相关申请的交叉引用
本申请要求了2014年12月30日提交的美国临时专利申请序列号62/098089，2014年12月30日提交的美国临时专利申请序列号62/098097，2015年11月13日提交的美国临时专利申请序列号62/255144，和2015年11月13日提交的美国临时专利申请序列号62/255152的权益，将其明确并入本申请中以作参考。
背景技术：
和
技术实现要素：
杀真菌剂为天然或合成来源的化合物，其用于保护和/或治愈植物抵抗由农业相关的真菌引起的损害。通常，在所有情况下单一真菌剂均不是有用的。因此，正在研究制备杀真菌剂，其可以具有较好性能，较易于使用，以及成本较低。
本申请涉及吡啶酰胺(picolinamides)及它们作为杀真菌剂的用途。本申请的化合物可以提供抵抗子囊菌(ascomycetes)，担子菌(basidiomycetes)，半知菌(deuteromycetes)，和卵菌(oomycetes)的保护。
本申请的一个实施方式可以包括式i化合物：
x为氢，或c(o)r5；
y为氢，c(o)r5，或q；
q为
r1为ch2och3，或氢或脂族饱和烃基，其中脂族饱和烃基任选取代有0、1或多个r8；
r2为甲基；
r3选自c(o)och3或脂族饱和烃基，烯基，或芳基，其各自任选取代有0、1或多个r8；
r4选自脂族饱和烃基或芳基，其各自任选取代有0、1或多个r8；
r5为脂族饱和烃基氧基，其任选取代有0、1或多个r8；
r6选自氢或脂族饱和烃基氧基，其各自任选取代有0、1或多个r8；
r7选自氢，–c(o)r9，或–ch2oc(o)r9；
r8选自氢，脂族饱和烃基，芳基，卤素，烯基，或苯氧基，其各自任选取代有0、1或多个r10；
r9选自脂族饱和烃基，脂族饱和烃基氧基，或芳基，其各自任选取代有0、1或多个r8；
r10选自脂族饱和烃基，芳基，卤素，卤代脂族饱和烃基，卤代芳基，烯基，或脂族饱和烃基氧基；
r11选自氢或甲基。
本申请的其他实施方式可以包括用于防治或预防真菌侵袭的杀真菌组合物，其包含上述化合物和植物学上可接受的载体物质。
本申请的其他实施方式还可以包括用于防治或预防真菌对植物侵袭的方法，所述方法包括以下步骤：将杀真菌有效量的一种或多种上述化合物施用至真菌，植物，以及与植物相邻的区域中的至少之一。
本领域技术人员将会理解的是，以下术语可以包括它们定义范围内的一般的"r"-基团，例如，"术语脂族饱和烃基氧基是指-or取代基"。也应理解的是，在以下术语的定义范围内，包括这些"r"基团用于说明的目的，不应该解释为限制性的或受关于式i的取代基的限制。
术语"脂族饱和烃基"是指饱和的支化，非支化或环状碳链，包括但不限于，甲基，乙基，丙基，丁基，异丙基，异丁基，叔丁基，戊基，己基，环丙基，环丁基，环戊基，环己基等。
术语"烯基"是指包含一个或多个双键的支化，非支化或环状碳链，包括但不限于，乙烯基，丙烯基，丁烯基，异丙烯基，异丁烯基，环丁烯基，环戊烯基，环己烯基等。
术语"炔基"是指包含一个或多个三键的支化或非支化的碳链，包括但不限于，丙炔基，丁炔基等。
术语"芳基"是指包含0个杂原子的任何芳环，单环或双环。
术语"杂环基"是指包含一个或多个杂原子的任何芳环或非芳环，单环或双环。
术语"脂族饱和烃基氧基"是指-or取代基。
术语"卤代脂族饱和烃基"是指脂族饱和烃基，其由cl，f，i，或br或它们的任何组合取代。
术语"卤素"或"卤代"是指一个或多个卤素原子，定义为f，cl，br和i。
在本申请全文中，提及式i化合物也理解为包括非对映异构体，对映异构体，及它们的混合物。在另一个实施方式中，式(i)也理解为包括它们的盐或水合物。示例性的盐包括但不限于：盐酸盐，氢溴酸盐，和氢碘酸盐。
本领域技术人员也理解的是，除非另有说明，允许额外的取代，只要满足化学键合和应变能规则并且产物仍表现杀真菌活性。
本申请的另一个实施方式为式i化合物的用途，用于保护植物免受致植物病原微生物侵袭或用于处理被致植物病原微生物侵害的植物，所述用途包括将式i化合物或含有所述化合物的组合物施用至土壤，植物，植物的一部分，叶子，和/或根。
另外，本申请的另一个实施方式为用于保护植物免受致植物病微生物侵袭和/或处理被致植物病微生物侵害的植物的组合物，所述组合物包含式i化合物和植物学可接受的载体物质。
具体实施方式
可通过各种已知技术中的任一种将本申请化合物作为化合物或作为含有所述化合物的制剂来施用。例如，可将所述化合物施用至植物的根或叶子以防治各种真菌，而不破坏植物的商业价值。所述物质可按通常使用的任意制剂类型的形式施用，例如作为溶液剂、粉剂、可润湿粉末、可流动浓缩物或乳油(emulsifiableconcentrate)。
优选地，本申请化合物以制剂形式施用，所述制剂包含一种或多种式i化合物和植物学可接受的载体。可将浓缩制剂分散在水中或其它液体中用于施用，或制剂可以是粉尘或颗粒，其不经进一步处理随即可施用。可根据农业化学领域常见的方法制备所述制剂。
本申请预期使用所有媒介物，可通过所述媒介物配制所述一种或多种化合物用于递送并用作杀真菌剂。通常，作为含水悬浮液或乳液的形式施用制剂。所述悬浮液或乳液可由水可溶，水可悬浮或可乳化制剂制备，当所述水可溶，水可悬浮或可乳化制剂为固体时通常称作可润湿粉末；或者当所述水可溶、水可悬浮或可乳化制剂为液体时通常称作乳油、含水悬浮液或悬浮浓缩物。容易理解的是，可使用能将这些化合物加入其中的任意物质，条件是得到所需的用途而不明显妨碍这些化合物作为抗真菌剂的活性。
可被压制成水可分散颗粒的可润湿粉末包含一种或多种式i化合物、惰性载体和表面活性剂的匀质混合物(intimatemixture)。以可润湿粉末的总重量计，所述可润湿粉末中的化合物的浓度可从约10wt％至约90wt％，更优选从约25wt％至约75wt％。在可润湿粉末制剂的制备中，所述化合物可与任意微细粉碎的固体混配，所述微细粉碎的固体为例如叶蜡石(prophyllite)，滑石，白垩，石膏，漂白土(fuller'searth)，膨润土，凹凸棒石、淀粉、酪蛋白，麸质，蒙脱土，硅藻土，精制硅酸盐等。在所述操作中，通常将微细粉碎的载体和表面活性剂与所述化合物共混并研磨。
以所述乳油的总重量计，式i化合物的乳油可以包含在合适液体中的常规浓度的所述化合物，例如从约1wt％至约50wt％。可将所述化合物溶解在惰性载体中，所述惰性载体是水混溶性溶剂或水不混溶性有机溶剂和乳化剂的混合物。所述乳油可用水和油稀释以形成水包油乳液形式的喷雾混合物。有用的有机溶剂包括石油的芳族部分特别是高沸点环烷部分和烯部分，例如重芳香族石脑油。也可使用其它有机溶剂，例如萜烯溶剂包括松香衍生物，脂肪族酮例如环己酮，和复杂的醇例如2-乙氧基乙醇。
本申请可有利地采用的乳化剂可容易地由本领域技术人员确定并包括各种非离子乳化剂、阴离子乳化剂、阳离子乳化剂和两性乳化剂，或两种或多种乳化剂的共混物。用于制备所述乳油中的非离子乳化剂的实例包括聚亚烷基二醇醚，和烷基和芳基酚、脂肪族醇、脂肪族胺或脂肪酸与环氧乙烷、环氧丙烷的缩合产物，例如乙氧基化烷基酚和用多元醇或聚氧化烯溶解的羧酸酯。阳离子乳化剂包括季铵化合物和脂肪胺盐。阴离子乳化剂包括烷基芳基磺酸的油溶盐(例如，钙盐)，硫酸化聚二醇醚的油溶盐和磷酸化聚二醇醚的合适盐。
本申请化合物的乳油的制备中可采用的代表性有机液体为芳族液体例如二甲苯和丙基苯馏分；或混合的萘馏分，矿物油，取代的芳族有机液体例如邻苯二甲酸二辛酯；煤油；各种脂肪酸的二烷基酰胺，特别是脂肪二醇的二甲基酰胺和二醇衍生物例如二甘醇的正丁基醚、乙基醚或甲基醚，三甘醇的甲基醚，石油馏分或烃例如矿物油、芳族溶剂、石蜡油等；植物油，例如大豆油，菜籽油，橄榄油，蓖麻油，葵化籽油，椰子油，玉米油，棉籽油，亚麻子油，棕榈油，花生油，红花油，芝麻油，桐油等；以上植物油的酯；等等。在乳油的制备中也可采用两种或多种有机液体的混合物。有机液体包括二甲苯和丙基苯馏分，在一些情况下二甲苯是最优选的。在液体制剂中通常采用表面活性分散剂，并且以所述分散剂和一种或多种化合物的总重量计，所述表面活性分散剂的量为0.1至20wt％。所述制剂也可含有其它相容的添加剂，例如植物生长调节剂和其它农业中使用的生物活性化合物。
含水悬浮液包括一种或多种水不可溶的式i化合物分散在含水媒介物中的悬浮液，以含水悬浮液的总重量计，其浓度为约1wt％-约50wt％。如下制备悬浮液：精细研磨一种或多种所述化合物，将经研磨的化合物剧烈混合到媒介物中，所述媒介物由水和选自上述相同类型的表面活性剂构成。也可加入其它成分，例如无机盐以及合成胶或天然胶，以增加含水媒介物的密度和粘度。
式i化合物也可作为颗粒制剂的形式施用，所述颗粒制剂可特别用于施用至土壤。以颗粒制剂的总重量计，所述颗粒制剂通常含有分散在惰性载体中的约0.5wt％-约10wt％所述化合物，所述惰性载体完全或大部分由粗糙粉碎的惰性物质构成，所述惰性物质为例如凹凸棒石，膨润土，硅藻土，粘土或相似的廉价物质。所述制剂通常如下制备：将所述化合物溶解在合适的溶剂中，将其施用至颗粒载体，所述颗粒载体已经预先制成合适的粒度(范围为约0.5至约3mm)。合适的溶剂为所述化合物可基本或完全溶于其中的溶剂。所述制剂也可如下制备：将所述载体和化合物和溶剂制成糊状或膏状，然后压碎并干燥得到所需粒状颗粒。
含有式i化合物的粉剂可以如下制备：匀质混合粉末状的一种或多种所述化合物和合适的粉尘状农用载体，所述载体例如高岭粘土，研碎的火山石等。以粉剂的总重量计，所述粉剂可合适地含有约1％-约10％所述化合物。
所述制剂可额外含有辅助表面活性剂以增强所述化合物沉积，润湿和渗透到目标作物和微生物上。这些辅助表面活性剂可任选作为制剂的组分或作为罐混合物使用。以水的喷雾体积计，所述辅助表面活性剂的量通常从0.01至1.0体积％，优选0.05至0.5体积％。合适的辅助表面活性剂包括但不限于乙氧基化壬基酚，乙氧基化合成醇或乙氧基化天然醇，磺基琥珀酸酯或磺基琥珀酸盐，乙氧基化有机硅氧烷，乙氧基化脂肪胺，表面活性剂与矿物油或植物油的共混物，作物油浓缩物(矿物油(85％)+乳化剂(15％))；壬基酚乙氧基化物；苄基椰油烷基二甲基季铵盐；石油烃、烷基酯、有机酸和阴离子表面活性剂的共混物；c9-c11烷基聚糖苷；磷酸化的醇乙氧基化物；天然伯醇(c12-c16)乙氧基化物；二-仲丁基苯酚eo-po嵌段共聚物；聚硅氧烷-甲基封端物；壬基酚乙氧基化物+脲硝酸铵；乳化的甲基化的种子油；十三烷基醇(合成)乙氧基化物(8eo)；牛油胺乙氧基化物(15eo)；peg(400)二油酸酯-99。所述制剂也可包括水包油乳液例如在美国专利申请序列号11/495,228中披露的那些，将11/495,228披露的内容并入本文作为参考。
所述制剂可任选包括含有其它农药化合物的组合。所述额外的农药化合物可以是杀真菌剂，杀虫剂，除草剂，杀线虫剂，杀螨剂，杀节肢动物剂(arthropodicide)，杀菌剂或它们的组合，所述额外的农药化合物在就施用所选的介质中与本申请化合物相容并且不拮抗本申请化合物的活性。因此，在所述实施方式中，将所述其它农药化合物作为增补毒剂使用，用于相同或不同的农药用途。所述式i化合物和农药化合物通常可以1:100至100:1的重量比以组合的形式存在。
本申请化合物也可与其它杀真菌剂组合形成杀真菌混合物和它们的协同混合物。本申请的杀真菌化合物通常与其它杀真菌剂联合施用，从而防治更宽范围的不期望病害。当与其它杀真菌剂联合施用时，本申请要求保护的化合物可与其它杀真菌剂配制在一起，可与其它杀真菌剂罐混合在一起，或可与其它杀真菌剂相继施用。所述其它杀真菌剂可包括：2-(氰硫基甲硫基)-苯并噻唑(2-(thiocyanatomethylthio)-benzothiazole)，2-苯基-苯酚(2-phenylphenol)，8-羟基喹啉硫酸盐(8-hydroxyquinolinesulfate)，辛唑嘧菌胺(ametoctradin)，吲唑磺菌胺(amisulbrom)，抗霉素(antimycin)，白粉寄生孢(ampelomycesquisqualis)，阿扎康唑(azaconazole)，腈嘧菌酯(azoxystrobin)，芽孢杆菌(bacillussubtilis)，芽孢杆菌菌株qst713(bacillussubtilisstrainqst713)，苯霜灵(benalaxyl)，苯菌灵(benomyl)，苯噻菌胺酯(benthiavalicarb-isopropyl)，苄基氨基苯-磺酸(babs)盐(benzylaminobenzene-sulfonate(babs)salt)，碳酸氢盐(bicarbonates)，联苯类化合物(biphenyl)，叶枯唑(bismerthiazol)，联苯三唑醇(bitertanol)，bixafen，灭瘟素(blasticidin-s)，硼砂(borax)，波尔多液(burgundymixture)，烟酰胺(boscalid)，糠菌唑(bromuconazole)，乙嘧酚磺酸酯(bupirimate)，石硫合剂(calciumpolysulfide)，敌菌丹(captafol)，克菌丹(captan)，多菌灵(carbendazim)，萎锈灵(carboxin)，环丙酰菌胺(carpropamid)，香芹酮(carvone)，氯芬同(chlazafenone)，地茂散(chloroneb)，百菌清(chlorothalonil)，乙菌利(chlozolinate)，盾壳霉(coniothyriumminitans)，氢氧化铜(copperhydroxide)，辛酸酮(copper℃tanoate)，王铜(copperoxychloride)，硫酸铜(coppersulfate)，碱式硫酸铜(coppersulfate(tribasic))，氧化亚铜(cuprousoxide)，氰霜唑(cyazofamid)，环氟苄酰胺(cyflufenamid)，霜脲氰(cymoxanil)，环菌唑(cyproconazole)，嘧菌环胺(cyprodinil)，棉隆(dazomet)，咪菌威(debacarb)，亚乙基二-(二硫代氨基甲酸)二铵(diammoniumethylenebis-(dithiocarbamate))，苯氟磺胺(dichlofluanid)，双氯酚(dichlorophen)，双氯氰菌胺(diclocymet)，哒菌酮(diclomezine)，氯硝胺(dichloran)，乙霉威(diethofencarb)，苯醚甲环唑(difenoconazole)，野燕枯离子(difenzoquation)，氟嘧菌胺(diflumetorim)，烯酰吗啉(dimethomorph)，醚菌胺(dimoxystrobin)，烯唑醇(diniconazole)，精烯唑醇(diniconazole-m)，消螨通(dinobuton)，二硝巴豆酸酯(dinocap)，二苯基胺(diphenylamine)，二氰蒽醌(dithianon)，十二环吗啉(dodemorph)，十二环吗啉乙酸盐(dodemorphacetate)，多果定(dodine)，多果定游离碱(dodinefreebase)，敌瘟磷(edifenphos)，enestrobin，烯肟菌酯(enestroburin)，氟环唑(epoxiconazole)，噻唑菌胺(ethaboxam)，乙氧喹啉(ethoxyquin)，土菌灵(etridiazole)，噁唑菌酮(famoxadone)，咪唑菌酮(fenamidone)，氯苯嘧啶醇(fenarimol)，腈苯唑(fenbuconazole)，甲呋酰胺(fenfuram)，环酰菌胺(fenhexamid)，稻瘟酰胺(fenoxanil)，拌种咯(fenpiclonil)，苯锈啶(fenpropidin)，丁苯吗啉(fenpropimorph)，fenpyrazamine，三苯锡(fentin)，三苯基乙酸锡(fentinacetate)，三苯基氢氧化锡(fentinhydroxide)，福美铁(ferbam)，嘧菌腙(ferimzone)，氟啶胺(fluazinam)，咯菌腈(fludioxonil)，氟吗啉(flumorph)，氟吡菌胺(fluopicolide)，氟吡菌酰胺(fluopyram)，氟氯菌核利(fluoroimide)，氟嘧菌酯(fluoxastrobin)，氟喹唑(fluquinconazole)，氟硅唑(flusilazole)，磺菌胺(flusulfamide)，氟噻菌净(flutianil)，氟酰胺(flutolanil)，粉唑醇(flutriafol)，fluxapyroxad，灭菌丹(folpet)，甲醛(formaldehyde)，三乙膦酸(fosetyl)，三乙膦酸铝(fosetyl-aluminium)，麦穗宁(fuberidazole)，呋霜灵(furalaxyl)，呋吡菌胺(furametpyr)，双胍辛(guazatine)，双胍辛乙酸盐(guazatineacetates)，四硫钠(gy-81)，六氯苯(hexachlorobenzene)，己唑醇(hexaconazole)，噁霉灵(hymexazol)，抑霉唑(imazalil)，硫酸抑霉唑(imazalilsulfate)，亚胺唑(imibenconazole)，双胍辛胺(iminoctadine)，三乙酸双胍辛胺(iminoctadinetriacetate)，双胍辛胺三(对十二烷基苯磺酸盐)[iminoctadinetris(albesilate)]，iodocarb，种菌唑(ipconazole)，ipfenpyrazolone，异稻瘟净(iprobenfos)，异菌脲(iprodione)，缬霉威(iprovalicarb)，稻瘟灵(isoprothiolane)，吡唑萘菌胺(isopyrazam)，异噻菌胺(isotianil)，春雷霉素(kasugamycin)，春雷霉素盐酸盐水合物(kasugamycinhydrochloridehydrate)，醚菌甲酯(kresoxim-methyl)，laminarin，代森锰铜(mancopper)，代森锰锌(mancozeb)，双炔酰菌胺(mandipropamid)，代森锰(maneb)，精甲霜灵(mefenoxam)，嘧菌胺(mepanipyrim)，灭锈胺(mepronil)，二硝巴豆酸酯(meptyl-dinocap)，氯化汞(mercuricchloride)，氧化汞(mercuricoxide)，氯化亚汞(mercurouschloride)，甲霜灵(metalaxyl)，精甲霜灵(metalaxyl-m)，威百亩(metam)，安百亩(metam-ammonium)，metam-potassium，威百亩(metam-sodium)，叶菌唑(metconazole)，磺菌威(methasulfocarb)，碘甲烷(methyliodide)，异硫氰酸甲酯(methylisothiocyanate)，代森联(metiram)，苯氧菌胺(metominostrobin)，苯菌酮(metrafenone)，米多霉素(mildiomycin)，腈菌唑(myclobutanil)，代森钠(nabam)，酞菌异丙酯(nitrothal-isopropyl)，氟苯嘧啶醇(nuarimol)，辛噻酮(octhilinone)，呋酰胺(ofurace)，油酸(脂肪酸)(oleicacid(fattyacid))，肟醚菌胺(orysastrobin)，噁霜灵(oxadixyl)，喹啉铜(oxine-copper)，富马酸噁咪唑(oxpoconazolefumarate)，氧化萎锈灵(oxycarboxin)，稻瘟酯(pefurazoate)，戊菌唑(penconazole)，戊菌隆(pencycuron)，戊苯吡菌胺(penflufen)，五氯酚(pentachlorophenol)，月桂酸五氯苯酯(pentachlorophenyllaurate)，吡噻菌胺(penthiopyrad)，乙酸苯汞(phenylmercuryacetate)，膦酸(phosphonicacid)，四氯苯酞(phthalide)，啶氧菌酯(picoxystrobin)，多抗霉素b(polyoxinb)，多抗霉素(polyoxins)，多氧霉素(polyoxorim)，碳酸氢钾(potassiumbicarbonate)，羟基喹啉硫酸钾(potassiumhydroquinolinesulfate)，烯丙苯噻唑(probenazole)，咪鲜胺(prochloraz)，腐霉利(procymidone)，霜霉威(propamocarb)，盐酸霜霉威(propamocarbhydrochloride)，丙环唑(propiconazole)，丙森锌(propineb)，丙氧喹啉(proquinazid)，丙硫菌唑(prothioconazole)，吡唑醚菌酯(pyraclostrobin)，唑胺菌酯(pyrametostrobin)，唑菌酯(pyraoxystrobin)，吡菌磷(pyrazophos)，pyribencarb，稗草丹(pyributicarb)，啶斑肟(pyrifenox)，嘧霉胺(pyrimethanil)，pyriofenone，咯喹酮(pyroquilon)，灭藻醌(quinoclamine)，苯氧喹啉(quinoxyfen)，五氯硝基苯(quintozene)，大虎杖提取物(reynoutriasachalinensisextract)，环丙吡菌胺(sedaxane)，硅噻菌胺(silthiofam)，硅氟唑(simeconazole)，2-苯基苯酚钠(sodium2-phenylphenoxide)，碳酸氢钠(sodiumbicarbonate)，五氯苯酚钠(sodiumpentachlorophenoxide)，螺环菌胺(spiroxamine)，硫黄(sulfur)，syp-z048，木焦油(taroil)，戊唑醇(tebuconazole)，异丁乙氧喹啉(tebufloquin)，四氯硝基苯(tecnazene)，四氟醚唑(tetraconazole)，噻菌灵(thiabendazole)，噻氟菌胺(thifluzamide)，甲基硫菌灵(thiophanate-methyl)，福美双(thiram)，噻酰菌胺(tiadinil)，甲基立枯磷(tolclofos-methyl)，甲苯氟磺胺(tolylfluanid)，三唑酮(triadimefon)，三唑醇(triadimenol)，咪唑嗪(triazoxide)，三环唑(tricyclazole)，十三吗啉(tridemorph)，肟菌酯(trifloxystrobin)，氟菌唑(triflumizole)，嗪氨灵(triforine)，灭菌唑(triticonazole)，井冈霉素(validamycin)，valifenalate，valiphenal，乙烯菌核利(vinclozolin)，代森锌(zineb)，福美锌(ziram)，苯酰菌胺(zoxamide)，假丝酵母(candidaoleophila)，枯萎病菌(fusariumoxysporum)，绿粘帚霉属种(gliocladiumspp.)，大隔孢拟射脉霉素(phlebiopsisgigantea)，灰绿链霉菌(streptomycesgriseoviridis)，木霉属种(trichodermaspp.)，(rs)-n-(3,5-二氯苯基)-2-(甲氧基甲基)-琥珀酰亚胺((rs)-n-(3,5-二氯phenyl)-2-(methoxymethyl)-succinimide)，1,2-二氯丙烷(1,2-dichloropropane)，1,3-二氯-1,1,3,3-四氟丙酮水合物(1,3-dichloro-1,1,3,3-tetrafluoroacetonehydrate)，1-氯-2,4-二硝基萘(1-chloro-2,4-dinitronaphthalene)，1-氯-2-硝基丙烷(1-chloro-2-nitropropane)，2-(2-十七烷基-2-咪唑啉-1-基)乙醇(2-(2-heptadecyl-2-imidazolin-1-yl)ethanol)，2,3-二氢-5-苯基-1,4-二硫杂环己二烯-1,1,4,4-四氧化物(2,3-dihydro-5-phenyl-1,4-dithi-ine1,1,4,4-tetraoxide)，乙酸2-甲氧基乙基汞(2-methoxyethylmercuryacetate)，氯化2-甲氧基乙基汞(2-methoxyethylmercurychloride)，硅酸2-甲氧基乙基汞(2-methoxyethylmercurysilicate)，3-(4-氯苯基)-5-甲基绕丹宁(3-(4-chlorophenyl)-5-methylrhodanine)，硫氰酸4-(2-硝基丙-1-烯基)苯酯(4-(2-nitroprop-1-enyl)phenylthiocyanateme)，氨丙膦酸(ampropylfos)，敌菌灵(anilazine)，氧化福美双(azithiram)，多硫化钡(bariumpolysulfide)，铁菌清(bayer32394)，麦锈灵(benodanil)，醌肟腙(benquinox)，丙唑草隆(bentaluron)，苄烯酸(benzamacril)；苄烯酸异丁酯(benzamacril-isobutyl)，苯杂吗(benzamorf)，乐杀螨(binapacryl)，硫酸二(甲基汞)(bis(methylmercury)sulfate)，氧化二(三丁基锡)(bis(tributyltin)oxide)，丁硫啶(buthiobate)，草菌盐(cadmiumcalciumcopperzincchromatesulfate)，吗菌威(carbamorph)，氰粉灵(ceca)，灭瘟唑(chlobenthiazone)，双胺灵(chloraniformethan)，苯咪唑菌(chlorfenazole)，四氯喹噁啉(chlorquinox)，咪菌酮(climbazole)，二(3-苯基水杨酸)铜(copperbis(3-phenylsalicylate))，铬酸铜锌(copperzincchromate)，硫杂灵(cufraneb)，硫酸肼铜(cuprichydraziniumsulfate)，福美铜氯(cuprobam)，环糠酰胺(cyclafuramid)，氰菌灵(cypendazole)，酯菌胺(cyprofuram)，癸磷锡(decafentin)，二氯萘醌(dichlone)，菌核利(dichlozoline)，苄氯三唑醇(diclobutrazol)，甲菌定(dimethirimol)，敌螨通(dinocton)，硝辛酯(dinosulfon)，硝丁酯(dinoterbon)，吡菌硫(dipyrithione)，灭菌磷(ditalimfos)，多敌菌(dodicin)，敌菌酮(drazoxolon)，稻瘟净(ebp)，枯瘟净(esbp)，乙环唑(etaconazole)，代森硫(etem)，乙嘧酚(ethirim)，敌磺钠(fenaminosulf)，咪菌腈(fenapanil)，种衣酯(fenitropan)，三氟苯唑(fluotrimazole)，灭菌胺(furcarbanil)，呋菌唑(furconazole)，顺式呋菌唑(furconazole-cis)，拌种胺(furmecyclox)，呋菌隆(furophanate)，果绿啶(glyodine)，灰黄霉素(griseofulvin)，丙烯酸喹啉酯(halacrinate)，噻茂铜(hercules3944)，环己硫磷(hexylthiofos)，丙环啶菌(icia0858)，壬氧磷胺(isopamphos)，氯苯咪菌酮(isovaledione)，邻酰胺(mebenil)，咪卡病西(mecarbinzid)，肼叉噁唑酮(metazoxolon)，呋菌胺(methfuroxam)，氰胍甲汞(methylmercurydicyandiamide)，噻菌胺(metsulfovax)，代森环(milneb)，粘氯酸酐(mucochloricanhydride)，甲菌利(myclozolin)，n-3,5-二氯苯基琥珀酰亚胺(n-3,5-dichlorophenylsuccinimide)，n-3-硝基苯基衣康酰亚胺(n-3-nitrophenylitaconimide)，多马霉素(natamycin)，n-乙基汞基-4-甲苯磺酰苯胺(n-ethylmercurio-4-toluenesulfonanilide)，二(二甲基二硫代氨基甲酸)镍(nickelbis(dimethyldithiocarbamate))，八氯酮(och)，二甲基二硫代氨基甲酸苯汞(phenylmercurydimethyldithiocarbamate)，硝酸苯汞(phenylmercurynitrate)，氯瘟磷(phosdiphen)，硫菌威(prothiocarb)；盐酸硫菌威(prothiocarbhydrochloride)，吡喃灵(pyracarbolid)，啶菌腈(pyridinitril)，吡氧氯(pyroxychlor)，氯吡呋醚(pyroxyfur)，5-乙酰基-8-羟基喹啉(quinacetol)；5-乙酰基-8-羟基喹啉硫酸盐(quinacetolsulfate)，酯菌腙(quinazamid)，喹唑菌酮(quinconazole)，吡咪唑菌(rabenzazole)，水杨酰胺(salicylanilide)，唑菌庚醇(ssf-109)，戊苯砜(sultropen)，福代硫(tecoram)，噻二氟(thiadifluor)，噻菌腈(thicyofen)，苯菌胺(thiochlorfenphim)，硫菌灵(thiophanate)，克杀螨(thioquinox)，硫氰苯甲酰胺(tioxymid)，三唑磷胺(triamiphos)，嘧菌醇(triarimol)，叶锈特(triazbutil)，水杨菌胺(trichlamide)，福美甲胂(urbacid)，灭杀威(zarilamid)，及其任何组合。
此外，本申请所述的化合物可与其它杀虫剂结合，包括杀昆虫剂、杀线虫剂、杀螨剂、杀节肢动物剂，杀菌剂或它们的组合，所述其它杀害虫剂在就施用所选的介质中与本申请化合物相容并且不拮抗本申请化合物的活性以形成杀虫混合物和它们的协同混合物。本申请的杀真菌化合物可以与一种或多种其它杀虫剂联合施用，从而防治更宽范围的不期望害虫。当与其它杀虫剂联合施用时，本申请要求保护的化合物可与其它杀虫剂配制在一起，可与其它杀虫剂罐混合在一起，或可与其它杀虫剂相继施用。常见的杀昆虫剂包括但不限于：1,2-二氯丙烷(1,2-dichloropropane)，阿维菌素(abamectin)，高灭磷(acephate)，吡虫清(acetamiprid)，家蝇磷(acethion)，乙酰虫腈(acetoprole)，氟酯菊酯(acrinathrin)，丙烯腈(acrylonitrile)，棉铃威(alanycarb)，涕灭威(aldicarb)，砜灭威(aldoxycarb)，艾氏剂(aldrin)，丙烯除虫菊(allethrin)，阿洛氨菌素(allosamidin)，除害威(allyxycarb)，α-氯氰菊酯(alpha-cypermethrin)，α-蜕皮素(alpha-ecdysone)，α-硫丹(alpha-endosulfan)，赛果(amidithion)，灭害威(aminocarb)，胺吸磷(amiton)，草酸胺吸磷(amitonoxalate)，虫螨脒(amitraz)，新烟碱(anabasine)，艾噻达松(athidathion)，艾扎丁(azadirachtin)，唑啶磷(azamethiphos)，益棉磷(azinphos-ethyl)，保棉磷(azinphos-methyl)，偶氮磷(azothoate)，六氟硅酸钡(bariumhexafluorosilicate)，熏虫菊(barthrin)，唑虫威(bendiocarb)，丙硫克拜威(benfuracarb)，杀虫磺(bensultap)，β-氟氯氰菊酯(beta-cyfluthrin)，β-氯氰菊酯(beta-cypermethrin)，联苯菊酯(bifenthrin)，反式丙烯除虫菊(bioallethrin)，bioethanomethrin，生物氯菊酯(biopermethrin)，双二氟虫脲(bistrifluron)，硼砂(borax)，硼酸(boricacid)，溴苯烯磷(bromfenvinfos)，溴烯杀(bromocyclen)，溴-ddt(bromo-ddt)，溴硫磷(bromophos)，乙基溴硫磷(bromophos-ethyl)，合杀威(bufencarb)，噻嗪酮(buprofezin)，畜虫威(butacarb)，特嘧硫磷(butathiofos)，丁叉威(butocarboxim)，丁酯磷(butonate)，氧丁叉威(butoxycarboxim)，硫线磷(cadusafos)，砷酸钙(calciumarsenate)，石硫合剂(calciumpolysulfide)，毒杀芬(camphechlor)，氯灭杀威(carbanolate)，甲萘威(carbaryl)，虫螨威(carbofuran)，二硫化碳(carbondisulfide)，四氯化碳(carbontetrachloride)，三硫磷(carbophenothion)，丁硫克百威(carbosulfan)，巴丹(cartap)，盐酸巴丹(cartaphydrochloride)，氯虫酰胺(chlorantraniliprole)，冰片丹(chlorbicyclen)，氯丹(chlordane)，开蓬(chlordecone)，氯苯脒(chlordimeform)，盐酸氯苯脒(chlordimeformhydrochloride)，壤土氯磷(chlorethoxyfos)，氟唑虫清(chlorfenapyr)，毒虫畏(chlorfenvinphos)，定虫隆(chlorfluazuron)，氯甲磷(chlormephos)，氯仿(chloroform)，氯化苦(chloropicrin)，氯腈肟磷(chlorphoxim)，氯吡唑磷(chlorprazophos)，毒死蜱(chlorpyrifos)，甲基毒死蜱(chlorpyrifos-methyl)，氯甲硫磷(chlorthiophos)，环虫酰胺(chromafenozide)，瓜菊酯i(cinerini)，瓜菊酯i(cinerinii)，瓜菊酯(cinerins)，左旋反灭虫菊酯(cismethrin)，除线威(cloethocarb)，氯氰碘柳胺(closantel)，噻虫胺(clothianidin)，乙酰亚砷酸铜(copperacetoarsenite)，砷酸铜(copperarsenate)，环烷酸铜(coppernaphthenate)，油酸铜(copperoleate)，库马磷(coumaphos)，畜虫磷(coumithoate)，克罗米通(crotamiton)，丁烯磷(crotoxyphos)，育畜磷(crufomate)，氟铝酸钠(cryolite)，苯腈磷(cyanofenphos)，杀螟磷(cyanophos)，果虫磷(cyanthoate)，氰虫酰胺(cyantraniliprole)，环戊烯菊酯(cyclethrin)，乙氰菊酯(cycloprothrin)，氟氯氰菊酯(cyfluthrin)，三氟氯氰菊酯(cyhalothrin)，氯氰菊酯(cypermethrin)，苯醚氰菊酯(cyphenothrin)，灭蝇胺(cyromazine)，赛灭磷(cythioate)，ddt，一甲呋喃丹(decarbofuran)，溴氰菊酯(deltamethrin)，田乐磷(demephion)，田乐磷-o(demephion-o)，田乐磷-s(demephion-s)，内吸磷(demeton)，甲基内吸磷(demeton-methyl)，内吸磷-o(demeton-o)，内吸磷-o-甲基(demeton-o-methyl)，内吸磷-s(demeton-s)，内吸磷-s-甲基(demeton-s-methyl)，内吸磷-s-甲基硫(demeton-s-methylsulphon)，杀螨硫隆(diafenthiuron)，氯亚磷(dialifos)，硅藻土(diatomaceousearth)，二嗪农(diazinon)，异氯硫磷(dicapthon)，除线磷(dichlofenthion)，敌敌畏(dichlorvos)，n-(3-甲基苯基)氨基甲酸甲酯(dicresyl)，百治磷(dicrotophos)，环虫腈(dicyclanil)，狄氏剂(dieldrin)，氟脲杀(diflubenzuron)，丙羟茶碱(dilor)，四氟甲醚菊酯(dimefluthrin)，甲氟磷(dimefox)，地麦威(dimetan)，乐果(dimethoate)，苄菊酯(dimethrin)，甲基毒虫畏(dimethylvinphos)，敌蝇威(dimetilan)，消螨酚(dinex)，dinex-diclexine，丙硝酚(dinoprop)，戊硝酚(dinosam)，呋虫胺(dinotefuran)，噁茂醚(diofenolan)，杀抗松(dioxabenzofos)，二氧威(dioxacarb)，敌噁磷(dioxathion)，乙拌磷(disulfoton)，噻喃磷(dithicrofos)，右旋柠檬烯(d-limonene)，二硝甲酚(dnoc)，二硝甲酚-铵(dnoc-ammonium)，二硝甲酚-钾(dnoc-potassium)，二硝甲酚-钠(dnoc-sodium)，多拉克汀(doramectin)，促蜕皮甾酮(ecdysterone)，甲氨基阿维菌素(emamectin)，苯甲酸甲氨基阿维菌素(emamectinbenzoate)，多杀威(empc)，烯炔菊酯(empenthrin)，硫丹(endosulfan)，因毒磷(endothion)，异狄氏剂(endrin)，苯硫磷(epn)，保幼醚(epofenonane)，爱普瑞菌素(eprinomectin)，es-生物烯丙菊酯(esdepalléthrine)，高氰戊菊酯(esfenvalerate)，etaphos，苯虫威(ethiofencarb)，乙硫磷(ethion)，乙虫腈(ethiprole)，益果(ethoate-methyl)，灭克磷(ethoprophos)，甲酸乙酯(ethylformate)，乙基-ddd(ethyl-ddd)，1,2-二溴乙烷(ethylenedibromide)，1,2-二氯乙烷(ethylenedichloride)，环氧乙烷(ethyleneoxide)，醚菊酯(etofenprox)，乙嘧硫磷(etrimfos)，exd，氨磺磷(famphur)，克线磷(fenamiphos)，抗螨唑(fenazaflor)，皮蝇磷(fenchlorphos)，乙苯威(fenethacarb)，五氟苯菊酯(fenfluthrin)，杀螟硫磷(fenitrothion)，丁苯威(fenobucarb)，fenoxacrim，双氧威(fenoxycarb)，吡氯氰菊酯(fenpirithrin)，甲氰菊酯(fenpropathrin)，丰索磷(fensulfothion)，倍硫磷(fenthion)，倍硫磷-乙基(fenthion-ethyl)，氰戊菊酯(fenvalerate)，锐劲特(fipronil)，氟啶虫酰胺(flonicamid)，氟虫酰胺(flubendiamide)，氟氯双苯隆(flucofuron)，氟螨脲(flucycloxuron)，氟氰菊酯(flucythrinate)，嘧虫胺(flufenerim)，氟虫脲(flufenoxuron)，氟丙苄醚(flufenprox)，氟胺氰菊酯(fluvalinate)，地虫磷(fonofos)，伐虫脒(formetanate)，盐酸伐虫脒(formetanatehydrochloride)，安果(formothion)，胺甲威(formparanate)，盐酸胺甲威(formparanatehydrochloride)，丁苯硫磷(fosmethilan)，甲基毒死蜱(fospirate)，伐线丹(fosthietan)，呋线威(furathiocarb)，糠醛菊酯(furethrin)，γ-三氟氯氰菊酯(gamma-cyhalothrin)，γ-hch(gamma-hch)，卤醚菊酯(halfenprox)，特丁苯酰肼(halofenozide)，hch，heod，七氯(heptachlor)，庚虫磷(heptenophos)，速杀硫磷(heterophos)，氟铃脲(hexaflumuron)，艾氏剂(hhdn)，灭蚁腙(hydramethylnon)，氰化氢(hydrogencyanide)，蒙五一二(hydroprene)，喹啉威(hyquincarb)，吡虫啉(imidacloprid)，咪炔菊酯(imiprothrin)，茚虫威(indoxacarb)，碘甲烷(iodomethane)，丰丙磷(ipsp)，氯唑磷(isazofos)，碳氯灵(isobenzan)，水胺硫磷(isocarbophos)，异艾氏剂(isodrin)，丙胺磷(isofenphos)，丙胺磷-甲基(isofenphos-methyl)，异丙威(isoprocarb)，稻瘟灵(isoprothiolane)，叶蚜磷(isothioate)，噁唑磷(isoxathion)，齐墩螨素(ivermectin)，茉莉菊酯i(jasmolini)，茉莉菊酯ii(jasmolinii)，碘硫磷(jodfenphos)，保幼激素i(juvenilehormonei)，保幼激素ii(juvenilehormoneii)，保幼激素iii(juvenilehormoneiii)，克来范(kelevan)，蒙七七七(kinoprene)，λ-三氟氯氰菊酯(lambda-cyhalothrin)，砷酸铅(leadarsenate)，lepimectin，溴苯磷(leptophos)，林丹(lindane)，啶虫磷(lirimfos)，氟丙氧脲(lufenuron)，噻唑磷(lythidathion)，马拉硫磷(malathion)，苄丙二腈(malonoben)，叠氮磷(mazidox)，灭蚜磷(mecarbam)，甲基灭蚜磷(mecarphon)，灭蚜松(menazon)，二噻磷(mephosfolan)，氯化亚汞(mercurouschloride)，甲亚砜磷(mesulfenfos)，氰氟虫腙(metaflumizone)，虫螨畏(methacrifos)，甲胺磷(methamidophos)，杀扑磷(methidathion)，灭虫威(methiocarb)，丁烯胺磷(methocrotophos)，灭多虫(methomyl)，蒙五一五(methoprene)，甲氧滴滴涕(emthoxychlor)，甲氧苯酰肼(methoxyfenozide)，溴甲烷(methylbromide)，异硫氰酸甲酯(methylisothiocyanate)，甲基氯仿(methylchloroform)，二氯甲烷(methylenechloride)，氧卞氟菊酯(metofluthrin)，速灭威(metolcarb)，噁虫酮(metoxadiazone)，速灭磷(mevinphos)，自克威(mexacarbate)，米尔螨素(milbemectin)，米尔贝肟(milbemycinoxime)，丙胺氟磷(mipafox)，灭蚁灵(mirex)，molosultap，久效磷(monocrotophos)，杀虫单(monomehypo)，杀虫单(monosultap)，茂果(morphothion)，莫西克丁(moxidectin)，萘肽磷(naftalofos)，二溴磷(naled)，萘(naphthalene)，烟碱(nicotine)，氟蚁灵(nifluridide)，硝胺烯啶(nitenpyram)，硝虫噻嗪(nithiazine)，腈叉威(nitrilacarb)，双苯氟脲(novaluron)，多氟脲(noviflumuron)，氧乐果(omethoate)，甲氨叉威(oxamyl)，砜吸磷(oxydemeton-methyl)，异砜磷(oxydeprofos)，砜拌磷(oxydisulfoton)，对-二氯苯(para-dichlorobenzene)，对硫磷(parathion)，甲基对硫磷(parathion-methyl)，氟幼脲(penfluron)，五氯酚(pentachlorophenol)，苄氯菊脂(permethrin)，芬硫磷(phenkapton)，苯醚菊酯(phenothrin)，稻丰散(phenthoate)，甲拌磷(phorate)，伏杀磷(phosalone)，棉安磷(phosfolan)，亚胺硫磷(phosmet)，对氯硫磷(phosnichlor)，磷胺(phosphamidon)，磷化氢(phosphine)，肟硫磷(phoxim)，甲基肟硫磷(phoxim-methyl)，甲胺嘧磷(pirimetaphos)，抗蚜威(pirimicarb)，乙基虫螨磷(pirimiphos-ethyl)，甲基虫螨磷(pirimiphos-methyl)，亚砷酸钾(potassiumarsenite)，硫氰酸钾(potassiumthiocyanate)，pp'-ddt，炔酮菊酯(prallethrin)，早熟素i(precocenei)，早熟素ii(precoceneii)，早熟素iii(precoceneiii)，酰胺嘧啶啉(primidophos)，丙溴磷(profenofos)，环丙氟灵(profluralin)，蜱虱威(promacyl)，猛杀威(promecarb)，丙虫磷(propaphos)，烯虫磷(propetamphos)，残杀威(propoxur)，乙噻唑磷(prothidathion)，丙硫磷(prothiofos)，发果(prothoate)，protrifenbute，吡唑硫磷(pyraclofos)，嘧啶威(pyrafluprole)，吡菌磷(pyrazophos)，反灭虫菊(pyresmethrin)，除虫菊酯i(pyrethrini)，除虫菊酯ii(pyrethrinii)，除虫菊(pyrethrins)，哒螨酮(pyridaben)，啶虫丙醚(pyridalyl)，打杀磷(pyridaphenthion)，pyrifluquinazon，嘧胺苯醚(pyrimidifen)，嘧啶磷(pyrimitate)，吡啶醇(pyriprole)，蚊蝇醚(pyriproxyfen)，苦木(quassia)，喹噁啉(quinalphos)，甲基喹噁啉(quinalphos-methyl)，喹塞昂(quinothion)，碘醚柳胺(rafoxanide)，苄呋菊酯(resmethrin)，鱼藤酮(rotenone)，鱼泥汀(ryania)，沙巴草(sabadilla)，八甲磷(schradan)，赛拉菌素(selamectin)，灭虫硅醚(silafluofen)，硅胶(silicagel)，亚砷酸钠(sodiumarsenite)，氟化钠(sodiumfluoride)，六氟硅酸钠(sodiumhexafluorosilicate)，硫氰酸钠(sodiumthiocyanate)，苏果(sophamide)，多虫菌素(spinetoram)，艾克敌(spinosad)，螺甲螨酯(spiromesifen)，螺虫乙酯(spirotetramat)，磺苯醚隆(sulcofuron)，磺苯醚隆钠(sulcofuron-sodium)，氟虫胺(sulfluramid)，硫特普(sulfotep)，氟啶虫胺腈(sulfoxaflor)，氟化硫(sulfurylfluoride)，乙丙硫磷(sulprofos)，τ-氟胺氰菊酯(tau-fluvalinate)，噻螨威(tazimcarb)，滴滴滴(tde)，双苯酰肼(tebufenozide)，吡螨胺(tebufenpyrad)，嘧丙磷(tebupirimfos)，伏虫隆(teflubenzuron)，七氟菊酯(tefluthrin)，双硫磷(temephos)，特普(tepp)，环戊烯丙菊酯(terallethrin)，特丁磷(terbufos)，四氯乙烷(tetrachloroethane)，杀虫畏(tetrachlorvinphos)，胺菊酯(tetramethrin)，tetramethylfluthrin，θ-氯氰菊酯(theta-cypermethrin)，噻虫啉(thiacloprid)，噻虫嗪(thiamethoxam)，噻氯磷(thicrofos)，抗虫威(thiocarboxime)，硫环杀(thiocyclam)，草酸硫环杀(thiocyclamoxalate)，硫双灭多威(thiodicarb)，特氨叉威(thiofanox)，甲基乙拌磷(thiometon)，杀虫双(thiosultap)，杀虫双-二钠(thiosultap-disodium)，杀虫双-单钠(thiosultap-monosodium)，敌贝特(thuringiensin)，唑虫酰胺(tolfenpyrad)，四溴菊酯(tralomethrin)，四氟菊酯(transfluthrin)，反氯菊酯(transpermethrin)，苯螨噻(triarathene)，醚苯磺隆(triazamate)，三唑磷(triazophos)，敌百虫(trichlorfon)，异皮蝇磷(trichlormetaphos-3)，壤虫磷(trichloronat)，氯苯乙丙磷(trifenofos)，杀虫隆(triflumuron)，混杀威(trimethacarb)，硫烯酸酯(triprene)，蚜灭多(vamidothion)，氟吡唑虫(vaniliprole)，二甲威(xmc)，灭杀威(xylylcarb)，ζ-氯氰菊酯(zeta-cypermethrin)，zolaprofos，和它们的任意组合。
此外，本申请所述的化合物可在就施用所选的介质中与本申请化合物相容并且不拮抗本申请化合物活性的除草剂结合以形成杀虫混合物和它们的协同混合物。本申请的杀真菌化合物通常与一种或多种除草剂联合施用，从而防治更宽范围的不期望植物。当与除草剂联合施用时，本申请要求保护的化合物可与除草剂配制在一起，可与除草剂罐混合在一起，或可与除草剂相继施用。常见的除草剂包括但不限于：4-cpa；4-cpb；4-cpp；2,4-d；3,4-da；2,4-db；3,4-db；2,4-deb；2,4-dep；3,4-dp；2,3,6-tba；2,4,5-t；2,4,5-tb；刈草胺(acetochlor)，三氟羧草醚(acifluorfen)，苯草醚(aclonifen)，丙烯醛(acrolein)，甲草胺(alachlor)，草毒死(allidochlor)，禾草灭(alloxydim)，烯丙醇(allylalcohol)，五氯戊酮酸(alorac)，特津酮(ametridione)，莠灭净(ametryn)，特草嗪酮(amibuzin)，氨唑草酮(amicarbazone)，磺氨磺隆(amidosulfuron)，环丙嘧啶酸(aminocyclopyrachlor)，氯氨基吡啶酸(aminopyralid)，甲基胺草磷(amiprofos-methyl)，杀草强(amitrole)，氨基磺酸铵(ammoniumsulfamate)，莎稗磷(anilofos)，疏草隆(anisuron)，磺草灵(asulam)，莠去通(atraton)，莠去津(atrazine)，唑啶炔草(azafenidin)，四唑磺隆(azimsulfuron)，叠氮净(aziprotryne)，燕麦灵(barban)，bcpc，氟丁酰草胺(beflubutamid)，草除灵(benazolin)，bencarbazone，氟草胺(benfluralin)，呋草磺(benfuresate)，苄嘧磺隆(bensulfuron)，地散磷(bensulide)，灭草松(bentazone)，胺酸杀(benzadox)，双苯嘧草酮(benzfendizone)，苄草胺(benzipram)，苯并双环酮(benzobicyclon)，吡草酮(benzofenap)，氟磺胺草(benzofluor)，新燕灵(benzoylprop)，噻草隆(benzthiazuron)，bicyclopyrone，治草醚(bifenox)，双丙氨酰膦(bilanafos)，双嘧苯甲酸(bispyribac)，硼砂(borax)，除草定(bromacil)，糠草腈(bromobonil)，溴丁酰草胺(bromobutide)，杀草全(bromofenoxim)，溴苯腈(bromoxynil)，杀莠敏(brompyrazon)，丁草胺(butachlor)，氟丙嘧草酯(butafenacil)，抑草膦(butamifos)，丁烯草胺(butenachlor)，特咪唑草(buthidazole)，丁噻隆(buthiuron)，地乐胺(butralin)，丁苯草酮(butroxydim)，炔草隆(buturon)，苏达灭(butylate)，二甲胂酸(cacodylicacid)，苯酮唑(cafenstrole)，氯酸钙(calciumchlorate)，氰氨化钙(calciumcyanamide)，克草胺酯(cambendichlor)，卡巴草灵(carbasulam)，长杀草(carbetamide)，特噁唑威(carboxazole)，草败死(chlorprocarb)，氟酮唑草(carfentrazone)，cdea，cepc，氯硝醚(chlomethoxyfen)，草灭平(chloramben)，丁酰草胺(chloranocryl)，炔禾灵(chlorazifop)，可乐津(chlorazine)，氯溴隆(chlorbromuron)，氯炔灵(chlorbufam)，乙氧苯隆(chloreturon)，伐草克(chlorfenac)，燕麦酯(chlorfenprop)，氟嘧杀(chlorflurazole)，氯甲丹(chlorflurenol)，氯草敏(chloridazon)，氯嘧磺隆(chlorimuron)，草枯醚(chlornitrofen)，三氯丙酸(chloropon)，氯麦隆(chlorotoluron)，枯草隆(chloroxuron)，羟敌草腈(chloroxynil)，氯苯胺灵(chlorpropham)，绿磺隆(chlorsulfuron)，氯酞酸(chlorthal)，草克乐(chlorthiamid)，吲哚酮草酯(cinidon-ethyl)，环庚草醚(cinmethylin)，醚磺隆(cinosulfuron)，咯草隆(cisanilide)，烯草酮(clethodim)，碘氯啶酯(cliodinate)，炔草酯(clodinafop)，氯丁草(clofop)，异噁草酮(clomazone)，稗草胺(clomeprop)，调果酸(cloprop)，环丁烯草酮(cloproxydim)，二氯吡啶酸(clopyralid)，氯酯磺草胺(cloransulam)，cma，硫酸铜(coppersulfate)，cpmf，cppc，醚草敏(credazine)，甲酚(cresol)，苄草隆(cumyluron)，氰草净(cyanatryn)，氰草津(cyanazine)，草灭特(cycloate)，环丙磺隆(cyclosulfamuron)，噻草酮(cycloxydim)，环莠隆(cycluron)，氰氟草酯(cyhalofop)，牧草快(cyperquat)，环丙津(cyprazine)，三环塞草胺(cyprazole)，环酰草胺(cypromid)，香草隆(daimuron)，茅草枯(dalapon)，棉隆(dazomet)，敌草乐(delachlor)，甜菜安(desmedipham)，敌草净(desmetryn)，燕麦敌(di-allate)，麦草畏(dicamba)，敌草腈(dichlobenil)，氯全隆(dichloralurea)，苄胺灵(dichlormate)，2,4-滴丙酸(dichlorprop)，精2,4-滴丙酸(dichlorprop-p)，氯甲草(diclofop)，唑嘧磺胺(diclosulam)，二乙除草双(diethamquat)，安塔(diethatyl)，氟苯戊烯酸(difenopenten)，枯莠隆(difenoxuron)，苯敌快(difenzoquat)，吡氟酰草胺(diflufenican)，二氟吡隆(diflufenzopyr)，噁唑隆(dimefuron)，哌草丹(dimepiperate)，克草胺(dimethachlor)，戊草津(dimethametryn)，二甲吩草胺(dimethenamid)，精二甲吩草胺(dimethenamid-p)，敌灭生(dimexano)，敌米达松(dimidazon)，敌乐胺(dinitramine)，地乐特(dinofenate)，丙硝酚(dinoprop)，戊硝酚(dinosam)，地乐酚(dinoseb)，特乐酚(dinoterb)，草乃敌(diphenamid)，杀草净(dipropetryn)，敌草快(diquat)，2,4-滴硫酸(disul)，氟硫草定(dithiopyr)，敌草隆(diuron)，dmpa，dnoc，dsma，ebep，甘草津(eglinazine)，草藻灭(endothal)，磺唑草(epronaz)，eptc，抑草蓬(erbon)，禾草畏(esprocarb)，丁氟消草(ethalfluralin)，胺苯磺隆(ethametsulfuron)，噻二唑隆(ethidimuron)，抑草威(ethiolate)，乙呋草磺(ethofumesate)，氯氟草醚(ethoxyfen)，乙氧嘧磺隆(ethoxysulfuron)，硝草酚(etinofen)，乙胺草醚(etnipromid)，乙氧苯酰草(etobenzanid)，exd，酰苯磺威(fenasulam)，2,4,5-涕丙酸(fenoprop)，噁唑禾草灵(fenoxaprop)，精噁唑禾草灵(fenoxaprop-p)，fenoxasulfone，氯苯氧乙醇(fenteracol)，噻唑禾草灵(fenthiaprop)，四唑草胺(fentrazamide)，非草隆(fenuron)，硫酸亚铁(ferroussulfate)，氟燕灵(flamprop)，强氟燕灵(flamprop-m)，啶嘧磺隆(flazasulfuron)，双氟磺草胺(florasulam)，吡氟禾草灵(fluazifop)，精吡氟禾草灵(fluazifop-p)，异丙吡草酯(fluazolate)，氟酮磺隆(flucarbazone)，氟吡磺隆(flucetosulfuron)，氟消草(fluchloralin)，氟噻草胺(flufenacet)，氟苯吡草(flufenican)，氟哒嗪草酯(flufenpyr)，氟唑啶草(flumetsulam)，三氟噁嗪(flumezin)，氟烯草酸(flumiclorac)，丙炔氟草胺(flumioxazin)，炔草胺(flumipropyn)，伏草隆(fluometuron)，消草醚(fluorodifen)，乙羧氟草醚(fluoroglycofen)，唑啶草(fluoromidine)，氟除草醚(fluoronitrofen)，氟苯隆(fluothiuron)，氟胺草唑(flupoxam)，flupropacil，四氟丙酸(flupropanate)，氟啶磺隆(flupyrsulfuron)，氟草同(fluridone)，氟咯草酮(flurochloridone)，氯氟吡氧乙酸(fluroxypyr)，呋草酮(flurtamone)，达草氟(fluthiacet)，氟磺胺草醚(fomesafen)，甲酰胺磺隆(foramsulfuron)，膦铵素(fosamine)，氟呋草醚(furyloxyfen)，草丁膦(glufosinate)，草铵膦(glufosinate-p)，草甘膦(glyphosate)，氟硝磺酰胺(halosafen)，吡氯磺隆(halosulfuron)，卤草定(haloxydine)，氟吡禾灵(haloxyfop)，精氟吡禾灵(haloxyfop-p)，六氯丙酮(hexachloroacetone)，六氟胂酸盐(hexaflurate)，六嗪酮(hexazinone)，咪草酯(imazamethabenz)，咪草啶酸(imazamox)，甲咪唑烟酸(imazapic)，灭草烟(imazapyr)，灭草喹(imazaquin)，咪草烟(imazethapyr)，啶咪磺隆(imazosulfuron)，茚草酮(indanofan)，indaziflam，碘草腈(iodobonil)，碘甲烷(iodomethane)，碘磺隆(iodosulfuron)，碘苯腈(ioxynil)，抑草津(ipazine)，ipfencarbazone，丙草定(iprymidam)，丁咪胺(isocarbamid)，异草定(isocil)，丁嗪草酮(isomethiozin)，异草完隆(isonoruron)，氮
本申请另一种实施方式为用于防治或预防真菌侵袭的方法。该方法包括向土壤、植物、根、叶子、种子或真菌所在地或向要预防感染的所在地(例如施用至谷物或葡萄植物)施用杀真菌有效量的一种多种式i化合物。所述化合物适于在抗真菌水平处理各种植物，同时表现出低植物毒性。所述化合物可以用于保护剂和/或铲除剂方式二者中。
发现所述化合物具有显著的杀真菌作用，特别是用于农业用途。多种所述化合物特别有效用于农业作物和园艺植物。
本领域技术人员理解的是，所述化合物针对前述真菌的效力确立了所述化合物作为杀真菌剂的一般效用。
所述化合物具有宽范围的抵抗真菌病原体的活性。示例性病原体可包括但不限于以下病害的引发剂(causingagent)：小麦斑枯病(wheatleafblotch)(小麦叶斑病病原菌(zymoseptoriatritici))，小麦褐锈病(wheatbrownrust)(小麦叶锈菌(pucciniatriticina))，小麦条锈病(wheatstriperust)(小麦条锈菌(pucciniastriiformis))，苹果黑星病(scabofapple)(苹果黑星病菌(venturiainaequalis))，葡萄白粉病(powderymildewofgrapevine)(葡萄白粉病(uncinulanecator))，大麦烫伤(barleyscald)(大麦云纹病菌(rhynchosporiumsecalis))，稻瘟病(blastofrice)(稻瘟病菌(pyriculariaoryzae))，大豆锈病(rustofsoybean)(豆薯层锈菌(phakopsorapachyrhizi))，小麦颖枯病(glumeblotchofwheat)(小麦颖枯病菌(leptosphaerianodorum))，小麦白粉病(powderymildewofwheat)(小麦白粉菌(blumeriagraminisf.sp.tritici))，大麦白粉病(powderymildewofbarley)(大麦白粉病菌(blumeriagraminisf.sp.hordei))，瓜类白粉病(powderymildewofcucurbits)(黄瓜白粉病(erysiphecichoracearum))，瓜类炭疽病(anthracnoseofcucurbits)(黄瓜炭疽病(colletotrichumlagenarium))，甜菜褐斑病(leafspotofbeet)(甜菜尾孢菌(cercosporabeticola))，番茄早疫病(earlyblightoftomato)(番茄早疫病菌(alternariasolani))，和大麦斑点病(spotblotchofbarley)(禾旋孢腔菌(cochliobolussativus))。所施用的活性物质的确切量不仅依赖于所施用的具体活性物质而且还依赖于所需的具体作用、所防治的真菌种类及其生长阶段，以及将与所述化合物接触的植物的部分或其它产物。因此，所有化合物和含有所述化合物的制剂在相似浓度时可能不是同等有效的或不能抗相同种类的真菌。
所述化合物以病害抑制和植物学可接受的量有效用于植物。术语"病害抑制和植物学可接受的量"是指杀死或抑制植物病害(希望对其进行防治)但对植物不是明显具有毒性的化合物的量。该量通常为约0.1至约1000ppm(份每百万份)，优选的是1至500ppm。所需化合物的确切浓度随所防治的真菌病害，所采用的制剂类型，施用方法，具体植物种类，气候条件等变化。合适的施用率通常在约0.10至约4磅/英亩(约0.01至0.45克/平方米，g/m2)范围内。
可将本文所给出的任意范围或所需值进行扩展或改变而不丧失所寻求的作用，这一点对技术人员理解本文教导内容来说是显而易见的。
式i化合物可使用公知的化学方法制备。在该说明书没有专门提及的中间体是商购的、可通过化学文献中披露的路线制备或可容易地使用标准方法由商业起始物质合成。
一般方案
以下方案说明生成式(i)的吡啶酰胺化合物的方法。以下说明书和实施例用于说明目的，不应将其理解为对取代基或取代类型的限制。
式1.3的化合物(其中r4为最初定义，但不是脂族饱和烃基氧基芳基)，可根据方案1，步骤a–c中概述的方法制备。式1.1的化合物(其中r4为最初定义，但不是脂族饱和烃基氧基芳基)，可通过在深冷温度例如-78℃将式1.0的酯的二价阴离子与脂族饱和烃基卤化物例如苄基溴或烯丙基卤在溶剂例如四氢呋喃(thf)中反应得到，如步骤a中所示，所述式1.0的酯的二价阴离子通过在-50℃用二异丙氨基锂(lda)处理形成。式1.2的化合物，其中r4为脂族饱和烃基，可通过在催化剂例如钯碳(pd/c)存在下在溶剂例如乙酸乙酯(etoac)中用氢气处理式1.1的化合物(其中r4为烯基官能团)得到，如步骤b中所示。式1.3的化合物(其中r4为最初定义，但不是脂族饱和烃基氧基芳基)，可由式1.1的化合物(其中r4为上述定义，但不是脂族饱和烃基氧基芳基)和式1.2(其中r4为上述定义，但不是脂族饱和烃基氧基芳基)通过在酸例如樟脑磺酸(csa)或三氟甲磺酸的存在下在溶剂例如二氯甲烷(dcm)中用脂族饱和烃基化剂例如2,2,2-三氯乙酰亚氨酸-4-甲氧基苄酯(4-methoxybenzyl2,2,2-trichloroacetimidate)，或2,2,2-三氯乙酰亚氨酸苄酯(benzyl2,2,2-trichloroacetimidate)处理制备，如步骤c中所述。
方案1
式2.2和2.3的化合物可根据方案2，步骤a–b中概述的方法制备。化合物2.1可通过在深冷温度例如-78℃将式2.0的酯的二价阴离子与脂族饱和烃基卤化物例如4-甲氧基苄基溴在溶剂例如thf中反应得到，如步骤a中所示，所述式2.0的酯的二价阴离子在-50℃用lda处理形成。式2.2和2.3的化合物可由式2.1的化合物通过在酸例如三氟甲磺酸的存在下在溶剂例如dcm中用脂族饱和烃基化剂例如2,2,2-三氯乙酰亚氨酸苄酯处理制备，如步骤b中所述。
方案2
式3.2，3.3，3.4和3.5的化合物(其中r4为最初定义)，可根据方案3，步骤a–d中概述的方法制备。式3.1的化合物(其中r4为最初定义)，可通过在温度例如0℃在过渡金属催化剂例如氯二(环辛烯)铱(i)二聚体的存在下将式3.0的化合物(其中r4为最初定义)与还原剂例如二乙基硅烷在溶剂例如dcm中反应得到，如步骤a中所述。式3.2和3.3的化合物(其中r4为最初定义)，可由式3.1的化合物(其中r4为最初定义)，通过在深冷温度例如-78℃用乙烯基溴化镁在溶剂例如thf中处理制备，如步骤b中所示。式3.4的化合物(其中r4为最初定义)，可通过在约-78℃至约23℃温度将式3.0的化合物(其中r4为最初定义)与还原剂例如氢化铝锂(lah)在溶剂例如thf中反应得到，如步骤c中所示。另外，式3.0的化合物(其中r4为最初定义)，可在约-78℃至约23℃温度用亲核试剂例如甲基锂在溶剂例如thf中处理，如步骤d中所述，从而得到式3.5的化合物(其中r4为最初定义)。
方案3
式4.2，4.4和4.7的化合物(其中r4为最初定义，r8为脂族饱和烃基或芳基，和r10为脂族饱和烃基)，可根据方案4，步骤a–g中所述方法制备。式4.0的化合物可在约40℃温度用碱例如叔丁醇钾和脂族饱和烃基化剂例如对甲苯磺酸正丙酯在溶剂例如二甲氧基乙烷(dme)中处理，从而得到式4.1的化合物(其中r4为最初所述和r8为脂族饱和烃基)，如步骤a中所述。式4.2的化合物(其中r4为最初所述和r8为脂族饱和烃基)，可经过在氢(h2)气氛下将式4.1的化合物(其中r4为最初所述和r8为脂族饱和烃基)用过渡金属催化剂例如pd/c在极性溶剂例如etoac或甲醇(meoh)中处理得到，如步骤b中所示。另外，可在约65℃温度在胺碱例如n,n-二环己基-n-甲胺和催化剂例如乙酸铜(ii)存在下，将式4.0的化合物(其中r4为最初所述)使用试剂例如三(邻甲苯基)二乙酸铋(v)在溶剂例如甲苯中进行芳基化，从而得到式4.3的化合物(其中r4为最初所述和r8为芳基)，如步骤c中所示。式4.4的化合物(其中r4为最初所述和r8为芳基)，可通过在h2气氛下在过渡金属催化剂例如pd/c的存在下，将式4.3的化合物(其中r4为最初所述和r8为芳基)在极性溶剂例如etoac或meoh中进行氢化得到，如步骤d中所示。此外，在约-78℃温度在除酸剂例如碳酸氢钠(nahco3)和指示剂例如苏丹iii的存在下，可将式4.3的化合物(其中r4为最初所述和r8为芳基)在溶剂如dcm中遭受臭氧(o3)，然后在约-78℃至约23℃温度在溶剂例如甲醇中加入还原剂例如硼氢化钠，从而得到式4.5的化合物(其中r4为最初所述和r8为芳基)，如步骤e中所示。在约0℃至23℃的温度将式4.5的化合物(其中r4为最初所述和r8为芳基)使用碱例如氢化钠和脂族饱和烃基化剂例如碘乙烷在溶剂例如thf中进行脂族饱和烃基化，从而得到式4.6的化合物(其中r4为最初所述，r8为芳基和r10为脂族饱和烃基)，如步骤f中所述。式4.7的化合物(其中r4为最初所述，r8为芳基和r10为脂族饱和烃基)，可经过在约0℃温度将式4.6的化合物(其中r4为最初所述，r8为芳基和r10为脂族饱和烃基)用2,3-二氯-5,6-二氰基苯醌(ddq)在溶剂例如dcm中处理得到，如步骤g中所示。
方案4
式5.1，5.2和5.3的化合物(其中r4为最初定义和r8为氢或脂族饱和烃基，和r10为脂族饱和烃基或芳基)，可根据方案5，步骤a–c中概述的方法制备。在约0℃至23℃温度在碱例如1,8-双二甲氨基萘存在下，将式5.0的化合物(其中r4为最初定义和r8为氢或甲基)用甲基化剂三甲基氧鎓四氟硼酸盐在溶剂例如dcm中处理，得到式5.1的化合物(其中r4为最初定义，r8为氢或甲基，和r10为甲基)，如步骤a中所示。在约0℃至23℃的温度在碱例如氢化钠和催化剂例如碘化四丁铵的存在下，可将式5.2的化合物(其中r4为最初定义，r8为氢或甲基，和r10为脂族饱和烃基或烯基)经过式5.0的化合物(其中r4为最初定义和r8为氢或甲基)和适宜的卤代烷或卤代烯烃例如苄基溴或烯丙基溴在溶剂例如dmf中反应得到，如步骤b中所示。另外，可在约0℃至约70℃的温度在冠醚例如15-冠-5存在或不存在下，将式5.0的化合物(其中r4为最初定义和r8为氢或甲基)，用碱例如氢化钠或叔丁醇钾和芳基氟例如1,2,4-三氟苯在溶剂例如dmf中处理，从而得到式5.3的化合物(其中r4为最初定义，r8为氢或甲基，和r10为芳基)，如步骤c中所示。
方案5
式6.2的化合物(其中r4为最初定义和r8为脂族饱和烃基或芳基)，可根据方案6，步骤a–c中所述方法制备。式6.0的化合物(其中r4为最初定义和r8为芳基，烯基或脂族饱和烃基，但不是苄基)的氢解如下进行：在h2气氛下在催化剂例如pd/c存在下在极性溶剂例如etoac或etoh中；或在氢的替代来源例如环己烯存在下在极性溶剂例如etoh中，得到式6.2的产物(其中r4为最初定义和r8为脂族饱和烃基或芳基，但不是烯基，苄基或芳基氯)，如步骤a中所示。在h2气氛下将式6.1的化合物(其中r4为最初定义和r8为脂族饱和烃基，烯基或芳基，但不是苄基)，经过用催化剂例如pd/c在极性溶剂例如etoac或etoh中处理，得到式6.2的化合物(其中r4为最初定义和r8为脂族饱和烃基或芳基，但不是烯基，苄基或芳基氯)，如步骤b中所示。可选择地，式6.2的化合物(其中r4为最初定义和r8为脂族饱和烃基，苄基或芳基)，可以通过在约0℃至23℃的温度将式6.1的化合物(其中r4为最初定义和r8为脂族饱和烃基，苄基或芳基)用氧化剂例如硝酸铈铵(can)在溶剂例如湿乙腈中处理得到，如步骤c中所示。
方案6
式7.2的化合物(其中r4为最初定义和r8为脂族饱和烃基或芳基)，可根据方案7，步骤a–c中所述方法制备。式7.0的化合物(其中r4为最初定义和r8为芳基，烯基或脂族饱和烃基，但不是苄基)的氢解如下进行：在h2气氛下在催化剂例如pd/c存在下在极性溶剂例如etoac或etoh中，得到式7.2的产物(其中r4为最初定义和r8为脂族饱和烃基或芳基，但不是烯基，苄基或芳基氯)，如步骤a中所示。将式7.1的化合物(其中r4为最初定义和r8为脂族饱和烃基或烯基，但不是苄基)经过在h2气氛下用催化剂例如pd/c在极性溶剂例如etoac或etoh中处理，从而得到式7.2的化合物(其中r4为最初定义和r8为脂族饱和烃基或芳基，但不是烯基或苄基)，如步骤b中所示。可选择地，式7.2的化合物(其中r4为最初定义和r8为脂族饱和烃基，烯基，苄基或芳基)，可以通过在约0℃至23℃的温度将式7.1的化合物(其中r4为最初定义和r8为脂族饱和烃基，烯基，苄基或芳基)用氧化剂例如can在溶剂例如湿乙腈中处理得到，如步骤c中所示。
方案7
式8.3的化合物(其中r4为最初定义和r8为脂族饱和烃基，烯丙基或苄基)，可根据方案8，步骤a–c中概述的方法制备。式8.1的化合物(其中r4为最初定义)，可通过在深冷温度例如-78℃将(s)-5-甲基呋喃-2(5h)-酮，式8.0的化合物(如kobayashi等人，tetrahedron2003,59,9743–9758中制备)与有机锂试剂例如r4ch2li或格氏试剂例如r4ch2mgx(其中r4为最初定义和x为溴化物或氯化物)和碘化铜(i)在溶剂例如thf中反应得到，如步骤a中所示。式8.2的化合物(其中r4为最初定义和r8为脂族饱和烃基，烯基或苄基)可通过如下得到：在-20℃将式8.1的化合物(其中r4为最初定义)用二异丙氨基锂(lda)和二异丙胺(i-pr2nh)处理，二异丙氨基锂(lda)由正丁基锂(正丁基锂)原位生成；然后从-78℃到环境温度将其与脂族饱和烃基、烯丙基或苄基溴或脂族饱和烃基、烯丙基或苄基氯例如r8br(其中r8为脂族饱和烃基，烯丙基或苄基)在溶剂例如thf中反应，如步骤b中所示。式8.3的化合物(其中r4为最初定义和r8为脂族饱和烃基，烯丙基或苄基)，可由式8.2的化合物(其中r4为最初定义和r8为脂族饱和烃基，烯丙基或苄基)通过从0℃到环境温度用还原剂例如lah在溶剂例如thf中处理制备，如步骤c中所述。
方案8
式9.3的化合物(其中r4为最初定义和r8为脂族饱和烃基或苄基)，可如方案9，步骤a–d中所示制备。式9.3的二醇(其中r4为最初定义和r8为脂族饱和烃基，烯丙基或苄基)可通过在环境温度与碱例如三乙胺(et3n)和甲硅烷基化剂例如三甲基氯硅烷(tmscl)在非质子溶剂例如dcm中反应以保护为双-三甲基甲硅烷基(tms)醚，从而得到式9.0的化合物(其中r4为最初定义和r8为脂族饱和烃基，烯丙基或苄基)，如步骤a中所示。式9.1的化合物(其中r4为最初定义和r8为脂族饱和烃基，烯丙基或苄基)，可通过在低温例如约-25℃至约-10℃将式9.0的化合物(其中r4为最初定义和r8为脂族饱和烃基，烯丙基或苄基)用氧化剂例如三氧化铬(cro3)和吡啶在dcm中的溶液在溶剂例如dcm中反应得到，如步骤b中所示。式9.2的化合物(其中r4为最初定义和r7为脂族饱和烃基，烯丙基或苄基)，可通过在深冷温度例如-78℃向正丁基锂和三苯基甲基溴化膦(ph3pch3br)在溶剂例如thf中的混合物中加入式9.1的化合物(其为最初定义和r8为脂族饱和烃基，烯丙基或苄基)，并且缓慢温热至环境温度来制备，如步骤c中所示。式9.3的化合物(其中r4为最初定义和r8为脂族饱和烃基或苄基)，可由式9.2的化合物(其为最初定义和r8为脂族饱和烃基，烯丙基或苄基)通过在h2气氛下在催化剂例如pd/c存在下在极性溶剂例如etoac或etoh中氢化得到，如步骤d中所示。
方案9
式10.1的化合物(其中r4为最初定义)，可在深冷温度例如-78℃由反式-2-甲基-3-苯基环氧乙烷(式10.0的化合物)与有机锂试剂例如r4ch2li或格氏试剂例如r4ch2mgx(其中r4为最初定义和x为溴化物或氯化物)和碘化铜(i)在溶剂例如thf中反应制备，如步骤a中所示。
方案10
式11.3的化合物(其中r4为芳基)，可如方案11，步骤a–c中所示制备。在约23℃温度在碱例如碳酸钾(k2co3)和相转移催化剂例如1-丁基-3-甲基咪唑鎓四氟硼酸盐存在下，可将乙酰乙酸甲酯(式11.0的化合物)与苄基卤例如r4ch2x(其中r4为芳基和x为br或cl)在极性非质子溶剂如dmf中反应，从而得到式11.1的化合物(其中r4为芳基)，如步骤a中所述。在约85℃温度在碱例如碳酸铯(cs2co3)存在下，将化合物例如式11.1(其中r4为芳基)用亲核试剂例如4-氨基苯硫酚在溶剂如dmf中处理，得到式11.2的化合物(其中r4为芳基)，如步骤b中所述。式11.3的化合物(其中r4为芳基)，可通过在约-78℃至约23℃的温度在手性催化剂如(r)-(+)-2-甲基-cbs-噁唑硼烷存在下，将式11.2的酮(其中r4为芳基)使用还原剂例如硼烷合二甲硫醚络合物(bh3·sme2)在非极性溶剂例如甲苯中还原生成，如步骤c中所示。
方案11
式12.3的化合物(其中r1，r2，r3，r4和r11为最初定义)，可根据方案12，步骤a–b中所示方法制备。式12.0的醇(其中r2，r3和r4为最初定义)，可用式12.1的化合物(其中r1和r11为最初定义)偶联剂例如3-乙基亚氨基亚甲基氨基)-n,n-二甲基丙烷-1-胺盐酸盐(edc)或聚合物负载的碳二亚胺(ps-cdi)，和催化剂例如n,n-二甲基氨基吡啶(dmap)在卤化溶剂例如dcm中处理，从而得到式12.3的化合物(其中r1，r2，r3，r4和r11为最初定义)，如步骤a中所示。可选择地，式12.3的化合物(其中r1，r2，r3，r4和r11为最初定义)，可通过在约0℃至约23℃的温度在膦试剂例如三苯基膦和亲核试剂例如式12.1的化合物(其中r1和r11为最初定义)存在下，将式12.2的化合物(其中r2，r3和r4为最初定义)与活化剂例如偶氮二甲酸二异丙酯(diad)在溶剂例如四氢呋喃(thf)中反应制备，如步骤b中所述。
方案12
式13.4的化合物(其中r1和r11为最初定义)，可根据方案13，步骤a–c中所述方法制备。在方案12，步骤a中概述的偶联条件下，将式13.1的化合物(参见：hayashi,t.等人，tetrahedron1994,50,335)用式13.0的氨基酸(其中r1和r11为最初定义)处理，得到式13.2的化合物(其中r1和r11为最初定义)，如步骤a中所述。在约0℃至约23℃的温度可将式13.2的酮(其中r1和r11为最初定义)用烯化试剂例如双(环戊二烯基)-μ-氯(二甲基铝)-μ-亚甲基钛(特伯试剂)在非极性溶剂如甲苯中处理，从而得到式13.3的化合物(r1和r11为最初定义)，如步骤b中所示。式13.3的化合物(其中r1和r11为最初定义)，可在方案9，步骤d中概述的条件下氢化，从而得到式13.4的化合物(r1和r11为最初定义)，如步骤c中所述。
方案13
式14.4的化合物(其中r1，r2，r3，r4，r6和r11为最初定义)，可根据方案14，步骤a–c中概述的方法制备。式14.0的化合物(其中r1，r2，r3，r4，r6和r11为最初定义，但不是烯基)，可用酸例如4nhcl在二氧六环中的溶液处理，从而得到式14.1的化合物(其中r1，r2，r3，r4，r6和r11为最初定义，但不是烯基)，如步骤a中所示。可选择地，式14.2的化合物(其中r1，r2，r3，r4，r6和r11为最初定义)，可通过将式14.0的化合物(其中r1，r2，r3，r4，r6和r11为最初定义)用酸例如2,2,2-三氟乙酸在溶剂例如dcm中处理得到，如步骤b中所述。式14.1和14.2的化合物(其中r1，r2，r3，r4，r6和r11为最初定义)，可在碱例如二异丙基乙胺和肽偶联剂例如六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯脂族饱和烃基鏻(pybop)或o-(7-氮杂苯并-三唑-1-基)-n,n,n′,n′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(hatu)存在下，用式14.3的化合物在卤化溶剂例如dcm中处理，从而得到式14.4的化合物(其中r1，r2，r3，r4，r6和r11为最初定义)，如步骤c所示。
方案14
式15.1的化合物(其中r1，r2，r3，r4，r6，r7和r11为最初定义)，可根据方案15，步骤a中概述的方法制备。式15.0的化合物(其中r1，r2，r3，r4，r6，r7和r11为前述定义)，可用适宜的含或不含试剂例如碘化钠(nai)的脂族饱和烃基卤化物和碱金属碳酸盐的碱例如na2co3或碳酸钾(k2co3)在溶剂如丙酮中处理；或通过用酰卤在胺碱例如吡啶，net3，dmap或其混合物存在下在非质子溶剂例如dcm中处理，从而得到式15.1的化合物(其中r1，r2，r3，r4，r6，r7和r11为前述定义)，如步骤a中所示。
方案15
给出以下实施例以说明本申请化合物的各个方面，而不应解释为限制权利要求。
实施例
实施例1，步骤1：制备(s)-2-((s)-1-羟基乙基)-5-甲基己-4-烯酸甲酯。
在-50℃(不足的干冰/丙酮浴)向二异丙胺(19.93ml，142mmol)在无水thf(99ml)中的溶液加入丁基锂(54.3ml，130mmol)。将该溶液从冰浴中移去15min，然后再冷却至-50℃。向该溶液中使用聚四氟乙烯导管经15分钟逐滴加入(s)-3-羟基丁酸甲酯(6.64ml，59.3mmol)在thf(20ml)中的溶液。允许该溶液经30min温热至-30℃，然后在该温度搅拌另外1h并且冷却至-78℃。向该溶液中使用聚四氟乙烯导管经15分钟逐滴加入1-溴-3-甲基丁-2-烯(13.69ml，119mmol)在无水1,2-二甲氧基乙烷(20.00ml，193mmol)中的溶液。在1h之后该反应处于-60℃。移去冰浴并且在室温搅拌1.5h。反应通过加入饱和(sat.)nh4cl水溶液(aq.)(50ml)猝灭，然后加入etoac(50ml)，将该相转移到分液漏斗中并且分离。将水相进一步用etoac(2x50ml)萃取，将合并的有机萃取物用盐水(50ml)洗涤，干燥(na2so4)，过滤并且浓缩至干燥。将粗制残余物使用快速柱色谱法在二氧化硅上(120g柱，85ml/min，0％etoac1min，经28min升至40％etoac/己烷)纯化，从而得到略带黄色的油的(s)-2-((s)-1-羟基乙基)-5-甲基己-4-烯酸甲酯(9.5g，86％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ5.11–5.01(m,1h)，3.92(p,j＝6.3hz,1h)，3.70(s,3h)，2.78(s,1h)，2.46–2.28(m,3h)，1.69(d,j＝1.4hz,3h)，1.62(s,3h)，1.23(d,j＝6.4hz,3h)。13cnmr(101mhz,cdcl3)δ175.54,134.14,120.30,67.78,52.72,51.52,27.90,25.73,21.46,17.64；(薄膜)3452,2971,2929,1730,1437,1198,1160cm-1。
实施例1，步骤2：制备(s)-2-((s)-1-羟基乙基)-5-甲基己酸甲酯。
向(s)-2-((s)-1-羟基乙基)-5-甲基己-4-烯酸甲酯(9.5g，51.0mmol)在meoh(51.0ml)中均匀搅拌的溶液中加入钯碳(pd/c)(0.543g，5.10mmol)(1mol％)。使反应混合物处于h2气氛(气球)下，在室温搅拌20h。悬浮液通过celite塞过滤，所述塞用meoh(20ml)洗涤。在减压下除去溶剂，然后向残余物中加入ch2cl2(50ml)，将溶液经过分相器。然后在减压下除去溶剂，从而得到略带黄色的油的(s)-2-((s)-1-羟基乙基)-5-甲基己酸甲酯(9.45g，98％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ3.91(p,j＝6.4hz,1h)，3.72(s,3h)，2.77(s,1h)，2.36(ddd,j＝9.2,6.3,5.0hz,1h)，1.72–1.45(m,3h)，1.28–1.05(m,5h)，0.88(dd,j＝6.6,3.2hz,6h)。13cnmr(75mhz,cdcl3)δ176.13,68.55,53.29,51.67,36.55,28.16,27.37,22.74,22.44,21.68。(薄膜)3451,2954,2871,1736,1719,1169cm-1。
实施例1，步骤3：制备(s)-2-((s)-1-((4-甲氧基苄基)氧基)乙基)-5-甲基己酸甲酯。
在0℃向(s)-2-((s)-1-羟基乙基)-5-甲基己酸甲酯(5g，26.6mmol)和((1s,4r)-7,7-二甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚烷-1-基)甲磺酸(0.617g，2.66mmol)在ch2cl2(53.1ml)中的溶液加入2,2,2-三氯乙酰亚氨酸-4-甲氧基苄酯(8.27ml，39.8mmol)。将反应混合物从冰浴中移去并且在室温搅拌17h。向混合物中加入己烷(50ml)，将沉淀物经过滤通过分相器除去。将固体用己烷(2x10ml)洗涤。然后将celitetm(尖端盈满的2勺)加入到有机相中，然后在减压下除去溶剂，将所得固体物质直接加载到柱上，并且使用快速柱色谱法在二氧化硅上(80g柱，60ml/min，0％etoac1min，经33min升至35％etoac/己烷并且保持在35％达2min)纯化，从而得到无色油的(s)-2-((s)-1-((4-甲氧基苄基)氧基)乙基)-5-甲基己酸甲酯(6.3g，77％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.24–7.16(m,2h)，6.89–6.79(m,2h)，4.49(d,j＝11.2hz,1h)，4.33(d,j＝11.1hz,1h)，3.75(s,3h)，3.74–3.62(m,4h)，2.49(ddd,j＝10.7,8.2,4.0hz,1h)，1.62–1.40(m,3h)，1.23–1.16(m,3h)，1.16–1.03(m,2h)，0.87(d,j＝3.9hz,3h)，0.85(d,j＝3.9hz,3h)。13cnmr(101mhz,cdcl3)δ175.03,159.10,130.63,129.14,113.62,76.16,70.71,55.11,52.64,51.25,36.58,27.97,26.00,22.69,22.17,17.08.esims(m/z)331([m+na]+)。
实施例2：制备(2s,3s)-3-(苄基氧基)-2-(4-甲氧基苄基)丁酸甲酯和(2s,3s)-2-(3-苄基-4-甲氧基苄基)-3-(苄基氧基)丁酸甲酯。
在0℃向(2s,3s)-3-羟基-2-(4-甲氧基苄基)丁酸甲酯(7.6g，31.9mmol)在dcm(100ml)中的溶液加入2,2,2-三氯乙酰亚氨酸苄酯(12.08g，47.8mmol)。然后向混合物中逐滴加入三氟甲磺酸(0.282ml，3.19mmol)。允许使混合物缓慢温热至室温并且搅拌过夜。然后向混合物中加入己烷。将溶液搅拌20min，过滤通过celite并且将滤饼用己烷洗涤。然后将滤液用饱和nahco3处理，并且将产物用dcm萃取。然后将有机物用水和盐水洗涤，用na2so4干燥，过滤，和浓缩。通过快速柱色谱法(120g二氧化硅柱，0–30％丙酮/己烷)纯化，得到5.76g淡黄色的油。然后反相色谱法(c18固定相柱，5–100％乙腈/水)，得到粘性的黄色/橙色油的(2s,3s)-3-(苄基氧基)-2-(4-甲氧基苄基)丁酸甲酯(3.009g，28％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.38–7.20(m,5h)，7.13–6.97(m,2h)，6.88–6.70(m,2h)，4.59(d,j＝11.7hz,1h)，4.46(d,j＝11.6hz,1h)，3.80(dq,j＝10.8,6.3hz,1h)，3.76(s,3h)，3.53(s,3h)，2.93–2.71(m,3h)，1.28(d,j＝6.2hz,3h)。13cnmr(101mhz,cdcl3)δ174.13,158.09,138.48,131.28,129.76,128.33,127.63,127.54,113.82,75.98,71.04,55.20,54.37,51.44,33.09,17.23。(薄膜)2948.79,1731.78,1511.90,1244.97,1028.55cm-1。hrms-esi(m/z)([m+h]+)c20h25o4计算值，329.1747；实测值，329.1731。并且，为粘性的橙色油的(2s,3s)-2-(3-苄基-4-甲氧基苄基)-3-(苄基氧基)丁酸甲酯(1.314g，2.51mmol，8％，约80％纯度)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.40–7.21(m,6h)，7.21–7.00(m,3h)，6.96(dt,j＝8.3,1.6hz,1h)，6.93–6.81(m,1h)，6.81–6.61(m,2h)，4.57(d,j＝11.6hz,1h)，4.43(d,j＝11.5hz,1h)，4.063.84(m,2h)，3.77(s,3h)，3.54–3.49(m,1h)，3.46(s,3h)，2.87–2.70(m,3h)，1.25(d,j＝6.2hz,3h)。13cnmr(101mhz,cdcl3)δ174.14,155.90,141.13,138.48,130.87,129.47,128.85,128.45,128.30,128.21,127.63,127.55,127.52,125.73,110.46,76.03,71.04,55.43,54.42,51.36,35.83,33.21,17.25。(薄膜)2947,1732,1495,1248,1028cm-1。hrms-esi(m/z)([m+h]+)c27h31o4计算值，419.2217；实测值，419.2219。
实施例3a，步骤1：制备(2s,3s)-2-苄基-3-((4-甲氧基苄基)氧基)丁醛。
向机械搅拌的50ml圆底烧瓶中加入(2s,3s)-2-苄基-3-((4-甲氧基苄基)氧基)丁酸甲酯(5g，15.23mmol)和dcm(7.61ml)。然后，加入ir2cl2(coe)4(0.273g，0.305mmol)，将烧瓶冷却至0℃。经5min，通过注射器加入二乙基硅烷(2.95ml，22.84mmol)，其中许多气体逸出。一旦加入完成，将烧瓶从冷浴中移去并且允许温热至室温过夜。在0℃将反应物倒入均匀搅拌的容纳50mlet2o和15ml2nhcl混合物的锥形烧瓶中。在0℃将烧瓶剧烈搅拌1.5h，然后将混合物转移至分液漏斗中并且用25mlh2o稀释。相分离并且将水相用et2ox3萃取。将有机相用饱和nahco3洗涤，然后盐水洗涤。将溶剂除去并且将所得油通过快速柱色谱法在二氧化硅上(梯度洗脱：1–15％在己烷中的丙酮)纯化，从而得到(2s,3s)-2-苄基-3-((4-甲氧基苄基)氧基)丁醛(4.25g，94％)无色油。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ9.78(d,j＝2.8hz,1h)，7.29–7.22(m,4h)，7.22–7.14(m,1h)，7.11–7.05(m,2h)，6.93–6.85(m,2h)，4.56(d,j＝11.3hz,1h)，4.34(d,j＝11.3hz,1h)，3.81(s,3h)，3.81–3.75(m,1h)，3.03(dd,j＝14.0,8.2hz,1h)，2.87(dd,j＝14.0,6.3hz,1h)，2.70(dddd,j＝8.2,6.4,4.5,2.8hz,1h)，1.29(d,j＝6.4hz,3h)。
实施例3a，步骤2：制备(3s,4r,5s)-4-苄基-5-((4-甲氧基苄基)氧基)己-1-烯-3-醇和(3r,4r,5s)-4-苄基-5-((4-甲氧基苄基)氧基)己-1-烯-3-醇。
向机械搅拌的100ml圆底(rb)烧瓶中加入(2s,3s)-2-苄基-3-((4-甲氧基苄基)氧基)丁醛(1.987g，6.66mmol)和thf(13ml)。将烧瓶冷却至-78℃，通过注射器以缓慢的流形式加入乙烯基溴化镁(1.0m，在thf中)(13.3ml，13.3mmol)。在-78℃将反应保持1.5h。将反应在用-78℃的饱和nh4cl(20ml)猝灭，然后从冰浴中移去。温热至室温之后，将两相溶液用etoac(50ml)稀释。将溶液用盐水(15ml)洗涤，经mgso4干燥，过滤，和浓缩。将油通过快速柱色谱法在二氧化硅上(40g柱，40ml/min，梯度洗脱：0–15％在己烷中的丙酮，经20min)纯化，从而得到清洁分离的两种异构体：(3s,4r,5s)-4-苄基-5-((4-甲氧基苄基)氧基)己-1-烯-3-醇(1.15g，51％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.28–7.17(m,5h)，7.05–6.98(m,2h)，6.92–6.84(m,2h)，5.91(ddd,j＝17.1,10.6,4.4hz,1h)，5.36(dt,j＝17.2,1.9hz,1h)，5.23(dt,j＝10.6,1.8hz,1h)，4.65–4.59(m,1h)，4.56(d,j＝10.9hz,1h)，4.21(d,j＝11.0hz,1h)，3.89(d,j＝2.7hz,1h)，3.78(s,3h)，3.65(qd,j＝6.3,3.7hz,1h)，2.72(d,j＝7.3hz,2h)，1.78–1.70(m,1h)，1.25(d,j＝6.2hz,3h)。13cnmr(101mhz,cdcl3)δ159.46,141.10,139.22,130.09,129.57,129.23,128.39,125.91,115.02,114.01,75.38,70.99,70.74,55.33,50.95,31.46,17.72.esims(m/z)349([m+na]+)。并且，(3r,4r,5s)-4-苄基-5-((4-甲氧基苄基)氧基)己-1-烯-3-醇(0.5g，22％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.29–7.22(m,5h)，7.16–7.10(m,2h)，6.92–6.85(m,2h)，5.95(ddd,j＝17.2,10.5,5.5hz,1h)，5.24(dt,j＝17.2,1.7hz,1h)，5.10(dt,j＝10.5,1.6hz,1h)，4.55(d,j＝11.3hz,1h)，4.30(d,j＝11.3hz,1h)，4.28–4.20(m,1h)，3.81(s,3h)，3.69(qd,j＝6.4,4.1hz,1h)，2.85(dd,j＝5.4,1.1hz,1h)，2.80(dd,j＝14.0,7.1hz,1h)，2.71(dd,j＝14.0,7.0hz,1h)，2.04–1.96(m,1h)，1.26(d,j＝6.4hz,3h)。
实施例3b：制备(2r,3s)-2-苄基-3-((4-甲氧基苄基)氧基)丁-1-醇。
在-78℃向氢化铝锂(0.844g，22.23mmol)在thf(50ml)中的悬浮液中逐滴加入(2s,3s)-2-苄基-3-((4-甲氧基苄基)氧基)丁酸甲酯(3.65g，11.11mmol)在thf(5ml)中的溶液。然后将混合物温热至室温并且搅拌过夜。将混合物冷却至0℃，将反应通过小心加入水(0.84ml)，然后加入15％naoh(0.84ml)，然后较多的水(2.52ml)猝灭。然后允许溶液温热至室温，并且搅拌另外1h。然后将固体过滤掉并且将滤饼用醚洗涤。将收集的滤液浓缩，将残余物通过快速柱色谱法(80g二氧化硅柱，0–30％丙酮/己烷)纯化，得到澄清无色油的(2r,3s)-2-苄基-3-((4-甲氧基苄基)氧基)丁-1-醇(2.94g，88％)。1hnmr(400mhz,ccdcl3)δ7.30–7.23(m,4h)，7.21–7.12(m,3h)，6.92–6.86(m,2h)，4.60(d,j＝11.2hz,1h)，4.31(d,j＝11.2hz,1h)，3.90(ddd,j＝11.3,3.9,2.6hz,1h)，3.81(s,3h)，3.66(qd,j＝6.2,4.3hz,1h)，3.56–3.43(m,1h)，2.86(ddd,j＝7.6,3.9,1.3hz,1h)，2.84–2.68(m,2h)，1.82–1.71(m,1h)，1.30(d,j＝6.2hz,3h)。13cnmr(101mhz,cdcl3)δ159.30,140.56,130.31,129.36,129.17,128.34,125.95,113.90,70.68,62.36,55.29,47.79,35.13,17.66。(薄膜)3432.14,2932.00,1611.60,1512.16,1245.18,1030.65cm-1。hrms-esi(m/z)([m+na]+)c19h24nao3计算值，323.1623；实测值，323.1625。
实施例3c：制备(3s,4s)-3-(4-氟苄基)-4-((4-甲氧基苄基)氧基)-2-甲基戊-2-醇。
在250ml的圆底烧瓶中，制备(2s,3s)-2-(4-氟苄基)-3-((4-甲氧基苄基)氧基)丁酸甲酯(3.55g，10.25mmol)在thf中(41.0ml)的溶液并且在丙酮/干冰浴中冷却至-78℃。约15min之后，通过注射器经1h加入甲基锂(1.6m，在et2o中)(19.22ml，30.7mmol)。允许反应缓慢温热至室温并且搅拌过夜。将反应冷却至0℃并且用饱和nh4cl水溶液(60ml)小心猝灭并且用etoac(3x60ml)萃取。将合并的有机相经na2so4干燥，过滤和浓缩，从而得到黄色的油。将油通过快速柱色谱法在二氧化硅上(120g柱，85ml/min，对于2根柱的体积为100％己烷，对于12根柱的体积为100％己烷至40％丙酮:己烷，对于2根柱的体积保持在40％丙酮:己烷)纯化，从而得到黄色油的(3s,4s)-3-(4-氟苄基)-4-((4-甲氧基苄基)氧基)-2-甲基戊-2-醇(1.706g，48％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.30–7.21(m,2h)，7.11–7.01(m,2h)，6.99–6.82(m,4h)，4.60(d,j＝10.9hz,1h)，4.45(s,1h)，4.30(d,j＝11.0hz,1h)，3.80(s,3h)，3.75–3.65(m,1h)，2.76–2.65(m,1h)，2.39(dd,j＝15.3,7.2hz,1h)，1.95(td,j＝7.0,4.1hz,1h)，1.27–1.20(m,9h)。13cnmr(101mhz,cdcl3)δ161.15(d,j＝243.8hz)，159.42,137.58(d,j＝3.2hz)，129.99(d,j＝7.7hz)，129.73,129.65,115.10(d,j＝21.1hz)，113.96,78.02,73.70,70.27,55.30,55.14,34.78,30.31,26.29,18.99.19fnmr(376mhz,cdcl3)δ–117.71。(薄膜)3441,2971,2935,1612,1586,1509,1464,1377,1302,1247,1218,1172,1157,1071,986,942,900,819,749cm-1。hrms-esi(m/z)([m+na]+)c21h27fnao3计算值，369.1836；实测值，369.1845。
实施例4a：制备1-((((2s,3s,4s)-3-苄基-4-丙氧基己-5-烯-2-基)氧基)甲基)-4-甲氧基苯。
在室温向(3s,4r,5s)-4-苄基-5-((4-甲氧基苄基)氧基)己-1-烯-3-醇(390mg，1.195mmol)在thf中(7965μl)的溶液加入t-buok(161mg，1.434mmol)。然后混合物变为橙色。在该温度搅拌10min之后，向溶液中加入甲苯磺酸正丙酯(337μl，1.792mmol)，在室温将混合物搅拌20h。混合物变为浆状。醇剩余，因此加入另外的甲苯磺酸酯(100μl)和叔丁醇钾钾盐(40.2mg，0.358mmol)，允许反应在室温搅拌14h。加入h2o(10ml)，将反应转移至分液漏斗。将水相用etoac(3x10ml)萃取，将合并的有机物干燥(na2so4)，过滤，和浓缩至干燥。将其溶解于ch2cl2(10ml)中，然后向有机相中加入celitetm(尖端盈满的2勺)，然后在减压下除去溶剂，将所得固体物质直接装载到柱上，并且通过快速柱色谱法在二氧化硅上(24g柱，35ml/min，0％etoac1min，经12min升至30％etoac/己烷并且保持在30％2min)纯化，从而得到回收的(3s,4r,5s)-4-苄基-5-((4-甲氧基苄基)氧基)己-1-烯-3-醇(60mg，15％)和1-((((2s,3s,4s)-3-苄基-4-丙氧基己-5-烯-2-基)氧基)甲基)-4-甲氧基苯(315mg，72％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.27–7.16(m,6h)，7.16–7.08(m,1h)，6.90–6.80(m,2h)，5.67(ddd,j＝17.4,10.3,7.2hz,1h)，5.21–5.10(m,2h)，4.43(d,j＝11.3hz,1h)，4.33(d,j＝11.3hz,1h)，3.87–3.79(m,1h)，3.77(s,3h)，3.73–3.62(m,1h)，3.40(appdt,j＝9.1,6.6hz,1h)，3.11(appdt,j＝9.1,6.6hz,1h)，2.83(dd,j＝14.4,6.1hz,1h)，2.68(dd,j＝14.4,6.2hz,1h)，2.16(qd,j＝6.0,4.7hz,1h)，1.60–1.46(m,2h)，1.13(d,j＝6.4hz,3h)，0.90(t,j＝7.4hz,3h)。13cnmr(101mhz,cdcl3)δ159.06,142.74,138.35,131.27,129.22,129.20,128.12,125.44,116.55,113.74,81.12,75.17,70.52,70.13,55.28,49.99,32.01,23.25,17.35,10.92.esims(m/z)391([m+na]+)。
实施例4b，步骤1：制备1-氟-4-((2s,3s)-2-((s)-1-((4-甲氧基苄基)氧基)乙基)-3-(对甲苯基氧基)戊-4-烯-1-基)苯。
向机械搅拌的100mlschlenk管中加入(3s,4r,5s)-4-(4-氟苄基)-5-((4-甲氧基苄基)氧基)己-1-烯-3-醇(1.2g，3.48mmol)和甲苯(11.61ml)，然后加入乙酸铜(ii)(0.127g，0.697mmol)，三(对甲苯基)乙酸铋(v)(2.51g，4.18mmol)，和n-环己基-n-甲基环己胺(0.887ml，4.18mmol)。将烧瓶在真空下抽空，用n2再充气四次，然后加热至65℃和周末保持搅拌。将反应用etoac过滤通过celitetm，然后浓缩。将粗制的绿色油通过快速柱色谱法在二氧化硅上(梯度洗脱：1–10％在己烷中的丙酮)纯化，从而得到1-氟-4-((2s,3s)-2-((s)-1-((4-甲氧基苄基)氧基)乙基)-3-(对甲苯基氧基)戊-4-烯-1-基)苯(798mg，53％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.17–7.11(m,2h)，7.08–7.00(m,4h)，6.99–6.89(m,2h)，6.80–6.71(m,4h)，5.78(ddd,j＝17.3,10.7,5.2hz,1h)，5.22(dt,j＝17.5,1.6hz,1h)，5.18(dt,j＝10.6,1.5hz,1h)，4.99(td,j＝3.6,1.8hz,1h)，4.40(d,j＝10.8hz,1h)，4.15(d,j＝10.9hz,1h)，3.78(s,3h)，3.69(p,j＝6.4hz,1h)，2.95(dd,j＝15.0,5.8hz,1h)，2.68(dd,j＝14.8,6.3hz,1h)，2.28(s,3h)，2.17(qd,j＝6.4,3.5hz,1h)，1.15(d,j＝6.2hz,3h)。19fnmr(376mhz,cdcl3)δ–117.98。
实施例4b，步骤2：制备(2r,3s,4s)-3-(4-氟苄基)-4-((4-甲氧基苄基)氧基)-2-(对甲苯基氧基)戊-1-醇。
向机械搅拌的100ml三颈烧瓶中，加入1-氟-4-((2s,3s)-2-((s)-1-((4-甲氧基苄基)氧基)乙基)-3-(对甲苯基氧基)戊-4-烯-1-基)苯(748mg，1.721mmol)，dcm(20ml)，meoh(5ml)，和2滴0.1％在dcm中的苏丹iii。然后，将烧瓶与臭氧发生器连接并且冷却至-78℃。将臭氧鼓泡进入烧瓶中(臭氧压力＝1.0,6psi)达约10min，直到颜色从红色变为无色。然后，将臭氧关闭，使o2鼓泡通过反应从而吹扫剩余的臭氧达约5min。虽然仍然处于-78℃，但一批加入硼氢化钠(195mg，5.16mmol)，然后将烧瓶从冷浴中移去，安装至氮入口，使得温热至室温。加入另外10mlmeoh，使反应搅拌过夜。将反应用饱和nh4cl猝灭并且用dcmx3萃取。将有机相经过分相器，然后除去溶剂。将粗制的油通过快速柱色谱法在二氧化硅上(梯度洗脱：1–25％在己烷中的丙酮)纯化，从而得到无色油的(2r,3s,4s)-3-(4-氟苄基)-4-((4-甲氧基苄基)氧基)-2-(对甲苯基氧基)戊-1-醇(602mg，80％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.19(d,j＝8.5hz,2h)，7.10(dd,j＝8.3,5.7hz,2h)，7.03–6.99(m,2h)，6.95(t,j＝8.6hz,2h)，6.87(d,j＝8.6hz,2h)，6.69(dd,j＝8.4,1.4hz,2h)，4.51(d,j＝11.0hz,1h)，4.52–4.47(m,1h)，4.18(d,j＝11.1hz,1h)，3.81(s,3h)，3.81–3.74(m,2h)，3.64–3.55(m,1h)，2.83(dd,j＝14.3,7.3hz,1h)，2.74(dd,j＝14.2,6.9hz,1h)，2.47–2.35(m,1h)，2.27(s,3h)，2.27–2.20(m,1h)，1.29(d,j＝6.4hz,3h)。13cnmr(101mhz,cdcl3)δ161.36(d,j＝244.0hz)，159.20,155.88,136.70(d,j＝2.2hz)，130.51(d,j＝7.8hz)，130.46,130.31,130.00,129.28,115.80,115.14(d,j＝21.0hz)，113.83,78.80,74.95,70.40,62.78,55.30,46.83,33.68,20.49,17.68。19fnmr(376mhz,cdcl3)δ–117.22。
实施例4b，步骤3：制备1-((2s,3r)-4-乙氧基-2-((s)-1-((4-甲氧基苄基)氧基)乙基)-3-(对甲苯基氧基)丁基)-4-氟苯。
向机械搅拌的25ml螺口小瓶中，加入(2r,3s,4s)-3-(4-氟苄基)-4-((4-甲氧基苄基)氧基)-2-(对甲苯基氧基)戊-1-醇(142mg，0.324mmol)和thf(3238μl)。然后，将小瓶冷却至0℃，加入氢化钠(32.4mg，0.810mmol)。在0℃将反应搅拌30min，然后加入碘乙烷(78μl，0.971mmol)。将反应从冷浴中移去，并且允许温热至室温过夜。早上，通过tlc测定少量剩余醇，因此加入另外15mgnah和40μl碘乙烷。使反应另外3h，然后用饱和nh4cl猝灭。将水相用etoac(3x)萃取，然后有机相用盐水洗涤并且经na2so4干燥。除去溶剂，将粗制的油通过快速柱色谱法在二氧化硅上(梯度洗脱：1–15％在己烷中的丙酮)纯化，从而得到无色油的1-((2s,3r)-4-乙氧基-2-((s)-1-((4-甲氧基苄基)氧基)乙基)-3-(对甲苯基氧基)丁基)-4-氟苯(108mg，72％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.17(dd,j＝8.5,5.6hz,2h)，7.12(d,j＝8.6hz,2h)，7.05–7.01(m,2h)，6.94(t,j＝8.7hz,2h)，6.80(t,j＝8.9hz,4h)，4.65(td,j＝5.9,3.1hz,1h)，4.41(d,j＝11.1hz,1h)，4.14(d,j＝11.2hz,1h)，3.79(s,3h)，3.59(p,j＝6.2hz,1h)，3.51(dd,j＝10.3,5.7hz,1h)，3.44–3.33(m,2h)，3.33–3.25(m,1h)，2.92(dd,j＝14.5,6.9hz,1h)，2.73(dd,j＝14.5,5.9hz,1h)，2.34(dtd,j＝7.0,5.9,3.1hz,1h)，2.27(s,3h)，1.19(d,j＝6.2hz,3h)，1.10(t,j＝7.0hz,3h)。13cnmr(101mhz,cdcl3)δ161.22(d,j＝243.3hz)，159.01,156.47,137.70(d,j＝3.2hz)，130.97,130.50(d,j＝7.7hz)，130.02,129.87,129.21,115.97,114.92(d,j＝21.0hz)，113.65,76.76,75.17,70.36,70.16,66.62,55.27,46.88,31.49,20.52,17.54,15.16。esims(m/z)467[(m+h)+]。
实施例4c：制备1-氟-4-((s)-3-甲氧基-2-((s)-1-((4-甲氧基苄基)氧基)乙基)-3-甲基丁基)苯。
向(3s,4s)-3-(4-氟苄基)-4-((4-甲氧基苄基)氧基)-2-甲基戊-2-醇(300mg，0.866mmol)在dcm(4330μl)中的溶液中，一批加入n,n,n’,n’-四甲基萘-1,8-二胺(371mg，1.732mmol)，然后加入三甲基氧鎓四氟硼酸盐(167mg，1.126mmol)。将所得澄清无色溶液在室温搅拌过夜。将反应小心用饱和nahco3水溶液(20ml)猝灭并且用dcm(3x20ml)萃取。将合并的有机层用1nhcl(2x20ml)洗涤，然后盐水(20ml)洗涤。将有机层过滤通过分相器并且浓缩，从而得到淡黄色的油。将油通过快速柱色谱法在二氧化硅上(40g柱，40ml/min，对于2根柱的体积为100％己烷，对于12根柱的体积为100％己烷至30％乙酸乙酯:己烷，对于2根柱的体积保持在30％乙酸乙酯:己烷)纯化，从而得到澄清无色油的1-氟-4-((s)-3-甲氧基-2-((s)-1-((4-甲氧基苄基)氧基)乙基)-3-甲基丁基)苯(232.6mg，74％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.15(dt,j＝8.5,2.7hz,4h)，6.95–6.80(m,4h)，4.41(d,j＝11.4hz,1h)，4.29(d,j＝11.5hz,1h)，3.86–3.72(m,4h)，3.12(s,3h)，2.76(dd,j＝6.1,2.8hz,2h)，2.23(ddd,j＝6.4,5.6,2.9hz,1h)，1.24(d,j＝6.4hz,3h)，1.17(s,3h)，1.14(s,3h)。13cnmr(101mhz,cdcl3)δ160.94(d,j＝242.6hz)，158.96,139.33(d,j＝3.3hz)，131.28,130.36(d,j＝7.7hz)，128.90,114.72(d,j＝20.9hz)，113.66,76.80,74.64,69.84,55.26,52.32,48.73,30.83,24.31,24.25,17.52.19fnmr(376mhz,cdcl3)δ–118.64。(薄膜)2972,2936,2833,1612,1586,1509,1464,1381,1365,1301,1245,1219,1172,1156,1143,1109,1069,1035,929,895,812,772,753cm-1。hrms-esi(m/z)([m+na]+)c22h29fnao3计算值，383.1993；实测值，383.1997。
实施例4d：制备1-((((2s,3s)-4-(烯丙基氧基)-3-苄基-4-甲基戊烷-2-基)氧基)甲基)-4-甲氧基苯。
向氢化钠(0.046g，1.142mmol)在thf(3.04ml)中的悬浮液中，加入((3s,4s)-3-苄基-4-((4-甲氧基苄基)氧基)-2-甲基戊-2-醇(0.250g，0.761mmol)在thf(1ml)中的溶液。向混合物中加入碘化四丁铵(0.028g，0.076mmol)然后加入烯丙基溴(0.079ml，0.913mmol)。然后将混合物加热至回流并且搅拌过夜。将反应用nh4cl猝灭并且用醚(2x)萃取。然后将合并的有机物用水和盐水(2x)洗涤，用na2so4干燥，过滤，和浓缩。将粗制的混合物通过快速柱色谱法在二氧化硅上(12g二氧化硅柱，0–30％在己烷中的丙酮)纯化，从而得到淡黄色的油的1-((((2s,3s)-4-(烯丙基氧基)-3-苄基-4-甲基戊烷-2-基)氧基)甲基)-4-甲氧基苯(132mg，47％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.29–7.21(m,4h)，7.21–7.08(m,3h)，6.91–6.80(m,2h)，5.94–5.80(m,1h)，5.32–5.18(m,1h)，5.14–5.02(m,2h)，4.41(d,j＝11.5hz,1h)，4.33(d,j＝11.4hz,1h)，3.90–3.85(m,2h)，3.80(s,3h)，2.85(dd,j＝6.0,1.1hz,2h)，2.37–2.29(m,1h)，1.26(d,j＝6.4hz,3h)，1.21(s,3h)，1.17(s,3h)。13cnmr(101mhz,cdcl3)δ158.88,143.75,136.14,131.40,129.11,128.89,128.09,125.21,115.10,113.64,77.18,74.74,69.84,62.15,55.28,52.46,31.67,25.07,24.86,17.70。(薄膜)2972.71,1611.99,1512.34,1245.18,1062.24,1033.31cm-1。hrms-esi(m/z)([m+na]+)c24h32nao3计算值，391.2244；实测值，391.2249。
实施例4e：制备1-(((3s,4s)-3-苄基-4-((4-甲氧基苄基)氧基)-2-甲基戊烷-2-基)氧基)-2,4-二氯苯。
向(3s,4s)-3-苄基-4-((4-甲氧基苄基)氧基)-2-甲基戊-2-醇(0.445g，1.355mmol)在dmf(6.77ml)中的溶液中，加入15-冠-5(0.030g，0.135mmol)，2,4-二氯-1-氟苯(0.476ml，4.06mmol)，和氢化钠(0.081g，2.032mmol)。然后将混合物温热至70℃并且搅拌过夜。将反应用nh4cl猝灭并且用醚(2x)萃取。然后将合并的有机物用水和盐水(2x)洗涤，用na2so4干燥，过滤，和浓缩。将粗制的混合物通过快速柱色谱法在二氧化硅上(24g二氧化硅柱，0–30％在己烷中的丙酮)纯化，从而得到淡黄色的油的1-(((3s,4s)-3-苄基-4-((4-甲氧基苄基)氧基)-2-甲基戊烷-2-基)氧基)-2,4-二氯苯(318mg，50％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.37(d,j＝2.6hz,1h)，7.28–7.23(m,4h)，7.21–7.13(m,3h)，7.09(dd,j＝8.8,2.6hz,1h)，6.95(d,j＝8.8hz,1h)，6.89–6.83(m,2h)，4.48(d,j＝11.5hz,1h)，4.36(d,j＝11.6hz,1h)，4.02(qd,j＝6.5,3.0hz,1h)，3.80(s,3h)，3.08(dd,j＝14.5,5.7hz,1h)，2.97(dd,j＝14.6,6.3hz,1h)，2.53(td,j＝6.0,3.0hz,1h)，1.35(d,j＝6.4hz,3h)，1.33(s,3h)，1.31(s,3h)。13cnmr(101mhz,cdcl3)δ158.97,150.31,143.27,131.22,130.09,129.93,129.07,129.01,128.21,128.19,127.11,125.43,125.16,113.69,86.22,74.55,69.96,55.29,54.62,32.10,26.26,25.93,17.86。(薄膜)2975.24,1512.04,1494.87,1471.70,1245.00,1055.68cm-1。hrms-esi(m/z)([m+na]+)c27h30cl2nao3计算值，495.1464；实测值，495.146。
实施例5a：制备(2s,3s)-3-(4-甲氧基苄基)-4-甲基-4-丙氧基戊-2-醇。
向1-((s)-3-(烯丙基氧基)-2-((s)-1-(苄基氧基)乙基)-3-甲基丁基)-4-甲氧基苯(0.300g，0.814mmol)在etoac(4.07ml)中的溶液中，加入钯(5％wt在炭上，干燥基重)(0.347g，0.081mmol)。然后在氢气氛下将混合物搅拌过夜。将混合物过滤通过celitetm，将滤饼用etoac洗涤。将合并的滤液浓缩并且将残余物通过快速柱色谱法(12g二氧化硅柱，0–30％在己烷中的丙酮)纯化，从而得到澄清油的(2s,3s)-3-(4-甲氧基苄基)-4-甲基-4-丙氧基戊-2-醇(90mg，39％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.19–7.09(m,2h)，6.87–6.65(m,2h)，5.42(s,1h)，4.003.90(m,1h)，3.79(s,3h)，3.41(ddt,j＝28.2,8.5,6.6hz,2h)，2.52(dd,j＝15.6,4.0hz,1h)，2.35(dd,j＝15.7,6.3hz,1h)，2.02(ddd,j＝8.7,6.3,4.0hz,1h)，1.61–1.51(m,2h)，1.29(s,3h)，1.25(s,3h)，1.13(d,j＝6.2hz,3h)，0.92(t,j＝7.4hz,3h)。13cnmr(101mhz,cdcl3)δ157.69,133.99,129.41,113.78,80.84,70.43,62.83,55.24,54.15,34.13,25.10,23.48,22.96,20.42,10.76。(薄膜)3418.41,2967.62,1511.47,1245.36,1069.93,1035.76cm-1。
实施例5b：制备(2s,3r)-3-苄基-4-苯氧基丁-2-醇。
向1-((2r,3s)-2-苄基-3-((4-甲氧基苄基)氧基)丁氧基)-2,4-二氯苯(0.275g，0.617mmol)在meoh(1.544ml)和乙酸乙酯(1.544ml)中的溶液中，加入钯(5％wt在炭上，干燥基重)(0.131g，0.031mmol)。然后在氢气氛下将混合物搅拌过夜。通过uplc测定反应不完全。然后加入另外一部分钯(5％wt在炭上，干燥基重)(0.131g，0.031mmol)，将混合物温热至50℃并且在氢下搅拌另外8h。将混合物冷却至室温和过滤通过celitetm。将滤饼用etoac洗涤，浓缩滤液。然后将残余物通过快速柱色谱法在二氧化硅上(4g二氧化硅柱，0–20％在己烷中的丙酮)纯化，从而得到澄清油的(2s,3r)-3-苄基-4-苯氧基丁-2-醇(110mg，70％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.32–7.23(m,4h)，7.23–7.16(m,3h)，6.98–6.91(m,1h)，6.89–6.82(m,2h)，4.09(dd,j＝9.5,3.9hz,1h)，4.06–3.97(m,1h)，3.91(ddd,j＝9.6,4.9,1.0hz,1h)，2.92(dd,j＝13.7,6.0hz,1h)，2.79(dd,j＝13.7,9.2hz,1h)，2.28(s,1h)，2.11–1.98(m,1h)，1.32(dd,j＝6.4,0.9hz,3h)。13cnmr(101mhz,cdcl3)δ158.59,140.19,129.49,129.22,128.49,126.14,121.03,114.54,68.92,67.07,46.84,34.62,21.54。(薄膜)3382.25,2929.09,1598.48,1495.02,1240.62cm-1。hrms-esi(m/z)([m+na]+)c17h20nao2计算值，279.1356；实测值，279.1351。
实施例5c：(2s3r)-4-(2，4-二氟苯氧基)-3-(4-甲氧基苄基)丁-2-醇。
向1-((2r,3s)-3-(苄基氧基)-2-(4-甲氧基苄基)丁氧基)-2,4-二氟苯(0.298g，0.722mmol)在etoh(4.82ml)和环己烯(2.408ml)中的溶液中，加入钯(5％wt在炭上，干燥基重)(0.154g，0.036mmol)。然后将混合物加热至65℃并且搅拌3h。将混合物过滤通过celitetm并且将滤饼用etoac洗涤。然后将滤液浓缩，从而得到澄清油的(2s,3r)-4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4-甲氧基苄基)丁-2-醇(232mg，100％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.14–7.08(m,2h)，7.04–6.96(m,1h)，6.85–6.79(m,2h)，6.62–6.51(m,2h)，4.09(dd,j＝9.3,3.9hz,1h)，4.06–3.98(m,1h)，3.91(dd,j＝9.3,4.7hz,1h)，3.78(s,3h)，2.87(dd,j＝13.8,6.0hz,1h)，2.74(dd,j＝13.8,9.4hz,1h)，2.12(s,1h)，2.07–1.98(m,1h)，1.34(d,j＝6.4hz,3h)。13cnmr(101mhz,cdcl3)δ158.70(dd,j＝242.1,2.5hz)，158.06,148.94(dd,j＝241.1,3.3hz)，147.44(dd,j＝12.7,10.4hz)，131.74,130.06,116.07(dd,j＝20.6,10.2hz)，113.96,106.68(dd,j＝23.8,6.9hz)，102.58(dd,j＝27.7,1.9hz)，68.41,68.35,55.24,47.02,33.43,21.59。hrms-esi(m/z)(([m+na]+))c18h20f2nao3计算值，345.1273；实测值，345.126。
实施例5d：制备(2s,3r)-3-苄基-4-(2,4-二氯苯氧基)丁-2-醇。
在室温，向1-((2r,3s)-2-苄基-3-((4-甲氧基苄基)氧基)丁氧基)-2,4-二氯苯(0.280g，0.629mmol)在乙腈(5.72ml)和水(0.572ml)中的溶液中加入硝酸铈铵(0.758g，1.383mmol)。将混合物搅拌45min，然后用nahco3猝灭(一些气体逸出)。然后将混合物用水和醚稀释。将产物用et2o(2x)萃取，将合并的有机物用水和盐水(2x)洗涤，用na2so4干燥，过滤，和浓缩。将残余物通过快速柱色谱法在二氧化硅上(24g二氧化硅柱，0–25％在己烷中的丙酮)纯化，从而得到澄清的淡粉色油的(2s,3r)-3-苄基-4-(2,4-二氯苯氧基)丁-2-醇(172mg，84％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.37(d,j＝2.5hz,1h)，7.31–7.26(m,2h)，7.24–7.16(m,3h)，7.13(dd,j＝8.8,2.6hz,1h)，6.71(d,j＝8.8hz,1h)，4.13(dd,j＝9.2,3.7hz,1h)，4.09–3.99(m,1h)，3.89(dd,j＝9.3,4.4hz,1h)，2.95(dd,j＝13.6,6.0hz,1h)，2.85(dd,j＝13.6,9.5hz,1h)，2.30(s,1h)，2.12–1.99(m,1h)，1.36(d,j＝6.4hz,3h)。13cnmr(101mhz,cdcl3)δ152.96,139.92,129.86,129.16,128.53,127.61,126.23,125.91,123.57,113.65,68.69,68.12,46.86,34.57,21.74。(薄膜)3377.21,2929.96,1483.11,1461.63,1245.26,1058.96cm-1。hrms-esi(m/z)([m+h]+)c17h19cl2o2计算值，325.0757；实测值，325.0756。
实施例6，步骤1：制备(4r,5s)-4-(4-氟苄基)-5-甲基二氢呋喃-2(3h)-酮。
向直火干燥的3-颈2l圆底烧瓶中加入干醚(900ml)，所述烧瓶装有通过在氮下搅拌半小时活化的mg切屑(66.9g，2752.2mmol)。这允许搅拌15min。然后经约1.5h以醚(200ml)溶液的形式逐滴加入对氟苄基氯(66.4g，458.7mmol)，保持内部温度低于30℃。需要时施用水冷却的浴。加入完成之后，在室温将反应混合物搅拌另外2h。单独的直火干燥的3-颈烧瓶装有cui(在60℃的真空炉内干燥过夜，40.8g，214.06mmol)，在氮下向所述烧瓶中加入干醚(450ml)，搅拌10min，并且冷却至-78℃。将格林试剂(如上制备)使用套管转移到滴液漏斗中，经1h缓慢加入(温度升至-63℃)，将反应混合物搅拌另外2.5h。也允许反应混合物温热达至-33℃，灰色反应混合物变为黑色溶液，其中黑色悬浮液表明形成有机铜试剂。使用加料漏斗经20min加入化合物8和tmscl(16.6g，152.9mmol)在醚(100ml)中的预混合的混合物。在-78℃将反应混合物搅拌2h，hplc显示没有原料(通过tlc用40％在己烷中的ea确认)。通过gc确认形成产物。将反应混合物用饱和nh4cl溶液猝灭并且用乙酸乙酯(3倍)萃取。合并的有机层进一步用nh4cl溶液(3倍)洗涤以除去cui。有机层经na2so4干燥，过滤和蒸发，从而得到粗制物质(41g)，其通过硅胶快速柱色谱法(0–30％在己烷中的乙酸乙酯)纯化，从而得到(4r,5s)-4-(4-氟苄基)-5-甲基二氢呋喃-2(3h)-酮(17.0g，53％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.14–7.08(m,2h)，7.01–6.97(m,2h)，4.31(m,1h)，2.80(m,1h)，2.71–2.52(m,2h)，2.39–2.23(m,2h)，1.31(d,j＝4hz,3h)。
实施例6，步骤2：制备(3r,4r,5s)-3-苄基-4-(4-氟苄基)-5-甲基二氢呋喃-2(3h)-酮。
在-78℃向(4r,5s)-4-(4-氟苄基)-5-甲基二氢呋喃-2(3h)-酮(1.2g，5.76mmol)在干燥thf(30ml)中的溶液中，逐滴加入lda(2.0m，17.29mmol，8.15ml)。加入完成之后，在-78℃将反应混合物搅拌另外30min。加入六甲基磷酰胺(155mg，0.864mmol)，将反应搅拌0.5h。在-78℃将苄基溴(2.9g，17.29mmol)以thf(10ml)溶液的形式加入逐滴。然后在-78℃将反应混合物搅拌30min。然后将冷却浴移去以允许混合物回升至室温并且搅拌过夜。将反应混合物用饱和nh4cl水溶液猝灭并且用乙酸乙酯(3倍)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(na2so4)，过滤，和蒸发，从而得到粗制产物，将其通过快速柱色谱法在二氧化硅上纯化，从而得到(3r,4r,5s)-3-苄基-4-(4-氟苄基)-5-甲基二氢呋喃-2(3h)-酮(0.99g，58％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.34–7.26(m,3h)，7.15(d,j＝8hz,2h)，7.01–6.92(m,4h)，4.17(m,1h)，3.06–2.95(m,2h)，2.67(m,1h)，2.51(m,1h)，2.04(m,1h)，1.01(d,j＝4hz,3h)。
实施例6，步骤3：制备(2r,3r,4s)-2-苄基-3-(4-氟苄基)戊烷-1,4-二醇。
在0℃向在冰水浴中(3r,4r,5s)-3-苄基-4-(4-氟苄基)-5-甲基二氢呋喃-2(3h)-酮(1.2g，4.02mmol)在干燥thf(30ml)中的溶液中逐滴加入lialh4(2.0m在thf中，4.43mmol，2.2ml)。反应混合物搅拌冷却达30min，然后在室温达另外30min。将反应混合物用水(0.6ml)和naoh(1n，1.2ml)猝灭并且搅拌另外15min。加入na2so4，将反应混合物过滤并且用过量dcm洗涤。将滤液蒸发，从而得到粗制物质，将其通过快速柱色谱法在二氧化硅上纯化，从而得到(2r,3r,4s)-2-苄基-3-(4-氟苄基)戊烷-1,4-二醇(1.2g，98％)，将其用于下一个步骤中而不进一步纯化。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.23–7.21(m,2h)，7.16(m,1h)，7.05–7.01(m,4h)，6.92–6.90(m,2h)，3.91(m,1h)，3.79(m,1h)，3.57(m,1h)，2.87(dd,j＝8hz,4hz,1h)，2.74–2.70(m,2h)，2.61–2.54(m,2h)，2.26(br-s,1h)，2.03(m,1h)，1.88(m,1h)，1.33(d,j＝8hz,3h)。
实施例6，步骤4：制备(4s,5s,6s)-6-苄基-5-(4-氟苄基)-2,2,4,9,9-五-甲基-3,8-二氧杂-2,9-二硅杂癸烷。
将(2r,3r,4s)-2-苄基-3-(4-氟苄基)戊烷-1,4-二醇(2.6g，8.6mmol)溶解于干燥的dcm(90ml)中，向其中加入et3n(4.4g，43.0mmol)，然后逐滴加入tmscl(2.3g，21.5mmol)。反应混合物在室温搅拌1h。将己烷加入到沉淀物三乙胺盐，将其过滤通过celitetm垫并且用己烷-乙酸乙酯(440ml，10:1)洗涤。将滤液蒸发，从而得到无色油的(4s,5s,6s)-6-苄基-5-(4-氟苄基)-2,2,4,9,9-五甲基-3,8-二氧杂-2,9-二硅杂癸烷(3.6g)，将其用于下一个步骤中而不进一步纯化或表征。
实施例6，步骤5：制备(2s,3s,4s)-2-苄基-3-(4-氟苄基)-4-((三甲基甲硅烷基)氧基)戊醛。
在室温将干燥的氧化铬(vi)(3.9g，38.7mmol)溶解在干燥的dcm(80ml)中，向其中缓慢加入吡啶(6.1g，77.4mmol)并且在室温搅拌30min。然后将反应混合物冷却至-20℃。以dcm(30ml)溶液的形式缓慢加入(4s,5s,6s)-6-苄基-5-(4-氟苄基)-2,2,4,9,9-五甲基-3,8-二氧杂-2,9-二硅杂癸烷(3.6g，粗制)。允许反应混合物在-10℃至-20℃的温度搅拌2h。将冷的反应混合物迅速过滤通过硅胶垫，将二氧化硅进一步用hex-ea(5:1，通过tlc检查)洗涤。将澄清滤液蒸发，从而得到(2s,3s,4s)-2-苄基-3-(4-氟苄基)-4-((三甲基甲硅烷基)氧基)戊醛(2.9g)，将其用于下一个步骤中而不进一步纯化或表征。
实施例6，步骤6：制备(2s,3s,4r)-4-苄基-3-(4-氟苄基)己-5-烯-2-醇。
在0℃向溴(甲基)三苯基正膦(10.4g，29.24mmol)在干燥的thf(110ml)中的悬浮液中逐滴加入正丁基锂(2.5m，28.38mmol，11.4ml)并且搅拌30min(颜色从白色变为黄色)。然后将反应混合物冷却至-78℃，并且以thf(30ml)溶液的形式逐滴加入(2s,3s,4s)-2-苄基-3-(4-氟苄基)-4-((三甲基甲硅烷基)氧基)戊醛(2.9g)。允许反应混合物温热达至室温过夜。将反应混合物用水猝灭，然后将ph使用1nhcl调节至1，搅拌15min，然后用etoac(3倍)萃取。有机层用盐水洗涤，经na2so4干燥和蒸发，从而得到无色油，将其通过快速柱色谱法在二氧化硅上纯化，从而得到(2s,3s,4r)-4-苄基-3-(4-氟苄基)己-5-烯-2-醇(1.2g，47％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.25–7.22(m,2h)，7.14(m,1h)，7.05–7.02(m,2h)，7.00–6.98(m,2h)，6.94–6.90(m,2h)，5.85(m,1h)，5.03(dd,j＝8hz,0.8hz,1h)，4.88(dd,j＝12hz,0.8hz,1h)，3.92(m,1h)，2.95(dd,j＝8hz,4hz,1h)，2.72(dd,j＝8hz,4hz,1h)，2.64(dd,j＝8hz,4hz,1h)，2.54(dd,j＝8hz,4hz,1h)，1.84(m,1h)，1.29(d,j＝4hz,1h)，1.23(d,j＝8hz,3h)。
实施例7：(2s,3r)-4-(3,4-二氯苯基)-3-苯基丁烷-2-醇。
在室温向在2mlet2o中的镁屑(219mg，9.00mmol)加入4-(溴甲基)-1,2-二氯苯(1080mg，4.50mmol)在2mlet2o中的溶液，然后加入5μlmei。混合物温热至室温，将其通过空气加热枪加热至轻微沸腾，然后在室温搅拌1小时。在-78℃将澄清溶液转移到向碘化铜(i)(429mg，2.250mmol)在3.5mlet2o中的悬浮液中。在-30℃将反应搅拌30min，然后冷却至-78℃，加入(2s,3s)-2-甲基-3-苯基环氧乙烷(201μl，1.5mmol)。将反应缓慢温热至室温过夜。然后将反应用饱和nh4cl水溶液猝灭并且用etoac萃取。将合并的有机相经na2so4干燥，浓缩并且通过快速柱色谱法在二氧化硅上(0–10％在己烷中的丙酮)纯化，从而得到无色油的(2s,3r)-4-(3,4-二氯苯基)-3-苯基丁烷-2-醇(370mg，79％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.32–7.25(m,2h)，7.25–7.19(m,2h)，7.19–7.11(m,3h)，6.85(dd,j＝8.2,2.1hz,1h)，4.03–3.91(m,1h)，3.11(dd,j＝13.6,6.3hz,1h)，2.88(dd,j＝13.5,9.0hz,1h)，2.76(ddd,j＝9.1,6.4,5.2hz,1h)，1.35(s,1h)，1.16(d,j＝6.3hz,3h)。13cnmr(101mhz,cdcl3)δ140.70,139.68,131.98,130.97,130.00,129.80,129.05,128.55,128.52,127.10,69.48,54.91,37.66,21.63.esimsm/z318.2([m+na]+)。
实施例8，步骤1：制备2,2-二(4-氟苄基)-3-氧代丁酸甲酯
向搅拌的3-氧代丁酸甲酯(0.929ml，8.61mmol)在dmf(20ml)中的溶液中，加入碳酸钾(2.98g，21.53mmol)，1-(溴甲基)-4-氟苯(2.361ml，18.95mmol)和1-丁基-3-甲基-1h-咪唑鎓四氟硼酸盐(0.161ml，0.861mmol)。在室温将反应搅拌两小时。将反应过滤并且将固体用乙醚洗涤。将滤液用水稀释并且用乙醚萃取。将有机层合并，用盐水溶液洗涤，并且经mg2so4干燥。将残余物通过快速柱色谱法在二氧化硅上纯化，从而得到白色固体的2,2-二(4-氟苄基)-3-氧代丁酸甲酯(2.786g，97％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.14–7.01(m,4h)，7.01–6.89(m,4h)，3.66(s,3h)，3.15(s,4h)，1.93(s,3h)。13cnmr(101mhz,cdcl3)δ205.44,172.01,161.93(d,j＝245.7hz)，131.76(d,j＝3.4hz)，131.48(d,j＝7.9hz)，115.24(d,j＝21.2hz)，66.14,52.12,39.31,29.32。hrms-esi(m/z)(([m+h]+))c19h18f2o3计算值，332.341；实测值，355.1115。
实施例8，步骤2：制备3-(4-氟苄基)-4-(4-氟苯基)丁烷-2-酮。
向搅拌的2,2-二(4-氟苄基)-3-氧代丁酸甲酯(2.736g，8.23mmol)和碳酸铯(0.805g，2.470mmol)在dmf(10ml)中的溶液中，加入4-氨基苯硫酚(2.061g，16.47mmol)。将反应在醚和水之间分开，水层充分用醚萃取。将有机层合并并且用盐水溶液洗涤，经na2so4干燥。将醚蒸发从而得到油，将其通过快速柱色谱法在二氧化硅上纯化，从而得到油的3-(4-氟苄基)-4-(4-氟苯基)丁烷-2-酮(2.235g，99％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.12–7.04(m,4h)，7.01–6.92(m,4h)，3.08(tt,j＝8.8,5.9hz,1h)，2.88(dd,j＝13.6,8.9hz,2h)，2.68(dd,j＝13.6,5.8hz,2h)，1.78(s,3h)。13cnmr(101mhz,cdcl3)δ211.68,161.56(d,j＝244.6hz)，134.79(d,j＝3.3hz)，130.26(d,j＝7.9hz)，115.38(d,j＝21.2hz)，56.62,37.24,31.68。19fnmr(376mhz,cdcl3)δ–116.54。
实施例8，步骤3：制备(s)-3-(4-氟苄基)-4-(4-氟苯基)丁烷-2-醇。
在-78℃在氮下向搅拌的3-(4-氟苄基)-4-(4-氟苯基)丁烷-2-酮(2.195g，8.00mmol)和(r)-1-甲基-3,3-二苯基六氢吡咯并[1,2-c][1,3,2]噁唑硼烷(0.800ml，0.800mmol)在甲苯(53.3ml)中的溶液中，逐滴加入1m在thf中的硼烷-thf络合物(8.80ml，8.80mmol)。允许反应温热至室温并且搅拌1h。将反应混合物在etoac(50ml)和水(50ml)之间分开，水相用etoac(2x,40ml)萃取。有机层合并，用盐水洗涤，并且经na2so4干燥。将有机相浓缩，从而得到半固体，将其通过快速柱色谱法在二氧化硅上纯化，从而得到油的(s)-3-(4-氟苄基)-4-(4-氟苯基)丁烷-2-醇(2.127g，96％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.12–7.02(m,4h)，7.02–6.89(m,4h)，3.84–3.72(m,1h)，2.75(dd,j＝13.8,7.4hz,1h)，2.67(dd,j＝14.0,6.6hz,1h)，2.53(dd,j＝14.0,7.8hz,1h)，2.43(dd,j＝13.8,7.1hz,1h)，1.95(ddq,j＝11.1,7.3,3.7hz,1h)，1.22(d,j＝6.4hz,3h)。19fnmr(471mhz,cdcl3)δ–117.48。(薄膜)3353,2929,1600,1507,1218,823cm-1。
实施例9a：制备(s)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸(2s,3s)-3-苄基-4-甲基-4-丙氧基戊烷-2-基酯。
在室温向(2s,3s)-3-苄基-4-甲基-4-丙氧基戊-2-醇(0.044g，0.176mmol)在dcm(0.879ml)中的溶液中，依次加入n-乙基-n-异丙基丙烷-2-胺(0.061ml，0.351mmol)，n,n-二甲基吡啶-4-胺(2.147mg，0.018mmol)，(s)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸(0.037g，0.193mmol)，和3-(((乙基亚氨基)亚甲基)氨基)-n,n-二甲基丙烷-1-铵盐酸盐(edc)(0.040g，0.211mmol)。在室温将混合物搅拌过夜。将混合物浓缩到celitetm上并且通过快速柱色谱法在二氧化硅上纯化，从而得到澄清油的(s)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸(2s,3s)-3-苄基-4-甲基-4-丙氧基戊烷-2-基酯(55mg，53％收率)(纯度为约71wt％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.31–7.12(m,5h)，5.35(qd,j＝6.6,2.8hz,1h)，4.84(s,1h)，4.12–3.99(m,1h)，3.29(td,j＝6.5,1.0hz,2h)，2.96(dd,j＝14.7,4.7hz,1h)，2.74(dd,j＝14.7,7.8hz,1h)，2.23(ddd,j＝7.7,4.8,2.8hz,1h)，1.61–1.48(m,2h)，1.44(s,9h)，1.34(d,j＝6.5hz,3h)，1.23(s,3h)，1.18(s,3h)，1.07(d,j＝7.2hz,3h)，0.92(t,j＝7.4hz,3h)。13cnmr(101mhz,cdcl3)δ172.4,155.0,143.0,128.9,128.2,125.5,79.6,75.9,73.0,62.5,52.9,49.5,31.0,28.4,24.8,24.6,23.7,18.4,17.0,11.0。(薄膜)3432,2974,1715,1496,1366,1167cm-1。hrms-esi(m/z)([m+na]+)c24h39nnao5计算值，444.272；实测值，444.2723。
实施例9b：(s)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸(2s,3s)-3-苯基戊烷-2-基酯。
在0℃向三苯基膦(399mg，1.522mmol)在4mlthf中的溶液中加入(e)-偶氮-1,2-二甲酸二异丙酯(300μl，1.522mmol)。在0℃将溶液搅拌30min。逐滴加入(s)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸(288mg，1.522mmol)和(2r,3s)-3-苯基戊烷-2-醇(125mg，0.761mmol)在4mlthf中的的混合物。将反应缓慢温热至室温过夜。将反应用饱和nahco3水溶液猝灭并且用et2o萃取。将有机相合并，经na2so4干燥，浓缩并且通过快速柱色谱法在二氧化硅上纯化，从而得到无色油的(s)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸(2s,3s)-3-苯基戊烷-2-基酯(94mg，36％)。1hnmr(300mhz,cdcl3)δ7.34–7.19(m,3h)，7.17–7.11(m,2h)，5.21–5.01(m,2h)，4.42–4.22(m,1h)，2.63(ddd,j＝11.0,8.6,3.8hz,1h)，1.84(dqd,j＝13.4,7.5,3.9hz,1h)，1.69–1.51(m,1h)，1.45(s,9h)，1.41(d,j＝7.2hz,3h)，1.04(d,j＝6.3hz,3h)，0.72(t,j＝7.4hz,3h)。13cnmr(101mhz,cdcl3)δ172.91,155.04,140.84,128.60,128.42,126.76,79.72,75.34,53.05,49.54,28.34,24.58,18.83,18.38,11.84.esimsm/z336[(m+h)+]。
实施例10，步骤1：制备(s)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸(2s,3s)-3-苄基-4-氧代戊烷-2-基酯。
在0℃向(3s,4s)-3-苄基-4-羟基戊烷-2-酮(300mg，1.560mmol)(制备参见：hayashi,t.等人，tetrahedron1994,50,335)在dcm(7.80ml)中的溶液中，加入(s)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸(354mg，1.873mmol)，edc(598mg，3.12mmol)，和n,n-二甲基吡啶-4-胺(19.06mg，0.156mmol)。然后将混合物缓慢温热至室温过夜。将反应用饱和nh4cl水溶液猝灭并且将产物用dcm萃取。然后将有机物用饱和nahco3水溶液和盐水洗涤，用na2so4干燥，过滤和浓缩，从而得到黄色油。将粗制物质通过快速柱色谱法在二氧化硅上纯化，从而得到无色油的(s)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸(2s,3s)-3-苄基-4-氧代戊烷-2-基酯(540mg，81％)(约85％纯度)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.34–7.23(m,2h)，7.24–7.17(m,1h)，7.16–7.09(m,2h)，5.16(dq,j＝7.3,6.3hz,1h)，5.02(d,j＝8.0hz,1h)，4.33–4.18(m,1h)，3.11(ddd,j＝10.0,7.4,5.1hz,1h)，2.93–2.75(m,2h)，1.92(s,3h)，1.44(s,9h)，1.34(d,j＝6.4hz,3h)，1.33(d,j＝7.2hz,3h)。esims(m/z)387([m+na]+)。
实施例10，步骤2：制备(s)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸(2s,3r)-3-苄基-4-甲基戊-4-烯-2-基酯。
在-78℃，向(s)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸(2s,3s)-3-苄基-4-氧代戊烷-2-基酯(350mg，0.963mmol)在thf(9.63ml)中的溶液中加入吡啶(15.51μl，0.193mmol)和特伯试剂(0.5m在甲苯中)(3.85ml，1.926mmol)。在0℃将反应搅拌3小时。在0℃将反应小心用1nnaoh猝灭，并且用etoac萃取。将有机相合并，浓缩并且通过快速柱色谱法在二氧化硅上纯化，从而得到无色油的(s)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸(2s,3r)-3-苄基-4-甲基戊-4-烯-2-基酯(144mg，35％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.29–7.22(m,2h)，7.21–7.08(m,3h)，5.15–4.96(m,2h)，4.84–4.76(m,1h)，4.71–4.61(m,1h)，4.29(p,j＝7.6hz,1h)，2.80(dd,j＝13.6,5.6hz,1h)，2.64(dd,j＝13.6,9.5hz,1h)，2.53(dt,j＝9.5,5.8hz,1h)，1.68(dd,j＝1.5,0.8hz,3h)，1.45(s,9h)，1.39(d,j＝7.2hz,3h)，1.27(d,j＝6.3hz,3h)。esims(m/z)362.4([m+h]+)。
实施例10，步骤3：制备(s)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸(2s,3r)-3-苄基-4-甲基戊烷-2-基酯。
在室温在h2(100psi)下将(s)-(2s,3r)-3-苄基-4-甲基戊-4-烯-2-基2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸酯(160mg，0.443mmol)和钯碳(5％w/w)(94mg，0.044mmol)在etoac(4.43ml)中的混合物搅拌过夜。粗制物质直接用于下一个步骤中。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.31–7.24(m,2h)，7.22–7.12(m,3h)，5.06–4.95(m,2h)，4.32–4.20(m,1h)，2.68(dd,j＝14.3,5.2hz,1h)，2.52(dd,j＝14.2,8.2hz,1h)，2.03–1.89(m,1h)，1.83–1.73(m,1h)，1.45(s,9h)，1.36(d,j＝7.2hz,3h)，1.19(d,j＝6.5hz,3h)，1.01(d,j＝6.9hz,3h)，0.95(d,j＝6.8hz,3h)。esims(m/z)364[(m+h)+]。
实施例11a，步骤1：制备(s)-2-氨基丙酸(2s,3r)-3-苄基-4-苯氧基丁烷-2-基酯盐酸盐。
向纯的(s)-(2s,3r)-3-苄基-4-苯氧基丁烷-2-基2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸酯(0.111g，0.260mmol)中加入氯化氢(4m在二氧六环中)(1.298ml，5.19mmol)。然后将混合物搅拌2h。在氮气流下将溶液浓缩，从而得到(s)-2-氨基丙酸(2s,3r)-3-苄基-4-苯氧基丁烷-2-基酯盐酸盐(0.094g，100％)为透明玻璃。将固体直接用于下一个步骤中而不进一步纯化或表征。esims(m/z)328.4[(m+h)+]。
实施例11a，步骤2：制备(s)-2-(3-羟基-4-甲氧基吡啶酰胺基)丙酸(2s,3r)-3-苄基-4-苯氧基丁烷-2-基酯。
向(s)-(2s,3r)-3-苄基-4-苯氧基丁烷-2-基2-氨基丙酸酯盐酸盐(0.094g，0.258mmol)在dcm(2.58ml)中的溶液中加入n-乙基-n-异丙基丙烷-2-胺(0.135ml，0.775mmol)，3-羟基-4-甲氧基吡啶甲酸(0.048g，0.284mmol)，和((1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)氧基)三(吡咯烷-1-基)磷鎓六氟磷酸盐(v)(pybop)(0.148g，0.284mmol)。然后在室温将混合物搅拌过夜。将混合物浓缩并且通过快速柱色谱法在二氧化硅上纯化，从而得到白色泡沫的(s)-2-(3-羟基-4-甲氧基吡啶酰胺基)丙酸(2s,3r)-3-苄基-4-苯氧基丁烷-2-基酯(80mg，62％)(约95％纯度)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ12.13(s,1h)，8.49(d,j＝8.0hz,1h)，7.97(d,j＝5.2hz,1h)，7.30–7.17(m,5h)，7.17–7.12(m,2h)，6.92(tt,j＝7.4,1.1hz,1h)，6.85(d,j＝4.7hz,1h)，6.836.79(m,2h)，5.26(qd,j＝6.4,5.0hz,1h)，4.784.61(m,1h)，3.93(s,3h)，3.91–3.86(m,2h)，2.84–2.75(m,2h)，2.36–2.25(m,1h)，1.50(d,j＝7.2hz,3h)，1.40(d,j＝6.5hz,3h)。13cnmr(101mhz,cdcl3)δ171.35,168.74,158.67,155.38,148.77,140.51,139.41,130.42,129.40,129.15,128.52,126.30,120.80,114.44,109.47,72.36,65.70,56.06,48.12,45.32,33.66,18.36,17.53。(薄膜)3368.01,2937.00,1734.91,1648.24,1527.51,1240.25,1147.60cm-1。hrms-esi(m/z)([m+h]+)c27h31n2o6计算值，480.2209；实测值，480.221。
实施例11b，步骤1：制备l-丙氨酸(2s,3r,4s)-3-(4-氟苄基)-4-(4-(三氟甲基)苄基)己-5-烯-2-基酯2,2,2-三氟乙酸盐。
向(叔丁氧基羰基)-l-丙氨酸(2s,3r,4s)-3-(4-氟苄基)-4-(4-(三氟甲基)苄基)己-5-烯-2-基酯(328mg，0.595mmol)在dcm(3ml)中的溶液中加入三氟乙酸(0.46ml，5.95mmol)。在室温搅拌4h之后，将混合物真空浓缩，从而得澄清的淡黄色油的l-丙氨酸(2s,3r,4s)-3-(4-氟苄基)-4-(4-(三氟甲基)苄基)己-5-烯-2-基酯2,2,2-三氟乙酸盐(328mg，100％)。1hnmr(400mhz,d6-dmso)δ8.30(bs,3h)，7.55(d,j＝7.9hz,2h)，7.24(d,j＝7.9hz,2h)，7.17(dd,j＝8.7,5.6hz,2h)，7.08(t,j＝8.9hz,2h)，5.75(m,1h)，5.10(m,1h)，4.98(dd,j＝10.3,1.6hz,1h)，4.83(d,j＝17.2hz,1h)，4.10(m,1h)，2.94(dd,j＝13.6,4.4hz,1h)，2.73(m,2h)，2.65(m,1h)，2.46(m,1h)，2.05(m,1h)，1.36(d,j＝7.3hz,3h)，1.25(d,j＝6.4hz,3h)。19fnmr(376mhz,d6-dmso))δ–55.96,–69.59,–112.58.esims(m/z)438[(m+h)+]。
实施例11b，步骤2：制备(3-羟基-4-甲氧基α-吡啶甲酰基)-l-丙氨酸(2s,3r,4s)-3-(4-氟苄基)-4-(4-(三氟甲基)苄基)己-5-烯-2-基酯。
向l-丙氨酸(2s,3r,4s)-3-(4-氟苄基)-4-(4-(三氟甲基)苄基)己-5-烯-2-基酯2,2,2-三氟乙酸盐(328mg，0.595mmol)，3-羟基-4-甲氧基吡啶甲酸(126mg，0.744mmol)，和pybop(465mg，0.893mmol)的混合物中，加入dcm(3ml)和n,n-二异丙基-n-乙胺(0.31ml，1.79mmol)。将混合物搅拌约40h。将混合物真空浓缩，并且将残余物在水和etoac之间分开。分层，将有机物用na2so4干燥，过滤，和浓缩。将粗制残余物通过硅胶柱色谱法(ch2cl2/meoh100:1)纯化，从而得到澄清无色油的(3-羟基-4-甲氧基α-吡啶甲酰基)-l-丙氨酸(2s,3r,4s)-3-(4-氟苄基)-4-(4-(三氟甲基)苄基)己-5-烯-2-基酯(233mg，67％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ12.09(s,1h)，8.43(d,j＝7.9hz,1h)，7.87(d,j＝5.1hz,1h)，7.39(d,j＝7.9hz,2h)，7.04–6.96(m,4h)，6.91(t,j＝8.7hz,2h)，6.77(d,j＝5.1hz,1h)，5.69(ddd,j＝17.2,10.3,8.5hz,1h)，5.17(m,1h)，5.03(dd,j＝10.3,1.3hz,1h)，4.84(d,j＝20hz,1h)，4.73(m,1h)，3.91(s,3h)，2.90(dd,j＝13.1,5.1hz,1h)，2.72(dd,j＝14.1,6.3hz,1h)，2.60(dd,j＝14.1,7.8hz,1h)，2.562.48(m,1h)，2.46(m,1h)，1.97(m,1h)，1.56(d,j＝7.3hz,3h)，1.31(d,j＝6.4hz,3h)。13cnmr(101mhz,cdcl3)δ171.33,168.83,161.34(d,j＝243hz)，155.36,148.76,144.44,140.49,138.45,135.83(d,j＝3hz)，130.23,130.22(d,j＝7hz)，129.32,127.93(q,j＝32hz)，124.81(q,j＝4hz)，124.36(q,j＝270hz)，116.99,115.18,(d,j＝21hz)，109.40,72.63,56.02,48.13,45.33,37.96,32.69,18.10,17.63。19fnmr(376mhz,cdcl3)δ–62.27,–117.06.esims(m/z)589[(m+h)+]。
实施例11c，步骤1：制备(s)-2-氨基丙酸(2s,3s)-3-苄基-4-(2,4-二氯苯氧基)-4-甲基戊烷-2-基酯盐酸盐和(s)-2-氨基丙酸(2s,3r)-3-苄基-4-甲基戊-4-烯-2-基酯盐酸盐。
向纯的(s)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸(2s,3s)-3-苄基-4-(2,4-二氯苯氧基)-4-甲基戊烷-2-基酯(0.095g，0.181mmol)中加入氯化氢(4m在二氧六环中)(0.906ml，3.62mmol)。在室温将混合物搅拌2.5h。在氮气流下将混合物浓缩，得到如下化合物的2:3混合物：(s)-2-氨基丙酸(2s,3r)-3-苄基-4-甲基戊-4-烯-2-基酯盐酸盐(21mg，40％)，esims(m/z)424.4([m+h]+)；和(s)-2-氨基丙酸(2s,3s)-3-苄基-4-(2,4-二氯苯氧基)-4-甲基戊烷-2-基酯盐酸盐(50mg，60％)，esims(m/z)262.4([m+h]+)。
实施例11c，步骤2：制备(s)-2-(3-羟基-4-甲氧基吡啶酰胺基)丙酸(2s,3s)-3-苄基-4-(2,4-二氯苯氧基)-4-甲基戊烷-2-基酯和(s)-2-(3-羟基-4-甲氧基吡啶酰胺基)丙酸(2s,3r)-3-苄基-4-甲基戊-4-烯-2-基酯。
向(s)-2-氨基丙酸(2s,3s)-3-苄基-4-(2,4-二氯苯氧基)-4-甲基戊烷-2-基酯盐酸盐(0.050g，0.109mmol)和(s)-2-氨基丙酸(2s,3r)-3-苄基-4-甲基戊-4-烯-2-基酯盐酸盐(21mg，0.071mmol)的混合物在dcm(1.085ml)中的溶液中，加入n-乙基-n-异丙基丙烷-2-胺(0.094ml，0.543mmol)，3-羟基-4-甲氧基吡啶甲酸(0.032g，0.189mmol)，和pybop(0.098g，0.189mmol)。在室温将混合物搅拌过夜。然后将混合物浓缩并且通过反相色谱法(5.5gc18柱，5–100％在水中的乙腈)纯化，从而得到：粘性蜡的(s)-2-(3-羟基-4-甲氧基吡啶酰胺基)丙酸(2s,3r)-3-苄基-4-甲基戊-4-烯-2-基酯(18mg，62％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ12.15(s,1h)，8.50(d,j＝7.9hz,1h)，7.99(d,j＝5.2hz,1h)，7.28–7.22(m,2h)，7.20–7.14(m,1h)，7.14–7.07(m,2h)，6.87(d,j＝5.3hz,1h)，5.08(p,j＝6.3hz,1h)，4.78–4.76(m,1h)，4.75–4.66(m,1h)，4.66–4.63(m,1h)，3.94(s,3h)，2.81(dd,j＝13.5,5.4hz,1h)，2.68–2.60(m,1h)，2.59–2.50(m,1h)，1.65(dd,j＝1.5,0.8hz,3h)，1.56(d,j＝7.2hz,3h)，1.30(d,j＝6.3hz,3h)。13cnmr(101mhz,cdcl3)δ171.54,168.73,155.38,148.76,143.19,140.46,139.73,130.50,128.85,128.22,126.04,114.84,109.45,73.11,56.08,53.85,48.20,35.81,20.59,18.37,18.15。(薄膜)3368.25,2978.89,1732.44,1647.36,1526.67,1451.05,1262.62cm-1。hrms-esi(m/z)([m+h]+)c23h29n2o5计算值，413.2071；实测值，413.2071；和粘性蜡的(s)-2-(3-羟基-4-甲氧基吡啶酰胺基)丙酸(2s,3s)-3-苄基-4-(2,4-二氯苯氧基)-4-甲基戊烷-2-基酯(31mg，50％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ12.14(s,1h)，8.40(d,j＝7.9hz,1h)，7.97(d,j＝5.2hz,1h)，7.39(d,j＝2.6hz,1h)，7.30–7.18(m,4h)，7.18–7.11(m,2h)，7.01(d,j＝8.8hz,1h)，6.86(d,j＝5.2hz,1h)，5.60(qd,j＝6.5,2.9hz,1h)，4.56–4.44(m,1h)，3.94(s,3h)，3.24(dd,j＝14.9,5.2hz,1h)，2.93(dd,j＝14.9,7.0hz,1h)，2.51(ddd,j＝7.0,5.2,3.0hz,1h)，1.49(d,j＝6.5hz,3h)，1.43(s,3h)，1.31(s,3h)，1.29(d,j＝7.2hz,3h)。13cnmr(101mhz,cdcl3)δ171.44,168.67,155.37,149.85,148.75,142.20,140.46,130.47,130.21,129.94,128.75,128.63,128.42,127.24,125.80,125.27,109.44,85.33,73.24,56.08,54.16,48.09,31.34,26.30,25.82,17.88,17.30。(薄膜)3366.01,2977.63,1732.01,1648.45,1472.90,1261.08,cm-1。hrms-esi(m/z)([m+h]+)c29h33cl2n2o6计算值，575.171；实测值，575.171。
实施例11d，步骤1：制备(s)-2-氨基丙酸(2s,3s)-3-(4-氟苄基)-4-((4-氟苄基)氧基)-4-甲基戊烷-2-基酯。
向(s)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸(2s,3s)-3-(4-氟苄基)-4-((4-氟苄基)氧基)-4-甲基戊烷-2-基酯(213.1mg，0.421mmol)在dcm(4.215ml)中的溶液中，通过注射器一批加入2,6-二甲基吡啶(292μl，2.53mmol)，然后加入三氟甲磺酸三甲基硅酯(305μl，1.686mmol)。然后在室温将所得澄清无色溶液搅拌3h。然后加入甲醇(3ml)，在室温将溶液搅拌30min。30min之后，在n2流下将溶液浓缩，从而得到淡橙色油的标题化合物，将其直接用于下一个步骤中而不进一步纯化。19fnmr(376mhz,cdcl3)δ-115.97,-118.05；(薄膜)3488,2981,1742,1647,1510,1222,1158,1027cm-1；hrms-esi(m/z)[c23h30f2no3]+计算值，406.2188；实测值，406.2196。
实施例11d，步骤2：制备(s)-2-(3-羟基-4-甲氧基吡啶酰胺基)丙酸(2s,3r)-3-苄基-4-苯氧基丁烷-2-基酯。
向(s)-2-氨基丙酸(2s,3s)-3-(4-氟苄基)-4-((4-氟苄基)氧基)-4-甲基戊烷-2-基酯(173.0mg，0.427mmol)的溶液中加入3-羟基-4-甲氧基吡啶甲酸(87mg，0.512mmol)，和向在dcm(4.27ml)中的((1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)氧基)三(吡咯烷-1-基)磷鎓六氟磷酸盐(v)(266mg，0.512mmol)经45秒逐滴加入n-乙基-n-异丙基丙烷-2-胺(297μl，1.707mmol)。在室温将所得淡橙色有色的反应搅拌过夜。在减压下将反应浓缩，从而得到橙色着色的油，将其通过快速柱色谱法在二氧化硅上纯化，从而得到澄清无色油的标题化合物(174.6mg，73％经过两步的收率)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ12.13(s,1h)，8.38(d,j＝7.9hz,1h)，7.96(d,j＝5.2hz,1h)，7.36–7.20(m,2h)，7.20–7.06(m,2h)，7.06–6.95(m,2h)，6.94–6.87(m,2h)，6.85(d,j＝5.3hz,1h)，5.45(qd,j＝6.5,2.8hz,1h)，4.59–4.46(m,1h)，4.45–4.32(m,2h)，3.93(d,j＝2.0hz,3h)，2.96(dd,j＝14.8,5.3hz,1h)，2.78(dd,j＝14.9,7.0hz,1h)，2.29(ddd,j＝7.0,5.4,2.8hz,1h)，1.93(dddd,j＝31.2,13.0,7.3,5.9hz,1h)，1.36(d,j＝6.6hz,3h)，1.33(s,3h)，1.30(d,j＝7.2hz,3h)，1.26(s,3h)；19fnmr(376mhz,cdcl3)δ-115.67,-117.79；(薄膜)3369,2976,1732,1649,1528,1218,1141,1040,729cm-1；hrms-esi(m/z)[c30h35f2n2o6]+计算值，557.2458；实测值，557.2471。
实施例12a：制备(s)-2-(3-(乙酰氧基甲氧基)-4-甲氧基吡啶酰胺基)丙酸(2s,3r)-3-苯基庚烷-2-基酯。
向(s)-2-(3-羟基-4-甲氧基吡啶酰胺基)丙酸(2s,3r)-3-苯基庚烷-2-基酯(98mg，0.236mmol)和k2co3(98mg，0.709mmol)在丙酮(4.73ml)中的溶液中加入乙酸溴甲酯(34.8μl，0.355mmol)。将溶液加热至50℃达3hr。将溶液冷却至室温并且浓缩。通过快速柱色谱法在二氧化硅上纯化，得到无色油的(s)-2-(3-(乙酰氧基甲氧基)-4-甲氧基吡啶酰胺基)丙酸(2s,3r)-3-苯基庚烷-2-基酯(84mg，69％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.43–8.14(m,2h)，7.31–7.21(m,2h)，7.22–7.11(m,3h)，6.94(d,j＝5.4hz,1h)，5.86–5.60(m,2h)，5.31–5.14(m,1h)，4.75–4.49(m,1h)，3.90(s,3h)，2.71(ddd,j＝10.3,7.0,4.6hz,1h)，2.06(s,3h)，1.73–1.58(m,2h)，1.37–1.19(m,2h)，1.24(d,j＝6.3hz,3h)，1.17–1.04(m,2h)，1.14(d,j＝7.1hz,3h)。0.81(t,j＝7.2hz,3h)。13cnmr(101mhz,cdcl3)d172.23,170.23,162.87,160.26,145.68,143.96,142.56,141.28,128.62,128.18,126.49,109.54,89.55,74.79,56.17,51.14,48.18,31.40,29.46,22.60,20.85,18.35,18.12,13.89。hrms-esi(m/z)([m+h]+)c26h35n2o7计算值，487.2444；实测值，487.2437。
实施例12b：制备异丁酸((4-甲氧基-2-(((s)-1-氧代-1-(((2s,3r)-3-苯基庚烷-2-基)氧基)丙烷-2-基)氨基甲酰基)吡啶-3-基)氧基)甲基酯
向(s)-2-(3-羟基-4-甲氧基吡啶酰胺基)丙酸(2s,3r)-3-苯基庚烷-2-基酯(98mg，0.236mmol)，碘化钠(7.09mg，0.047mmol)和碳酸钠(75mg，0.709mmol)在丙酮(4729μl)中的溶液中加入异丁酸氯甲酯(48.4mg，0.355mmol)。将溶液加热至55℃并且搅拌过夜。将溶液冷却至室温并且浓缩。通过快速柱色谱法在二氧化硅上纯化，得到无色油的异丁酸((4-甲氧基-2-(((s)-1-氧代-1-(((2s,3r)-3-苯基庚烷-2-基)氧基)丙烷-2-基)氨基甲酰基)吡啶-3-基)氧基)甲基酯(94mg，73％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.34(d,j＝7.8hz,1h)，8.26(d,j＝5.4hz,1h)，7.27–7.15(m,5h)，6.94(d,j＝5.4hz,1h)，5.76(q,j＝6.4hz,2h)，5.33–5.10(m,1h)，4.65–4.51(m,1h)，3.88(s,3h)，2.72(ddd,j＝10.3,7.0,4.7hz,1h)，2.54(hept,j＝7.0hz,1h)，1.76–1.55(m,2h)，1.32–1.21(m,2h)，1.24(d,j＝6.3hz,3h)，1.20–1.02(m,2h)，1.14(d,j＝7.2hz,3h)，1.14(d,j＝7.0hz,6h)，0.81(t,j＝7.2hz,3h)。13cnmr(101mhz,cdcl3)δ176.19,172.23,162.84,160.25,145.53,144.19,142.19,141.27,128.62,128.17,126.48,109.48,89.91,74.77,56.12,51.13,48.17,33.84,31.39,29.46,22.60,18.66,18.34,18.12,13.88。hrms-esi(m/z)([m+h]+)c28h39n2o7计算值，515.2764；实测值，515.2759。
实施例12c：制备(s)-2-(3-乙酰氧基-4-甲氧基吡啶酰胺基)丙酸(2s,3r)-3-苯基庚烷-2-基酯。
在室温向在dcm(4.73ml)中的(s)-2-(3-羟基-4-甲氧基吡啶酰胺基)丙酸(2s,3r)-3-苯基庚烷-2-基酯(98mg，0.236mmol)，n,n-二甲基吡啶-4-胺(5.78mg，0.047mmol)和三乙胺(99μl，0.709mmol)中加入乙酰氯(33.6μl，0.473mmol)。反应逐渐变为橙色。在室温将反应搅拌2hr。将反应混合物通过快速柱色谱法在二氧化硅上纯化，从而得到无色油的(s)-2-(3-乙酰氧基-4-甲氧基吡啶酰胺基)丙酸(2s,3r)-3-苯基庚烷-2-基酯(85mg，71％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.46(d,j＝8.3hz,1h)，8.32(d,j＝5.4hz,1h)，7.33–7.14(m,5h)，6.99(d,j＝5.5hz,1h)，5.20(p,j＝6.4hz,1h)，4.58(dq,j＝8.2,7.2hz,1h)，3.89(s,3h)，2.70(ddd,j＝10.3,6.9,4.9hz,1h)，2.38(s,3h)，1.75–1.56(m,2h)，1.33–1.23(m,2h)，1.22(d,j＝6.3hz,3h)，1.13(d,j＝7.2hz,3h)，1.12–0.99(m,2h)，0.81(t,j＝7.2hz,3h)。13cnmr(101mhz,cdcl3)δ172.13,168.87,162.28,159.44,146.64,141.56,141.22,137.47,128.65,128.17,126.50,109.73,74.81,56.27,51.11,47.97,31.39,29.48,22.61,20.73,18.32,18.30,13.90。hrms-esi(m/z)([m+h]+)c25h33n2o6计算值，457.2338；实测值，457.2345。
实施例a：评价杀真菌活性：小麦叶斑枯病(leafblotchofwheat)(小麦叶斑病病原菌(zymoseptoriatritici)；bayer编码septtr)：
将各技术级别的原料溶解于丙酮，将其接着与9体积的含110ppmtritonx-100的水混合。使用自动隔间喷雾器将杀真菌剂溶液施用于小麦幼苗，直至径流(run-off)。对所有受喷洒的植物进行空气干燥然后进一步处理。使用上述方法评价所有抗真菌剂针对所有目标病害的活性。使用追踪喷雾施用法(tracksprayapplications)还评价了小麦斑枯病和褐锈病活性，在此情况下将所述杀真菌剂调配为ec制剂，其在喷雾溶液中含0.1％trycol5941。
在温室中，使小麦植物(yuma品种)在50％矿质土壤/50％无土metro混合物中从种子开始生长直到第一片叶完全形成，每罐(pot)7-10株幼苗。在杀真菌剂处理之前或之后，用小麦叶斑病病原菌(zymoseptoriatritici)芽孢水性悬浮液接种这些植物。接种之后，将植物保持在100％相对湿度(黑暗露水室中保持一天，然后在20℃有光照的露水室中保持两到三天)，以使芽孢发芽和感染叶片。将植物接着转移至设置为20℃的温室，使病害发展。当病害症状完全表现于未处理植物的第一片叶片时，基于0％至100％的病害严重度分级，评价感染程度。使用对于处理的植物相对于未处理的植物的病害严重度之比计算病害防治百分比。
实施例b：评价杀真菌活性：小麦褐锈病(小麦叶锈菌(pucciniatriticina)；同义词：pucciniareconditaf.sp.tritici；bayer编码puccrt)：
在温室中，使小麦植物(yuma品种)在50％矿质土壤/50％无土metro混合物中从种子开始生长直到第一片叶完全形成，每罐7-10株幼苗。在用杀真菌剂处理之前或之后，用小麦叶锈菌的芽孢水性悬浮液接种这些植物。接种之后，将植物保持在黑暗露水室，在22℃、100％相对湿度过夜，以使芽孢发芽和感染叶片。将植物接着转移至设置为24℃的温室，使病害发展。遵循实施例a中描述的步骤进行杀真菌剂的配制、施用和病害评估。
实施例c：评价杀真菌活性：亚洲大豆锈病(豆薯层锈菌(phakopsorapachyrhizi)；bayer编码phakpa)：
将各技术级别的原料溶解于丙酮，接着将其与9体积的含0.011％吐温20的水混合。使用自动隔间喷雾器将杀真菌剂溶液施用于大豆幼苗，直至径流(run-off)。对所有受喷洒的植物进行空气干燥然后进一步处理。
大豆植物(williams82品种)生长于无土metro混合物中，每罐一个植株。使用两周龄的幼苗进行试验。在用杀真菌剂处理之前3天接种植物或在用杀真菌剂处理之后1天接种植物。在黑暗露水室中在22℃和100％相对湿度培育植物24h，接着转移至23℃的生长室以使病害发展。评估受喷洒的叶片的病害严重度。
表1.化合物结构和外观
*cmpd.no.–化合物编号
表2.分析数据
*cmpd.no.–化合物编号
*1hnmr在400mhz运行，除非另外注明
*13cnmr在101mhz运行，除非另外注明
*19fnmr在376mhz运行，除非另外注明
表3.生物测试量表
表4.生物活性–在100ppm的高体积谷物活性
*puccrt-小麦褐锈病(wheatbrownrust)(小麦叶锈菌(pucciniatriticina))
*septtr-小麦斑枯病(wheatleafblotch)(小麦叶斑病病原菌(zymoseptoriatritici))
*1dp–1天保护剂
*3dc–3天治疗剂
表5.生物活性-在121.5g/h的低体积谷物活性
*puccrt-小麦褐锈病(wheatbrownrust)(小麦叶锈菌(pucciniatriticina))
*septtr-小麦斑枯病(wheatleafblotch)(小麦叶斑病病原菌(zymoseptoriatritici))
*1dp–1天保护剂
*3dc–3天治疗剂
表6.生物活性–在25ppm的病害防治
*phakpa–亚洲大豆锈病(asiansoybeanrust)(豆薯层锈菌(phakopsorapachyrhizi))
*1dp–1天保护剂
*3dc–3天治疗剂