”意指可用作生物学过程的酶底物或调节剂的低分子量有机化合物。一般而言，“小分子”是尺寸小于约5千道尔顿(KD)的分子。在一些实施方案中，提供的纳米颗粒还包括一种或多种小分子。在一些实施方案中，小分子小于约4kD、3kD、约2kD或约1kD。在一些实施方案中，小分子小于约800道尔顿(D)、约600D、约500D、约400D、约300D、约200D或约100D。在一些实施方案中，小分子低于约2000g/mol、低于约1500g/mol、低于约1000g/mol、低于约800g/mol或低于约500g/mol。在一些实施方案中，一种或多种小分子封装在纳米颗粒内。在一些实施方案中，小分子非聚合型。在一些实施方案中，根据本发明，小分子不是蛋白质、多肽、寡肽、肽、多核苷酸、寡核苷酸、多糖、糖蛋白、蛋白聚糖等。在一些实施方案中，小分子为治疗性。在一些实施方案中，小分子为佐剂。在一些实施方案中，小分子为药物。基本上：如本文中所用，术语“基本上”是指表现出全部或近全部范围或程度的目标特征或性质的定性情况。生物学领域的普通技术人员将理解，生物和化学现象很少(若曾经有过)完成和/或进行完全或达到或避开绝对结果。因此术语“基本上”在本文中用于捕捉许多生物和化学现象中固有的潜在完备性缺乏。患有：“患有”疾病、病症和/或病状的个体已经症断出和/或展示出所述疾病、病症和/或病状的一种或多种症状。治疗剂：如本文中所用，短语“治疗剂”是指当施用给受试者时，具有治疗效果和/或产生所需的生物和/或药理效应的任何试剂。在一些实施方案中，如果向有关群体的施用与所述群体中的所需或有益的治疗结果在统计上有关，则无论施用试剂的特定受试者是否经历所需或有益的治疗结果，都将试剂视为治疗剂。治疗有效量：如本文中所用，术语“治疗有效量”是指按适于任何医学治疗的合理效益/风险比，对治疗的受试者赋予治疗效果的试剂的量。治疗效果可为客观性(即，可通过某种试验或标志测量)或主观性(即，受试者给出效果指示或感觉有效)。具体而言，“治疗有效量”是指治疗、改善或预防预期疾病或病状有效，或例如通过改善与疾病相关联的症状，预防或延迟疾病发作，和/或还减轻疾病症状的严重程度或频率而表现出可检测的治疗或预防效果的治疗剂的量。通常在可包含多个单位剂量的给药方案中施用治疗有效量。对于任何特定的治疗剂而言，治疗有效量(和/或有效给药方案中的适当单位剂量)，例如，根据施用途径、与其它试剂的组合可变。同样，对于任何特定患者的具体治疗有效量(和/或单位剂量)可取决于各种因素，包括治疗的病症；病症严重程度；采用的特定试剂的活性；采用的特定组合物；患者的年龄、体重、总体健康状况和饮食；施用时间、施用途径；治疗持续时间；及医学领域公知的类似因素。治疗方案：“治疗方案”，当该术语在本文中使用时，是指其在有关群体的施用与所需或有益的治疗结果有关的给药方案。治疗：如本文中所用，术语“治疗(treatment)”(还有“治疗(treat)”或“治疗(treating)”)是指部分或完全缓和、改善、缓解、抑制、延迟特定疾病、病症和/或病状的发作，降低其严重程度，和/或降低其一种或多种症状、特征和/或病因的频率、发生率或严重程度的物质的任何施用。此类治疗可为未表现出有关疾病、病症和/或病状的体征的受试者的和/或仅表现出所述疾病、病症和/或病状的早期体征的受试者的。可选地或另外，此类治疗可为表现出有关疾病、病症和/或病状的一种或多种确定体征的受试者的。在一些实施方案中，治疗可为已经诊断为患有有关疾病、病症和/或病状的受试者的。在一些实施方案中，治疗可为已知具有与发展有关疾病、病症和/或病状的风险增加在统计上有关的一种或多种易感性因素的受试者的。载体：如本文中所用，术语“载体”是指能够转运已经与之连接的另一核酸的核酸分子并且可包括质粒、粘粒或病毒载体。载体能够自主复制或其可以整合到宿主DNA中。病毒载体包括，例如，复制缺陷型逆转录病毒、腺病毒和腺相关病毒。本发明的化合物包括上面总体性描述的化合物，并且按本文公开的类别、亚类和种类进一步说明。如本文中所用，除非另外指出，否则以下定义应适用。为了本发明的目的，根据《物理化学手册》(HandbookofChemistryandPhysics)第75版的元素周期表(PeriodicTableoftheElement)CAS版本鉴定化学元素。另外，在“OrganicChemistry”，ThomasSorrell，UniversityScienceBooks,，Sausalito:1999，及“March’sAdvancedOrganicChemistry”，第5版，编辑：Smith,M.B.和March,J.，JohnWiley&Sons，NewYork:2001中描述了有机化学基本原理，其全部内容据此通过引用并入。本文中所用的缩写具有其在化学和生物学领域中的常规含义。本文所列化学结构和化学式根据化学领域已知的化学价标准规则构造。术语“脂肪族”或“脂族基”，如本文中所用，意指完全饱和或含有一个或多个不饱和单元的直链(即，未支化)或支化、取代或未取代的烃链，或完全饱和或含有一个或多个不饱和单元，但不是芳香族(本文也称为“碳环基”、“脂环族”或“环烷基”)，具有与分子其余部分连接的单个点的单环烃或双环烃。除非另有说明，脂族基含1-6个脂肪族碳原子。在一些实施方案中，脂族基含1-5个脂肪族碳原子。在一些实施方案中，脂族基含1-4个脂肪族碳原子。在一些实施方案中，脂族基含1-3个脂肪族碳原子，并且在其它实施方案中，脂族基含1-2个脂肪族碳原子。在一些实施方案中，“脂环族”(或“碳环基”或“环烷基”)是指完全饱和或含有一个或多个不饱和单元，但不是芳香族，具有与分子其余部分连接的单个点的单环C3-C7烃。适合的脂族基包括但不限于线性或支化、取代或未取代的烷基、烯基、炔基基团及其杂合体，如(环烷基)烷基、(环烯基)烷基或(环烷基)烯基。术语“杂原子”意指氧、硫、氮、磷或硅中的一种或多种(包括氮、硫、磷或硅的任何氧化形式；任何碱性氮的季铵化形式；杂环的可取代氮，例如N(如同在3,4-二氢-2H-吡咯基中)、NH(如同在吡咯烷基中)或NR+(如同在N-取代的吡咯烷基中))。术语“不饱和”，如本文中所用，意指具有一个或多个不饱和单元的部分。术语“亚烷基”是指二价烷基基团。“亚烷基链”是多亚甲基基团，即-(CH2)n-，其中n为正数，优选1至6、1至4、1至3、1至2或2至3。经取代的亚烷基链是其中一个或多个亚甲基氢原子被取代基置换的多亚甲基基团。适合的取代基包括下面对经取代的脂族基描述的取代基。术语“卤素”意指F、Cl、Br或I。术语“芳基”单独或如同在“芳烷基、“芳烷氧基”或“芳氧基烷基”中作为较大部分的一部分使用时，是指具有总共5至10个环元的单环和双环，其中体系中的至少一个环为芳香族并且其中体系中的每个环含3至7个环元。术语“芳基”可与术语“芳基环”互换使用。在一些实施方案中，8-10元双环芳基基团是经任选取代的萘环。在本发明的某些实施方案中，“芳基”是指芳香环系，其包括但不限于可带有一个或多个取代基的苯基、联苯基、萘基、蒽基等。当在本文中使用时，在术语“芳基”的范围内还包括其中芳香环与一个或多个非芳香环，如茚满基、邻苯二甲酰亚胺基、邻萘二甲酰亚胺基、菲啶基或四氢萘基等稠合的基团。术语“杂芳基”和“杂芳”，单独或作为较大部分例如“杂芳烷基”或“杂芳烷氧基”的一部分使用，是指具有5至10个环原子，优选5、6或9个环原子；在环阵列中共有6、10或14个π电子；并且除氮原子外，具有1至5个杂原子的基团。杂芳基基团包括但不限于噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、唑基、异唑基、二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲嗪基、嘌呤基、萘啶基和蝶啶基。术语“杂芳基”和“杂芳”，如本文中所用，还包括其中杂芳香环宇一个或多个芳基、脂环族或杂环基环稠合的基团，其中连接的基团或点在杂芳香环上。非限制性实例包括吲哚基、异吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、4H-喹嗪基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩嗪基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基和吡啶并[2,3-b]-1,4-嗪-3(4H)-酮。杂芳基基团可为单或双环。术语“杂芳基”可与术语“杂芳基环”、“杂芳基基团”或“杂芳族”可互换使用，其中任一术语均包括经任选取代的环。术语“杂芳烷基”是指经杂芳基取代的烷基，其中所述烷基和杂芳基部分独立地经任选取代。如本文中所用，术语“杂环基”、“杂环基团”和“杂环”可互换使用并且是指饱和或部分不饱和，并且除碳原子外，具有一个或多个，优选1至4个如以上所定义的杂原子的稳定5-至7-元单环或7-10元双环杂环部分。当在该上下文中关于环原子使用时，术语“氮”包括经取代的氮。例如，在具有0-3个选自氧、硫或氮的杂原子的饱和或部分不饱和环中，氮可为N(如同在3,4-二氢-2H-吡咯基中)、NH(如同在吡咯烷基中)或+NR(如同在N-取代的吡咯烷基中))。杂环可以与任何杂原子或碳原子处的侧基连接，产生稳定结构并且任何环原子均可经任选取代。此类饱和或部分不饱和的杂环基团的实例包括但不限于四氢呋喃基、四氢噻吩基吡咯烷基、哌啶基、吡咯啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、唑烷基、哌嗪基、二烷基、二氧戊环基、二氮杂环基、氧氮杂环基、硫氮杂环基、吗啉基和奎宁环基。术语“杂环基”、“杂环基环”、“杂环基团(heterocyclicgroup)”、“杂环部分”在本文中可互换使用，并且还包括其中杂环基环与一个或多个芳基、杂芳基或脂环族环，如吲哚啉基、3H-吲哚基、色满基、菲啶基或四氢喹啉基稠合的基团，其中连接的基团或点在杂环基环上。杂环基基团可为单或双环。术语“杂环基烷基”是指经杂环基取代的烷基基团，其中所述烷基和杂环基部分独立地经任选取代。如本文中所用，术语“部分不饱和”是指包括至少一个双键或三键的环部分。术语“部分不饱和”旨在涵盖具有多个不饱和位点的环，但非旨在包括如本文所定义的芳基或杂芳基部分。如本文所述，本发明的化合物，在规定时，可含有“经任选取代的”部分。一般而言，术语“取代”，无论前面是否加有术语“任选”，均意指指定部分的一个或多个氢被适合的取代基置换。除非另外指出，否则“经任选取代的”基团可在基团的每个可取代位置具有适合的取代基，并且当任何给定结构中一个以上的位置可经选自规定基团的一个以上的取代基取代时，在每个位置上取代基可相同或不同。本发明想象到的取代基的组合优选是引起稳定或化学可行性化合物形成的取代基组合。术语“稳定”，如本文中所用，是指化合物在经受允许其生成、检测，及在某些实施方案中，允许其回收、纯化和用于本文公开的一种或多种目的的用途的条件时基本上不改变。“经任选取代的”基团的可取代碳原子上的适合单价取代基独立地为卤素；-(CH2)0-4R°；-(CH2)0-4OR°；-O(CH2)0-4R°、-O-(CH2)0-4C(O)OR°；-(CH2)0-4CH(OR°)2；-(CH2)0-4SR°；可经R°取代的-(CH2)0-4Ph；可经R°取代的-(CH2)0-4O(CH2)0-1Ph；可经R°取代的-CH＝CHPh；可经R°取代的-(CH2)0-4(CH2)0-1-吡啶基；-NO2；-CN；-N3；-(CH2)0-4N(R°)2；-(CH2)0-4N(R°)C(O)R°；-N(R°)C(S)R°；-(CH2)0-4N(R°)C(O)NR°2；-N(R°)C(S)NR°2；-(CH2)0-4N(R°)C(O)OR°；-N(R°)N(R°)C(O)R°；-N(R°)N(R°)C(O)NR°2；-N(R°)N(R°)C(O)OR°；-(CH2)0-4C(O)R°；-C(S)R°；-(CH2)0-4C(O)OR°；-(CH2)0-4C(O)SR°；-(CH2)0-4C(O)OSiR°3；-(CH2)0-4OC(O)R°；-OC(O)(CH2)0-4SR-、SC(S)SR°；-(CH2)0-4SC(O)R°；-(CH2)0-4C(O)NR°2；-C(S)NR°2；-C(S)SR°；-SC(S)SR°、-(CH2)0-4OC(O)NR°2；-C(O)N(OR°)R°；-C(O)C(O)R°；-C(O)CH2C(O)R°；-C(NOR°)R°；-(CH2)0-4SSR°；-(CH2)0-4S(O)2R°；-(CH2)0-4S(O)2OR°；-(CH2)0-4OS(O)2R°；-S(O)2NR°2；-(CH2)0-4S(O)R°；-N(R°)S(O)2NR°2；-N(R°)S(O)2R°；-N(OR°)R°；-C(NH)NR°2；-P(O)2R°；-P(O)R°2；-OP(O)R°2；-OP(O)(OR°)2；SiR°3；-(C1-4直链或支链亚烷基)O-N(R°)2；或-(C1-4直链或支链亚烷基)C(O)O-N(R°)2，其中每个R°可如下面所定义那样取代并且独立地为氢、C1-6脂肪族、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph、-CH2-(5-6元杂芳基环)，或具有0-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元饱和、部分不饱和或芳基环，或者，虽然有以上定义，但两个独立出现的R°与其插入原子一起形成具有0-4个独立选自氧、氮或硫的杂原子，可如下所述经取代的3-12元环饱和、部分不饱和或芳基单或双环。R°(或两个独立出现的R°与其插入原子一起形成的环)上的适合单价取代基独立地为卤素、-(CH2)0-2R●、-(卤代R●)、-(CH2)0-2OH、-(CH2)0-2OR●、-(CH2)0-2CH(OR●)2、-O(卤代R●)、-CN、-N3、-(CH2)0-2C(O)R●、-(CH2)0-2C(O)OH、-(CH2)0-2C(O)OR●、-(CH2)0-2SR●、-(CH2)0-2SH、-(CH2)0-2NH2、-(CH2)0-2NHR●、-(CH2)0-2NR●2、-NO2、-SiR●3、-OSiR●3、-C(O)SR●、-(C1-4直链或支链亚烷基)C(O)OR●或-SSR●，其中每个R●均未取代或当前面加有“卤代”时仅经一个或多个卤素取代，并且独立选自C1-4脂肪族、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph，或具有0-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元饱和、部分不饱和或芳基环。R°的饱和碳原子上的适合二价取代基包括＝O和＝S。“经任选取代的”基团的饱和碳原子上的适合二价取代基包括以下：＝O、＝S、＝NNR*2、＝NNHC(O)R*、＝NNHC(O)OR*、＝NNHS(O)2R*、＝NR*、＝NOR*、-O(C(R2))2-3O-或-S(C(R*2))2-3S-，其中每个独立出现的R*选自氢、可如下面所定义的那样取代的C1-6脂肪族，或具有0-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元饱和、部分不饱和或芳基环。与“经任选取代的”基团的邻近可取代碳结合的适合二价取代基包括：-O(CR*2)2-3O-，其中每个独立出现的R*选自氢、可如下面所定义的那样取代的C1-6脂肪族，或具有0-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的未取代的5-6元饱和、部分不饱和或芳基环。R*的脂族基上的适合取代基包括卤素、-R●、-(卤代R●)、-OH、-OR●、-O(卤代R●)、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR●、-NH2、-NHR●、-NR●2或-NO2，其中每个R●均未取代或当前面加有“卤代”时仅经一个或多个卤素取代，并且独立地为C1-4脂肪族、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph，或具有0-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元饱和、部分不饱和或芳基环。“经任选取代的”基团的可取代氮上的适合取代基包括或)其中每个独立地为氢、可如下面所定义的那样取代的C1-6脂肪族、未取代的-OPh，具有0-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的未取代的5-6元饱和、部分不饱和或芳基环，或者，虽然有以上定义，但两个独立出现的与其插入原子一起形成具有0-4个独立选自氧、氮或硫的杂原子的未取代的3-12元环饱和、部分不饱和或芳基单或双环。的脂族基上的适合取代基独立地为卤素、-R●、-(卤代R●)、-OH、-OR●、-O(卤代R●)、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR●、-NH2、-NHR●、-NR●2或-NO2，其中每个R●均未取代或当前面加有“卤代”时仅经一个或多个卤素取代，并且独立地为C1-4脂肪族、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph，或具有0-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元饱和、部分不饱和或芳基环。如本文中所用，术语“药学上可接受的盐”是指在合理的医学判断范围内，适于接触人和低等动物的组织使用，无异常毒性、刺激、变态反应等，并且与合理的效益/风险比相称的那些盐。药学上可接受的盐在本领域中公知。例如，S.M.Berge等在通过引用并入本文的J.PharmaceuticalSciences,1977,66,1-19中描述了药学上可接受的盐。在某些实施方案中，通过使盐与碱或酸接触并且按常规方式分离母体化合物再生化合物的中性形式。在一些实施方案中，化合物的母体形式在某些物理性质，如在极性溶剂中的溶解性上，与各种盐形式不同。除非另有说明，否则本文描绘的结构也意在包括该结构的所有异构(例如，对映体、非对映体和几何(或构象))形式；例如，对于每个非对称中心而言的R和S构型，Z和E双键异构体及Z和E构象异构体。因此，本化合物的单个立体化学异构体以及对映体、非对映体和几何(或构象)混合物在本发明的范围之内。除非另有说明，否则本发明化合物的所有互变异构形式均在本发明的范围之内。另外，除非另有说明，否则本文描绘的结构还意在包括仅在一个或多个同位素富集原子的存在上不同的化合物。例如，具有包括氢被氘或氚置换或碳被13C-或14C-富集碳置换的本结构的化合物在本发明的范围之内。此类化合物用作，例如分析工具、生物测定中的探针或根据本发明的治疗剂。术语“氧代”，如本文中所用，意指与碳原子双键键合，从而形成羰基的氧。某些实施方案的详述前列腺癌在美国前列腺癌是男性癌症死亡的第二大常见原因，并且大约每六名美国男性中就有一名将在其一生中被诊断出所述疾病。旨在根除肿瘤的治疗在30％的男性中不成功，这些男性发展出通常首先表现为血浆前列腺特异性抗原(PSA)升高，接着蔓延至远处部位的复发性疾病。去势治疗已知前列腺癌细胞对于其增殖和存活依赖于雄激素受体(AR)。这样，前列腺癌患者物理去势或通过用阻滞睾酮产生的试剂(例如，GnRH激动剂)，单独地或与拮抗任何残留睾酮的作用的抗雄激素组合治疗而化学去势。正如PSA下降和任何可见肿瘤的消退所证明，这种方法有效。抗雄激素对治疗早期前列腺癌有用。然而，前列腺癌往往发展到激素难治性状况，在该状况下尽管持续雄激素剥夺或抗雄激素治疗，所述疾病仍进展。抗雄激素包括但不限于氟他胺、尼鲁米特、比卡鲁胺和/或甲地孕酮。去势抗性前列腺癌大部分患者在持续雄激素剥夺或抗雄激素治疗的存在下最终进展的这种激素难治性状况称为“去势抗性”前列腺癌(CRPC)。CRPC与AR的过表达相关联。令人信服的数据证明AR在大多数前列腺癌细胞中表达并且AR的过表达对于前列腺癌细胞的雄激素依赖性生长是必需且足够的。由雄激素依赖性生长的发展引起的激素治疗的失败是成功管理晚期前列腺癌的阻碍。前列腺癌治疗的进展有趣的是，虽然一小部分的CRPC的确绕过了对AR信号传导的需要，但是绝大部分的CRPC，虽然经常称为“雄激素非依赖性前列腺癌”或“激素难治性前列腺癌”，也保持其对AR信号传导的谱系依赖性。最近，已经开发出更有效的第二代抗雄激素。这些包括但不限于被认为是通过抑制AR核转位和DNA结合起作用的ARN-509和恩杂鲁胺。双重抗性前列腺癌最近批准的靶向雄激素受体(AR)信号传导的治疗如阿比特龙(abiraterone)和恩杂鲁胺已经转变了对CRPC的临床管理。尽管有这些成功，但是对这些试剂的持续反应受到通常在～6-12个月内发展出的获得性抗性限制。双重抗性前列腺癌特征在于，肿瘤细胞变得抗去势并且过表达AR(CRPC的标志)。然而，当用第二代抗雄激素治疗时细胞仍保持抗性。在一些实施方案中双重抗性前列腺癌细胞特征在于第二代抗雄激素在抑制肿瘤生长中缺乏有效性。在一些实施方案中双重抗性前列腺癌细胞特征在于在第二代抗雄激素的存在下相对于历史水平，肿瘤体积增加1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100％或更多。在一些实施方案中，双重抗性前列腺癌细胞特征在于，在雄激素受体抑制剂治疗1、2、3、4、5、6或7天或1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45、50周后肿瘤体积增加。在一些实施方案中，雄激素受体抑制剂治疗包括用0.001、0.01、0.1、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、5、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、1000、10,000、100,000mg/kgARN-509或恩杂鲁胺治疗，每天施用1、2、3、4或5次、每隔一天施用一次、每2、3、4、5或6天施用一次或每周施用一次。在一些实施方案中，用第二代抗雄激素治疗包括每天用10mg/kgARN-509或恩杂鲁胺治疗。雄激素受体位于Xql1-12上的雄激素受体(AR)是在受雄激素激活之后，介导调节前列腺上皮细胞生长和分化的靶基因的转录的110kD核受体。与其它甾体类受体类似，未结合的AR主要位于细胞质内并且通过与其配体结合结构域的相互作用与热休克蛋白(HSP)的复合物相关联。在激动剂结合后，AR经历一系列构象变化：热休克蛋白与AR解离，并且转化的AR经历二聚化、磷酸化和核转位，这由其核定位信号介导。转位受体然后与雄激素反应元件(ARE)结合，雄激素反应元件特征在于被3个随机核苷酸间隔的六-核苷酸半位点共有序列5'-TGTTCT-3'并且位于AR基因靶标的启动子或增强子区域内。其它转录辅助调节因子(包括辅助激活因子和辅助抑制因子)及转录机器的募集进一步确保AR调节的基因表达的反式激活。所有这些过程均通过配体结合结构域中的构象变化引发。AR信号传导对于包括前列腺在内的雄性生殖器官的发育和保养至关重要，因为隐匿功能AR突变缺失的遗传雄性和经AR缺陷工程化的小鼠不发育前列腺或不发展前列腺癌。前列腺细胞对AR信号传导的这种依赖性即使在致瘤性转化之后也延续。AR已经从小鼠和人类来源纯化、表征、克隆和测序。AR蛋白含有920个氨基酸残基。下面将来自于全长人AR多肽的示例性氨基酸和核苷酸序列示为SEQIDNO:1和2。在一些实施方案中，AR多肽包括AR多肽序列的至少7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、25、30、35、45、50、60、65、70、75、80、85、90、95、100、150、200、250、300、350或400个连续氨基酸，例如SEQIDNO:1所示序列或与SEQIDNO:1至少60％(例如，至少65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或98％)相同的序列的至少7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、25、30、35、45、50、60、65、70、75、80、85、90、95、100、150、200、250、300、350或400个连续氨基酸。在一些实施方案中，AR多肽包含与SEQIDNO:1所示序列的至少7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、25、30、35、45、50、60、65、70、75、80、85、90、95、100、150、200、250、300、350或400个连续氨基酸至少60％(例如，至少65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或98％)相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，AR多肽为全长AR多肽(例如，所述多肽包含SEQIDNO:1的氨基酸序列)。糖皮质激素受体在一些实施方案中，本发明包括认识到通过糖皮质激素受体的信号传导增加可以补偿去势抗性前列腺癌和双重抗性前列腺癌中对雄激素受体信号传导的抑制。即，当细胞过表达AR时出现CRPC。当再用第二代抗雄激素处理那些细胞时，AR靶基因表达受抑制。当那些靶基因的子集的表达恢复时双重抗性前列腺癌发展，表明除AR以外的转录因子负责靶基因激活。糖皮质激素受体(GR)存在于糖皮质激素反应性细胞中，在这里糖皮质激素受体呈非活性状态留在细胞溶质中，直至其受激动剂刺激。刺激后糖皮质激素受体转位到细胞核，在这里糖皮质激素受体与DNA和/或蛋白质特异性相互作用并且以糖皮质激素反应性方式调节转录。与糖皮质激素受体相互作用的蛋白质的两个实例为转录因子，API和NFκ-B。此类相互作用导致对API和NFκ-B介导的转录的抑制并且被认为是造成外源性施用的糖皮质激素的一些抗炎活性的原因。另外，糖皮质激素也可独立于核转录而发挥生理作用。生物上有关的糖皮质激素受体激动剂包括皮质醇和皮质酮。存在许多合成糖皮质激素受体激动剂，包括地塞米松、强的松(prednisone)和强的松龙(prednisilone)。按照定义，糖皮质激素受体拮抗剂与受体结合并且防止糖皮质激素受体激动剂结合并引起GR介导的事件，包括转录。RU-486是非选择性糖皮质激素受体拮抗剂的实例。下面将来自于全长人GR多肽的示例性氨基酸和核苷酸序列示为SEQIDNO:3-21。在一些实施方案中，GR多肽包括如SEQIDNO:3-21中所列GR多肽序列的至少7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、25、30、35、45、50、60、65、70、75、80、85、90、95、100、150、200、250、300、350或400个连续氨基酸，例如SEQIDNO:3-13中任一个所示的序列或与SEQIDNO:3-13中的一个或多个至少60％(例如，至少65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或98％)相同的序列的至少7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、25、30、35、45、50、60、65、70、75、80、85、90、95、100、150、200、250、300、350或400个连续氨基酸。在一些实施方案中，GR多肽包含与SEQIDNO:3-13中的一个或多个所示的序列的至少7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、25、30、35、45、50、60、65、70、75、80、85、90、95、100、150、200、250、300、350或400个连续氨基酸至少60％(例如，至少65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或98％)相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，相对于参考在易感或患有CRPC或双重抗性前列腺癌的患者中GR转录激活。在一些实施方案中，GR转录激活1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、200、300、400、500、600、700、800、900、1000或10,000倍或更多。在一些实施方案中，通过测定GRmRNA转录产物的水平检测GR的转录激活。检测和/或mRNA转录产物水平的方法在本领域中公知并且包括但不限于northern分析、半定量逆转录酶PCR、定量逆转录酶PCR和微阵列分析。在Ausebel等(AusubelFM、BrentR、KingstonRE、MooreDD、SeidmanJG、SmithJA、StruhlK(编辑)1998.CurrentProtocolsinMolecularBiology.Wiley:NewYork)中描述了这些和其它基本的RNA转录产物检测程序。在一些实施方案中，通过测定GR蛋白质的水平检测GR的转录激活。检测和/或蛋白质水平的方法在本领域中公知并且包括但不限于western分析和质谱分析法。在Ausebel等(AusubelFM、BrentR、KingstonRE、MooreDD、SeidmanJG、SmithJA、StruhlK(编辑)1998.CurrentProtocolsinMolecularBiology.Wiley:NewYork)中描述了这些和其它基本的蛋白质检测程序。在一些实施方案中，参考是来自于无CRPC的个体的样品。在一些实施方案中，参考是来自于无双重抗性前列腺癌的个体的样品。在一些实施方案中，参考是来自于无前列腺癌的个体的样品。抑制剂(即，抑制试剂)在一些实施方案中，本发明包括认识到对GR的抑制包含对CRPC和/或双重抗性前列腺癌的有效治疗。在一些实施方案中，根据本发明使用的抑制剂是或包括GR抑制剂。在一些实施方案中，根据本发明使用的抑制剂是或包括GR和/或AR抑制剂。在一些实施方案中，根据本发明使用的抑制剂是或包括AR抑制剂。在一些实施方案中，根据本发明使用的抑制剂抑制SGK1、GR和/或AR水平和/或活性。在一些实施方案中，此类水平是指SGK1、GR和/或ARmRNA的水平。在一些实施方案中，此类水平是指SGK1、GR和/或AR蛋白质的水平，此类水平是指SGK1、GR和/或AR蛋白质的特定形式(例如，三维折叠形式或复合物、转录后修饰形式等)的水平。在一些实施方案中，水平包含SGK1、GR和/或AR蛋白质的特定形式的水平。在一些实施方案中，GR和/或AR蛋白质的特定形式包含活性形式。在一些实施方案中，SGK1、GR和/或AR蛋白质的特定形式是或包括磷酸化形式。在一些实施方案中，SGK1、GR和/或AR蛋白质的特定形式是或包括糖基化形式。在一些实施方案中，SGK1、GR和/或AR蛋白质的特定形式是或包括硫酸化形式。在一些实施方案中，SGK1、GR和/或AR蛋白质的特定形式是或包括酶裂解形式。在一些实施方案中，抑制剂(例如，SGK1、GR和/或AR抑制剂)是抑制性试剂，其特征在于，当所述试剂与表达或能够表达活性靶标(例如，活性SGK1、GR和/或AR)的系统接触时，在其存在下所述系统中靶标的水平和/或活性与在所述试剂不存在或以更低水平存在时在其它可比较条件下观察到的参考水平或活性相比降低(绝对地和/或相对于参考实体的水平或活性，在一些实施方案中所述参考实体可以是或包括相同靶标的不同形式)。在一些实施方案中，抑制剂的检测、评估和/或表征包括测定参考靶标水平或活性(例如，在抑制剂不存在时在其它可比较条件下观察到的靶标水平或活性)。在一些实施方案中，此类参考靶标水平或活性与受抑制的靶标水平或活性(即，抑制剂以特定水平；在一些实施方案中以一个以上的水平存在时靶标的水平或活性)同时测定。在一些实施方案中，相对于受抑制的水平或活性的测定在历史上测定了参考水平或活性。在一些实施方案中，参考水平或活性是或包括在特定系统中或在可比较系统中，在没有抑制剂的可比较条件下观察到的水平或活性。在一些实施方案中，参考水平或活性是或包括在特定系统中或在可比较系统中，在没有抑制剂的其它相同条件下观察到的水平或活性。在一些实施方案中，抑制剂的检测、评估和/或表征包括测定对照实体水平或活性(例如，在抑制剂存在时观察到的对照实体的水平或活性)。在一些实施方案中，对照是除抑制剂靶标以外的实体。在一些实施方案中，对照实体是不同于有关抑制形式的靶标形式。在一些实施方案中，此类对照实体水平或活性与受抑制的靶标水平或活性(即，抑制剂以特定水平；在一些实施方案中以一个以上的水平存在时靶标的水平或活性)同时测定。在一些实施方案中，相对于受抑制的水平或活性的测定在历史上测定了对照实体水平或活性。在一些实施方案中，对照实体水平或活性是或包括在特定系统中或在可比较系统中，在包括抑制剂存在的可比较条件下观察到的水平或活性。在一些实施方案中，对照实体水平或活性是或包括在特定系统中或在可比较系统中，在包括抑制剂存在的相同条件下观察到的水平或活性。在一些实施方案中，抑制剂特征在于，在有关表达系统中当抑制剂存在时RNA水平与在抑制剂不存在时在其它可比较条件下观察到的参考水平相比更低。在一些实施方案中，相对于参考水平或适当对照，GRmRNA水平降低1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、1000％或更多。在一些实施方案中，GR抑制剂特征在于，在有关表达系统中当抑制剂存在时GR蛋白质水平与在抑制剂不存在时在其它可比较条件下观察到的参考水平相比更低。在一些实施方案中，相对于参考水平或适当对照，GR蛋白质水平降低1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、1000％或更多。在一些实施方案中，GR抑制剂抑制GR活性。在一些实施方案中，GR抑制剂抑制GR转录激活活性。各种测定中的任一种均可用于评估GR转录激活活性。本领域公知的技术包括直接结合测定和竞争测定。在一些实施方案中，通过受GR调节的基因的mRNA水平评估GR活性。受GR调节的基因包括但不限于ABHD2、ACTA2、ATAD2、AZGP1、BCL6、C1ORF149、C6ORF85、C7ORF63、C9ORF152、CEBPD、CGNL1、CHKA、CRY2、DBC1、DDIT4、EEF2K、EMP1、ERRFI1、FKBP5、FLJ22795、FOXO3、GADD45B、GHR、HERC5、HOMER2、HSD11B2、KBTBD11、KIAA0040、KLF15、KLF9、KRT80、LIN7B、LOC100130886、LOC100131392、LOC100134006、LOC340970、LOC399939、LOC440040、LOC728431、MEAF6、MT1X、NPC1、NRP1、PGC、PGLYRP2、PHLDA1、PNLIP、PPAP2A、PRKCD、PRR15L、RGS2、RHOB、S100P、SCNN1G、SGK、SGK1、SLC25A18、SPRYD5、SPSB1、STK39、TRIM48、TUBA3C、TUBA3D、TUBA3E、ZBTB16、ZMIZ1和ZNF812。在一些实施方案中，GR抑制剂特征在于，在有关表达系统中当抑制剂存在时特定形式的水平与在抑制剂不存在时在其它可比较条件下观察到的参考水平相比更低。在一些实施方案中，相对于参考水平或适当对照，有关GR形式的水平降低1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、1000％或更多。在一些实施方案中，测定参考GR水平或活性。在一些实施方案中，参考GR水平或活性与测定的GR水平或活性同时测定。在一些实施方案中，参考GR水平或活性是或包括在所述系统或可比较系统中在没有GR抑制剂的可比较条件下观察到的GR水平或活性。在一些实施方案中，参考GR水平或活性包括在所述系统或可比较系统中在没有GR抑制剂的其它相同条件下观察到的GR水平或活性。在一些实施方案中，参考GR水平或活性包括在所述系统或可比较系统中在包括阳性对照试剂存在的可比较条件下观察到的GR水平或活性。在一些实施方案中，阳性对照试剂包含特征在于以下的试剂，在SGK1表达系统中SGK1激活的水平或活性在该系统与所述试剂接触时比在所述系统未与所述试剂接触时在其它相同条件下更高。在一些实施方案中，参考GR水平或活性包括在所述系统或可比较系统中在包括阴性对照试剂存在的可比较条件下观察到的SGK1激活水平或活性。在一些实施方案中，阴性对照试剂包含特征在于以下的试剂，在GR表达系统中GR的水平或活性在该系统与所述试剂接触时比在所述系统未与所述试剂接触时在其它相同条件下更低。在一些实施方案中，GR抑制剂特征在于其减小肿瘤体积1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35,40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100％或更多。在一些实施方案中，GR抑制剂特征在于其减小肿瘤体积1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35,40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100％或更多。在一些实施方案中，本发明包括认识到对GR的抑制连同对AR的抑制包括对CRPC和/或双重抗性前列腺癌的有效治疗。在一些实施方案中，抑制剂不显著激活AR。在一些实施方案中，GR抑制剂是AR抑制剂。在一些实施方案中，GR抑制剂不是AR抑制剂。在一些实施方案中，AR抑制剂为抑制性试剂，其特征在于，当所述试剂与表达或能够表达雄激素受体的系统接触时，在其存在下所述系统中雄激素受体的水平和/或活性与在所述试剂不存在或以更低水平存在时在其它可比较条件下观察到的参考水平或活性相比降低。在一些实施方案中，AR抑制剂特征在于，在有关雄激素受体表达系统中当抑制剂存在时雄激素受体mRNA水平与当抑制剂不存在时在其它可比较条件下观察到的参考水平相比更低。在一些实施方案中，雄激素受体mRNA水平相对于参考水平降低1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、1000％或更多。在一些实施方案中，AR抑制剂抑制AR活性。在一些实施方案中，AR抑制剂抑制AR转录激活活性。各种测定中的任一种均可用于评估AR转录激活活性。本领域公知的技术包括直接结合测定和竞争测定。在一些实施方案中，通过受AR调节的基因的mRNA水平评估AR活性。受AR调节的基因包括但不限于ABHD2、ACTA2、ATAD2、AZGP1、BCL6、C1ORF149、C6ORF85、C7ORF63、C9ORF152、CEBPD、CGNL1、CHKA、CRY2、DBC1、DDIT4、EEF2K、EMP1、ERRFI1、FKBP5、FLJ22795、FOXO3、GADD45B、GHR、HERC5、HOMER2、HSD11B2、KBTBD11、KIAA0040、KLF15、KLF9、KRT80、LIN7B、LOC100130886、LOC100131392、LOC100134006、LOC340970、LOC399939、LOC440040、LOC728431、MEAF6、MT1X、NPC1、NRP1、PGC、PGLYRP2、PHLDA1、PNLIP、PPAP2A、PRKCD、PRR15L、RGS2、RHOB、S100P、SCNN1G、SGK、SGK1、SLC25A18、SPRYD5、SPSB1、STK39、TRIM48、TUBA3C、TUBA3D、TUBA3E、ZBTB16、ZMIZ1和ZNF812。在一些实施方案中，受AR调节的基因的mRNA水平相对于参考水平降低1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、1000％或更多。在一些实施方案中，测定参考AR水平或活性。在一些实施方案中，参考AR水平或活性与测定的AR水平或活性同时测定。在一些实施方案中，参考AR水平或活性相对于测定的AR水平或活性在历史上测定。在一些实施方案中，参考AR水平或活性包括在所述系统或可比较系统中在没有AR抑制剂的可比较条件下观察到的AR水平或活性。在一些实施方案中，参考AR水平或活性包括在所述系统或可比较系统中在没有AR抑制剂的其它相同条件下观察到的AR水平或活性。在一些实施方案中，参考AR水平或活性包括在所述系统或可比较系统中在包括阳性对照试剂存在的可比较条件下观察到的AR水平或活性。在一些实施方案中，阳性对照试剂包含特征在于以下的试剂，在AR表达系统中AR激活的水平或活性在该系统与所述试剂接触时比在所述系统未与所述试剂接触时在其它相同条件下更高。在一些实施方案中，参考AR水平或活性包括在所述系统或可比较系统中在包括阴性对照试剂存在的可比较条件下观察到的AR激活水平或活性。在一些实施方案中，阴性对照试剂包含特征在于以下的试剂，在AR表达系统中AR的水平或活性在该系统与所述试剂接触时比在所述系统未与所述试剂接触时在其它相同条件下更低。在一些实施方案中，AR抑制剂特征在于其减小肿瘤体积1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35,40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100％或更多。如本文所述，根据本发明使用的GR抑制剂和AR抑制剂为抑制性试剂并且可为任何类别的化学化合物，包括例如选自大分子(例如，多肽、蛋白质复合物、核酸、脂质、碳水化合物等)和小分子(例如，氨基酸、核苷酸、有机小分子、无机小分子等)的一类化学化合物。蛋白质大分子的特定实例为蛋白质、蛋白质复合物和糖蛋白，例如抗体或抗体片段。核酸大分子的特定实例包括DNA、RNA(例如，siRNA、shRNA)和PNA(肽核酸)。在一些实施方案中，核酸大分子部分或完全为单链；在一些实施方案中，其部分或完全为双链、三链或更多链。碳水化合物大分子的特定实例包括多糖。脂质大分子的特定实例包括脂肪酸酯(例如，三酯如甘油三酯)、磷脂、类二十烷酸(例如，前列腺素)等。小分子的实例包括肽、肽模拟物(例如，类肽)、氨基酸、氨基酸类似物、寡核苷酸、核苷酸、核苷酸类似物、萜、甾类、维生素和无机化合物例如杂有机或有机金属化合物。在一些实施方案中，AR抑制剂是或包括小分子。在一些实施方案中，Ritor将具有低于约10,000g/mol、低于5,000g/mol、低于1,000g/mol或低于约500g/mol，例如介于5,000至500g/mol之间的化学式量。在一些实施方案中，GR抑制剂选自RU-486及其类似物。在一些实施方案中，GR抑制剂选自ORG34517、及其类似物。在一些实施方案中，AR抑制剂选自3,3’-二吲哚甲烷(DIM)、醋酸阿比特龙、ARN-509、贝氯特来、比卡鲁胺、度他雄胺、爱普利特、恩杂鲁胺、非那雄胺、氟他胺、艾宗特来、酮康唑、N-丁基苯磺酰胺、尼鲁米特、甲地孕酮、甾体类抗雄激素、妥罗雄脲及其类似物和组合。在一些实施方案中，AR抑制剂选自ARN-509及其类似物和/或恩杂鲁胺及其类似物。在一些实施方案中，AR抑制剂是或包括ARN-509。在一些实施方案中，AR抑制剂是或包括恩杂鲁胺。在一些实施方案中，本发明提供了式I’的化合物或其药学上可接受的盐，其中：每个R1独立地选自卤素、经任选取代的C1-6脂肪族、-NO2、-CN、-OR、-SR、-N(R)2、-C(R)3、-C(O)R、-C(O)OR、-S(O)R、-S(O)2R、-C(O)N(R)2、SO2N(R)2、OC(O)R、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)OR、-N(R)SO2R和OC(O)N(R)2；或相邻原子上的两个R1基团与其插入原子一起形成具有0-3个选自氧、氮或硫的杂原子的经任选取代的稠合5-至7-元环；R2是经任选取代的不饱和C2-6脂肪族；每个R独立地为氢或选自以下的经任选取代的基团：C1-6脂肪族、苯基、3-至8-元饱和或部分不饱和的碳环基环；具有1-2个选自氧、氮或硫的杂原子的3-至8-元饱和或部分不饱和的单环杂环基；具有1-4个选自氧、氮或硫的杂原子的5-至6-元杂芳基；7-至10-元饱和或部分不饱和的双环碳环基；具有1-4个选自氧、氮或硫的杂原子的7-至10-元饱和或部分不饱和的双环杂环基；具有1-4个选自氧、氮或硫的杂原子的7-至10-元饱和或部分不饱和的双环杂芳基；或8-至10-元双环芳基；并且n为0-4。在某些实施方案中，n为1-3。在一些实施方案中，n为1。在一些实施方案中，n为2。在一些实施方案中，n为3。在一些实施方案中，n为4。在一些实施方案中，每个R1独立地选自经任选取代的C1-6脂肪族、-OR、-SR或-N(R)2。在一些实施方案中，每个R1独立地为-OR、-SR或-N(R)2，其中每个R独立地为选自以下的经任选取代的基团：C1-6烷基、C3-7环烷基、苯基、8-至10-元双环芳基、具有1-4个选自氧、氮或硫的杂原子的5-至6-元杂芳基或具有1-4个选自氧、氮或硫的杂原子的7-至10-元饱和或部分不饱和的双环杂芳基。在一些实施方案中，R1为-OR、-SR、-N(R)2、-S(O)R、-S(O)2R或-C(R)3，并且R为经任选取代的苯基。在一些实施方案中，R1为-OR、-SR、-N(R)2或-C(R)3，并且R为经任选取代的3-至8-元饱和或部分不饱和的碳环基环。在一些实施方案中，R1为-OR、-SR、-N(R)2、-S(O)R、-S(O)2R或-C(R)3，并且R是具有1个选自氧、氮或硫的杂原子的经任选取代的5-元杂芳基。在一些实施方案中，R1为-OR、-SR、-N(R)2、-S(O)R、-S(O)2R或-C(R)3，并且R是具有1-3个选自氧、氮或硫的杂原子的经任选取代的6-元杂芳基。在一些实施方案中，每个R1均为经任选取代的C1-6脂肪族。在一些实施方案中，R1为C1烷基-C3-7环烷基、C1烷基-杂芳基或C1烷基-芳基，其中所述芳基选自苯基或8-至10-元双环芳基及选自以下的杂芳基基团：具有1-4个选自氧、氮或硫的杂原子的5-至6-元杂芳基或具有1-4个选自氧、氮或硫的杂原子的7-至10-元饱和或部分不饱和的双环杂芳基。在一些实施方案中，相邻原子上的两个R1基团与其插入原子一起形成具有0-3个选自氧、氮或硫的杂原子的经任选取代的稠合5-至7-元环。在一些实施方案中，相邻原子上的两个R1基团与其插入原子一起形成具有0-2个选自氧、氮或硫的杂原子的经任选取代的稠合5-元环。在一些实施方案中，相邻原子上的两个R1基团与其插入原子一起形成具有0-2个选自氧、氮或硫的杂原子的经任选取代的稠合6-元环。在一些实施方案中，R2为经任选取代的不饱和C2-4脂肪族。在一些实施方案中，R2为不饱和C2-6脂肪族。在一些实施方案中，R2为不饱和C2-5脂肪族。在一些实施方案中，R2为不饱和C2-4脂肪族。在一些实施方案中，R2为不饱和C2-3脂肪族。在一些实施方案中，R2选自乙炔-1-基、1-丙炔-1-基、1-丁炔-1-基、乙烯-1-基、1-丙烯-1-基和1-丁烯-1-基。在一些实施方案中，R选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或叔丁基。在一些实施方案中，本发明提供了式I的化合物：或其药学上可接受的盐，其中R1、R2和n中的每一个如以上所定义并且在本文中以分类和亚类描述。在一些实施方案中，本发明提供了式II的化合物：或其药学上可接受的盐，其中R2如以上所定义并且在本文中以分类和亚类，单独和组合描述，并且Rs存在时是以上所定义并且在本文中以分类和亚类，单独和组合描述的适合单价取代基。在一些实施方案中，Rs选自-OH、-NH2、-CH3、-Br、-Cl、-F、-I、-SH、-SOR°、-SO2R°、-O-C1-6烷基、-N(R°)2、-S-C1-6烷基和-C(R°)2-C1-6烷基。在一些实施方案中，每个R°独立地为氢或C1-6烷基。在一些实施方案中，本发明提供了式II-a的化合物：或其药学上可接受的盐，其中Rs，存在时，是以上所定义并且在本文中以分类和亚类，单独和组合描述的可取代碳上的适合单价取代基。在一些实施方案中，相邻原子上的两个R1基团与其插入原子一起形成具有0-2个选自氧、氮或硫的杂原子的经任选取代的稠合5-元环。在一些实施方案中，本发明提供了式III的化合物：或其药学上可接受的盐，其中m为1-8并且Rs(存在时)和R2如以上所定义并且在本文中以分类和亚类，单独和组合描述。在一些实施方案中，Rs选自C1-6烷基、-OH、-NH2、CH3、卤素、-O-芳基、-NR°-芳基、-S-芳基、-O-C3-7环烷基、-NR°-C3-7环烷基、-S-C3-7环烷基、-C(R°)2-C3-7环烷基、-OC1-6烷基、-N(R°)C1-6烷基、-S-C1-6烷基和-C(R°)2-芳基。在一些实施方案中，m为1。在一些实施方案中，m为2。在一些实施方案中，m为3。在一些实施方案中，m为4。在一些实施方案中，m为5。在一些实施方案中，m为6。在一些实施方案中，m为7。在一些实施方案中，m为8。在一些实施方案中，本发明提供了式III-a的化合物：或其药学上可接受的盐，其中m为1-8。在一些实施方案中，本发明提供了式IV的化合物：或其药学上可接受的盐，其中m为1-8，X为-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-NR-或-C(R°)2-，并且Rs(存在时)、R2和R°如以上所定义并且在本文中以分类和亚类，单独和组合描述。在一些实施方案中，X选自-O-、-S-、-NR-或-C(R°)2-。在一些实施方案中，本发明提供了式V的化合物：或其药学上可接受的盐，其中m’为1-8，并且Rs(存在时)、X和R2中的每一个如以上所定义并且在本文中以分类和亚类，单独和组合描述。在一些实施方案中，Rs选自C1-6烷基、-O-芳基、-NR°-芳基、-S-芳基、-O-C3-7环烷基、-NR°-C3-7环烷基、-S-C3-7环烷基、-C(R°)2-C3-7环烷基、-OC1-6烷基、-N(R°)C1-6烷基、-S-C1-6烷基和-C(R°)2-芳基。在一些实施方案中，每个R°独立地为氢或C1-6烷基。在一些实施方案中，本发明提供了式VI的化合物：或其药学上可接受的盐，其中Y为-O-、-NRs-、-NH-或-S-，并且Rs(存在时)、X和R2中的每一个如以上所定义并且在本文中以分类和亚类，单独和组合描述。在一些实施方案中，本发明提供了式VII的化合物：或其药学上可接受的盐，其中R2a为不饱和C2-6脂肪族、乙酰基、胍基或氰基。在一些实施方案中，R2a选自乙炔-1-基、1-丙炔-1-基、1-丁炔-1-基、乙烯-1-基、1-丙烯-1-基和1-丁烯-1-基。在一些实施方案中，本发明提供了式VIII的化合物：或其药学上可接受的盐，其中R1为-OR或两个R1基团与其插入原子一起形成具有0-3个选自氧、氮或硫的杂原子的经任选取代的稠合5-至7-元环，并且R和R2中的每一个如以上所定义并且在本文中以分类和亚类，单独和组合描述。在一些实施方案中，由两个R1基团一起形成的桥选自-OCH2O-、-OCH2CH2O-、-OC(O)O-、-OCOCH2O-。在一些实施方案中，提供的化合物为：或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，提供的化合物为：或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，提供的化合物选自以下或其药学上可接受的盐：在一些实施方案中，提供的化合物不同于附录B中描绘的化合物。在某些实施方案中，式I’、I、II、II-a、III、III-a、IV、V、VI、VII和VIII的化合物及化合物I-1至I-10在本文描述的每种方法中均有用。化合物的合成本发明的化合物通过通常公知的合成方法的适当组合合成。用于合成本发明化合物的技术对于有关领域的技术人员显而易见且容易取得。提供下面的讨论是为了说明可用于组装本发明化合物的不同方法中的某些。然而，该讨论并非旨在限定用于制备本发明化合物的反应的范围或反应顺序。在某些实施方案中，通常根据下面所列的方案A制备本化合物：方案A本发明的化合物也可根据Prat等，Tet.Lett.45(2004),765-768；Prat等，Org.Proc.Res.&Dev.(2004),8,219-228；Napolitano等，GazzettaChimicaItaliana120(1990),323-326；Teutsch等，Tet.Lett.22(1979),2051-2054；美国专利公布第2004224933和2004229853号及法国专利申请公布第2,201,287号描述的方法制备，其中每一个的全部内容据此通过引用并入本文。在一些实施方案中，提供的化合物是根据附录A中列出的程序和表征数据制备的。在附录A中，“ABR173”和“ABR208”可互换使用，并且“ABR167”和“ABR240”也可互换使用。抗体在一些实施方案中，根据本发明使用的AR抑制剂是或包括抗体或其抗原结合片段。在一些实施方案中，GR抑制剂是或包括抗体或其抗原结合片段，其与GR多肽(例如，与SEQIDNO3-13中的一个或多个中列出的参考GR，或与氨基酸序列与之显示出至少60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或更高的总体序列同一性的多肽)特异性结合。在一些实施方案中，AR抑制剂是或包括抗体或其抗原结合片段，其与AR多肽(例如，与SEQIDNO:1中列出的参考AR，或与氨基酸序列与之显示出至少60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或更高的总体序列同一性的多肽)特异性结合。如本文所述的抑制性试剂可以是或包括任何适当同种型的抗体或其片段，包括，例如：IgG(例如，IgG1、IgG2、IgG3、IgG4)、IgM、IgA1、IgA2、IgD或IgE。在一些实施方案中，抗体或其片段为IgG同种型，例如IgG1或IgG4。在一些实施方案中，抑制性试剂可以是或包括全长抗体。在一些实施方案中，抑制性试剂可以仅仅是或包括抗体(例如，可缺乏或基本上不含其它抗体组分)的抗原结合片段(例如，Fab、F(ab)2、Fv或单链Fv片段)。在一些实施方案中，抑制性试剂可以是或包括抗体的多个抗原结合组分(例如，如同在双链抗体或zybody中)。在一些实施方案中，抑制性试剂可包括在生物体内产生的针对有关抗原的全长抗体中发现的一个或多个CDR。在一些实施方案中，抑制性试剂可包括在与生物体产生的抗体中发现CDR不同的多肽情况下的此类CDR。在一些实施方案中，正如在本领域理解这些术语那样，抑制性试剂可以是或包括单克隆、重组、嵌合、去免疫、人、人源化等抗体或其片段。正如本领域已知，可通过各种技术，包括传统单克隆抗体方法，例如Kohler和Milstein，Nature256:495,1975的标准体细胞杂交技术产生单克隆抗体。可通过动物或人类受试者免疫产生多克隆抗体。通常参见，Harlow,E.和Lane,D.Antibodies:ALaboratoryManual,ColdSpringHarborLaboratoryPress,ColdSpringHarbor,N.Y.,1988。正如本领域已知，也可使用标准技术产生重组、嵌合、去免疫、人或人源化抗体。例如，在通过引用并入本文的1989年3月28日发布的美国专利第4,816,567号；1992年1月7日发布的美国专利第5,078,998号；1992年2月25日发布的美国专利第5,091,513号；1993年7月6日发布的美国专利第5,225,539号；1996年12月17日发布的美国专利第5,585,089号；1997年12月2日发布的美国专利第5,693,761号；1997年12月2日发布的美国专利第5,693,762号；1991年发布的美国专利第5,869,619号；2001年1月30日发布的美国专利第6,180,370号；2003年4月15日发布的美国专利第6,548,640号；2005年4月19日发布的美国专利第6,881,557号；2006年1月3日发布的美国专利第6,982,321号中描述了工程化和制备抗体的技术。本文描述的抗体可用于，例如检测(例如，诊断)测定，和/或治疗性应用。RNAi在一些实施方案中，根据本发明使用的GR抑制剂或AR抑制剂经由RNA干扰抑制。RNA干扰是指由至少部分双链的RNA介导的对基因表达的序列特异性抑制和/或靶RNA水平的降低，所述RNA包含与靶RNA基本上互补的部分。通常，基本上互补的部分的至少一部分在RNA的双链区内。在一些实施方案中，RNAi可经由RNA的选择性细胞内降解而发生。在一些实施方案中，RNAi可通过翻译阻遏而发生。在一些实施方案中，RNAi试剂通过引起靶转录产物的降解而介导对基因表达的抑制。在一些实施方案中，RNAi试剂通过抑制靶转录产物的翻译而介导对基因表达的抑制。在一些实施方案中，RNAi试剂包括与靶RNA基本上互补的部分。在一些实施方案中，RNAi试剂至少部分为双链。在一些实施方案中，RNAi试剂为单链。在一些实施方案中，示例性RNAi试剂可包括小干扰RNA(siRNA)、短发夹RNA(shRNA)和/或微RNA(miRNA)。在一些实施方案中，介导RNAi的试剂包括可以用作Dicer底物的平端(即，无突出)dsRNA。例如，此类RNAi试剂可包含长度>25个碱基对的平端dsRNA。例如，在Dykxhhorn等，2003，Nat.Rev.Mol.Cell.Biol.，4:457；Hannon和Rossi，2004，Nature，431:3761；及Meister和Tuschl，2004，Nature，431:343中描述了RNAi机制及已知介导RNAi的各种RNA分子，例如siRNA、shRNA、miRNA及其前体的结构；其全部通过引用并入本文。在一些实施方案中，根据本发明使用的GR抑制剂或AR抑制剂为siRNA或shRNA。在一些实施方案中，抑制性试剂是或包括siRNA或shRNA，其与SGK1RNA(例如，与SEQIDNO26-29中的一个或多个中列出的参考SGK1，或与核酸序列与之显示出至少60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或更高的总体序列同一性的RNA)特异性结合。在一些实施方案中，siRNA或shRNA与全长SGK1RNA结合。在一些实施方案中，siRNA或shRNA与至少5个(例如，至少6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40个或更多个核苷酸长)的SGK1RNA片段结合。在一些实施方案中，抑制性试剂是或包括siRNA或shRNA，其与GRRNA特异性结合(例如，或shRNA与RNA(例如，与SEQIDNO14-21中的一个或多个中列出的参考GR，或与核酸序列与之显示出至少60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或更高的总体序列同一性的RNA特异性结合)。在一些实施方案中，siRNA或shRNA与全长GRRNA结合。在一些实施方案中，siRNA或shRNA与至少5个(例如，至少6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40个或更多个核苷酸长)的GRRNA片段结合。在一些实施方案中，抑制性试剂是或包括siRNA或shRNA，其与ARRNA(例如，与SEQIDNO:2中列出的参考AR，或与核酸序列与之显示出至少60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或更高的总体序列同一性的RNA)特异性结合。在一些实施方案中，siRNA或shRNA与全长ARRNA结合。在一些实施方案中，siRNA或shRNA与至少5个(例如，至少6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40个或更多个核苷酸长)的ARRNA片段结合。在一些实施方案中，AR抑制剂是或包括靶向AR的siRNA。在一些实施方案中，GR抑制剂是或包括靶向GR的shRNA。在一些实施方案中，AR抑制剂是或包括靶向AR的shRNA。抑制剂试剂在本领域公知。例如，在美国专利6,506,559和6,573,099中，以及在美国专利公布2003/0051263、2003/0055020、2004/0265839、2002/0168707、2003/0159161和2004/0064842中已经描述了siRNA、shRNA和双链RNA，其全部通过引用整体并入本文。RNA干扰是指由至少部分双链的RNA介导的对基因表达的序列特异性抑制和/或靶RNA水平的降低，所述RNA包含与靶RNA基本上互补的部分。通常，基本上互补的部分的至少一部分在RNA的双链区内。在一些实施方案中，RNAi可经由RNA的选择性细胞内降解而发生。在一些实施方案中，RNAi可通过翻译阻遏而发生。在一些实施方案中，RNAi试剂通过引起靶转录产物的降解而介导对基因表达的抑制。在一些实施方案中，RNAi试剂通过抑制靶转录产物的翻译而介导对基因表达的抑制。在一些实施方案中，RNAi试剂包括与靶RNA基本上互补的部分。在一些实施方案中，RNAi试剂至少部分为双链。在一些实施方案中，RNAi试剂为单链。在一些实施方案中，示例性RNAi试剂可包括小干扰RNA(siRNA)、短发夹RNA(shRNA)和/或微RNA(miRNA)。在一些实施方案中，介导RNAi的试剂包括可以用作Dicer底物的平端(即，无突出)dsRNA。例如，此类RNAi试剂可包含长度>25个碱基对的平端dsRNA。例如，在Dykxhhorn等，2003，Nat.Rev.Mol.Cell.Biol.，4:457；Hannon和Rossi，2004，Nature，431:3761；及Meister和Tuschl，2004，Nature，431:343中描述了RNAi机制及已知介导RNAi的各种RNA分子，例如siRNA、shRNA、miRNA及其前体的结构；其全部通过引用并入本文。siRNA、shRNA或反义寡核苷酸可抑制基因的转录或防止细胞中基因转录产物的翻译。在一些实施方案中，抑制性试剂包含16至1000个核苷酸长的siRNA或shRNA。在一些实施方案中，抑制性试剂包含18至100个核苷酸长的siRNA或shRNA。在某些实施方案中，抑制性试剂包含为分离核酸的siRNA或shRNA，其靶向核苷酸序列如AR编码序列(SEQIDNO:2)、GR编码序列(SEQIDNO:14-21)或SGK1编码序列(SEQIDNO:26-29)。在一些实施方案中，siRNA、shRNA或反义寡核苷酸可与编码GR多肽的mRNA特异性杂交，所述GR多肽的氨基酸序列与SEQIDNO3-13中的任一个的GR多肽显示出至少60％(例如，至少65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或98％)总体序列同一性。在某些实施方案中，siRNA、shRNA或反义寡核苷酸是靶向编码GR多肽片段的核苷酸序列的分离核酸。在一些实施方案中，siRNA、shRNA或反义寡核苷酸可与编码AR多肽的mRNA特异性杂交，所述AR多肽的氨基酸序列与SEQIDNO1的AR多肽显示出至少60％(例如，至少65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或98％)总体序列同一性。在某些实施方案中，siRNA、shRNA或反义寡核苷酸是靶向编码AR多肽片段的核苷酸序列的分离核酸。表达系统在一些实施方案中，根据本发明使用的GR抑制剂或AR抑制剂特征在于，在表达系统中当所述抑制剂存在时GR和/或AR的水平与在所述抑制剂不存在时在其它可比较条件下观察到的参考水平相比降低。在一些实施方案中，表达系统是或包括GR表达系统。在一些实施方案中，GR表达系统是或包括其中表达GR的表达系统。在一些实施方案中，表达系统是或包括AR表达系统。在一些实施方案中，AR表达系统是或包括其中表达AR的表达系统。在一些实施方案中，表达系统是或包括体外表达系统。在一些实施方案中，表达系统是或包括体内表达系统。在一些实施方案中，表达系统是或包括细胞。在一些实施方案中，细胞包括原核细胞。在一些实施方案中，细胞包括真核细胞。在一些实施方案中，细胞为人细胞。在一些实施方案中，细胞为小鼠细胞。在一些实施方案中，细胞为肿瘤细胞。在一些实施方案中，细胞是来自于易感、患有或先前已经有前列腺癌的个体的细胞。在一些实施方案中，细胞是来自于易感、患有或先前已经有CRPC的个体的细胞。在一些实施方案中，细胞是来自于易感、患有或先前已经有双重抗性前列腺癌的个体的细胞。在一些实施方案中，细胞为前列腺癌细胞。在一些实施方案中，细胞从活的生物体获得。在一些实施方案中，细胞从细胞培养物获得。在一些实施方案中，细胞包括能够表达GR的任何细胞类型。在一些实施方案中，细胞包括能够表达AR的任何细胞类型。在一些实施方案中，细胞包括能够表达GR和AR的任何细胞类型。在一些实施方案中，细胞包括小鼠细胞系。在一些实施方案中，细胞包括人前列腺腺癌细胞。在一些实施方案中，细胞包括LNCaP/AR细胞。在一些实施方案中，细胞包括CWR22PC细胞。在一些实施方案中，细胞包括CV1细胞。在一些实施方案中，细胞包括VCaP细胞。在一些实施方案中，细胞包括CS1细胞。在一些实施方案中，细胞包括LREX’细胞。在一些实施方案中，表达系统是或包括细胞培养物中的细胞。培养各种细胞类型的技术在本领域中公知。参见，例如，CurrentProtocolsinMolecularBiology(N.Y.,JohnWiley&Sons；Davis等1986)。在一些实施方案中，表达系统可包括细胞培养物中的细胞，其中所述细胞在细胞培养基中培养。在一些实施方案中，根据本发明利用的细胞培养基是或包括无血清细胞培养基。在某些实施方案中，利用的细胞培养基是全定义合成细胞培养基。在一些实施方案中，利用的细胞培养基是RoswellParkMemorialInstitute(RPMI)培养基。在某些实施方案中，利用的细胞培养基是杜尔贝科改良伊格尔培养基(DMEM)。在某些实施方案中，利用的细胞培养基是伊思考夫改良杜尔贝科培养基(IMEM)。在某些实施方案中，利用的细胞培养基是RPMI、Ham’sF-12或乳腺上皮细胞生长培养基(MEGM)。在一些实施方案中，利用的细胞培养基包含附加组分，包括胎牛血清(FBS)、经炭吸附的、经葡聚糖处理的胎牛血清(CSS)、牛血清(BS)和/或谷氨酰胺或其组合。在一些实施方案中，利用的细胞培养基补充有抗生素以防污染。这种情况下的有用抗生素包括，例如，青霉素(penicillin)、链霉素(streptomycin)和/或庆大霉素(gentamicin)及其组合。本领域的技术人员熟悉与适当细胞培养基的选择有关的参数。在一些实施方案中，表达系统是或包括组织。在一些实施方案中，组织是或包括前列腺组织。在一些实施方案中，组织是或包括来自于肿瘤的组织。在一些实施方案中，组织来自于易感、患有或先前已经有前列腺癌的个体。在一些实施方案中，组织来自于易感、患有或先前已经有CRPC的个体。在一些实施方案中，组织来自于易感、患有或先前已经有双重抗性前列腺癌的个体。在一些实施方案中，表达系统是或包括生物体。在一些实施方案中，生物体为动物。在一些实施方案中，生物体为昆虫。在一些实施方案中，生物体为鱼。在一些实施方案中，生物体为青蛙。在一些实施方案中，生物体为鸡。在一些实施方案中，生物体为小鼠。在一些实施方案中，生物体为兔。在一些实施方案中，生物体为大鼠。在一些实施方案中，生物体为狗。在一些实施方案中，生物体为非人灵长类动物。在一些实施方案中，生物体为人。在一些实施方案中，表达系统是或包括宿主生物体内的同种异体细胞。在一些实施方案中，同种异体细胞包括本文描述的任何细胞。在一些实施方案中，宿主生物体包括本文描述的任何生物体。在一些实施方案中，同种异体细胞包括LNCaP/AR细胞并且宿主生物体包括去势小鼠。在一些实施方案中，表达系统包含细胞、组织或宿主生物体的基因组中存在的天然SGK1、AR和/或GR。在一些实施方案中，表达系统包含表达SGK1、AR和/或GR的外源SGK1、AR和/或GRDNA。可通过各种程序中的任一种产生编码SGK1、AR和/或GR蛋白质的多核苷酸(例如，DNA片段)。可用适当的限制酶将所述多核苷酸从较大的多核苷酸(例如，基因组序列、cDNA等)裂解，限制酶可(例如)根据公开的人SGK1、AR和/或GR的序列选择。在SEQIDNO:26-29中示出了人SGK1的mRNA序列。在SEQIDNO:2中示出了人AR的mRNA序列。在SEQIDNO:14-21中示出了人GR的mRNA序列。在一些实施方案中，可通过基于公开的序列如以上序列选择适当引物通过PCR扩增产生编码人SGK1、AR和/或GR蛋白质的多核苷酸。PCR扩增的方法，包括引物选择、扩增条件及扩增片段的克隆，在本领域中已知。参见，例如，Innis,M.A等编辑，PCRProtocols:aguidetomethodsandapplications,1990,AcademicPress,SanDiego,Calif，及Wu等编辑，RecombinantDNAMethodology,1989,AcademicPress,SanDiego,Calif.。在一些实施方案中，可通过化学合成产生编码SGK1、AR和/或GR蛋白质的多核苷酸片段。也可采用以上重组或非重组方法或其它常规方法的组合。在一些实施方案中，表达系统包括表达载体中所含的表达AR和/或GR的外源AR和/或GRDNA。可将编码AR和/或GR蛋白质的分离多核苷酸或其片段克隆到受多个调控元件控制的多个表达载体中的任一个中，并且在本文描述的多种细胞类型和宿主中表达。各种类型的载体适于在本文描述的表达系统中表达AR和/或GR多肽。术语“载体”是指能够转运已经与之连接的另一核酸的核酸分子并且可包括，例如，质粒、粘粒或病毒载体。载体能够自主复制或其可以整合到宿主DNA中。病毒载体包括，例如，复制缺陷型逆转录病毒、腺病毒和腺相关病毒。在本领域中已知其它类型的病毒载体。在一些实施方案中，表达载体是或包括呈适于在宿主细胞中表达编码AR和/或GR多肽的核酸的形式，适于含有编码AR和/或GR多肽的核酸的任何载体。在一些实施方案中，表达载体包括与要表达的核酸序列操作性连接的一个或多个调控序列。在一些实施方案中，调控序列是或包括启动子、增强子和/或其它表达控制元件(例如，多腺苷酸化信号)。在一些实施方案中，调控序列是或包括天然调控序列。在一些实施方案中，调控序列是或包括指导核苷酸序列的组成型表达的调控序列。在一些实施方案中，调控序列是或包括组织特异性调控序列。在一些实施方案中，调控序列是或包括诱导型序列。表达载体的设计可取决于诸如要转化的宿主细胞的选择、所需蛋白质的表达水平等因素。在一些实施方案中，GR或AR表达系统包含设计用于在原核细胞中表达和/或GR多肽的重组表达载体。在一些实施方案中，GR或AR表达系统包含设计用于在真核细胞中表达SGK1、AR和/或GR多肽的重组表达载体。例如，多肽可以在大肠杆菌(E.coli)、昆虫细胞(例如，使用杆状病毒表达载体)、酵母细胞或哺乳动物细胞中表达。在Goeddel，GeneExpressionTechnology:MethodsinEnzymology185,AcademicPress,SanDiego,CA,1990中进一步讨论了适合的宿主细胞。在一些实施方案中，GR或AR表达系统包含设计用于在体外表达SAR和/或GR多肽的重组表达载体。例如，可以使用T7启动子调控序列和T7聚合酶在体外转录和翻译重组表达载体。经由常规的转化或转染技术将载体DNA引入宿主细胞的技术在本领域中公知。如本文中所用，术语“转化”和“转染”意在指各种领域公认的将外源核酸(例如，DNA)引入宿主细胞的技术，包括，例如，磷酸钙或氯化钙共沉淀、DEAE-葡聚糖介导的转染、脂质转染、基因枪或电穿孔。用途试验试剂本公开提供了设计、检测、鉴定和/或表征一种或多种试剂的测定法以评价试验试剂对SGK1、GR和/或AR多肽的水平或活性的影响和/或另外评估作为根据本发明的抑制性试剂的有用性。可以设计、检测、鉴定、表征和/或另外作为如本文所述的试验试剂评价任何试剂或试剂集合。例如，可这样设计、检测、鉴定、表征和/或另外评价如上所述的任何类别的抑制性试剂。试验试剂可以是自然发生的(例如，药草或天然产物)、合成的或两者。大分子的实例为蛋白质(例如，抗体、抗体片段)、蛋白质复合物和糖蛋白、核酸，例如DNA、RNA(例如，siRNA)和PNA(肽核酸)。小分子的实例为肽、肽模拟物(例如，类肽)、氨基酸、氨基酸类似物、多核苷酸、多核苷酸类似物、核苷酸、核苷酸类似物、有机或无机化合物例如杂有机或有机金属化合物。在某些实施方案中，试验试剂为针对GR和/或AR多肽的抗体或抗体片段(例如，双链抗体)。抗体或抗体片段可针对GR和/或AR多肽的任何区域。抗体可为多克隆或单克隆。抗体可为任何同种型。抗体可源自任何物种；然而，用于人类中，抗体通常是人类来源的或已经人源化。如果抗体要用于其它物种中，则抗体可适应于该物种。在某些实施方案中，抗体为人源化单克隆抗体。在某些特定实施方案中，抗体为全人单克隆抗体。在一些实施方案中，提供了一批试验试剂，并且进行如本文所述的一项或多项测定或评估。在一些此类实施方案中，将此类测定或评估的结果与适当参考比较，以便检测、鉴定、表征和/或另外评价抑制性试剂。在一些实施方案中通过化学建模设计一种或多种试验试剂。例如，在一些实施方案中，提供了一种或多种晶体结构，包括在计算机中使潜在抑制性试剂部分停靠在其中的结合槽。可选地或另外，在一些实施方案中，提供了与目标靶标结合或不结合的化合物或试剂的一种或多种参考化学结构，并且参考此类参考化学结构，例如，通过保护相互作用部分和/或修饰或去除非相互作用部分设计一种或多种试验化合物的结构。在一些实施方案中，在计算机中进行化学建模。在一些实施方案中，使用计算机，例如存储参考结构和例如允许试验结构与之重叠或其它比较的计算机进行化学建模。在一些实施方案中，如本文所述设计已知化合物或试剂的类似物或衍生物，并且任选地制备并进行一项或多项测定或评估，以便检测、鉴定、表征和/或另外评价其作为抑制性试剂的活性。在一些实施方案中，试验试剂可单独地进行如本文所述的一项或多项测定或评估。在一些实施方案中，试验试剂可合并在一起，然后进行如本文所述的一项或多项测定或评估。然后将这样进行的合并物分开做进一步测定或评估。在一些实施方案中，使用高通量筛选法筛选化学或肽文库，或含有许多潜在试验化合物的其它集合。然后在一项或多项测定中筛选此类“化学库”以鉴定展示出所需特征活性的那些文库成员(特定化学种类或亚类)。这样鉴定的化合物可以用作常规的“先导化合物”或本身可用作潜在或试剂调节剂(例如，作为治疗剂)。化学化合物文库通常包括，例如通过化学合成或生物合成，通过组合许多化学“构件”如试剂产生的各种化学化合物的集合。例如，对于给定化合物长度(即，多肽化合物中氨基酸的数量)而言可通过例如按特殊的指定排列或以每种可能的方式组合一组化学构件(氨基酸)而形成线性化学文库如多肽文库。可通过化学构件的此类组合性混合而合成数百万种的化学化合物。化学化合物或试剂文库的制备和筛选为本领域技术人员公知。此类文库包括但不限于肽文库(参见，例如，美国专利第5,010,175号，Furka,Int.J.Pept.Prot.Res.37:487-493(1991)和Houghton等，Nature354:84-88(1991))。也可以使用产生化学多样性文库的其它化学物质。此类化学物质包括但不限于：类肽(例如，PCT公布第WO91/19735号)、编码的肽(例如，PCT公布第WO93/20242号)、无规生物寡聚物(例如，PCT公布第WO92/00091号)、苯并二氮(例如，美国专利第5,288,514号)、多样体(diversomer)如乙内酰脲、苯并二氮和二肽(Hobbs等，Proc.Nat.Acad.Sci.USA90:6909-6913(1993))、插烯性多肽(Hagihara等，J.Amer.Chem.Soc.114:6568(1992))、具有葡萄糖支架的非肽性肽模拟物(Hirschmann等，J.Amer.Chem.Soc.114:9217-9218(1992))、小化合物文库的类似有机合成(Chen等，J.Amer.Chem.Soc.116:2661(1994))、寡氨基甲酸酯(Cho等，Science261.1303(1993))和/或肽基磷酸酯(Campbell等，J.Org.Chem.59:658(1994))、核酸文库(参见Ausubel、Berger和Sambrook，全部同上)、肽核酸文库(参见，例如，美国专利第5,539,083号)、抗体文库(参见，例如，Vaughn等，NatureBiotechnology,14(3):309-314(1996)和PCT/US96/10287)、碳水化合物文库(参见，例如，Liang等，Science，274:1520-1522(1996)和美国专利第5,593,853号)、有机小分子文库(参见，例如，苯并二氮，BaumC&EN，1月18日，第33页(1993)；类异戊二烯，美国专利第5,569,588号；噻唑烷酮和间噻嗪烷酮，美国专利第5,549,974号；吡咯烷，美国专利第5,525,735和5,519,134号；吗啉代化合物，美国专利第5,506,337号；苯并二氮，美国专利第5,288,514号，等等)。合成或制备化合物库的方法另外的实例可以在例如以下找到：DeWitt等(1993)Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.90:6909；Erb等(1994)Proc.Natl.Acad.Sci.USA91:11422；Zuckermann等(1994).J.Med.Chem.37:2678；Cho等(1993)Science261:1303；Carrell等(1994)Angew.Chem.Int.Ed.Engl.33:2059；Carell等(1994)Angew.Chem.Int.Ed.Engl.33:2061；和Gallop等(1994)J.Med.Chem.37:1233。一些示例性文库用于由特定先导化合物产生变体。一种方法包括产生组合文库，其中例如通过衍生化，改变先导化合物的一个或多个官能团。因此，组合文库可包括具有常见结构特征(例如，支架或骨架)的一类化合物。可以商购获得用于制备小分子文库(例如，组合文库)的装置(参见，例如，357MPS、390MPS，AdvancedChemTech，LouisvilleKy.,Symphony,Rainin,Woburn,MA,433AAppliedBiosystems,FosterCity,Calif.,9050Plus,Millipore,Bedford,MA)。另外，可以商购获得许多小分子文库(参见，例如，ComGenex,Princeton,NJ,Asinex,Moscow,Ru,Tripos,Inc.,St.Louis,MO,ChemStar,Ltd,Moscow,RU,3DPharmaceuticals,Exton,Pa.,MartekBiosciences,Columbia,MD，等等)。也可从以下获得试验试剂：生物文库；肽文库(具有肽功能性，但是具有抗酶降解的新型、非肽骨架，然而保持生物活性的分子的文库；参见，例如，Zuckermann,R.N.等(1994)J.Med.Chem.37:2678-85)；空间可寻址的平行固相或液相文库；需要去卷积的合成文库法；“一珠一化合物”文库法；使用亲和色谱选择的合成文库法，或任何其它来源，包括具有目标结构和/或怀疑活性的化合物集合的组合。生物文库包括核酸文库和蛋白质文库。一些核酸文库提供，例如，功能性RNA和DNA分子如核酸适配子或核酶。可使得类肽文库包括类似于肽文库的结构。(也参见Lam(1997)AnticancerDrugDes.12:145)。在某些实施方案中，一种或多种试验试剂是或包含介导如本文所述的RNA干扰的核酸分子。可用表达文库或展示文库(例如，噬菌体展示文库)产生蛋白质文库。试验试剂的文库可呈现于溶液中(例如，Houghten(1992)Biotechniques13:412-421)或珠粒(Lam(1991)Nature354:82-84)、芯片(Fodor(1993)Nature364:555-556)、细菌(Ladner，美国专利第5,223,409号)、孢子(Ladner美国专利第5,223,409号)、质粒(Cull等(1992)ProcNatlAcadSciUSA89:1865-1869)或噬菌体上(Scott和Smith(1990)Science249:386-390；Devlin(1990)Science249:404-406；Cwirla等(1990)Proc.Natl.Acad.Sci.87:6378-6382；Felici(1991)J.Mol.Biol.222:301-310；Ladner，同上)。GR抑制剂的设计、鉴定和/或表征在一些实施方案中，随机选择试验试剂。在一些实施方案中，本公开提供了用于设计、鉴定和/或表征试验试剂的系统。在一些实施方案中，在体内设计、鉴定和/或表征试验试剂。在一些实施方案中，在体外设计、鉴定和/或表征试验试剂。在一些实施方案中，在计算机中设计、鉴定和/或表征试验试剂。在一些实施方案中在计算机中设计、鉴定和/或表征试验试剂包括以下步骤：a)提供靶蛋白晶体(例如，和SGK1、GR或AR蛋白晶体)的图像，GR蛋白晶体包括至少一个潜在相互作用位点；b)在图像中停靠为潜在GR抑制剂结构元件的至少一个部分；并且c)评估潜在部分-相互作用位点相互作用的一种或多种特征。在一些实施方案中，所述一种或多种特征包括选自以下的至少一种特征：所述部分和潜在相互作用位点之间的空间分隔；潜在部分-相互作用位点相互作用的能量，和/或其组合。在一些实施方案中，方法还包括提供包含所述部分的潜在GR抑制剂的图像的步骤，该图像与靶GR晶体的图像对接。在一些实施方案中，方法还包括将所述图像与包括结合的已知调节剂、底物或产物的靶GR晶体的图像做比较的步骤。评估治疗在一些实施方案中，本发明提供了鉴定和/或表征对CRPC和/或双重抗性前列腺癌的潜在治疗的技术。例如，根据本发明，有用的治疗调节GR的水平和/或活性。在一些实施方案中，本文提出的发明包括鉴定和/或表征用于治疗去势抗性前列腺癌和/或双重抗性前列腺癌的试剂的方法，所述方法包括使能够表达活性剂(例如，其中存在活性剂)的系统与至少一种试验试剂接触，测定与所述试剂不存在时在其它可比较条件下观察到的参考水平或活性相比当所述试剂存在时所述系统的水平或活性，并且如果与参考水平或活性相比当所述试验试剂存在时所述水平或活性显著降低，则将所述至少一种试验试剂分类为对去势抗性前列腺癌和/或双重抗性前列腺癌的治疗。在一些实施方案中，本文提出的发明包括鉴定和/或表征用于治疗去势抗性前列腺癌和/或双重抗性前列腺癌的试剂的方法，所述方法包括接触能够表达活性剂(例如，其中存在活性GR)并且还能够表达适当参考实体(例如，其中存在此类参考实体)的系统，并且测定相对于参考实体的水平或活性，评估的试剂对GR水平或活性的影响。在一些实施方案中，将试剂鉴定和/或表征为如本文所述的GR抑制剂。使其中GR和AR存在且有活性的系统与至少一种试验试剂接触，测定与所述试剂不存在时在其它可比较条件下观察到的GR参考水平或活性相比在所述系统中当所述试剂存在时GR的水平或活性，测定与所述试剂不存在时在其它可比较条件下观察到的AR参考水平或活性相比在所述系统中当所述试剂存在时AR的水平或活性，如果与GR参考水平或活性相比当所述试验试剂存在时GR的水平或活性显著降低，并且与AR参考水平或活性相比当所述试验试剂存在时AR不显著增加，则将所述至少一种试验试剂分类为对去势抗性前列腺癌和/或双重抗性前列腺癌的治疗。在一些实施方案中，如果与AR参考水平或活性相比当所述试验试剂存在时AR的水平或活性显著降低，则将所述试验试剂分类为对去势抗性前列腺癌和/或双重抗性前列腺癌的治疗。在一些实施方案中，GR的水平或活性包括GR转录激活活性。在一些实施方案中，GR的水平或活性包括GRmRNA水平。在一些实施方案中，GR的水平或活性包括GR蛋白质水平。在一些实施方案中，AR的水平或活性包括AR转录激活活性。在一些实施方案中，AR的水平或活性包括ARmRNA水平。在一些实施方案中，AR的水平或活性包括AR蛋白质水平。在本文中描述了测定mRNA和蛋白质水平的方法。在一些实施方案中，系统包括如本文所述的表达系统。在一些实施方案中，GR水平或活性的显著降低包括GR水平或活性降低大于1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、200、300、400、500、600、700、800、900、1000％或更多。在一些实施方案中，GR水平或活性的显著降低包括GR水平或活性降低大于50％。在一些实施方案中，AR水平或活性的显著降低包括AR水平或活性降低大于1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、200、300、400、500、600、700、800、900、1000％或更多。在一些实施方案中，AR水平或活性的显著降低包括AR水平或活性降低大于50％。根据本发明的方法，如本文所述使试验试剂与能够表达活性及任选AR)的系统接触。使试验试剂与体外和体内系统接触的方法在本领域中公知。使试验试剂与体外系统接触的方法包括但不限于移液、混合或将固体或液体转移到细胞培养物或无细胞系统中的任何其它方式。使试验试剂与体内系统接触的方法包括但不限于向靶组织，如心脏或肌肉(例如，肌肉内)、肿瘤(肿瘤内)、神经系统直接施用(例如，直接注入脑部；心室内；鞘内)。可选地或另外，可通过吸入、肠胃外、皮下、皮内、经皮或经粘膜(例如，经口或经鼻)施用试验试剂。若需要，可同时使用一种以上的途径。在一些实施方案中，测定参考GR和/或AR水平或活性。在一些实施方案中，参考GR和/或AR水平或活性与测定的GR和/或AR水平或活性同时测定。在一些实施方案中，相对于测定的GR和/或AR水平或活性在历史上测定参考GR和/或AR水平或活性。在一些实施方案中，参考GR和/或AR水平或活性包括在所述系统或可比较系统中在没有试验试剂的可比较条件下观察到的GR和/或AR水平或活性。在一些实施方案中，参考GR和/或AR水平或活性包括在所述系统或可比较系统中在没有试验试剂的其它相同条件下观察到的GR和/或AR水平或活性。在一些实施方案中，参考GR和/或AR水平或活性包括在所述系统或可比较系统中在包括阳性对照试剂存在的可比较条件下观察到的GR和/或AR水平或活性。在一些实施方案中，阳性对照试剂包含特征在于以下的试剂，在GR和/或AR表达系统中GR和/或AR激活的水平或活性在该系统与所述试剂接触时比在所述系统未与所述试剂接触时在其它相同条件下更高。在一些实施方案中，参考GR和/或AR水平或活性包括在所述系统或可比较系统中在包括阴性对照试剂存在的可比较条件下观察到的GR和/或AR激活水平或活性。在一些实施方案中，阴性对照试剂包含特征在于以下的试剂，在SGK1表达系统中SGK1的水平或活性在该系统与所述试剂接触时比在所述系统未与所述试剂接触时在其它相同条件下更低。本发明提供了鉴定和/或表征用于治疗或降低CRPC发病率或风险的试剂的方法，所述方法包括测定与试验试剂接触的一个或多个GR转录激活靶标的转录水平或活性并且如果转录水平或活性相对于在没有试验试剂的可比较条件下的转录水平或活性降低，则将试验试剂鉴定为降低CRPC的发病率或风险。治疗本发明包括认识到本文描述的SGK1、GR和/或AR抑制剂及其组合可以用作CRPC和双重抗性前列腺癌的有效治疗。在一些实施方案中，本发明包括治疗或降低去势抗性前列腺癌风险的方法，其包括向患有或易感去势抗性前列腺癌的受试者施用GR抑制剂。在一些实施方案中，本发明包括治疗或降低双重抗性前列腺癌风险的方法，其包括向患有或易感双重抗性前列腺癌的受试者施用GR抑制剂。在一些实施方案中，本发明包括治疗或降低去势抗性前列腺癌风险的方法，其包括向患有或易感去势抗性前列腺癌的受试者施用AR抑制剂、GR抑制剂及其组合。在一些实施方案中，本发明包括治疗或降低去势抗性前列腺癌风险的方法，其包括向患有或易感去势抗性前列腺癌的受试者施用AR抑制剂和GR抑制剂的组合，所述组合特征在于其施用与前列腺癌患者群体中SGK1的水平或活性降低有关。在一些实施方案中，本发明包括治疗或降低双重抗性前列腺癌风险的方法，其包括向患有或易感双重抗性前列腺癌的受试者施用AR抑制剂、GR抑制剂及其组合。在一些实施方案中，本发明包括治疗或降低双重抗性前列腺癌风险的方法，其包括向患有或易感双重抗性前列腺癌的受试者施用AR抑制剂和GR抑制剂的组合，所述组合特征在于其施用与前列腺癌患者群体中SGK1的水平或活性降低有关。在一些实施方案中，患有或易感去势抗性前列腺癌的受试者是已经接受如本文所述的去势治疗的受试者。在一些实施方案中，患有或易感双重抗性前列腺癌的受试者是已经接受如本文所述的去势治疗和AR抑制剂治疗两者的受试者。在一些实施方案中，患有或易感CRPC的受试者是GR或GR反应性实体如SGK1的水平在统计上显著升高的受试者。本发明提供了通过检测GR或其靶标的水平和/或活性，鉴定此类受试者和/或监测治疗(例如，雄激素抑制剂治疗)效果的方法。在一些实施方案中，此类监测可允许做出关于继续、终止和/或修改治疗的知情决定。在一些实施方案中，鉴定受试者和/或监测在受试者中的治疗效果的方法包括从受试者获得样品并且对样品进行分析。在一些实施方案中，方法包括在指定时间段内取多个样品；在一些实施方案中，在该时间段期间或以内按定期间隔取样。例如，在实施例3中提出了可对患者样品进行的样品分析的一些特定实施方案。根据本发明方法的各个实施方案，本文描述的抑制剂可单独地，或作为如本文所述的组合物或药剂的组分(例如，在用于预防或治疗CRPC或双重抗性前列腺癌的药剂的生产中)施用给受试者。在一些实施方案中，提供的抑制剂可以用生理上可接受的载体或赋形剂配制以制备药物组合物。在一些实施方案中，用于此类药物组合物中的载体和/或组合物本身可无菌。在一些实施方案中，配制药物组合物用于特定的施用模式。配制组合物的方法在本领域中已知(参见，例如，Remington'sPharmaceuticalsSciences，第17版，MackPublishingCo.,(AlfonsoR.Gennaro编辑)(1989))。适合的药学上可接受的载体包括但不限于水、盐溶液(例如，NaCl)、盐水、缓冲盐水、醇、甘油、乙醇、阿拉伯树胶、植物油、苯甲醇、聚乙二醇、明胶、碳水化合物(如乳糖、直链淀粉或淀粉)、糖类(如甘露糖醇、蔗糖等)、右旋糖、硬脂酸镁、滑石、硅酸、粘性石蜡、香料油、脂肪酸酯、羟甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮等及其组合。若需要，可将药物制剂和不与活性化合物起有害反应或干扰其活性的助剂(例如，润滑剂、防腐剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂、影响渗透压的盐、缓冲剂、着色、调味和/或芳香物质等)混合。在一个优选的实施方案中，使用适于静脉施用的水溶性载体。若需要，组合物或药剂也可含有少量的湿润剂或乳化剂，或pH缓冲剂。组合物可为液体溶液、混悬液、乳液、片剂、丸剂、胶囊、缓释制剂或粉剂。也可用传统粘合剂和载体如甘油三酯将组合物配制成栓剂。口服制剂可包括标准载体如药物级甘露糖醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、糖精钠、纤维素、碳酸镁等。可根据常规程序将组合物或药剂配制成适于向人类施用的药物组合物。例如，在一个优选的实施方案中，用于静脉施用的组合物通常是在无菌等渗水性缓冲剂中的溶液。必要时，组合物也可包括助溶剂和局部麻醉剂以减轻注射部位的疼痛。通常，在密闭容器如指明活性剂的量的安瓿或小袋中单独供给所述成分或呈单位剂型混在一起，例如，呈冻干粉或无水浓缩物。要通过注射施用组合物时，可用装有药物级无菌水、盐水或右旋糖/水的输液瓶将其分散。通过注射施用组合物时，可提供一安瓿的注射用无菌水或盐水，以便在施用之前混合所述成分。可将本文所述的抑制剂配制成中性或盐形式。药学上可接受的盐包括与游离氨基基团形成的盐如源自盐酸、磷酸、乙酸、草酸、酒石酸等的盐，及与游离羧基基团形成的盐如源自钠、钾、铵、钙、氢氧化铁、异丙胺、三乙胺、2-乙基氨基乙醇、组氨酸、普鲁卡因(procaine)等的盐。通过任何适当的途径施用本文所述的抑制剂(或含有本文所述的抑制剂的组合物或药剂)。在一些实施方案中，皮下施用抑制剂。如本文中所用，术语“皮下组织”定义为直接位于皮肤下面的一层疏松、不规则结缔组织。例如，皮下施用可通过将组合物注入包括但不限于股区、腹部区、臀部区或肩胛区的区域进行。在一些实施方案中，静脉施用抑制剂。在一些实施方案中，口服施用抑制剂。在其它实施方案中，通过直接施用到靶组织，如心脏或肌肉(例如，肌肉内)、肿瘤(瘤内)、神经系统(例如，直接注入脑部；心室内；鞘内)而施用抑制剂。可选地，可通过吸入、肠胃外、皮内、经皮或经粘膜(例如，经口或经鼻)施用抑制剂(或含有抑制剂的组合物或药剂)。若需要，可同时使用一种以上的途径。在一些实施方案中，按治疗有效量和/或根据与特定所需结果(例如，与治疗或降低CRPC和/或双重抗性前列腺癌风险)有关的给药方案施用组合物。根据本发明要施用的特定剂量或量可(例如)根据所需结果的性质和/或程度、施用途径和/或定时的细节和/或一种或多种特征(例如，体重、年龄、个人史、基因特征、生活方式参数或其组合)而变化。此剂量或量可由普通技术人员测定。在一些实施方案中，根据标准临床技术测定适当的剂量或量。可选地或另外，在一些实施方案中，通过使用一种或多种体外或体内测定以帮助鉴定要施用的可取或最佳剂量范围或量而测定适当的剂量或量。在各个实施方案中，按治疗有效量施用抑制剂。如本文中所用，术语“治疗有效量”主要基于本发明药物组合物中所含的抑制剂的总量而测定。通常，治疗有效量足以为受试者实现有意义的益处(例如，治疗、调节、治愈、预防和/或改善潜在疾病或病状)。在一些特定实施方案中，可由源自体外或动物模型试验系统的剂量-反应曲线推断出要施用的适当剂量或量。在一些实施方案中，提供的组合物作为药物制剂提供。在一些实施方案中，药物制剂是或包含用于根据与实现CPMC和/或双重抗性前列腺癌发病率或风险降低有关的给药方案施用的单位剂量。在一些实施方案中，提供的组合物，包括作为药物制剂提供的组合物，包含液体载体例如但不限于水、盐水、磷酸盐缓冲盐水、林格氏溶液(Ringer'ssolution)、右旋糖溶液、含血清的溶液、汉克氏溶液(Hank'ssolution)、其它生理平衡的水溶液、油、酯和乙二醇。在一些实施方案中，包含本文所述的抑制剂的制剂呈单剂量施用。在一些实施方案中，按定期间隔施用包含本文所述的抑制剂的制剂。“定期”施用，如本文中所用，表示周期性地施用治疗有效量(与一次性剂量有区别)。可通过标准临床技术测定间隔。在一些实施方案中，施用包含本文所述的抑制剂的制剂两月一次、每月一次、每月两次、三周一次、两周一次、每周一次、每周两次、每周三次、每天一次、每天两次或每6小时一次。单个个体的施用间隔不一定是固定间隔，而是可以随时间，根据个体需要而改变的。如本文中所用，术语“两月一次”意指每两个施用一次(即，每两个月一次)；术语“每月一次”意指每个月施用一次；术语“三周一次”意指每三周施用一次(即，每三周一次)；术语“两周一次”意指每两周施用一次(即，每两周一次)；术语“每周一次”意指每周施用一次；及术语“每天一次”意指每天施用一次。在一些实施方案中，按定期间隔无限期地施用包含本文所述的抑制剂的制剂。在一些实施方案中，按定期间隔在定义期限内施用包含本文所述的抑制剂的制剂。在一些实施方案中，按定期间隔施用包含本文所述的抑制剂的制剂5年、4年、3年、2年、1年、11个月、10个月、9个月、8个月、7个月、6个月、5个月、4个月、3个月、2个月、1个月、3周、2周、1周、6天、5天、4天、3天、2天或1天。联合疗法在一些实施方案中，抑制剂与一种或多种已知的治疗剂(例如，抗雄激素)组合施用，同时用于如本文所述的前列腺癌治疗和CPMC治疗(表1)。在一些实施方案中，已知的治疗剂根据其标准或经批准的给药方案和/或时间表施用。在一些实施方案中，已知的治疗剂根据与其标准或经批准的给药方案和/或时间表相比改变的方案施用。在一些实施方案中，此类改变的方案与标准或经批准的给药方案不同之处在于，一个或多个单位剂量在量上改变(例如，减少或增加)，和/或给药在频率上改变(例如，单位剂量之间的一个或多个间隔扩大，导致频率更低，或间隔减小，导致频率更高)。表1.治疗上同时使用的抗雄激素药物实施例实施例1：糖皮质激素受体通过绕过雄激素受体阻断而赋予抗雄激素抗性用新型抗雄激素治疗如恩杂鲁胺改变了对晚期前列腺癌的治疗。本公开证明对此类治疗的抗性可由诱导糖皮质激素受体(GR)表达引起。即，本公开证明GR诱导为信任的临床前模型中抗药性肿瘤的共同特征，并且此外还确认这个发现在患者样品中也得到确认。如本文中所鉴定，用GR代替雄激素受体(AR)以激活相似但可区别的靶基因集合并且对于保持抗性表现型而言必不可少。GR激动剂地塞米松足以赋予恩杂鲁胺抗性，而GR拮抗剂使敏感性恢复。在前列腺癌细胞的子集中由于AR介导的对GR表达的反馈阻遏的缓解，急性AR抑制导致GR上调。本文提出的发现确定了通过经初免以在药物暴露后经由替代性核受体驱动AR靶基因的细胞扩增而逃脱AR阻断的新型机制，并且此外还定义了药理学上抵制此类逃脱的策略。最近批准的靶向雄激素受体(AR)信号传导的药物如阿比特龙和恩杂鲁胺已经迅速成为晚期前列腺癌的标准疗法(Scher等2012b)(deBono等，2011)。尽管它们很成功，但用这些试剂的持续反应也受到通常在～6-12个月内发展的获得性抗性限制。激酶抑制剂在其它肿瘤如黑素瘤、肺癌、白血病和肉瘤中的临床成功类似地也是暂时的(Sawyers等，2002)(Chapman等，2011)(Demetri等，2002)(Maemondo等，2010)，导致许多努力才能定义获得性抗性的机制。已经证实在阐明对激酶抑制剂的抗性的机制中特别有用的一种策略是长期治疗药物敏感性临床前模型以得到抗药性亚系，接着是全基因组图谱研究以确定在赋予抗药性中可能起因果作用的差异。从这些激酶抑制剂研究显露出来的共同机制是重新激活药物直接(例如，通过激酶靶标的突变)或间接(例如，通过替代性激酶扩增而绕过途径抑制剂阻断)靶向的信号途径(Glickman和Sawyers，2012)。两种情况均已在临床样本中得到验证并且正引导努力发现下一代抑制剂和开发合理的药物组合。还已使用临床前模型阐明了在前列腺癌中临床上有关的对激素疗法的抗性机制。激素疗法，通过使用降低血清睾酮或竞争性阻滞雄激素与AR结合的药物，已经是几十年来治疗转移性前列腺癌的中流砥柱，但不是治愈性的。激素疗法难治的疾病晚期称为去势抗性前列腺癌(CRPC)。先前检查了在小鼠模型中向CRPC进展的分子基础并且发现AR表达增加为主要机制(Chen等，2004)。然后将这一发现用于筛选在AR水平增加的情况下恢复AR抑制的新型抗雄激素。这些努力获得三种二代抗雄激素：恩杂鲁胺、ARN-509和RD162(Tran等，2009)(Clegg等，2012)。恩杂鲁胺和ARN-509经进一步开发供临床使用，在2012年基于提高的存活率以FDA批准恩杂鲁胺告终(Scher等，2012b)。目前广泛使用，对恩杂鲁胺的抗性是主要的临床问题。最近已经通过在长期暴露于恩杂鲁胺或ARN-509之后衍生化抗药性亚系将AR点突变鉴定为一种抗性机制，(Balbas等，2013)(Joseph等，2013)(Korpal等，2013)。还已从对ARN-509有抗性的患者恢复了这种AR突变，但仅仅是在少数情况下(Joseph等，2013)。本发明确定了肿瘤通过上调糖皮质激素受体(GR)绕过AR阻断的新型且可能更为普遍的抗性机制。此外本发明定义了通过施用靶向GR和/或靶向对GR有反应性的一种或多种下游标志物的抑制性试剂而治疗前列腺癌，包括治疗CRPC的新型治疗形式。如本文所确定，特定的此类目标下游标志物是SGK1。本文描述了此类GR和/或SGK1抑制剂可单独、一起和/或与一种或多种其它癌症疗法(例如，与AR抑制剂如抗雄激素)组合施用。方法细胞系：如先前所述保持LNCaP/AR和VCaP细胞(Tran等，2009)。从收获的、经胶原酶处理分解的单个恩杂鲁胺抗性肿瘤得到LREX’细胞，然后保持在补充了20％FBS和1μM恩杂鲁胺的RPMI中。最初使细胞在涂有胶原蛋白的烧瓶上生长直至融合，然后保持在标准的组织培养皿上。类似地从经媒介物处理的肿瘤得到CS1并且保持在标准LNCaP/AR培养基中。在药物处理之前在具有10％炭处理的FBS的无酚红的RPMI中培养LNCaP/AR和LREX’细胞。异种移植物：对于所有实验而言，每周使用由三维卡尺测量值计算的三个连续获得的体积测量值的平均值获得肿瘤测量值。如先前所述在去势小鼠中建立LNCaP/AR异种移植物(Tran等，2009)。肿瘤一旦建立，就通过口服管饲每周用恩杂鲁胺、ARN-509或RD162(10mg/kg)或单独的媒介物(1％羧甲基纤维素、0.1％吐温-80(Tween-80)、5％DMSO)处理小鼠5天。处理4天的小鼠接受ARN-509。处理4或28天后收获经媒介物处理的小鼠。对于验证群组而言，开始处理25个肿瘤，意图是持续到出现抗性，从中收获19个抗性组织(其中16个已达到大于处理开始时的体积)。通过向去势小鼠每侧注射两百万个细胞建立用LNCaP/AR亚系的异种移植物。注射抗性亚系的小鼠在注射后立即开始用恩杂鲁胺(10mg/kg)处理。对于异种移植物敲低实验而言，用表达对照(NT)或GR靶向发夹的病毒感染细胞，经嘌呤霉素(嘌呤霉素)处理选择，然后植入。全转录组分析：通过AffymetrixHuEx1(试点群组)或IlluminaHT-12(验证群组，LREX’)微阵列分析提取自异种移植肿瘤的RNA。(技术说明：IlluminaHT-12阵列中的NR3C1探针似乎无功能并且在任何组织，包括工程化为高水平表达的LnCaP/AR细胞中均未检测到GR。)对于LREX’体外分析而言，在药物处理之前将细胞接种到甾体耗尽的培养基中48小时。进行药物处理8小时，一式三份，最终浓度为1nMDHT、10nM或100nM地塞米松和/或10μM恩杂鲁胺。对于VCaP体外分析而言，将VCaP细胞保持在具有完全胎牛血清的标准培养基中并且用媒介物、0.1nMDHT、100nM地塞米松和/或10μM恩杂鲁胺处理24小时，一式三份。所有表达数据经分位数归一化并用Partek软件分析。染色质免疫沉淀：将LREX’细胞保持在甾体耗尽的培养基中4天。药物处理前一天，给予细胞新鲜培养基。划分来自于两张15cm的细胞板的物质进行ChIP。对于ChiP-seq，在收获之前进行激动剂刺激30分钟。如其他人所述进行固定和加工(Goldberg等，2010)。用抗雄激素受体、PG-21(Millipore)或糖皮质激素受体抗体#7437(CellSignaling)进行免疫沉淀。用picogreen量化免疫沉淀的DNA并且在HighSenseBioAnalyzer芯片上估计尺寸。使用自动化系统(PippinPrep,SageScience)收集介于100和600bp之间的片段，然后末端修复、连接并且使用来自于Illumina的TruseqDNA样品制备试剂盒中所包括的试剂扩增15个循环。实验条件严格按照生产商的说明，除对于输入DNA而言适配子稀释1/10而对于其它样品而言稀释1/50以外。在Hiseq2000上在50bp/50bp双末端运行中，使用TruSeqSBS试剂盒v3(Illumina)运行条形码文库。对于ChiP-qPCR，进行配体处理1小时并且使用染色质免疫沉淀测定试剂盒(Millipore)根据生产商的方法进行固定和加工。用抗雄激素受体抗体、PG-21(Millipore)、糖皮质激素受体抗体#3660(CellSignaling)或正常兔IgG(Millipore：12-370)进行免疫沉淀。ChIP-Seq数据分析：使用程序Bowtie(Langmead等，2009)将测序读数(50bp，双末端)与人类基因组(hg19，build37)比对。奖来自于经DHT处理的ARChIP-seq和经地塞米松处理的GRChIP-seqLREX’样品的8,201,777个和18,876,986个读数与具有不超过两个错配的单个基因组位置比对。用软件MACS(Zhang等，2008)分析这些比对读数，以用来自于ChIP输入DNA的数据作为对照进行峰鉴别。基于对错误发现率和峰强度的分析选择前5,217个AR和15,851个GR峰。使用人RefSeq注释作为参考，将峰位于其转录起始位点的-50kb到其转录终止位点的+5kb的基因定义为AR或GR靶标。MEME软件套装(Bailey等，2009)适用于AR或GR峰顶点周围的100-bp序列以找到基序，用程序MEME以发现基序并且用MAST进行基序扫描(p值＜0.001)。ChiP-PCR引物：SGK1F：CTTCCCACCCACTTGTGCTT(SEQIDNO：30)，R：GAAAGGTGCCAGAGGAGACC(SEQIDNO：31)；FKBP5F：CCCCCTATTTTAATCGGAGTAC(SEQIDNO：32)，R：TTTTGAAGAGCACAGAACACCCT(SEQIDNO：33)；KLK3F：ATGTTCACATTAGTACACCTTGCC(SEQIDNO：34)，R：TCTCAGATCCAGGCTTGCTTACTGTC(SEQIDNO：35)；NDRG1F：ATGGCCCCAGATATGTTCCA(SEQIDNO：36)，R：CCCAAGGTCTCAGAGCCAGT(SEQIDNO：37)；TIPARPF：CGTCTGGGGAGTAGGCAAAT(SEQIDNO：38)，R：CCCGAGGGAGGATGTGAAAC(SEQIDNO：39)；NR3C1F：ACCAGACTGAATGTGCAAGG(SFQIDNO：40)，R：AGGGTTTTTGATGGCACTGA(SEQIDNO：41)GR表达和GR/AR敲低：通过用含有非靶向或GR特异性发夹(NT：GGGATAATGGTGATTGAGATGGCTCGAGCCATCTCAATCACCATTATCCTTTTT(SEQIDNO：42)、GR：CCGGCACAGGCTTCAGGTATCTTATCTCGAGATAAGATACCTGAAGCCTGTGTTTTTG(SEQIDNO：43))的TRC2pLKO.5-puro感染LREX’或VCAP细胞进行shRNA敲低实验。用DhamarconSMARTpool：ON-TARGETplusARsiRNA、L-003400-00-0005或ON-TARGETplusNon-targetingPool、D-001810-10-20根据生产方法以50nMsiRNA的最终浓度进行siRNA敲低实验。对于GR表达实验而言，通过PCR向NR3C1αORF(OrigeneRC204878)中工程化终止密码子，然后将其亚克隆在pMItdT中(来自于MSKCC.，YuChen博士的馈赠)。将pMItdT-EGFP引入对照细胞。通过tdTomato表达，使用流式细胞术分选感染的细胞。体外生长测定：VCaP：接种细胞，一式三份，然后在指定时间点使用CellTiter-Glo(Promega)测定，一式三份。标绘活力，归一化为第1天。对于敲低研究而言，使细胞感染，然后在3天后接种进行实验，无预先药物选择。LnCaP/AR及亚系：接种相等数量的细胞，然后收获并且在指定时间点使用BeckmanCoulterVi-CellXR计数，一式三份。细胞在每个时间点传代并且再接种相同数量的细胞。对于每个时间间隔都测定细胞数量的增加倍数。细胞内染色和流式细胞分析：在室温下使细胞重新悬浮在固定/渗透工作溶液(eBioscience；SanDiego，California，USA)中30分钟，浓度为1-2x106个细胞/ml。随后在室温下用一次抗体、兔(DA1E)mAbIgG同种型对照、雄激素受体(D6F11)兔mAb或糖皮质激素受体(D6H2L)兔mAb(CellSignalingTechnology；Danvers，Massachusetts，USA)为细胞染色20分钟。用流式细胞术染色缓冲液(eBioscience；SanDiego，California，USA)洗涤细胞两次，然后在室温下用二次抗体、别藻蓝蛋白-AffiniPureF(ab')2片段驴抗兔IgG(JacksonImmunoResearchLaboratories,Inc.；Westgrove,Pennsylvania,USA)染色20分钟。再洗涤两次后，使细胞重新悬浮在流式细胞术染色缓冲液中并且在LSRII(BDBiosciences；SanJose，California，USA)上使用FlowJo软件(TreeStar，Ashland，Oregon，USA)通过流式细胞术分析。对于GR染色，将细胞保持在其标准培养基中并且在收获之前用地塞米松处理20分钟以完全暴露抗原。对于AR染色，在收获之前在未添加配体的炭处理培养基中培养细胞3天。RNA提取和RT-qPCR分析：使用RNeasy试剂盒(Qiagen)从细胞系提取RNA。在Trizol(Invitrogen)中使用Fast-Prep24组织匀浆器系统(MPBIOMEDICALS)用裂解基质A裂解冷冻肿瘤，接着用RNeasy(Qiagen)清洗。用高容量cDNA逆转录试剂盒(AppliedBiosystems)产生cDNA。相对于β肌动蛋白或GAPDH表达量化数据并且通常标绘相对表达。ACTB(PPH00073E)、NDRG1(PPH02202B)、NR3C1(PPH02652A)和SGK1(PPH00387E)、STK39(PPH14239B)、GRB10(PPH05866B)、TIPARP(PPH07883A)、PMEPA1(PPH01013B)的引物购自SABiosciences。其它qPCR引物如下：AR(F：CCATCTTGTCGTCAATGTTATGAAGC(SEQIDNO：44)、R：AGCTTCTGGGTTGTCTCCTCAGTGG(SEQIDNO：45))、FKBP5(F：CAGATCTCCATGTGCCAGAA(SEQIDNO：46)、R：CTTGCCCATTGCTTTATTGG(SEQIDNO：47))、GAPDH(F：TGCACCACCAACTGCTTAGC(SEQIDNO：48)、R：GGCATGGACTGTGGTCATGAG(SEQIDNO：49))和KLK3(F：GTCTGCGGCGGTGTTCTG(SEQIDNO：50)、R：TGCCGACCCAGCAAGATC(SEQIDNO：51))。蛋白质提取和蛋白质印迹分析：使用M-PER试剂(ThermoScientific)从细胞系提取蛋白质。使用Fast-Prep24组织匀浆器系统(MPBioMedicals)，使用1％SDS、10mMEDTA和50mMTris(pH8.0)，用裂解基质A从冷冻肿瘤提取蛋白质。通过BCA蛋白质测定(ThermoScientific)量化蛋白质。以下抗体用于蛋白质印迹：1:5000的抗ARPG-21(Miilipore06-680)、1:1000的抗GR(BDTransductionLaboratories611227)、1:20,000的β-肌动蛋白(AC-15,Sigma)和1:1000的抗cPARP(CellSignaling#9541)。细胞系、异种移植物和组织微阵列IHC：在石蜡包埋之前将细胞系团块或肿瘤碎片于4％PFA中固定，然后按1:200用抗糖皮质激素受体(D6H2L)兔mAb(CellSignalingTechnology,#12041)，使用VentanaBenchMarkULTRA对于GR染色。按1:200用抗糖皮质激素受体(BDTransductionLaboratories#611227)使用VentanaBenchMarkULTRA对于GR染色TMA。药物：DHT和地塞米松购自Sigma。ARN-509、RD162和恩杂鲁胺全部在MSKCC通过有机合成法而合成。化合物15是来自于TomScanlan(OHSU)的赠品。所有药物均溶于DSMO中呈1000X原液。骨髓评价：每天用恩杂鲁胺160mg治疗患者。在治疗之前和第8周进行骨髓活检和抽吸(～5mL)。通过髂骨活检获得骨髓样本，并且根据马里兰安德森癌症中心(MDAndersonCancerCenter)标准的脱钙和固定程序处理样品。病理学评价后，将样品储存在马里兰安德森癌症中心前列腺癌组织库(MDAndersonCancerCenterProstateCancerTissueBank)。在怀疑前列腺癌进展时或按治疗医师判断进行成像研究，但通常不会在治疗开始后12周之前。在表现出进展的患者中按治疗医师判断停止治疗。用1:200稀释的抗GR(BDTransductionLaboratories#611227)通过IHC对3.5-mm福尔马林(formalin)固定、石蜡包埋的骨髓活检切片进行GR的回顾性分析。使用Dako自动染色仪和标准的3,3-二氨基联苯胺。以盲检方式通过两位病理学家对每个样本的至少100个肿瘤细胞评分而评估GR表达。标绘来自于所有样本或仅来自于在基线和8周时材料可用的患者的数据。AR靶基因列表推导：用于评价LnCaP/AR模式中的AR途径状态的74个AR靶基因的列表包括与对照和经4天处理的异种移植物相比至少显示出1.6倍变化(FDR<.05)并且通过对体外LNCaP/AR的ChIP-seq分析(Cai等，准备中)还发现具有AR结合峰的所有基因。VCaPAR靶基因列表包括经24小时DHT(.1nM)或恩杂鲁胺(10μM)处理显示出至少1.4倍(p<.05)(IlluminaHT-12)的互易性(reciprocal)表达变化并且通过对VCaP的ChIP-seq分析(Cai等，准备中)还发现具有AR结合峰的所有基因。AR/GR标记分析和基因集合富集分析：AR和GR标记基因被定义为在炭处理培养基中分别用1nMDHT或100nM地塞米松处理LREX’细胞8小时，显示出>1.6倍(FDR<.05)表达变化的所有基因。对于GSEA而言，使用通过DHT或地塞米松处理诱导的标记基因。GR选择性基因在经地塞米松处理的样品中与经DHT处理的样品相比显示出至少高1.1倍的表达(FDR<.05)。AR选择性基因在经DHT处理的样品中与经地塞米松处理的样品相比显示出至少高1.1倍的表达(FDR<.05)。统计：用Partek软件进行微阵列数据分析和比较。所有RT-qPCR比较均通过双侧t检验(two-sidedt-test)。通过单侧曼-惠特尼检验(one-sidedMann-Whitneytest)比较临床样本的异种移植物体积和GRIHC。体外生长比较是通过双侧t检验。用来自于BroadInstitute(Cambridge,MA：http://www.broadinstitute.org/gsea/index.jsp)公开可用的软件进行GSEA统计分析。在所有图中，*＝<.05，**＝<.01，***＝<.001，及****＝<.0001。结果GR在抗雄激素抗性肿瘤中表达先前证实LNCaP/AR异种移植肿瘤在用ARN-509(Clegg等，2012)、恩杂鲁胺或RD162(Tran等，2009)处理的前28天期间消退。在探究对这些药物的获得性抗性的机制的试点研究中，连续处理小鼠并且在进展(平均163天，表2A)后收获肿瘤。通过表达阵列分析来自于从经长期抗雄激素处理的小鼠(n＝5ARN-509，n＝9RD162)获得的14个抗性肿瘤及来自于经媒介物处理的小鼠的3个对照肿瘤的组织。比较来自于该试点群组中的抗性和对照肿瘤的聚合数据以鉴定通常与抗性相关联的表达变化(图1A)。在抗性肿瘤中上调最多的基因是糖皮质激素受体(GR，基因符号NR3C1)，其与AR共有重叠的靶特异性(Mangelsdorf等，1995)。值得注意的是，几个最具差异性表达的基因是已知的雄激素调节基因(通过在体外对短期DHT处理的LnCaP/AR细胞的转录组分析确认(表2B))，但是它们在未反映AR信号传导恢复的方向上改变。另一方面，SGK1(血清糖皮质激素诱导激酶1)，一种已知的AR和GR诱导靶基因，属于上调最多的基因，但是其它几个雄激素诱导基因(PMEPA1、SNAI2、KCNN2、LONRF1、SPOCK1)属于最受阻遏的。相反，几个雄激素阻遏基因(UGT2B15、PMP22、CAMK2N1、UGT2B17)属于上调最多的(图1A)。这些发现表明，在这种模型系统中的抗性不太可能由AR活性的简单恢复介导并且提高了GR可起作用的可能性。为进一步探究这个问题，产生抗药性肿瘤的一个独立集合(验证群组)，集中在临床使用的两种第二代抗雄激素、恩杂鲁胺和ARN-509(图1B)。与对照(中值增大26.9倍)或经4天处理的肿瘤相比，10个对照、8个经短期处理(4天)的和16个抗性肿瘤中的GRmRNA水平在抗性组织中高得多(图1C)。在通过RT-qPCR分析的组织中，还基于蛋白质裂解物的利用率通过蛋白质印迹分析了大多数组织的GR表达(对照n＝6，4天n＝5，抗性n＝13)。在对照样品中未检测到GR，在经4天处理的样品中注意到最低表达，并且在大多数抗性肿瘤中发现大幅表达，呈倾向于和GRmRNA水平有关的模式(图1D)。GR表达和所用的特异性抗雄激素处理之间无相关性(表2C)。与GR相反，ARRNA或蛋白质水平在处理组间并非一贯不同(图1C、1D)。为更加详细地探究AR和GR信号传导，由对照和抗药性肿瘤通过适应于体外生长建立细胞系。LREX’(抗恩杂鲁胺异种移植物来源的LnCaP/AR)源自具有高GR表达的恩杂鲁胺抗性肿瘤，并且CS1源自经媒介物处理的肿瘤。还开发了在细胞的基础上测量GR表达的基于流式细胞术的测定法。在LNCaP/AR和CS1两者中，大多数细胞未显示出GR表达的证据，一个小亚群除外(黑色箭头，稍后讨论)(图1E)。相反，基本上所有LREX’细胞都表达GR。细胞内AR染色确认LREX’中的AR水平与对照细胞无明显不同(图S1A)。LREX’肿瘤的恩杂鲁胺抗性生长依赖于GR建立作为高GR表达代表的LREX’模型后，然后确认这些细胞在体内保持抗性表现型。向去势小鼠注射LREX’或对照细胞，然后去势小鼠立即开始抗雄激素处理。LREX’显示稳健生长，而LNCaP/AR或CS1系在抗雄激素的存在下不能建立肿瘤(图2A、2B)。在多个LREX’异种移植肿瘤中通过蛋白质印迹和IHC确认了GR的强烈表达(图S1B、2C)。未处理的LNCaP/AR肿瘤对于GR表达而言为阴性，除很少的GR阳性细胞以外(图2C)。虽然这些GR阳性细胞中的许多具有基质或内皮细胞(蓝色箭头)的形态特征，但一些呈上皮状(黑色箭头)，与流式细胞术分析一致(图1E，黑色箭头)。为确定保持抗药性表现型是否需要GR表达，用shRNA靶向GR(shGR)感染LREX’细胞并且确认GR蛋白质稳定敲低(图2F)。在用恩杂鲁胺处理的去势小鼠中shGR感染的LREX’细胞的肿瘤生长相对于shNT(非靶向)感染的细胞明显延迟(图2D)。相反，shGR对GR阴性CS1异种移植物的生长没有影响，减小了脱靶效应的可能性(图2E)。值得注意的是，第49天收获的shGRLREX’异种移植物显示与植入前水平相比GR蛋白质敲低降低，表明在恩杂鲁胺处理的情况下对GR沉默的选择性压力(图2F)。这些发现提供了GR在体内驱动恩杂鲁胺抗性的直接证据。GR表达与对恩杂鲁胺的临床抗性相关联为确定GR表达是否是临床抗雄激素抗性的特征，评价在来自于接受了恩杂鲁胺的患者的骨转移癌中的GR表达。如先前在经阿比特龙治疗的患者群组中报告那样(Efstathiou等，2012)，在恩杂鲁胺处理之前(基线)和处理8周后再次获得骨髓样品。使用经优化用于骨髓样品的GRIHC测定法，量化GR阳性肿瘤细胞的百分比并基于临床反应将数据二分。将持续受益于治疗大于6个月的患者定义为良好反应者，而将由于缺乏临床受益在6个月之前停止治疗的患者分类为不良反应者(图3A)。与6个月时基于治疗状态对良好与不良临床反应的指定一致，13名良好反应者中11名，但14名不良反应者仅1名具有高于50％的最大限度PSA下降(图3C)。类似于在临床前模型中的发现，基线时的GR阳性较低：良好反应者中3％的肿瘤细胞和不良反应者中8％。值得注意的是，22个肿瘤中的3个在基线时有高GR表达的证据(>20％的肿瘤细胞)并且3个全部具有不良临床反应(图3C、D)。8周时，在两个反应组中GR阳性细胞的平均百分比高于基线水平，但是在不良反应者中更显著增高(29％相对于8％，p＝.009)。另外，8周时的GR阳性细胞的百分比在不良反应者中与良好反应者相比明显更高(29％相对于10％，p＝.02)(图3C、D)，并且当分析限于来自于他们的基线和8周匹配样品可用于分析的患者时获得类似结果(图3E)。此外，当基于PSA下降而不是临床反应将GRIHC数据二分时，GR诱导与有限的PSA下降也相关联(图S2)。这些发现确定了GR表达与对恩杂鲁胺的临床反应之间的相关性并且提高了在一些患者中AR抑制可诱导GR表达的可能性。PSA水平也与GR表达有关的事实提出了典型AR靶基因的转录调节是否可由GR调节的问题。表达GR的抗药性肿瘤显示出AR靶基因不均匀恢复暗示GR为抗雄激素抗性的潜在介质后，接下来通过比较对照、4天和来自于验证群组的抗性肿瘤(图S3)以及8个LREX’肿瘤(图4A)中74个直接AR靶基因的mRNA转录产物水平确定恢复的AR途径活性是否也起一定作用(关于基因选择的详情，参见实验程序和表3)。与试点群组中产生的数据一致(图1A)，抗性组织中的一些AR靶基因相对于对照(SGK1、STK39)显示水平升高，而其它基因(NDRG1、TIPARP、PMEPA1)未显示出表达恢复的证据。为检查在74个靶基因的整个集合中AR信号传导的恢复，使用log2转换表达值和方程式(抗性-4天)/(对照-4天)计算分数恢复值。用这种方法，在抗性组织中的表达与在对照肿瘤中的表达相等的基因计算为1，而在抗性组织中的表达与其在抗雄激素处理4天后的表达相等的基因等于0。(值大于1表示相对于对照抗性高度恢复并且值低于0表明与急性处理相比进一步抑制。)这些数据确认恢复模式因基因不同而不同，但是这种模式在LREX’异种移植物中和在验证群组肿瘤中一致(Pearsonr.64，p＝7.54X10-10，图4B)。这一发现与在抗药性肿瘤中AR保持受抑制，但是某些AR靶基因的表达被替代性转录因子，可能是GR恢复的模型最一致。在LREX’分析中AR恢复值稍高的事实与这些肿瘤中GR表达更高有关(图4C)。GR驱动抗性组织中的AR靶基因表达为确定GR是否可以驱动这个AR靶基因集合的表达，在体外，比较代表在体内分析中注意到的恢复图谱的7个AR靶标经DHT诱导(AR)的和经地塞米松(Dex)诱导(GR)的表达，以及PSA(图4D)。8个基因全部受DHT调节，并且这种调节受恩杂鲁胺阻滞。因此，在这些抗药性细胞中AR信号传导保持完整并且可受抗雄激素抑制，使得AR依赖性抗药性机制不太可能。与DHT相反，Dex对这些相同靶基因的影响可变，但是与在抗药性异种移植物中观察到的模式高度匹配。例如，Dex强烈诱导SGK1和STK39，但不诱导TIPARP、NDRG1和PMEPA1。值得注意的是，KLK3(PSA)受DHT或Dex同等诱导，提供了在对恩杂鲁胺反应不良的患者中PSA持续表达可由GR驱动的证据。正如所料，恩杂鲁胺未显著影响Dex活性。为确认GR依赖性基因表达的这种模式并非LREX’细胞独有，将表达GR的逆转录病毒引入亲本LNCaP/AR细胞并且观察到类似的DHT-与Dex诱导的基因表达模式(图S4A、S4B)。为确定Dex在这些模型中的影响通过GR介导，用先前描述的称为化合物15的缺乏AR结合的竞争性GR拮抗剂共同处理细胞(Wang等，2006)。化合物15显著降低Dex诱导基因的表达，确认了在LREX’模型中Dex活性依赖于GR(图S4C)。最后，靶向AR的siRNA实验确认AR对于Dex介导的基因激活并非必需(图S4D)。总的来说，这些实验证明GR能够独立于AR驱动某些AR靶基因的表达。AR和GR具有重叠转录组和顺反组为了以无偏方式探究AR和GR转录组，用DHT或Dex短期处理LREX’细胞后在恩杂鲁胺存在或缺乏时进行表达谱分析。AR和GR标记分别定义为1nMDHT或100nMDex处理后绝对表达变化大于1.6倍(FDR<.05)的所有基因(表4)。105个AR标记基因和121个GR标记基因中，有52个为两个列表共有(图5A)。甚至更大比例的AR或GR标记基因(>80％)显示出受互易性受体调节的证据，对于表达差异而言使用不同阈值(表4)。对这些基因的热图分析确认了DHT-与Dex-诱导的基因表达的明显重叠并且证实Dex-诱导的基因表达不受恩杂鲁胺处理影响(图5B)。这些发现支持GR活性可通过调节不同但是明显重叠的转录组而绕过恩杂鲁胺介导的AR抑制的假设。接下来处理使用基因集合富集分析(GSEA)是否更有可能用AR或GR驱动基因表达来解释恩杂鲁胺抗性肿瘤的转录组。为定义区分AR和GR活性的基因集合，首先在其来源的经DHT或Dex处理的样品中通过GSEA评价AR和GR标记基因的表达。正如所料，GR标记基因在经Dex处理的样品中富集而AR标记基因随DHT处理而富集(图5C)。因为其中几个基因由于其重叠的转录活性而不区分AR和GR状态，所以将列表细化为AR选择性基因(定义为相对于经Dex处理的样品，在经DHT处理的样品中也更加高度表达的AR诱导标记基因，n＝39)和GR选择性基因(定义为相反的，n＝67)(表4)。对这些选择性基因列表的GSEA分析揭示GR选择性基因在恩杂鲁胺抗性LREX’肿瘤中强烈富集，而AR选择性基因在对照肿瘤中强烈富集(图5D)。这些数据提供了引人注目的、无偏性证据，表明抗药性与AR向GR驱动的转录活性转变相关联。对这种模型的一个预测是GR应占据抗药性细胞中大部分的AR结合位点。为解决这个问题，进行ChIP-seq实验以分别在DHT和Dex处理后定义LREX’细胞中的AR和GRDNA结合位点。值得注意的是，DHT处理后鉴定的52％的AR结合位点在Dex处理后被GR结合(图5E)。更密切地检查剩余48％的AR峰以确定这些峰未列为GR阴性，仅仅是因为它们刚好低于按我们的峰识别(peakcalling)参数所设定的阈值。将平均AR和GR信号绘制为对AR和GR峰相对强度的测量时，发现GR在AR独有位点结合的很少证据(图S5A)，确认了这些峰的确为AR独有。接下来进行基序分析以探究AR/GR重叠与AR独有位点之间的潜在差异。在两个组中均存在核心ARE/GRE共有序列(66％和68％的峰)，但是对于FoxA1基序而言AR/GR重叠峰相对富集(64％相对于45％的峰，p＝2.2X10-16)(图5E)。对GR顺反组的类似分析定义了GR独有和AR/GR重叠峰并且揭示更高比例的GR结合位点为GR独有。有趣的是，对于FoxA基序而言GR独有峰高度富集(图5F)，而通过基序发现算法(MEME)未报道典型的ARE/GRE并且仅25％的时间发现。虽然这些顺反组研究提供了在恩杂鲁胺抗性细胞中AR和GR结合位点之间大量重叠的证据，但是几条证据表明在DHT-与Dex-诱导的基因表达上的转录差异不能仅仅用DNA结合来解释。例如，ChIPRT-qPCR实现显示在受两种受体诱导的基因(SGK1、FKBP5、PSA)处有显著的AR和GRDNA结合，但是在通过DHT而非Dex转录激活的基因如NDRG1处也有(图S5B)。综合性ChIP-seq和转录组分析提供了更多证据，表明DNA结合不足以决定转录能力。发现具有AR结合峰的56个AR标记基因中，49个显示出至少受GR一定的转录调节(1.2倍表达变化，p<.05)。这49个GR调节基因中的38个(78％)具有重叠AR/GR结合峰，确认在受共同调节基因处的大量重叠。但是在未受表观GR转录调节的7个AR靶基因的3个(43％)中也发现了GR峰(图S4C)。其他人还已报道了特异性DNA序列不依赖于结合亲和力对激素受体复合物的变构调节的证据((Meijsing等，2009)，这也可能是与此有关的一种现象。GR受地塞米松激活足以赋予恩杂鲁胺抗性尽管LNCaP/AR细胞在长期暴露于恩杂鲁胺后获得GR表达，但源自CRPC患者的一些前列腺癌细胞系(DU145、PC3、VCaP)表达内源性GR(图6A)。DU145和PC3细胞为AR阴性并且因此对恩杂鲁胺有抗性，但是VCaP细胞在体外具恩杂鲁胺敏感性(Tran等，2009)。在缺乏糖皮质激素补充的标准培养条件下IHC分析显示扩散性、主要为细胞质GR表达(图S6A)。为检验通过添加糖皮质激素激活GR是否影响抗雄激素敏感性，在Dex存在或缺乏时用恩杂鲁胺处理VCaP细胞。正如所料恩杂鲁胺抑制生长，但是用Dex共同处理逆转了这种生长抑制(图6B)。对GR拮抗剂、化合物15或对GRshRNA恢复的恩杂鲁胺敏感性的附加研究，提供了GR赋予抗性的药理学和遗传学证据(图6C、6D、6E)。值得注意的是，GR敲低(这比具有激动剂/拮抗剂混合性质的化合物15更完全地抑制GR(Wang等，2006))即使在Dex缺乏时也增强恩杂鲁胺的活性(图6D、F)，表明即使在我们的标准培养条件下看到的弱基础GR活性也可以赋予对恩杂鲁胺的相对抗性。这种结果表明，纯GR拮抗剂可增强恩杂鲁胺在共同表达GR和AR的前列腺癌中的活性。为确定Dex是否激活VCaP中AR靶基因的子集(正如在LREX’模型中所观察到的那样)，在暴露于DHT的VCaP细胞中得到一系列AR靶基因并且问及Dex是否可以在恩杂鲁胺的存在下调节这些相同的AR靶基因。Dex恢复一些靶标(KLK2、FKBP5、HOMER2、SLC45A3)而不是其它(DHCR24、SLC2A3、TRPM8、TMEM79)的表达，类似于在LNCaP/AR模型中所观察到的不均匀恢复(图6G)。Dex也诱导临床生物标志物PSA在这些细胞中的表达，进一步支持在恩杂鲁胺抗性患者中GR可以驱动PSA进展的假设(图S6B、C)。为确认Dex经由糖皮质激素受体激活基因，评价了化合物15对Dex诱导的转录活性的影响。正如所料，化合物15降低GR靶标KLK2和FKBP5的Dex诱导(图6H)。类似地，GR敲低防止Dex介导的对靶基因的诱导(图S6C)。与在LREX’系统中一样(表4)，在VCaP细胞中通过GR激活稳健调节的绝大多数基因也通过用DHT激活AR调节(表5)。这些发现扩展了GR通过将一个基因子集处的AR活性更换为第二模型系统而大大促进恩杂鲁胺抗性的假设。前列腺癌的一个子集经初免以在AR抑制的情况下进行GR诱导考虑抗药性肿瘤中GR表达增加的潜在机制时，注意到表明两种不同模型的几种观察结果。首先，对LNCaP/AR和CS1细胞的流式细胞术分析揭示了在很少的细胞子集中的GR表达(图1E)，提高了这些细胞在抗雄激素治疗的选择性压力下克隆性扩增的可能性。与这种模型一致，在对59个未治疗的原发性前列腺癌瘤的组织微阵列分析中观察到很少的GR阳性细胞(表6)。然而，在抗雄激素治疗仅4天后就观察到在LNCaP/AR异种移植物中GRmRNA水平适度(～2倍)但显著的增高，使人想起在去势后在正常大鼠腹侧前列腺中GR表达增加的旧报道(Davies和Rushmere，1990)。这些发现表明第二适应性抗性模型，借此由于AR介导的负反馈的缺失，AR抑制引起GR水平增高。为研究AR活性与GR表达之间的关系，检查在停用恩杂鲁胺后LREX’肿瘤中的高水平GR表达是否保持。明显地，治疗停止8天后GRmRNA水平降低～5倍(图7A)。因为恩杂鲁胺在小鼠中具有延长的半衰期(Tran等，2009)，所以难以使用体内模型做出关于负反馈循环的确切结论。因此，在体外培养的LREX’细胞中进行类似的恩杂鲁胺戒断实验。GRmRNA水平早在停止1天后就降低并且在整个23天的实验期内持续下降(图7B)。在炭处理培养基中用LREX’细胞使用更早的时间点进行的附加实验在DHT暴露仅8小时后就显示GRmRNA水平降低并且通过用恩杂鲁胺共同处理逆转了这种降低(图7C)。这种降低与通过ChIP鉴定的GR的内含增强子中AR结合峰的募集精确相关，表明AR直接阻遏这些细胞中的GR表达(图7D)。为确定恩杂鲁胺戒断后GR表达缺失是在整个细胞群中发生还是限于一个细胞子集，进行流式细胞术实验，其中可使用中值信号强度的变化鉴定松散细胞群中的表达变化。(限于少数亚群的表达变化不会影响中值并且相反将通过直方图被鉴定为尾群)。观察到中值GR蛋白质信号的指数式衰减(半衰期7.6天)(图7E、顶行、7F)，确认GR表达的缺失在整个LREX’细胞群中发生。该实验推广到以后的时间点(17周)揭示了到7周时GR表达缺失的稳定水平(图S7A)。接下来进行在延长的恩杂鲁胺戒断后(LREX’off)，GR下调之后LREX’细胞再次暴露于恩杂鲁胺的互易性实验。以基本上与先前去除药物所看到的衰减速率互易(reciprocating)的诱导动力学恢复了GR表达(倍增时间6.8天)，确定抗性系在AR抑制的情况下对于GR诱导而言保持静止(图7E、F)。与时间标度一致，持续药物暴露7周与基本上所有细胞中GR表达的明显变化相关联(图S7A)。接下来确定了AR抑制是否足以在先前已经暴露于恩杂鲁胺的LNCaP/AR或CS1细胞中诱导GR表达。与LREX’相反，经4周实验在CS1或LnCaP/AR中的中值表达强度上无变化，表明大多数细胞并未仅仅由于AR抑制而开始GR表达(图7E、7F、S7C)。然而，GR染色群体下的面积的确增加。鉴于体外恩杂鲁胺的弱抗增殖作用(图S7B)，本文呈现的结果表明GR表达上的这种增加很可能由AR介导的负反馈的缺失而不是克隆性扩增来解释。总之，这些发现支持在AR抑制的情况下通过适应性抗性机制(经由AR介导的负反馈)使前列腺癌细胞的一个子集“初免”进行GR诱导的模型。本文呈现的结果表明然后这些细胞在AR阻断的选择性压力下克隆性扩增，最终成为其表达谱可类似于AR驱动肿瘤的表达谱，但是由GR驱动的抗药性肿瘤(图7G)。表2A：试点群组表2BIlluminaHT-12数据LNCAP/AR探针组ID用DHT的变化倍数p值SGK17.051.98E-12KCNN22.851.17E-09PMEPA12.768.22E-10NCAPD32.391.31E-06SNAI22.034.77E-09LONRF11.684.36E-06SPOCK11.661.70E-05UGT2B17-1.260.000392588UGT2B15-1.360.00216714CAMK2N1-3.331.34E-07PMP22-4.491.31E-12表2C：验证群组表3：AR靶标在抗性上的分数恢复表4：对应于图5的AR和GR标记基因。上：标注了显示出至少受AR适度调节的GR标记基因，或相反，显示出至少受GR适度调节的AR标记基因。大多数(>80％)AR和GR标记基因显示出受互易性受体调节的一些证据。下：用于GSEA分析的GR和AR选择性基因表5：VCAP中GR调节的基因受AR的调节表6：组织微阵列的GR染色(IHC)原代(未处理的)PCan＝59分布肿瘤数量#中值强度(1-3)不存在340病灶性61低71中111弥散性12分布(细胞染色的％)：不存在＝0％，病灶性<20％，低20-50％，中50-90％，弥散性>90％讨论最近批准下一代AR途径抑制剂阿比特龙和恩杂鲁胺之后，转移性前列腺癌的治疗已经发展为两阶段过程。最初患者接受常规雄激素剥夺疗法，通常用降低睾酮的促性腺激素释放激素激动剂(去势)，常常连同抗雄激素如比卡鲁胺一起。临床前和临床研究最后证明对常规雄激素剥夺疗法的获得性抗性是由恢复AR途径激活而引起，这只要是由于AR表达增加。这些发现提供了开发下一代AR疗法的基本原理。本文呈现的结果证明，对这些新的下一代疗法中的至少一种(恩杂鲁胺)的获得性抗性可经由不同机制—GR表达增加而产生。GR驱动抗性的证据从两个独立的临床前模型(LNCaP/AR和VCaP)显露出来并且由显示在具有恩杂鲁胺抗性的患者中GR表达增加的相关数据支持。与显示GR可以独立于AR起作用的机理研究一致，GR表达增加也与ARN-509抗性相关联，潜在地预测了抗雄激素抗性的一般机制。GR表达增加是否在阿比特龙抗性中起作用仍有待确定。与恩杂鲁胺和ARN-509不同，阿比特龙通过降低全身和瘤内残留雄激素水平削弱AR信号传导并且临床前证据表明阿比特龙抗性可与AR表达增加相关联(Mostaghel等，2011)。本文呈现的结果表明，肿瘤可仅仅通过升高AR水平有效地克服传统雄激素剥夺疗法或阿比特龙赋予的配体缺乏，而第二代抗雄激素赋予的选择压力增高需要替代性策略如GR旁路或AR突变(Balbas等，2013；Joseph等，2013；Korpal等，2013)。AR和GR转录组对比研究支持GR借此绕过恩杂鲁胺介导的AR阻断，无需恢复任何AR功能的模型。这种模型受ChIP-seq分析进一步支持，分析显示GR可与恩杂鲁胺抗性细胞中刚好过半的AR结合位点结合。重要的是，GR占据许多未被AR结合的位点，提高了可有助于抗性的不同GR转录程序的可能性。然而，转录组分析发现受GR稳健调节的大多数基因也受AR调节。出于这个原因，本文呈现的结果表明GR赋予的抗雄激素抗性很可能受一个或多个不均匀恢复的AR靶基因介导，而不是不同的“仅GR的”靶基因集合。有趣的是探究是仅一个还是少量下游靶标是造成抗性的原因并且还探究GR为何不能激活在绝大多数“GR独有”结合位点处的转录。假定诸如染色质情况、辅助因子和其它信号传导事件等变量可能很重要。本文呈现的AR途径阻断的GR旁路模型使人想起在各种癌症中激酶抑制剂阻断可通过其它激酶和/或配体的上调而克服的近期报道(Engelman等，2007；Johannessen等，2010；Straussman等，2012；Wilson等，2012)。本文呈现的结果包括作为对核受体阻断的获得性抗性机制的核受体旁路的第一实例。在激酶抑制剂的情况下，旁路仅仅是许多潜在抗性机制之一，其还包括激酶靶标的直接突变和向存活不再需要药物靶标的组织学上不同的表现型的谱系转换(Katayama等，2012)。基于抗药性LNCaP/AR肿瘤的一个子集具有最低GR表达的事实，此处也一样，提高了其它抗性驱动因子的可能性。例如，这些低GR肿瘤之一含有将ARN-509和恩杂鲁胺转化为激动剂并且与临床抗性相关联的F876LAR突变(Balbas等，2013；Joseph等，2013；Korpal等，2013)。第二低GR肿瘤表达高水平的N-钙粘蛋白(表2C)，这样可通过向具有间叶细胞特征的肿瘤的形态转化而赋予AR独立性(Tanaka等，2010)。抗雄激素抗性前列腺肿瘤中GR的表达似乎通过包括适应性抗性(经由AR介导的GR表达负反馈)以及克隆选择的特征的机制发生。本文呈现的结果显示，在抗药性前列腺癌细胞中以及在以某种方式“初免”以反应的未用药细胞的子集中，AR抑制诱导强烈的GR表达。这种“初免”状态的分子基础仍待定义，但是基于在AR抑制存在或缺乏时GR表达的可逆性，可能涉及表观遗传机制。对患者中基线肿瘤GR表达以及这些肿瘤细胞的“初免”状态的了解可具有作为治疗反应生物标志的临床相关性。基线GR表达可预测不良临床结果并且，基于治疗8周后一些患者中GR表达的增加，预测在本文呈现的模型中观察到的“初免”现象在患者中也可有关。无论是哪一种调节GR表达的精确机制，一种直接的暗示是皮质类固醇疗法在某些临床情况下可对前列腺癌患者有害。皮质类固醇按常规与多西他赛(docetaxel)和阿比特龙同时施用以预防来自于这些疗法中的每一种的副作用。本文呈现的数据表明皮质类固醇可促进肿瘤表达GR的男性中的肿瘤进展。事实上，对用恩杂鲁胺治疗展示出生存益处的3期临床试验AFFIRM的重新分析发现接受皮质类固醇的男性具有比未接受皮质类固醇的男性明显更差的存活率(Scher等，2012b)(Scher等，2012a)。值得注意的是，在CRPC中皮质类固醇也赋予临床益处，归因于对脑垂体ACTH生成的反馈阻遏和引起的肾上腺雄激素生成减少的作用。(Attard等，2009)。潜在糖皮质激素作用的这种二重性应提示对皮质类固醇疗法的适当临床情况的再次检查。本文呈现的数据还表明，对GR和AR的组合抑制可延长用下一代AR拮抗剂的反应持续时间。在有过量糖皮质激素生成(库欣综合征(Cushingsyndrome))的患者中对GR拮抗剂米非司酮(mefipristone)的临床研究证明在具有可接受的风险-益处比的人类中GR可抑制(Fleseriu等，2012)。不幸的是，米非司酮和有关GR拮抗剂ORG34517两者可能通过直接AR激动而激活AR靶基因表达，因为米非司酮结合并激活AR(Klokk等，2007)。化合物15克服GR驱动的抗性的能力应刺激进一步努力优化没有“脱靶”AR效应的GR特异性拮抗剂，用于预防或克服恩杂鲁胺抗性。参考文献Attard，G.，Reid，A.H.，A′Hern，R.，Parker，C.，Oommen，N.B.，Folkerd，E.，Messiou，C.，Molife，L.R.，Maier，G.，Thompson，E.，etal.(2009).SelectiveinhibitionofCYP17withabirateroneacetateishighlyactiveinthetreatmentofcastration-resistantprostatecancer.JClinOncol27，3742-3748.Bailey，T.L.，Boden，M.，Buske，F.A.，Frith，M.，Grant，C.E.，Clementi，L.，Ren，J.，Li，W.W.，andNoble，W.S.(2009).MEMESUITE：toolsformotifdiscoveryandsearching.NucleicAcidsRes37，W202-208.Balbas，M.D.，Evans，M.J.，Hosfield，D.J.，Wongvipat，J.，Arora，V.K.，Watson，P.A.，Chen，Y.，Greene，G.L.，Shen，Y.，andSawyers，C.L.(2013).Overcomingmutation-basedresistancetoantiandrogenswithrationaldrugdesign.eLife2，e00499.ChaPman，P.B.，Hauschild，A.，Robert，C.，Haanen，J.B.，Ascierto，P.，Larkin，J.，Dummer，R.，Garbe，C.，Testori，A.，Maio，M.，etal.(2011).ImprovedsurvivalwithvemurafenibinmelanomawithBRAFV600Emutation.TheNewEnglandjournalofmedicine364，2507-2516.Chen，C.D.，Welsbie，D.S.，Tran，C.，Baek，S.H.，Chen，R.，Vessella，R.，Rosenfeld，M.G.，andSawyers，C.L.(2004).Moleculardeterminantsofresistancetoantiandrogentherapy.NatMed10，33-39.Clegg，N.J.，Wongvipat，J.，Joseph，J.D.，Tran，C.，Ouk，S.，Dilhas，A.，Chen，Y.，Grillot，K.，Bischoff，E.D.，Cai，L.，etal.(2012).ARN-509：anovelantiandrogenforprostatecancertreatment.Cancerresearch72，1494-1503.Davies，P.，andRushmere，N.K.(1990).Associationofglucoeorticoidreceptorswithprostatenuclearsitesforandrogenreceptorsandwithandrogenresponseelements.Journalofmolecularendocrinology5，117-127.deBono，J.S.，Logothetis，C.J.，Molina，A.，Fizazi，K.，North，S.，Chu，L.，Chi，K.N.，Jones，R.J.，Goodman，O.B.，Jr.，Saad，F.，etal.(2011).Abirateroneandincreasedsurvivalinmetastaticprostatecancer.TheNewEnglandjournalofmedicine364，1995-2005.Demetri，G.D.，vonMehren，M.，Blanke，C.D.，VandenAbbeele，A.D.，Eisenberg，B.，Roberts，P.J.，Heinrich，M.C.，Tuveson，D.A.，Singer，S.，Janicek，M.，etal.(2002).Efficacyandsafetyofimatinibmesylateinadvancedgastrointestinalstromaltumors.TheNewEnglandjournalofmedicine347，472-480.Efstathiou，E.，Titus，M.，Tsavachidou，D.，Tzelepi，V.，Wen，S.，Hoang，A.，Molina，A.，Chieffo，N.，Smith，L.A.，Karlou，M.，etal.(2012).Effectsofabirateroneacetateonandrogensignalingincastrate-resistantprostatecancerinbone.JClinOncol30，637-643.Engelman，J.A.，Zejnullahu，K.，Mitsudomi，T.，Song，Y.，Hyland，C.，Park，J.O.，Lindeman，N.，Gale，C.M.，Zhao，X.，Christensen，J.，etal.(2007).METamplificationleadstogefitinibresislancei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BR173活性高一点，但是ABR173和ABR167在这项测定中都没有很高的激动能力。两种化合物逆转Dex(GR激动剂)的作用有效，但是逆转DHR(AR激动剂)的作用不那么成功(图9)。为了在其对细胞内的内源性基因的激活方面表征新型化合物，使用CSS中的LREX’细胞。在经媒介物或DHT+Dex(AR激动剂和GR激动剂)处理的细胞中试验化合物。另外，一些细胞用单独给予的新型化合物试验，而其它细胞用新型化合物加上恩杂鲁胺试验。结果证明ABR173和ABR167不显示激动能力并且两者均展示出双重GR/AR拮抗剂活性(图10)。如先前所述，LNCaP细胞用于在胎牛血清(FBS)中的AR反应性GFP报告因子测定。新型化合物ABR173和ABR167在这项测定中与Enz/ARN-509同样有效(图11)。在经工程化而过表达AR的细胞中，新型化合物ABR173和ABR167不像Enz/ARN-509那样有效拮抗(图12)。然而，在过表达AR突变体ARF876L的LNCAP细胞中，新型化合物ABR173和ABR167是比Enz/ARN-509更有效的拮抗剂(图13)。在具有1μMEnz的FBS中的LREX’细胞系培养物中试验两种新型化合物以检查其对内源性靶基因的影响。检查的3个基因全部受Dex诱导并且ABR173和ABR167两者均展示出适度的激动剂活性(图14)。进行在VCaP细胞(高水平的GR、低水平的AR)中的测定以确定新型化合物是否可以克服Dex(GR激动剂)的作用，不削弱Enz(AR拮抗剂)的作用。ABR173和ABR167两者均阻滞Dex诱导的对Enz的抗性，不危及Enz功能(图15)。另外，ABR167+Enz的作用非常有前景。用ABR173重复实验，因为可能由于一批旧化合物中的沉淀物已经存在一些非特异性作用。在这个实验中，更高剂量ABR173似乎会略微削弱Enz功效(图16)。最后，进行蛋白质印迹分析以评估新型化合物对AR和GR蛋白质水平的影响。ABR173和ABR167两者似乎都会引起一些GR蛋白质降解(图17)。实施例4：三维建模分析该实施例描述了三维X-射线建模数据在本文所述GR和AR抑制剂(例如，式I的化合物)的合理设计中的用途。如附录C和D中所述，进行建模分析是为了了解已知GR/AR抑制剂的哪些部分与螺旋11和12接触。不希望受任何特定理论的约束，申请人已经观察到这些螺旋的构象通常表明化合物是否用作抑制剂，其中螺旋在与激动剂结合时“压缩”，而在与拮抗剂结合时“杂乱”或展开。通过观察和/或预测会对实现拮抗作用有用的分子相互作用，设计为拮抗剂而非激动剂的化合物。例如，如果附加部分处于正确的位置，则可以引起将螺旋从激动剂构象驱动为拮抗剂构象的空间相互作用。如本文所述，然后使用化学合成来验证预测。申请人观察到RU486和ORN34517以相同方式结合GR和AR，并且这些化合物的标记定义结构部分指向螺旋11和螺旋12。通过使RU486的GR结合变换为AR，申请人观察到其类似地结合，但是没有必备结构来推动螺旋11和12而不能起到拮抗剂的作用。然后申请人将本文所述的化合物设计为具有正确定位的部分，以获得所需拮抗剂活性。此类化合物和部分的实例在附录C和D中有详述，以及如本文所述。实施例5：鉴定受试者及监测治疗效果的方法鉴定受试者和/或监测在受试者中的治疗效果的方法可包括从受试者获得样品并且对样品进行分析。方法还可涉及在指定时间段内取多个样品；在一些此类实施方案中，在该时间段期间或以内按定期间隔取样。许多技术可用于鉴定受试者和监测治疗效果。一种此类方法是取骨髓活检样品，然后使用经优化用于骨髓样品的GRIHC测定法量化GR阳性肿瘤细胞的百分比。另一种方法是获得患者尿样并且测试其中在排尿期间流出的前列腺细胞。高通量蛋白质组学可用于检查血清或尿中GR或GR反应性实体如SGK1的水平。另一种技术，转录组测序，也可用于评价mRNA水平或GR或GR反应性实体如SGK1。可通过与GR或GR反应性实体如SGK1的特定亚型结合的激活态-特异性抗体鉴定GR或GR反应性实体如SGK1的激活。测量激活的一种方法是经由与标记，优选为荧光标记，且更优选为FRET标记偶联的激活态-特异性抗体。序列SEQIDNO:1人AR蛋白质序列(基因库：AAA51729.1)MEVQLGLGRVYPRPPSKTYRGAFQNLFQSVREVIQNPGPRHPEAASAAPPGASLLLLQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQETSPRQQQQQQGEDGSPQAHRRGPTGYLVLDEEQQPSQPQSALECHPERGCVPEPGAAVAASKGLPQQLPAPPDEDDSAAPSTLSLLGPTFPGLSSCSADLKDILSEASTMQLLQQQQQEAVSEGSSSGRAREASGAPTSSKDNYLGGTSTISDNAKELCKAVSVSMGLGVEALEHLSPGEQLRGDCMYAPLLGVPPAVRPTPCAPLAECKGSLLDDSAGKSTEDTAEYSPFKGGYTKGLEGESLGCSGSAAAGSSGTLELPSTLSLYKSGALDEAAAYQSRDYYNFPLALAGPPPPPPPPHPHARIKLENPLDYGSAWAAAAAQCRYGDLASLHGAGAAGPGSGSPSAAASSSWHTLFTAEEGQLYGPCGGGGGGGGGGGGGGGGGGGGGGGGEAGAVAPYGYTRPPQGLAGQESDFTAPDVWYPGGMVSRVPYPSPTCVKSEMGPWMDSYSGPYGDMRLETARDHVLPIDYYFPPQKTCLICGDEASGCHYGALTCGSCKVFFKRAAEGKQKYLCASRNDCTIDKFRRKNCPSCRLRKCYEAGMTLGARKLKKLGNLKLQEEGEASSTTSPTEETTQKLTVSHIEGYECQPIFLNVLEAIEPGVVCAGHDNNQPDSFAALLSSLNELGERQLVHVVKWAKALPGFRNLHVDDQMAVIQYSWMGLMVFAMGWRSFTNVNSRMLYFAPDLVFNEYRMHKSRMYSQCVRMRHLSQEFGWLQITPQEFLCMKALLLFSIIPVDGLKNQKFFDELRMNYIKELDRIIACKRKNPTSCSRRFYQLTKLLDSVQPIARELHQFTFDLLIKSHMVSVDFPEMMAEIISVQVPKILSGKVKPIYFHTQSEQIDNO：2人ARmRNA序列(基因库：M20132.1)TAATAACTCAGTTCTTATTTGCACCTACTTCAGTGGACACTGAATTTGGAAGGTGGAGGATTTTGTTTTTTTCTTTTAAGATCTGGGCATCTTTTGAATCTACCCTTCAAGTATTAAGAGACAGACTGTGAGCCTAGCAGGGCAGATCTTGTCCACCGTGTGTCTTCTTCTGCACGAGACTTTGAGGCTGTCAGAGCGCTTTTTGCGTGGTTGCTCCCGCAAGTTTCCTTCTCTGGAGCTTCCCGCAGGTGGGCAGCTAGCTGCAGCGACTACCGCATCATCACAGCCTGTTGAACTCTTCTGAGCAAGAGAAGGGGAGGCGGGGTAAGGGAAGTAGGTGGAAGATTCAGCCAAGCTCAAGGATGGAAGTGCAGTTAGGGCTGGGAAGGGTCTACCCTCGGCCGCCGTCCAAGACCTACCGAGGAGCTTTCCAGAATCTGTTCCAGAGCGTGCGCGAAGTGATCCAGAACCCGGGCCCCAGGCACCCAGAGGCCGCGAGCGCAGCACCTCCCGGCGCCAGTTTGCTGCTGCTGCAGCAGCAGCAGCAGCAGCAGCAGCAGCAGCAGCAGCAGCAGCAGCAGCAGCAGCAGCAGCAAGAGACTAGCCCCAGGCAGCAGCAGCAGCAGCAGGGTGAGGATGGTTCTCCCCAAGCCCATCGTAGAGGCCCCACAGGCTACCTGGTCCTGGATGAGGAACAGCAACCTTCACAGCCGCAGTCGGCCCTGGAGTGCCACCCCGAGAGAGGTTGCGTCCCAGAGCCTGGAGCCGCCGTGGCCGCCAGCAAGGGGCTGCCGCAGCAGCTGCCAGCACCTCCGGACGAGGATGACTCAGCTGCCCCATCCACGTTGTCCCTGCTGGGCCCCACTTTCCCCGGCTTAAGCAGCTGCTCCGCTGACCTTAAAGACATCCTGAGCGAGGCCAGCACCATGCAACTCCTTCAGCAACAGCAGCAGGAAGCAGTATCCGAAGGCAGCAGCAGCGGGAGAGCGAGGGAGGCCTCGGGGGCTCCCACTTCCTCCAAGGACAATTACTTAGGGGGCACTTCGACCATTTCTGACAACGCCAAGGAGTTGTGTAAGGCAGTGTCGGTGTCCATGGGCCTGGGTGTGGAGGCGTTGGAGCATCTGAGTCCAGGGGAACAGCTTCGGGGGGATTGCATGTACGCCCCACTTTTGGGAGTTCCACCCGCTGTGCGTCCCACTCCTTGTGCCCCATTGGCCGAATGCAAAGGTTCTCTGCTAGACGACAGCGCAGGCAAGAGCACTGAAGATACTGCTGAGTATTCCCCTTTCAAGGGAGGTTACACCAAAGGGCTAGAAGGCGAGAGCCTAGGCTGCTCTGGCAGCGCTGCAGCAGGGAGCTCCGGGACACTTGAACTGCCGTCTACCCTGTCTCTCTACAAGTCCGGAGCACTGGACGAGGCAGCTGCGTACCAGAGTCGCGACTACTACAACTTTCCACTGGCTCTGGCCGGACCGCCGCCCCCTCCGCCGCCTCCCCATCCCCACGCTCGCATCAAGCTGGAGAACCCGCTGGACTACGGCAGCGCCTGGGCGGCTGCGGCGGCGCAGTGCCGCTATGGGGACCTGGCGAGCCTGCATGGCGCGGGTGCAGCGGGACCCGGTTCTGGGTCACCCTCAGCCGCCGCTTCCTCATCCTGGCACACTCTCTTCACAGCCGAAGAAGGCCAGTTGTATGGACCGTGTGGTGGTGGTGGGGGTGGTGGCGGCGGCGGCGGCGGCGGCGGCGGCGGCGGCGGCGGCGGCGGCGGCGGCGGCGAGGCGGGAGCTGTAGCCCCCTACGGCTACACTCGGCCCCCTCAGGGGCTGGCGGGCCAGGAAAGCGACTTCACCGCACCTGATGTGTGGTACCCTGGCGGCATGGTGAGCAGAGTGCCCTATCCCAGTCCCACTTGTGTCAAAAGCGAAATGGGCCCCTGGATGGATAGCTACTCCGGACCTTACGGGGACATGCGTTTGGAGACTGCCAGGGACCATGTTTTGCCCATTGACTATTACTTTCCACCCCAGAAGACCTGCCTGATCTGTGGAGATGAAGCTTCTGGGTGTCACTATGGAGCTCTCACATGTGGAAGCTGCAAGGTCTTCTTCAAAAGAGCCGCTGAAGGGAAACAGAAGTACCTGTGCGCCAGCAGAAATGATTGCACTATTGATAAATTCCGAAGGAAAAATTGTCCATCTTGTCGTCTTCGGAAATGTTATGAAGCAGGGATGACTCTGGGAGCCCGGAAGC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