治疗前列腺癌的组合物及其用图
【技术领域】
[0001] 本申请涉及一种治疗前列腺癌的组合物，具体地，涉及一种包含基质金属蛋白酶 的抗癌组合物W及其在制备治疗前列腺癌的药物中的用途。
【背景技术】
[0002] 前列腺癌是男性泌尿生殖系最常见的肿瘤。2009年美国有192280例新发病例， 占所有恶性肿瘤新发病例的25%。虽然我国属于前列腺癌发病率较低的国家，但随着人口 老龄化、工业水平提高、环境污染严重、饮食习惯改变等，近年来国内部分发达地区的前列 腺癌发病率迅速升高。前列腺癌的治疗方法包括根治性前列腺切除术、放疗和激素抑制。局 部前列腺癌的优选治疗是根治性前列腺切除术。但送种治疗可能会导致死亡、失禁、阳邊、 直肠受损或肺栓塞。
[0003] 细胞外基质（extracellular matrix, ECM)降解和肿瘤血管生长在肿瘤发生发展、 浸润、扩散、转移方面起着重要的作用。科学家一直试图通过抑制或降低负责降解ECM的基 质金属蛋白酶（MMPs)活性或表达来实现治疗肿瘤的目的，如使用MMPs抑制剂、抗胶原酶单 抗等。但到目前为止此类尝试尚未见临床成功的先例。
[0004] 另外，也有研究试图通过激活或促进细胞外基质降解W实现治疗肿瘤的目的，但 均未能取得理想疗效。
[0005] 基质金属蛋白酶（MMPs)种类繁多，功能尚不清楚。已有报道的MMP就有二十多种， 根据其蛋白结构和作用底物的特异性又可W分为5个亚型；（1)胶原酶（MMP1，8, 13)、（2) 明胶酶（MMP2, 9)、（3)间质溶解素（MMP3, 10, 11)、（4)模型MTMMPs(MMP14, 15, 16, 17, 24, 25) 和（5)其他亚群（MMP7, 12,20,23)等。MMP亚型中的胶原酶至少有5种W上，不同胶原酶之 间的关系尚不清楚，与其它MMPs的关系更有待探讨。粗制的胶原酶还含有其它水解酶，因 此容易产生其它意想不到的副作用。
[0006] 因此，需要寻求一种有效的抗癌组合物来改善前列腺癌的治疗方法，或降低目前 治疗方法中的不良作用。
【发明内容】
[0007] -方面，本申请提供了一种治疗前列腺癌的组合物，其包含抗癌有效成分W及药 学上可接受的载体，其中所述抗癌有效成分包含胶原酶II、MMP-12或其组合。
[000引在优选的实施方案中，抗癌组合物中的有效成分选自胶原酶II、MMP-12或其组合。 在更优选的实施方案中，抗癌组合物中的有效成分为胶原酶II。
[0009] 在某些实施方案中，上述抗癌组合物被配制成药学上可接受的剂型，优选为 注射剂或植入剂。在某些实施方案中，胶原酶II的浓度为0.5-250, OOOU/ml，优选为 25-25, OOOU/ml，更优选为 50-25, OOOU/ml，最优选为 300-10, OOOU/ml。
[0010] 另一方面，提供了上述组合物在治疗前列腺癌中的用途。
[0011] 另一方面，提供了本发明的组合物在制备用于治疗前列腺癌的药物中的用途。
[0012] 在某些实施方案中，包含本发明抗癌有效成分的药物W注射、灌注或植入的方式 给药，优选地，所述药物经局部给药。在优选的实施方案中，所述药物经前列腺内注射、前列 腺癌内或癌周注射、或前列腺癌手术后瘤腔内注射给药，优选地经前列腺癌内注射给药。在 另一实施方案中，所述药物经前列腺内植入、前列腺癌内或癌周植入、或前列腺癌手术后瘤 腔内植入给药，优选地经前列腺癌内植入给药。
[0013] 在一些实施方案中，本发明的抗癌有效成分，优选为胶原酶II的给药剂量为每 千克个体体重给予0.0 l到5, 000, 000U。在优选的实施方案中，胶原酶II的给药剂量为 每千克个体体重给予10到500, 000U。在更优选的实施方案中，胶原酶II的给药剂量为 10-50, OOOU/kg个体体重，例如为10-1，OOOU/kg个体体重。
[0014] 再一方面，提供了治疗前列腺癌的方法，该方法包括将抗癌组合物给予患病个体 来治疗前列腺癌。前列腺癌可W是原发性的，也可W是转移癌。在优选的实施方案中，该治 疗方法涉及应用外源性的胶原酶II，优选的是局部应用胶原酶II。单独应用胶原酶II对前 列腺癌的生长具有明显的剂量依赖性抑制作用，局部应用作用更加明显。
【具体实施方式】
[0015] 本申请提供了一种治疗前列腺癌的组合物，其包含抗癌有效成分W及药学上可接 受的载体，其中所述抗癌有效成分包含胶原酶II、MMP-12或其组合。
[0016] 在优选的实施方案中，上述抗癌组合物包含的抗癌有效成分选自胶原酶II、 MMP-12或其组合。在更优选的实施方案中，所述抗癌有效成分为胶原酶II。
[0017] 本发明所述的"胶原酶II"和"MMP-12"是基质金属蛋白酶（MMPs)家族的成员。 MMPs是一类对细胞外基质巧CM)有特殊降解作用的蛋白水解酶，能够降解细胞外基质的多 种成分。
[0018] 本发明的"胶原酶II "，又称MMP-8。胶原酶II作为一种金属蛋白酶，在体内少量蛋 白水解酶存在的情况下便可W增加其活性，即所存在的蛋白酶的量不能高到蛋白酶将胶原 酶消化到使其失活的程度。胶原酶II不仅可W裂解多种胶原蛋白，还参与机体免疫及蛋白 跨膜运动。除胶原蛋白外，胶原酶II对其它细胞外间质及其中的巨瞻细胞、免疫细胞、细胞 生长因子、血管生长因子可能也有不同程度的直接或间接的降解作用。在本文中，胶原酶 II和MMP-8可W互换使用.
[0019] 本发明人经过大量研究发现，单独应用胶原酶II或MMP-12或其组合能够抑制癌 症的生长，特别是单独应用胶原酶II对癌症的生长具有明显的剂量依赖性抑制作用。本发 明应用的外源性胶原酶II可能在作用于癌细胞、降解肿瘤细胞的胶原蛋白的同时，还会作 用于细胞外间质，降解胶原蛋白或结缔组织、肿瘤血管和/或肿瘤细胞基膜，通过对间质的 水解作用使肿瘤生长失去支撑和必要的营养。结果，肿瘤的供血减少或停止，导致肿瘤细胞 死亡。送一过程还可能激活一系列的细胞免疫，从而导致免疫系统向肿瘤进一步的攻击。
[0020] 本申请所述的"药学上可接受的载体"指不干扰活性成分的生物活性有效性的载 体。本申请的药学上可接受的载体可W为固体或液体，包括药学上可接受的赋形剂、缓冲 剂、乳化剂、稳定剂、防腐剂、稀释剂、封装剂、填充剂等。例如，药学上可接受的缓冲剂进一 步包括磯酸盐、醋酸盐、巧樣酸盐、测酸盐W及碳酸盐等。
[0021] 本申请的药物组合物可W呈现为单位剂量形式，并且可W通过任一制药领域公知 的方法制备。所有方法都包括将本申请的活性成分与一种或几种药学上可接受的载体结合 的步骤。通常，通过将活性成分与液体载体、固体载体或二者结合来制备组合物，随后根据 需要来定型制备的产物。例如，适于胃肠外给药的组合物可W是包含活性组分的无菌水性 或非水性制剂。可W根据已知的方法，使用合适的分散剂或湿润剂W及悬浮剂制备上述制 剂。在可接受的载体或溶剂中，可W使用水、林格氏液W及等渗的氯化钢溶液等。
[0022] 在某些实施方案中，本发明所述的抗癌组合物被配制成药学上或临床上可接受的 任一剂型。在优选的实施方案中，所述剂型为缓释剂。更优选地，配制的剂型为注射剂或植 入剂。
[0023] 本发明的"注射剂"是指由药物制成的供注入体内的溶液（包括乳浊液和混悬液） W及供临用前配成溶液或混悬液的粉末或溶液。所述注射剂包括但不限于水溶液注射剂、 微球注射剂、凝胶型注射剂、脂质体注射剂、纳米粒注射剂、储库型控释注射剂、无针注射释 药系统等。
[0024] 本发明的"植入剂"指将药物与辅料制成的小块状或条状供植入体内的无菌固体 制剂。植入剂可采用特制的注射器植入，也可用手术切开植入。本发明的植入剂还包括W 液体形式注射于人体、在生理条件下转变为固体或半固体药物胆库的植入剂形式，即注射 型原位形成植入剂（inject油Ie in si1:u forming implants)。
[00巧]在优选的实施方案中，将本发明的抗癌组合物制备成局部应用的水溶液。优选地， 将所述组合物制备成在相对小体积中胶原酶II浓度较高的水溶液。可选地，也可W将本发 明的抗癌组合物先冷冻干燥，装在安剖瓶中，临用前将其配制成适用于注射入前列腺或肿 瘤内的药学上可接受的水溶液。
[0026] 优选地，用新鲜蒸傭的去离子无菌水来制备用于可注射用溶液的缓冲液。可W使 用任何合适的缓冲溶液如磯酸缓冲液、Ringers缓冲液或化is缓冲液来配制抗癌