芳氨基稠合的吡啶和嘧啶的制作方法

专利名称：芳氨基稠合的吡啶和嘧啶的制作方法
技术领域：
本发明的领域本发明涉及新的化合物和药用组合物以及涉及使用它们治疗精神性疾病和神经性疾病的方法，这些疾病包括大抑郁症、与焦虑有关的疾病、创伤后紧张性疾病、核上麻痹和进食性疾病(feedingdisorders)。
本发明的背景促肾上腺皮质激素释放因子(在此指CRF)，为41个氨基酸的肽，是由垂体前叶腺分泌的衍生自proopiomelanocortin(POMC)肽的主要生理性调节剂[J.Rivier等，Proc.Nat.Acad.Sci.(USA)80:4851(1983)；W.Vale等，Science 213:1394(1981)]。除其在垂体腺的内分泌作用外，CRF的免疫组织化学定位作用已经表明该激素在中枢神经系统具有广泛的下丘脑分布，并在脑中产生与神经递质或神经调节剂作用一致的广谱的自主的、电生理的和行为作用[W.Vale等，Rec.Prog.Horm.Res.39:245(1983)；G.F.Koob,Persp.Behav.Med.2:39(1985)；E.B.De Souza等，J.Neurosci.5:3189(1985)]。也有证据表明CRF在整合(integrating)免疫系统对生理、心理和免疫压力剂(stressor)的反应中起显著作用[J.E.Blalock,Physiological Reviews 69:1(1989)；J.E.Morley,Life Sci.41:527(1987)]。
临床数据为CRF在包括抑郁症、与焦虑相关的疾病和进食性疾病的精神性疾病和神经性疾病中起作用提供了证据。也设想CRF在Alzheimer氏疾病、Parkinson氏疾病、Huntigton氏疾病、进行性核上麻痹和萎缩性侧索硬化的病因学和病理生理学中有作用，因为这些疾病与中枢神经系统的CRF神经元的机能障碍有关[见E.B.De Souza,Hosp.Practice 23:59(1988)的综述]。
在情感障碍或大抑郁症中，在未服药的个体中，脑脊髓液中的CRF的浓度显著升高[C.B.Nemeroff等，Science 226:1342(1984)；C.M.Banki等，Am.J.Psychiatry 144:873(1987)；R.D.France等，BiolPsychiatry 28:86(1988)；M.Arato等，Biol Psychiatry 25:355(1989)]。而且，在自杀患者的额皮层中CRF受体的浓度显著降低，与CRF分泌过多一致[C.B.Nemeroff等，Arch.Gen.Psychiatry 45:577(1988)]。此外，在抑郁的病人中观察到减弱的促肾上腺皮质激素(ACTH)对CRF的反应(静脉给药时)[P.W.Gold等，Am J.Psychiatry 141:619(1984)；F.Holsboer等，Psychoneuroendocrinology 9:147(1984)；P.W.Gold等，New Eng.J.Med.314:1129(1986)]。在大鼠和非人类灵长类的临床前研究为CRF分泌过多可能与在抑郁的人中观察到的症状有关的假设提供了另外的支持[R.M.Sapolsky,Arch.Gen.Psychiatry46:1047(1989)]。由这样的初步证据即三环类抗抑郁剂可以改变CRF水平，并由此调节脑中CRF受体的数量[Grigoriadis等，Neuropsychopharmacology 2:53(1989)]。
也设想CRF在与焦虑相关的疾病的病因学中有作用。CRF在动物中产生焦虑作用，并在各种行为焦虑模型中证明苯并二氮杂/非苯并二氮杂抗焦虑药和CRF之间的相互作用[D.R.Britton等，Life Sci.31:363(1982)；C.W.Berridge和A.J.Dunn Regul.Peptides 16:83(1986)]。用假定的CRF受体拮抗剂α-螺旋的羊CRF(9-41)在各种行为范例中的初步研究表明该拮抗剂产生在性质上与苯并二氮杂类似的“抗焦虑样”的作用[C.W.Berridge和A.J.Dunn Horm.Behav.21:393(1987),Brain Research Reviews 15:71(1990)]。所有神经化学的内分泌物和受体结合研究都证明CRF和苯并二氮杂抗焦虑药之间的相互作用，为CRF与这些疾病有关提供了另外的证据。利眠宁在大鼠冲突试验[K.T.Britton等，Psychopharmacology 86:170(1985)；K.T.Britton等，Psychopharmacology 94:306(1988)]和听觉惊起(acousticstartle)试验[N.R.SwerdloW等，Psychopharmacology 88:147(1986)]中均减弱CRF的“产生焦虑”作用。该苯并二氮杂受体拮抗剂(Ro15-1788)，单独在自发反应性(operant)冲突试验中无行为活性，显示对CRF的作用为剂量依赖型，而苯并二氮杂的相反的激动剂(FG 7142)可以增强CRF的作用[K.T.Britton等，Psychopharmacology 94:306(1988)]。
标准的抗焦虑药和抗抑郁剂产生治疗作用的作用机制和位点还有待阐明。然而，假设为它们与在这些疾病中观察到的CRF分泌过多的抑制有关。特别重要的是在各种行为范例中检验CRF受体拮抗剂(α-螺旋CRF9-41)作用的初步研究表明CRF拮抗剂产生性质与苯并二氮杂相似的“抗焦虑样”作用[见G.F.Koob和K.T.Britton的综述“促肾上腺皮质激素释放因子神经肽的基本的临床研究”，E.B.De Souza和C.B.Nemeroff出版，CRC出版社，第221页(1990)]。
DuPont Merck PCT申请US 94/11050描述下式的促肾上腺皮质激素释放因子拮抗剂化合物
和它们在治疗精神性疾病和神经性疾病中的用途。该说明书中包括下式的稠合的吡啶和嘧啶化合物
其中V为CRla或N；Z为CR2或N；A为CR30或N；D为CR28或N。
Pfizer WO 95/33750描述用于治疗CNS和紧张性疾病的促肾上腺皮质激素释放因子拮抗剂化合物。该说明书中包括下式的化合物
其中A为CR7或N；B为-NR1R2；R1为取代或未取代的烷基；R2为取代或未取代的烷基、芳基或杂芳基；R3为甲基、卤素、氰基、甲氧基等；R4为H、取代或未取代的烷基、卤素、氨基、硝基等；R5为取代或未取代的芳基或杂芳基；R6为H或取代或未取代的烷基；R7为H、甲基、卤素、氰基等；R16和R17一起形成氧代(=O)基；G为=O、=S、=NH、=NCH3、氢、甲基、甲氧基等。Pfizer WO 95/33750也描述下式的中间体
其中A可以为N,D可以为OH,R4可以为硝基，R19为甲基或乙基，Z可以为NH或N(CH3),R5为取代的苯基或取代的吡啶基，每一个可由2个或3个选自C1-4烷基、氯或溴的取代基取代。
Pfizer WO 95/34563描述促肾上腺皮质激素释放因子拮抗剂化合物，包括下式的化合物
其中A、B和R基团与WO 95/33750的定义相同。
Pfizer WO 95/33727描述下式的促肾上腺皮质激素释放因子拮抗剂化合物
其中A为CH2,Z可以为杂芳基部分。
Ganguly等的美国专利4076711描述了下式的三唑并[4,5-d]嘧啶
其中X为卤素，-NR1R或烷氧基，其中R1和R各为H或烷基；Y为烷基、环烷基、羟基环烷基、苯基、双环烷基或苯基烷基或双环烷基烷基；Q为H或Y。该专利指出所述化合物可以用于治疗牛皮癣。
Tanji等在Chem.Pharm.Bull.(39(11)3037-3040(1991))中描述下式的三唑并[4,5-d]嘧啶
其中卤素为I、Br或Cl,Ph为苯基，Me为甲基。没有描述该化合物的应用。
Settimo等在I1 Farmaco,Ed.Sc.(35(4)308-323(1980))中描述了下式的8-氮杂腺嘌呤(三唑并[4,5-d]嘧啶)
其中R1为H或苄基，R2为对甲基苯基。
Biagi等在I1 Farmaco(49(3),183-186(1994))中描述下式的N(6)-取代的2-正-丁基-9-苄基-8-氮杂腺嘌呤
其中R2可以为烷基、苯基或苄基。该文章指出所述化合物对腺苷受体具有亲和力。
Thompson等在J.Med.Chem(1991,34,2877-2882)中描述下式的N6,9-二取代的腺嘌呤
其中Ph为苯基或2-氟代苯基(当C-2为未取代时)。该文章指出所述化合物对A1腺苷受体具有选择性的亲和力。
Kelley等在J.Med.Chem.(1990,31,602-612)中描述下式的化合物
其中R6为NHC6H5,R9为CH2C6H5，并报道该化合物在测试抗惊厥活性时是无活性的。该文章还报道显示抗惊厥活性的上述化合物的各种6-(烷氨基)-9-苄基-9H-嘌呤类似物。
Kelley等在J.Med.Chem(1990,33,1360-1363)中描述下式6-苯胺基-9-苄基-2-氯-9H-嘌呤
其中Bz为苄基或对甲基苄基(当R4为H时)，R4为H或烷基、烷氧基、卤素、氰基、硝基等。报道了这些化合物的抗鼻病毒活性的试验。
Kelley等在J.Heterocyclic Chem.(28,1099(1991))中描述下式的6-取代的-9-(3-甲酰氨基苄基)-9H-嘌呤
其中R1为NH2或NHCHO。尽管各种类似物是有活性的，但是测试其中R1为NHCHO的化合物的苯并二氮杂受体结合发现是无活性的。
Khairy等在J.Heterocyclic Chem(22,853(1985))中描述部分下式的9-芳基-9H-嘌呤-6-胺的合成
其中R为H、甲基、乙基、异丙基、氯或氟。
本发明概述本发明为一类为CRF受体拮抗剂并可以由式Ⅰ或式Ⅱ代表的新化合物或其药学上可接受的盐或其前体药物
其中X为N或CR1；Y为N或CR2；Z为NR3、O或S(O)n；G为O或S；Ar为苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、三嗪基、呋喃基、喹啉基、异喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、异噁唑基或吡唑基，每一个任选由1-5个R5基团取代；R1独立为H、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、卤素、CN、C1-4卤代烷基、-NR9R10、NR9COR10、-OR11、SH或-S(O)nR12；R4为H、C1-4烷基、C1-6环烷基、卤素、CN、-NR6R7、NR9COR10、C1-4卤代烷基、-OR7、SH或-S(O)nR12；R3为H、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、C3-8环烷基或C4-12环烷基烷基，每一个任选由1-3个独立选自下列的取代基取代C1-6烷基、C3-6环烷基、卤素、C1-4卤代烷基、氰基、-OR7、SH、-S(O)nR13、-COR7、-CO2R7、-OC(O)R13、-NR8COR7、-N(COR7)2、-NR8CONR6R7、-NR8CO2R13、-NR6R7、-CONR6R7、芳基、杂芳基和杂环，其中所述芳基、杂芳基或杂环任选由1-3个独立选自下列的取代基取代C1-6烷基、C3-6环烷基、卤素、C1-4卤代烷基、氰基、-OR7、SH、-S(O)nR13、-COR7、-CO2R7、-OC(O)R13、-NR8COR7、-N(COR7)2、-NR8CONR6R7、-NR8CO2R13、-NR6R7和-CONR6R7；R4为H、C1-4烷基、烯丙基或炔丙基，其中C1-4烷基、烯丙基或炔丙基，其中C1-4烷基、烯丙基或炔丙基任选由C3-6环烷基取代，其中C1-4烷基任选由-OR7、-S(O)nR12或-CO2R7取代；R5独立为C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、C3-6环烷基、C4-12环烷基烷基、-NO2、卤素、-CN、-C1-4卤代烷基、-NR6R7、-NR8COR7、-NR8CO2R7、-COR7、-OR7、-CONR6R7、-CO(NOR9)R7、CO2R7或S(O)nR7，其中C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、C3-6环烷基和C4-12环烷基烷基任选由1-3个独立选自下列的取代基取代C1-10烷基、-NO2、卤素、-CN、-NR6R7、-NR8COR7、-NR8CO2R7、-COR7、-OR7、-CONR6R7、-CO2R7、-CO(NOR9)R7或-S(O)nR7；R6和R7独立为H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C2-8烷氧基烷基、C3-6环烷基、C4-12环烷基烷基、芳基、芳基(C1-4烷基)-、杂芳基或杂芳基(C1-4烷基)-；或NR6R7为哌啶、吡咯烷、哌嗪、N-甲基哌嗪、吗啉或硫代吗啉；R8独立为H或C1-4烷基；R9和R10独立选自H、C1-4烷基或C3-6环烷基；
R11为H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基或C3-6环烷基；R12为C1-4烷基或C1-4卤代烷基；R13为C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C2-8烷氧基烷基、C3-6环烷基、C4-12环烷基烷基、芳基、芳基(C1-4烷基)-、杂芳基或杂芳基(C1-4烷基)-；芳基为苯基或萘基，每一个任选由1-3个独立选自下列的取代基取代C1-6烷基、C3-6环烷基、卤素、C1-4卤代烷基、氰基、-OR7、SH、-S(O)nR13、-COR7、-CO2R7、-OC(O)R13、-NR8COR7、-N(COR7)2、-NR8CONR6R7、-NR8CO2R13、-NR6R7和-CONR6R7；杂芳基为吡啶基、嘧啶基、三嗪基、呋喃基、喹啉基、异喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、异噁唑基、吡唑基、三唑基、四唑基或吲唑基，每一个任选由1-3个独立选自下列的取代基取代C1-6烷基、C3-6环烷基、卤素、C1-4卤代烷基、氰基、-OR7、SH、-S(O)nR13、-COR7、-CO2R7、-OC(O)R13、-NR8COR7、-N(COR7)2、-NR8CONR6R7、-NR8CO2R13、-NR6R7和-CONR6R7；杂环基为饱和或部分饱和的杂芳基，任选由1-3个独立选自下列的取代基取代C1-6烷基、C3-6环烷基、卤素、C1-4卤代烷基、氰基、-OR7、SH、-S(O)nR13、-COR7、-CO2R7、-OC(O)R13、-NR8COR7、-N(COR7)2、-NR8CONR6R7、-NR8CO2R13、-NR6R7和-CONR6R7；n独立为0、1或2；前提为在式Ⅰ中R4不为H(a)当X为N,Y为N,Z为NR3,R1为H,R3为H或苄基，且Ar为对甲基苯基；(b)当X为N,Y为N,Z为NR3,R1为丁基，R3为苄基，且Ar为苯基；(c)当X为N,Y为CH,Z为NR3,R3为甲基，R1为H，且Ar为苯基或2-氟代苯基；(d)当X为N,Y为CH,Z为NR3,R3为甲基，R1为Cl，且Ar为苯基；(e)当X为N,Y为CH,Z为NR3,R1为Cl,R3为苄基，且Ar为苯基或取代苯基；(f)当X为N,Y为CH,Z为NR3,R3为对甲基苄基，且Ar为苯基；(g)当X为N,Y为CR2,Z为NR3,R2为CH3,R3为H，且Ar为苯基或被甲基、乙基、异丙基、氟或氯取代的苯基；(h)当X为N,Y为N,Z为NR3,R3为环丙基甲基，R1为H,且Ar为2-溴代-4-异丙基苯基，或(i)当X为N,Y为N,Z为S,R1为H，且Ar为2-溴代-4-异丙基苯基。
本发明优选的化合物为式Ⅰ和式Ⅱ化合物和其药学上可接受的盐和其前体药物，其中独立或同时X为N或CR1；Y为N或CR2；Z为NR3、O或S(O)n；G为O或S；Ar为苯基或吡啶基，每一个任选由1-3个R5基团取代；R1独立为H、C1-4烷基、卤素、CN、C1-4卤代烷基、-NR9R10、-OR11或-S(O)nR12；R2为H、C1-4烷基、C1-6环烷基、卤素、CN、-NR6R7、NR9COR10、C1-4卤代烷基、-OR7或-S(O)nR12；R3为H、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、C3-8环烷基或C4-12环烷基烷基，每一个任选由1-3个独立选自下列的取代基取代C1-6烷基、C3-6环烷基、卤素、C1-4卤代烷基、氰基、-OR7、-S(O)nR13、-CO2R7、-NR8COR7、-NR8CONR6R7、-NR8CO2R13、-NR6R7、芳基和杂芳基，其中所述芳基或杂芳基任选由1-3个独立选自下列的取代基取代C1-4烷基、卤素、氰基、-OR7、-S(O)nR7、-CO2R7、-NR8COR7、-NR8CONR6R7、-NR8CO2R7和-NR6R7；R4为H、C1-4烷基、烯丙基或炔丙基；R5独立为C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C4-8环烷基烷基、-NO2、卤素、-CN、-C1-4卤代烷基、-NR6R7、-COR7、-OR7、-CONR6R7、-CO(NOR9)R7、CO2R7或-S(O)nR7，其中C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基和C4-12环烷基烷基任选由1-3个独立选自下列的取代基取代C1-4烷基、-NO2、卤素、-CN、-NR6R7、-COR7、-OR7、-CONR6R7、-CO2R7、-CO(NOR9)R7或-S(O)nR7；R6和R7独立为H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C2-8烷氧基烷基、C3-6环烷基、C4-12环烷基烷基、芳基、芳基(C1-4烷基)-、杂芳基或杂芳基(C1-4烷基)-；或NR6R7为哌啶、吡咯烷、哌嗪、N-甲基哌嗪、吗啉或硫代吗啉；R8独立为H或C1-4烷基；R9和R10独立选自H、C1-4烷基或C3-6环烷基；R11为H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基或C3-6环烷基；R12为C1-4烷基或C1-4卤代烷基；R13为C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C2-8烷氧基烷基、C3-6环烷基、C4-12环烷基烷基、芳基、芳基(C1-4烷基)-、杂芳基或杂芳基(C1-4烷基)-；芳基为任选由1-3个独立选自下列的取代基取代的苯基或萘基C1-4烷基、卤素、氰基、-OR7、-S(O)nR12、-CO2R8、-NR8COR7、-NR8CONR6R7、-NR8CO2R12和-NR6R7；杂芳基为吡啶基、嘧啶基、三嗪基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基、三唑基、四唑基或吲唑基，每一个任选由1-3个独立选自下列的取代基取代C1-4烷基、卤素、氰基、-OR7、-S(O)nR12、-CO2R8、-NR8COR7、-NR8CONR6R7、-NR8CO2R12和-NR6R7；n独立为0、1或2。
在优选的化合物中，更优选的为其中Z为NR3的式Ⅰ化合物和其药学上可接受的盐和其前体药物。
本发明也包括治疗下列疾病的方法情感障碍、焦虑、抑郁症、刺激性肠综合征、创伤后紧张性疾病、核上麻痹、免疫抑制、Alzheimer氏疾病、胃肠疾病、神经性厌食症或其它的进食性疾病、药物或酒精戒断症状、药物成瘾、炎症或哺乳动物生育困难，该方法包括给予所述哺乳动物治疗有效量的式Ⅰ或式Ⅱ化合物。
本发明也包括含有药学上可接受的载体和治疗有效量的任何上述化合物之一的药用组合物。
本发明也包括用于CRF拮抗剂化合物制备中的中间体化合物以及制备这些中间体的方法，如在下列描述和权利要求中所述。
由本发明提供的CRF拮抗剂化合物(及本发明特别标号的化合物)也可以用作测定潜在的药物与CRF受体结合能力时的标准和试剂。
本发明的详述许多本发明的化合物具有一个或多个不对称中心或平面。除非特别指明外，所用的手性(对映体和非对映体)和外消旋形式都包括在本发明中。许多烯烃、C=N双键等的几何异构体也可以存在于所述化合物中，因此认为所有此类稳定的异构体都在本发明范围内。可以以旋光性的或外消旋的形式分离所述化合物。本领域熟知如何制备旋光形式，如通过外消旋形式的拆分或由旋光性的原料合成。除特别指明特定的立体化学或异构体形式外，意指一个结构的所有手性(对映体和非对映体)和外消旋形式及所有的几何异构体形式。
术语“烷基”包括具有特定的碳原子数目的支链和直链烷基。“链烯基”包括直链或支链构型的烃链和沿该链的任何稳定点存在的一个或多个不饱和碳碳键，例如乙烯基、丙烯基等。“炔基”包括直链或支链构型的烃链和沿该链的任何稳定点中可存在的一个或多个碳碳三键，例如乙炔基、丙炔基等。“卤代烷基”意在包括具有特定碳原子数目的、由1或多个卤原子取代的支链和直链烷基；“烷氧基”代表通过氧桥连接的特定数目的碳原子的烷基；“环烷基”意在包括饱和的环基，包括单、双或多环的环系，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。“卤代”或“卤原子”包括氟、氯、溴和碘。
在此所用术语“取代的”指在指定的原子上的一个或多个氢原子被选自指定的基团代替，条件为不超过指定的原子的正常的化合价，并且取代产生稳定的化合物。当取代基为酮基(即=O时)，那么在该原子上有2个氢被取代。
取代基和/或变数的组合是允许的，只要该组合产生稳定的化合物。所谓“稳定的化合物”或“稳定的结构”的意思为足够稳固的以致能承受从反应混合物中分离为有用的纯度形式并制成有效的治疗药物的化合物。
术语“适当的氨基酸保护基团”指有机合成领域已知的任何保护胺或羧酸基的基团。此类胺保护基团包括在Greene和Wuts的“有机合成保护基团”(John Wiley&Sons,New York(1991))和“肽分析、合成、生物学”，第3卷(Academic Press,New York(1981))中所列的那些保护基团，在此引入作参考。可以使用本领域已知的任何胺保护基团。胺保护基团的实例包括(但不限于)1)酰基型，如甲酰基、三氟乙酰基、邻苯二甲酰基和对甲苯磺酰基；2)芳香氨基甲酸酯型如苄氧基羰基(Cbz)和取代苄氧基羰基、1-(对联苯基)-1-甲基乙氧基羰基和9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)；3)脂族氨基甲酸酯型例如叔丁氧基羰基(Boc)、乙氧基羰基、二异丙基甲氧基羰基和烯丙氧基羰基；4)环烷基氨基甲酸酯型例如环戊基氧基羰基和金刚烷(adamantyl)氧基羰基；5)烷基型例如三苯基甲基和苄基；6)三烷基硅烷例如三甲基硅烷；和7)含有硫醇型例如苯硫基羰基和二噻琥珀酰基。
在此所用术语“氨基酸”指含有碱性氨基和酸性羧基的有机化合物。该术语包括天然氨基酸、修饰的和稀有氨基酸以及以游离或结合形式生物存在但通常不是在蛋白质中存在的氨基酸。该术语包括修饰的和稀有氨基酸，例如Roberts和Vellaccio(1983)在The Peptides(5:342-429)中公开的那些氨基酸，在此引入作参考。可以用于实施本发明的修饰的或稀有的氨基酸包括(但不限于)D-氨基酸、羟基赖氨酸、4-羟基脯氨酸、N-Cbz-保护的氨基酸、鸟氨酸、2,4-二氨基丁酸、高精氨酸、正亮氨酸、N-甲基氨基丁酸、萘基丙氨酸、苯基甘氨酸、β-苯基脯氨酸、叔亮氨酸、4-氨基环己基丙氨酸、N-甲基-正亮氨酸、3,4-二氢脯氨酸、N,N-二甲基氨基甘氨酸、N-甲基氨基甘氨酸、4-氨基哌啶-4-羧酸、6-氨基己酸、反式-4-(氨基甲基)-环己烷羧酸、2-、3-和4-(氨基甲基)-苯甲酸、1-氨基环戊烷羧酸、1-氨基环丙烷羧酸和2-苄基-5-氨基戊酸。
在此所用“氨基酸残基”指存在于肽中的氨基酸(如在此所定义)部分。
在此所用术语“肽”指通过肽键连接的两个或多个氨基酸(如在此所定义)组成的化合物。术语“肽”也包括含有肽和非肽成分例如假肽或肽模拟物残基或其它的非氨基酸成分的化合物。含有肽和非肽成分的此类化合物也可以指“肽类似物”。
术语“肽键”指一个氨基酸的羧基和第二个氨基酸的氨基之间失去一分子水形成的共价酰胺键。
术语“药学上可接受的盐”包括式(Ⅰ)和(Ⅱ)化合物的酸或碱盐。药学上可接受的盐的实例包括(但不限于)碱残基如胺的无机酸盐或有机酸残盐；酸基如羧酸的碱盐或有机盐等。
可以通过使这些化合物的游离酸或碱形式与化学计算量的适当的碱或酸在水或有机溶剂或两者的混合物中反应制备本发明化合物的药学上可接受的盐；一般而言，优选非水溶性介质如醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。适当的盐的名单可以在Remington’sPharmaceutical Sciences(第17版，Mack Publishing Company,Easton,PA,1985，第1418页)中发现，在此引入作参考。
认为“前体药物”是任何共价键连接的载体，当此类前体药物给予哺乳动物患者时，它们在体内可以释放式(Ⅰ)或(Ⅱ)的活性前体药物。可以通过使修饰部分可以以通常的操作或在体内保持在母体化合物上的方式修饰化合物中存在的官能团，来制备式(Ⅰ)或(Ⅱ)化合物的前体药物。前体药物包括其中的羟基、胺或巯基与任何基团结合的这样一些化合物，当给予哺乳动物患者时，分别可以裂解形成游离的羟基、氨基或巯基。前体药物的实例包括(但不限于)式(Ⅰ)和式(Ⅱ)化合物的醇和胺官能基的乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物等。
术语本发明化合物的“治疗有效量”指在宿主拮抗CRF的异常水平或治疗情感障碍、焦虑症或抑郁症的有效量。
合成可以通过下列通用流程(流程1-9)中的一个制备本发明的双环稠合的嘧啶和吡啶化合物。
可以如流程1所示制备其中X=Y=N,N=NR3的式(Ⅰ)化合物。
流程1
用发烟硝酸使4,6-二羟基嘧啶(Ⅲ)硝化，然后用三氯氧化磷并任选在催化剂如二烷基苯胺帮助下将其转化为中间体(Ⅳ)(见Brown,D.J.等，J.Chem.Soc,1954,3832)。通过用还原剂例如(但不限于)连二硫酸钠、铁或锌处理或催化氢化由相应的硝基化合物(Ⅳ)可以制备式(Ⅴ)嘧啶的氨基(见Larock,R.C.Comprehensive Organic Transformations,VCH Publishers,New York,1989,411)。与Ar-NH2反应可以用于提供式(Ⅵ)化合物。有助于该转化的条件包括任选在质子或非质子酸或碱存在下，所述碱例如碱金属氢化物、三烷基胺或碱金属碳酸盐或碱金属双(三甲基硅烷基)氨化物，其中所述金属可以为钠、锂或钾。这些反应可以在无水下进行或任选在溶剂例如(但不限于)环醚像四氢呋喃、二烷基甲酰胺、乙二醇、2-乙氧基乙醇、卤化碳、烷基腈或烷基醇存在下，于室温或高至所使用的溶剂的沸点温度下进行。有机合成领域的技术人员可以容易地理解这些转化的最佳组合以制备许多式(Ⅵ)化合物。环化为式(Ⅶ)的三唑并嘧啶可以容易地通过用碱金属亚硝酸盐在水中的酸(有或无有机共溶剂例如卤化碳或环醚)存在下进行式(Ⅵ)二氨基化合物的重氮化和环化完成。然后用伯胺处理式(Ⅶ)化合物可以提供中间体(Ⅷ)，使用的反应条件与在将式(Ⅴ)转化为(Ⅵ)中使用的类似。在惰性溶剂例如二烷基甲酰胺、二烷基乙酰胺中，在0℃-200℃反应温度下，可以通过用碱处理，由式(Ⅷ)的三唑并嘧啶获得式(Ⅸ)重排的三唑并嘧啶，所述碱例如(但不限于)碱金属氢化物、碱土金属氢化物、碱金属二烷基氨化物。最后，在惰性溶剂例如二烷基甲酰胺或二烷基乙酰胺中，在0℃-200℃温度范围内，在碱例如(但不限于)碱金属氢化物、碱土金属氢化物、碱金属二烷基氨化物存在或不存在下与适当的R4L，其中，L为适当的离去基团例如卤素、甲磺酸酯、对甲苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯反应可以用于产生式(Ⅰ)化合物。
或者，根据流程2所示可以制备本发明的式(Ⅰ)化合物，其中X=Y=N,Z=NR3流程2
用伯胺处理式(Ⅴ)化合物可以提供二氨基取代的嘧啶(Ⅹ)。有助于该转化的条件在前面(Ⅶ)转化为(Ⅷ)中详细描述过。按照流程1中(Ⅵ)转化为(Ⅶ)的所述条件可以容易地完成式(Ⅺ)的三唑并嘧啶的环化。可以使用描述的(Ⅴ)转化为(Ⅵ)的条件，通过加入Ar-NH2代替例如(但不限于)卤素的离去基团得到式(Ⅸ)化合物。用流程1所示的相同的方法可以将式(Ⅸ)化合物转化为(Ⅰ)。
用另一途径(流程3)也可以制备式(Ⅵ)化合物，包括向(Ⅳ)中加入Ar-NH2得到式(Ⅻ)化合物。
流程3
在与流程1中所述的转化(Ⅳ)为(Ⅴ)的类似条件下，可以还原(Ⅻ)的硝基得到式(Ⅵ)化合物。或者，如流程3所示，将Ar-NH2加入式(Ⅳ)化合物中，在位可以产生嘧啶酮(ⅩⅢ)。例如，在溶剂如(但不限于)二烷基亚砜、二烷基甲酰胺和烷基醇的存在下，用一当量的Ar-NH2处理式(Ⅳ)的二氯嘧啶容易地产生嘧啶酮(ⅩⅢ)。任选在催化剂例如二烷基苯胺帮助下，在或不在惰性溶剂中，通过三氯氧化磷的作用可以将式(ⅩⅢ)化合物转化为(Ⅳ)。如前面流程1所述将式(Ⅳ)化合物转化为式(Ⅰ)的结构。
流程4所示为本发明化合物的稠合三唑嘧啶型的另一途径。
流程4
可以在或不在碱例如碱金属氢化物、碱土金属氢化物、碱金属二烷基氨化物的存在下，在惰性溶剂例如二烷基甲酰胺、二烷基乙酰胺中，在温度0℃-200℃范围内，用芳基磺酸酐、芳基磺酰氯、烷基磺酸酐或烷基磺酰氯处理4,6-二羟基-5-硝基嘧啶得到式(ⅩⅣ)中间体。用伯胺处理式(ⅩⅣ)化合物得到氨基硝基嘧啶(ⅩⅤ)。用Ar-NH2处理(ⅩⅤ)可以得到式(ⅩⅥ)化合物。用流程1中所述的转化(Ⅳ)为(Ⅴ)的试剂，可以将式(ⅩⅥ)化合物还原为(ⅩⅦ)氨基衍生物。通过重氮化和环化可以将中间体(ⅩⅦ)转化为(Ⅷ)和(Ⅸ)的混合物。在惰性溶剂中，用碱例如(但不限于)碱金属氢化物、碱土金属氢化物、碱金属二烷基氨化物可以将式(Ⅷ)化合物转化为(Ⅸ)。根据流程1所述将式(Ⅸ)化合物加工为式(Ⅰ)。
如流程5所示，由化合物(Ⅹ)可以制备式(Ⅰ)的稠合的咪唑并嘧啶，其中X=N,Y=CR2和Z=NR3。
流程5
在或不在酸(例如HOAc、HCl、H2SO4)存在下，在或不在有机共溶剂例如烷基醇、环醚或芳香溶剂存在下，在温度为0℃-200℃范围内，用酰化剂例如(但不限于)烷基酐、卤代烷基酐、烷基酰胺、卤代烷基酰胺、三烷基原酸酯R2(OR)3(其中R为C1-C4烷基)、胍、溴化氰、R2COOH、脲或硫脲处理(Ⅹ)。用Ar-NH2处理(ⅩⅧ)可以提供式(ⅩⅨ)化合物。最后，式(ⅩⅨ)化合物烷基化可以提供咪唑并嘧啶(I,其中X=N,Y=CR2和Z=NR3)。
如流程6所示，可以制备式(Ⅰ)的1,2,3-噻二唑并[5,4-d]嘧啶(其中X=Y=N,Z=S)。
流程6
在溶剂例如(但不限于)环醚像四氢呋喃、二烷基甲酰胺像二甲基甲酰胺、二烷基乙酰胺、乙二醇、2-乙氧基乙醇、卤化碳像二氯甲烷、烷基腈像乙腈或烷基醇像甲醇、乙醇中，在加热下使式(Ⅶ)化合物与硫脲反应得到(ⅩⅩ)化合物，将其烷基化得到噻二唑嘧啶(Ⅰ)(其中X=Y=N,Z=S)。在各种氧化剂例如(但不限于)NaIO4、KMnO4或间-氯过苯甲酸下，可以将式(Ⅰ)化合物转化为亚砜以及砜。
流程7所示为本发明的三唑并吡啶的合成方法。
流程7
在任选的催化剂例如二烷基苯胺帮助下，通过三氯氧化磷作用，将(ⅩⅪ)羟基转化为氯基团(见Brown,D.J.等，J.Chem.Soc.,1954,3832)得到式(ⅩⅫ)化合物。将伯胺加至化合物(ⅩⅫ)中可以得到烷基氨基硝基嘧啶(ⅩⅩⅢ)。用转化(Ⅳ)为(Ⅴ)的条件可以将(ⅩⅩⅢ)中的硝基还原得到(ⅩⅩⅣ)。用流程1所述的转化(Ⅵ)为(Ⅶ)的条件，使(ⅩⅩⅣ)重氮化和环化可以得到氯代三唑并吡啶衍生物(ⅩⅩⅤ)。然后通过加入Ar-NH2代替氯代基团可以得到化合物(ⅩⅩⅥ)，然后用R4L处理得到(Ⅰ)。
根据流程5所示的转化(Ⅹ)为(ⅩⅧ)的条件，如流程7所示由化合物(ⅩⅩⅣ)可以制备本发明的咪唑并吡啶。用流程1所示的条件，用Ar-NH2处理化合物(ⅩⅩⅦ)可以得到式Ⅰ化合物(其中R4=H)。用R4L进行烷基化可以得到式Ⅰ的咪唑并吡啶(其中R4不等于H)。
或者，可以如流程8所示合成三唑并吡啶。
流程8
在适当的有机溶剂例如(但不限于)烷基醇像甲醇、乙醇、丙醇、丁醇，链烷酸烷基酯像乙酸乙酯，烷基腈像乙腈，二烷基甲酰胺像DMF中，用脂肪胺或芳香胺处理式(ⅩⅪ)化合物得到相应的铵盐，在25-120℃温度范围内用POCl3处理得到式(ⅩⅩⅧ)化合物。在有机溶剂例如(但不限于)烷基醇像甲醇、乙醇、丙醇、丁醇，链烷酸烷基酯像乙酸乙酯，烷基腈像乙腈，二烷基甲酰胺像DMF，二烷基亚砜中，在25-120℃温度范围内用适当的伯胺处理(ⅩⅩⅧ)化合物得到(ⅩⅩⅨ)。通过在25-120℃温度范围内用POCl3处理得将其转化为(ⅩⅩⅢ)。在或不在溶剂存在下，在温度25-200℃范围内，使式(ⅩⅩⅢ)化合物与Ar-NH2偶合得到产物(ⅩⅩⅩ)。在各种还原条件下，例如流程1所示用于转化(Ⅳ)为(Ⅴ)的条件下，使硝基还原可以将这些化合物转化为中间体(ⅩⅩⅪ)。根据流程1所示转化(Ⅵ)为(Ⅶ)的条件进行最终的环化。
根据流程9所示方法可以制备通式(Ⅱ)化合物。
流程9
在碱存在或不存在下，在惰性溶剂中，在反应温度-78℃至200℃范围内，用酰化剂处理可以将式(Ⅹ)、(ⅩⅤ)或(ⅩⅩⅣ)中间体转化为式(ⅩⅩⅩⅢ)化合物。酰化剂包括(但不限于)光气、硫光气、双光气、三光气、羰基二咪唑、硫代羰基二咪唑、二烷基碳酸酯(例如碳酸二乙酯)或RaRbN(C=G)ORc(其中G=O、S；Ra、Rb和Rc独立为C1-C8烷基)。碱包括(但不限于)碱金属醇盐、碱金属氰化物、三烷基胺、吡啶、4-二碱基氨基吡啶、碱金属二烷基氨化物或碱金属双(三甲基硅烷基)氨化物。惰性溶剂包括(但不限于)卤化碳、烷基腈、二烷基甲酰胺、二烷基乙酰胺、二烷基醚、环醚例如四氢呋喃或二氧六环或烷基醇。用流程1所示的转化化合物(Ⅴ)为(Ⅵ)的条件，通过与Ar-NH2反应可以将(ⅩⅩⅩⅢ)中间体转化为式(ⅩⅩⅩⅣ)化合物(式(Ⅱ)，其中R4=H)。
在碱存在或不存在下，在惰性溶剂中，通过与R13L(其中L为离去基团，如卤化物、烷基磺酸酯或芳基磺酸酯)反应可以由结构(ⅩⅩⅩⅢ)化合物制备式(ⅩⅩⅩⅤ)化合物。碱和惰性溶剂可以与(ⅩⅩⅩⅢ)制备中所列出的相同。用流程1所述转化化合物(Ⅴ)为(Ⅵ)的条件，使式(ⅩⅩⅩⅤ)中间体与Ar-NH2反应得到式(ⅩⅩⅩⅥ)化合物(式(Ⅱ)，其中R4=H)。在碱存在或不存在下，在惰性溶剂中，通过用R4L(其中L为离去基团，如卤化物、烷基磺酸酯或芳基磺酸酯)处理可以将式(ⅩⅩⅩⅥ)化合物转化为(ⅩⅩⅩⅦ)化合物(式(Ⅱ)，其中R4不等于H)。碱和惰性溶剂可以与(ⅩⅩⅩⅣ)制备中所列出的相同。
如流程10所述，在适当的有机溶剂(例如(但不限于)烷基醇像甲醇、乙醇、丙醇、丁醇，链烷酸烷基酯像乙酸乙酯，烷基腈像乙腈，二烷基甲酰胺像DMF)中，用脂肪胺或芳香胺处理式(ⅩⅩⅪ)化合物得到相应的铵盐，在25-120℃温度范围内用POCl3处理得到式(ⅩⅩⅧ)化合物。在有机溶剂(例如(但不限于)烷基醇像甲醇、乙醇、丙醇、丁醇，链烷酸烷基酯像乙酸乙酯，烷基腈像乙腈，二烷基甲酰胺像DMF，二烷基亚砜)中，在25-120℃温度范围内用适当的伯胺R3NH2处理式(ⅩⅩⅧ)化合物得到(ⅩⅩⅨ)化合物。通过在25-120℃温度范围内用POCl3处理得将其转化为(ⅩⅩⅢ)。用各种还原条件，例如流程1中使用的转化(Ⅳ)为(Ⅴ)的条件下，还原硝基，可以将式(ⅩⅩⅢ)化合物转化为中间体(ⅩⅩⅣ)。如流程1转化(Ⅵ)为(Ⅶ)所述，使(ⅩⅩⅣ)重氮化和环化可以得到氯代三唑并吡啶(ⅩⅩⅤ)。在酸例如(但不限于)盐酸、硫酸、乙酸、甲磺酸、对甲苯磺酸存在下，在惰性溶剂例如甲苯、二甲苯中，在温度0℃-200℃范围内，通过加入Ar-NH2取代氯代基团可以得到产物Ⅰ。在适当的有机溶剂中使游离的碱和适当的酸结合可以制备Ⅰ的盐。
流程10
如流程11所示，使式(ⅩⅩⅨ)的4-氨基-3-硝基-吡啶酮与还原剂例如Na2S2O4反应得到相应的式(ⅩⅩⅩⅦ)的4-氨基-3-氨基-吡啶酮。该转化可以在本领域技术人员熟知的各种还原条件下进行，例如催化氢化、还原金属反应(Fe、Sn、Zn)、氢化物反应(NaBH4、LiAlH4)等。在酸性条件下，用碱金属亚硝酸盐例如NaNO2处理可以将4-氨基-3-氨基-吡啶酮转化为式(ⅩⅩⅩⅧ)的三唑并吡啶酮。通过用卤化剂例如POCl3、PBr3、POBr3处理可以将产生的三唑并吡啶酮转化为相应的式(ⅩⅩⅪⅩ)(Ⅹ=Cl、Br)的卤代-三唑并吡啶。或者Ⅹ可以为在碱存在下，用三氟甲磺酸酐、对甲苯磺酸酐或甲磺酸酐处理三唑并吡啶酮时产生的适当的离去基团。在酸、碱或热水解条件下，使三唑并吡啶与芳基胺ArNH2偶合为式Ⅰ化合物。
流程11
实施例1N-[2-溴代-4-(1-甲基乙基)苯基]-5-甲基-3-丙基-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-7-胺部分A于0℃，同时冷却反应烧瓶下，将4,6-二羟基-2-甲基嘧啶(60g)逐份加至发烟硝酸(120ml)中。加入完毕后，于0℃再搅拌反应物1小时，接着于室温下搅拌1小时。然后将该反应混合物倾至冰(200g)中，使冰融化。过滤分离淡粉红色固体，用冷水(100ml)洗涤。在真空箱中干燥该固体过夜得到4,6-二羟基-2-甲基-5-硝基嘧啶(72.5g)。
部分B于氮气环境下，将部分A产物逐份加至三氯氧化磷(400ml)中，接着滴加N,N-二乙基苯胺(80ml)。于搅拌下，将该反应混合物回流2.5小时，冷至室温，倾至冰(2.0kg)中，搅拌1小时。用乙醚(4×500ml)萃取水层，合并萃取物。用盐水(500ml)洗涤合并的萃取物，经无水硫酸镁干燥，过滤并蒸发得到4,6-二氯-2-甲基-5-硝基嘧啶，为黄色固体(68.8g)，具有使人厌恶的气味。
部分C将部分B的产物(42g)加至乙酸(77ml)和甲醇(350ml)中。向该混合物中逐份加入铁粉(42g)，于60-65℃搅拌2小时，冷至室温，过滤。浓缩该滤液为棕色固体，用乙酸乙酯(2×500ml)萃取，用1N NaOH(250ml)和盐水(500ml)洗涤。经无水硫酸镁干燥有机层，过滤并浓缩得到5-氨基-2,6-二氯-2-甲基嘧啶，为淡黄色固体(25.4g)。
部分D将部分C产物(14.2g)和2-溴-4-异丙基苯胺(17.1g)溶于2-乙氧基乙醇(60ml)中，于135℃回流30小时。冷却该反应混合物，去除溶剂，用二氯甲烷萃取残留物，用水洗涤，经无水硫酸镁干燥。过滤萃取物，去除溶剂，残留物经硅胶快速柱层析纯化，用甲醇+二氯甲烷(1∶100)洗脱，得到5-氨基-4-(2-溴代-4-异丙基苯基)-氨基-6-氯代-2-甲基嘧啶，为奶油色固体(16.05g)。
部分E将部分D产物(12.5g)溶于二氯甲烷(125ml)和50％乙酸水溶液(125ml)中。于室温下向该搅拌的混合物中滴加亚硝酸钠(2.55g)的水(10ml)溶液。加入完毕后，将该反应混合物再搅拌15分钟。分离有机层，用水洗涤，经无水硫酸镁干燥，浓缩为残留物，将残留物经快速柱层析纯化(二氯甲烷)得到淡棕色油状物。使该油状物从1∶1己烷+戊烷(15ml)中结晶得到为灰白色固体的3-[2-溴代-4-(1-甲基乙基)苯基]-7-氯代-5-甲基-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶(12.15g)。
部分F将部分E产物(0.65g)溶于二氯甲烷(20ml)中，然后于室温下加入1.0g 1-丙胺。于室温下将该反应混合物搅拌1小时，用水洗涤，经无水硫酸镁干燥，浓缩为白色固体。使该粗品固体从2-丙醇(2ml)中重结晶得到为白色针状结晶的3-[2-溴代-4-(1-甲基乙基)苯基]-5-甲基-N-丙基-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-7-胺(0.58g；mp 156-157℃)。C17H21BrN6元素分析，理论值C,52.45；H,5.45；N,21.59。实测值C,52.47；H,5.33；N,21.46。
部分G产物F的重排将部分F产物(0.40g)溶于无水DMF(10ml)中，于室温、氮气环境下加入氢化钠(0.103g,60％油溶液)。于室温下将该混合物搅拌14小时，使其分配于乙酸乙酯(25ml)和水(25ml)之间。用盐水洗涤有机层，干燥，真空浓缩为固体。使该固体从2-丙醇(0.5ml)中重结晶得到为白色结晶固体的目标化合物(0.35g；mp 80-81℃)。C17H21BrN6元素分析，理论值C,52.45；H,5.45；N,21.59。实测值C,52.19；H,5.37；N,21.48。
实施例2N-[2-溴代-4-(1-甲基乙基)苯基]-N-乙基-5-甲基-3-丙基-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-7-胺将实施例1的目标化合物(0.30g)溶于无水DMF(10ml)中，于室温氮气环境下加入氢化钠(62mg；60％油溶液)。将该反应混合物搅拌5分钟，然后加入EtⅠ(0.2ml)并继续搅拌24小时。使该反应混合物分配于乙酸乙酯(25ml)和水(25ml)之间，用盐水洗涤有机层，干燥并真空浓缩得到淡黄色油状物。将该样品经快速柱层析纯化(1∶100 MeOH+CH2Cl2)得到为无色油状物的目标化合物(0.16g)。C19H25BrN6元素分析，理论值C,54.68；H,6.05。实测值C,54.66；H,6.02。
实施例3N-[2-溴代-4-(1-甲基乙基)苯基]-3-丁基-N-乙基-5-甲基-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-7-胺部分A用与部分F所示相同的方法，用1-丁胺处理实施例1部分E的产物，得到为白色固体的3-[2-溴代-4-(1-甲基乙基)苯基]-N-丁基-5-甲基-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-7-胺(mp 149-151℃)。C18H23BrN6元素分析，理论值C,53.60；H,5.76；N,20.84。实测值C,53.46；H,5.62；N,20.80。
部分B将实施例3部分A的产物(0.34g)溶于无水DMF(10ml)中，并于室温、氮气环境下加入氢化钠(67mg,60％油溶液)。将该反应混合物搅拌24小时，然后加入EtⅠ(0.1ml)并继续搅拌24小时。用与实施例2所述相同的方法分离目标化合物得到无色油状物(0.21g)。C20H27BrN6元素分析，理论值C,55.69；H,6.32；N,19.48。实测值C,55.61；H,6.19；N,19.23。
实施例4N-[2-溴代-4-(1-甲基乙基)苯基]-3-(环丙基甲基)-N-乙基-5-甲基-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-7-胺部分A以部分F所示相同的方法，使实施例1部分E的产物与氨基甲基环丙烷反应，得到为白色针状的3-[2-溴代-4-(1-甲基乙基)苯基]-N-(环丙基-甲基)-5-甲基-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-7-胺(mp 166-167℃)。C18H21BrN6元素分析，理论值C,53.87；H,5.27；N,20.94。实测值C,54.11；H,5.32；N,21.08。
部分B用实施例1部分G所述方法，使实施例4部分A产物重排得到为白色结晶固体的目标化合物(mp 100-101℃)。C18H21BrN6元素分析，理论值C,53.87；H,5.27；N,20.94。实测值C,53.93；H,5.28；N,20.78。
部分C用实施例2所述方法，使上述部分B产物烷基化得到为无色油状物的目标化合物。C20H25BrN6元素分析，理论值C,55.95；H,5.88；N,19.57。实测值C,56.11；H,6.04；N,19.23。
实施例5N-[2-溴代-4-(1-甲基)乙基苯基]-5-甲基-3-[(1-甲氧基甲基)]-2-甲氧基乙基)-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-7-胺部分A将丝氨醇(3.42g)加至三苯甲基氯(8.36g)和三乙胺的75ml的无水DMF溶液中。于室温下搅拌过夜后，将该反应物倾至水中，用甲苯萃取两次。经碳酸钾干燥合并的有机层，浓缩至干。从沸腾的1∶1苯/己烷(两滴)中重结晶得到N-三苯基甲基丝氨醇(7.59g)。
部分B将甲基碘(2.60ml)加至N-三苯基甲基丝氨醇(6.34g)和粉末状氢氧化钠(7.60g)的95ml无水DMSO悬浮液中。搅拌过夜后，加入更多的甲基碘(0.35ml)。再搅拌24小时后，将该反应物加至水中，用甲苯、甲苯/乙醚，然后用乙醚萃取。经碳酸钾干燥合并的有机层，浓缩得到1,3-二甲氧基-2-三苯甲基氨基丙烷(7.00g)，为稠的油状物。
部分C向部分B产物(1.45g)的甲醇(32ml)溶液中加入1M HCl的乙醚溶液(8.4ml)。搅拌过夜后，将该反应物加至己烷中，用1∶1甲醇/水萃取。用己烷将甲醇/水层洗涤两次，浓缩至干得到为蜡状固体的1,3-二甲氧基-2-氨基丙烷盐酸盐(600mg)。
部分D于室温下，将部分C产物(576mg)、3-[2-溴代-4-(1-甲基)乙基苯基]-7-氯代-5-甲基-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶(0.733g，由实施例1部分E而得)和三乙胺(0.56ml)搅拌过夜。将该反应混合物加至磷酸二氢钠水溶液中，用二氯甲烷萃取三次。经硫酸镁干燥合并的有机层并浓缩。从乙醚/己烷中重结晶，然后从沸腾的甲醇中重结晶得到N-(1-甲氧基甲基-2-甲氧基乙基)-3-[2-溴代-4-(1-甲基)乙基苯基]-5-甲基-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-7-胺(855mg)，为结晶，熔点156.0-158.5℃。C19H25N6O2Br计算值C,50.79％,H,5.62％,N,18.70％。实测值C,50.48％,H,5.65％,N,18.41％。
部分E于回流下，将部分D产物(449mg)、无水叔丁醇(8ml)和1M叔丁醇钾(2ml)加热2小时。将该反应混合物加至饱和的氯化铵水溶液中，用二氯甲烷萃取。经硫酸镁干燥合并的有机层，浓缩至干。经在二氯甲烷/乙醚/己烷溶液中部分蒸发后，残留物结晶得到为无定形白色固体的目标化合物(403mg)，熔点53.5-60.0℃。C9H25N6O2Br计算值C,50.79％,H,5.62％,N,18.70％。实测值C,50.92％,H,5.62％,N,18.77％。
实施例6N-[2-溴代-4-(1-甲基乙基)苯基]-3-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-7-胺部分A以部分F所示相同的方法，使实施例1部分E的产物与2-甲氧基乙胺反应，得到为白色固体的3-[2-溴代-4-(1-甲基乙基)苯基]-N-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-7-胺(mp134-136℃)。C17H21BrN6O元素分析，理论值C,50.38；H,5.22；N,20.74。实测值C,50.37；H,5.32；N,20.52。
部分B用实施例1部分G所述方法，使实施例6部分A产物重排得到为白色结晶固体的目标化合物(mp 94-95℃)。C17H21BrN6O元素分析，理论值C,50.38；H,5.22；N,20.74。实测值C,50.40；H,5.31；N,20.65。
实施例7N-[2-溴代-4-(1-甲基乙基)苯基]-N-乙基-3-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-7-胺用实施例2所述方法，使实施例6部分B产物烷基化得到为无色油状物的目标化合物。C19H25BrN6O元素分析，理论值C,52.66；H,5.81；N,19.39。实测值C,52.85；H,5.96；N,19.02。
实施例8N-[2-溴代-4-(1-甲基乙基)苯基]-N-乙基-3-(3-甲氧基丙基)-5-甲基-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-7-胺部分A以部分F所示相同的方法，用3-甲氧基乙胺处理实施例1部分E的产物，得到为白色固体的3-[2-溴代-4-(1-甲基乙基)苯基]-N-乙基-N-(3-甲氧基丙基)-5-甲基-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-7-胺(mp109-110℃)。C18H23BrN6O元素分析，理论值C,51.56；H,5.54；N,20.04。实测值C,51.57；H,5.40；N,20.23。
部分B用实施例3部分B所述的相同方法，使实施例8部分A产物重排得到为无色油状物的目标化合物。C20H27BrN6O元素分析，理论值C,53.69；H,6.08；N,1 8.79。实测值C,53.63；H,5.98；N,18.59。
实施例9(+/-)-N-[2-溴代-4-(1-甲基乙基)苯基]-3-[1-(1-甲氧基甲基)丙基]-5-甲基-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-7-胺部分A将实施例1部分E的产物(0.72g)溶于乙醇(10ml)和三乙胺(0.21g)的混合物中，加入2-氨基-1-甲氧基丁烷(0.23g)。将该反应混合物回流8小时，去除溶剂，使其分配于乙酸乙酯(25ml)和水(25ml)之间，用盐水洗涤有机层，干燥并浓缩为残留物。将该残留物经快速柱层析纯化(1∶100甲醇+二氯甲烷)得到为白色固体的(+/-)-3-[2-溴代-4-(1-甲基乙基)苯基]-N-[1-(1-甲氧基甲基)丙基]-5-甲基-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-7-胺(mp 132-134℃)。C19H25BrN6O元素分析，理论值C,52.66；H,5.81；N,19.39。实测值C,52.52；H,5.72；N,19.46。
部分B用与实施例1部分G相似的方法，使实施例9部分A的产物重排得到为白色结晶固体的目标化合物(mp 115-116℃)。C19H25BrN6O元素分析，理论值C,52.66；H,5.81；N,19.39。实测值C,52.61；H,5.70；N,19.41。
实施例10(+/-)-N-[2-溴代-4-(1-甲基乙基)苯基]-N-乙基-3-[1-(1-甲氧基甲基)丙基]-5-甲基-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-7-胺用实施例2所述方法，使实施例9部分B的产物烷基化得到为无色油状物的目标化合物。C21H29BrN6O元素分析，理论值C,54.66；H,6.35；N,18.21。实测值C,54.76；H,6.86；N,17.85。
实施例11(S)-N-[2-溴代-4-(1-甲基乙基)苯基]-3-[1-(1-甲氧基甲基)-2-苯基乙基]-5-甲基-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-7-胺部分A以实施例9部分A所示相同的方法，用S-(+)-2-氨基-1-甲氧基-3-苯基丙烷盐酸盐处理实施例1部分E的产物得到为白色固体的(S)-3-[2-溴代-4-(1-甲基乙基)苯基]-N-[1-(1-甲氧基甲基)-2-苯基乙基]-5-甲基-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-7-胺(mp 67-69℃)。C24H27BrN6O元素分析，理论值C,58.18；H,5.49；N,16.96。实测值C,57.79；H,5.39；N,16.77。
部分B用实施例1部分G所述方法，使实施例11部分A产物重排得到为无色油状物的目标化合物。C24H27BrN6O元素分析，理论值C,58.18；H,5.49；N,16.96。实测值C,57.94；H,5.49；N,16.43。
实施例12(S)-7-[2-溴代-4-(1-甲基乙基)苯基]-5-甲基-a-[2-(甲硫基)乙基]-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-乙酸甲酯部分A以实施例9部分A所示相同的方法，用L-甲硫氨酸甲酯盐酸盐处理实施例1部分E的产物得到为白色固体的(S)-3-[2-溴代-4-(1-甲基乙基)苯基]-5-甲基-a-[2-(甲硫基)乙基]-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-7-乙酸甲酯(mp 135-137℃)。C20H25BrN6O2S元素分析，理论值C,48.68；H,5.12；N,17.03。实测值C,48.73；H,5.21；N,16.90。
部分B用实施例1部分G所述相同方法，使实施例12部分A产物重排得到为无色油状物的目标化合物。C20H25BrN6O2S元素分析，理论值C,48.68；H,5.12；N,17.03。实测值C,48.55；H,5.19；N,16.82。
实施例13(+/-)-N-[2-溴代-4-(1-甲基乙基)苯基]-3-[1-乙基戊基]-5-甲基-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-7-胺部分A以部分F所示相同的方法,使实施例1部分E产物与3-氨基庚烷反应得到为白色结晶固体的3-[2-溴代-4-(1-甲基乙基)苯基]-N-[1-乙基戊基]-5-甲基-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-7-胺(mp 137-138℃)。C21H29BrN6元素分析，理论值C,56.63；H,6.56；N,1 8.87。实测值C,56.53；H,6.54；N,18.79。
部分B用实施例1部分G所述方法，使实施例13部分A产物重排得到为无色油状物的目标化合物。C21H29BrN6元素分析，理论值C,56.63；H,6.56；N,18.87。实测值C,56.78；H,6.58；N,18.79。
实施例14(+/-)-N-[2-溴代-4-(1-甲基乙基)苯基]-N-乙基-3-[1-乙基戊基]-5-甲基-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-7-胺用实施例2所述方法，使实施例13部分B产物烷基化得到为无色油状物的目标化合物。质谱(ESI):473.4。
实施例15N-[2-溴代-4-(1-甲基乙基)苯基]-3-[1-丙基丁基]-5-甲基-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-7-胺部分A以实施例9部分A所示相同的方法，使实施例1部分E产物与4-氨基庚烷反应得到为白色结晶固体的3-[2-溴代-4-(1-甲基乙基)苯基]-N-[1-丙基丁基]-5-甲基-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-7-胺(mp162-163℃)。C21H29BrN6元素分析，理论值C,56.63；H,6.56；N,18.87。实测值C,56.64；H,6.56；N,18.81。
部分B用实施例1部分G所述方法，使实施例15部分A产物重排得到为白色结晶固体的目标化合物(mp 69-70℃)。C21H29BrN6元素分析，理论值C,56.63；H,6.56；N,18.87。实测值C,56.69；H,6.48；N,18.97。
实施例16N-[2-溴代-4-(1-甲基乙基)苯基]-3-[1-丁基戊基]-5-甲基-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-7-胺部分A以实施例9部分A所示相似的方法,使实施例1部分E产物与5-氨基壬烷反应得到为白色结晶固体的3-[2-溴代-4-(1-甲基乙基)苯基]-N-[1-丁基戊基]-5-甲基-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-7-胺(mp132-133℃)。C23H33BrN6元素分析,理论值C,58.35；H,7.04；N,17.75。实测值C,58.19；H,7.00；N,17.97。
部分B用实施例1部分G所述方法，使实施例16部分A产物重排得到为无色油状物的目标化合物。C23H33BrN6元素分析，理论值C,58.35；H,7.04；N,17.75。实测值C,58.58；H,7.12；N,17.47。
实施例17(+/-)-N-[2-溴代-4-(1-甲基乙基)苯基]-3-[1-乙基丁基]-5-甲基-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-7-胺部分A以实施例9部分A所示相似的方法，使实施例1部分E产物与2-氨基己烷反应得到为白色结晶固体的3-[2-溴代-4-(1-甲基乙基)苯基]-N-[1-乙基丁基]-5-甲基-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-7-胺(mp154-155℃)。C20H27BrN6元素分析，理论值C,55.69；H,6.32；N,19.48。实测值C,55.57；H,6.31；N,19.41。
部分B用实施例1部分G所述方法，使实施例17部分A产物重排得到为白色结晶固体的目标化合物(87-88℃)。C20H27BrN6元素分析，理论值C,55.69；H,6.32；N,19.48。实测值C,55.70；H,6.36；N,19.40。
实施例18(+/-7-)-7-[2-溴代-4-(1-甲基乙基)苯基]-5-甲基-a-丙基-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-乙醇部分A以实施例9部分A所示相似的方法，用DL-2-氨基-1-戊醇处理实施例1部分E产物得到为白色结晶固体的3-[2-溴代-4-(1-甲基乙基)苯基]-5-甲基-a-丙基-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-7-乙醇(mp154-155℃)。C19H25BrN6O元素分析，理论值C,52.66；H,5.83；N,19.39。实测值C,52.54；H,5.64；N,19.12。
部分B用实施例1部分G所述方法，使实施例18部分A产物重排得到为无色油状物的目标化合物。C19H25BrN6O元素分析，理论值C,52.66；H,5.83；N,19.39。实测值C,52.46；H,5.83；N,19.18。
实施例19N-[2-溴代-4-(1-甲基乙基)苯基]-3-[1-乙基丙基]-5-甲基-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-7-胺部分A以实施例9部分A所示相同的方法，使实施例1部分E产物与3-氨基戊烷反应得到为白色结晶固体的3-[2-溴代-4-(1-甲基乙基)苯基]-N-[1-乙基丙基]-5-甲基-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-7-胺(mp171-172℃)。C19H25BrN6元素分析，理论值C,54.68；H,6.05；N,20.14。实测值C,54.54；H,5.73；N,20.18。
部分B用实施例1部分G所述方法，使实施例19部分A产物重排得到为白色结晶固体的目标化合物(mp 117-118℃)。C21H29BrN6元素分析，理论值C,56.63；H,6.56；N,18.87。实测值C,54.86；H,5.93；N,20.17。
实施例20N-[2-溴代-4-(1-甲基乙基)苯基]-N-乙基-3-[1-乙基丙基]-5-甲基-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-7-胺用实施例2所述方法，使实施例19部分B产物烷基化得到为无色油状物的目标化合物。C21H29BrN6元素分析，理论值C,56.63；H,6.56；N,18.87。实测值C,56.63；H,6.33；N,18.78。
实施例21N-[2-溴代-4,6-二甲基苯基]-5-甲基-3-[1-丙基丁基]-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-7-胺部分A将实施例1部分D产物(9g)溶于乙醇(100ml)和N,N-二异丙基乙胺(8g)中。向该混合物中加入4-氨基庚烷(7.65g)并回流7天。真空蒸发乙醇，使残留物分配于乙酸乙酯(250ml)和水(150ml)之间。用盐水(100ml)洗涤乙酸乙酯层，干燥并真空浓缩为淡黄色固体。从2-丙醇(20ml)中重结晶得到为白色结晶固体的5-氨基-4-氯-6-(4-庚基)氨基-2-甲基嘧啶(12.5g,mp 162-163℃)。C12H21ClN4元素分析，理论值C,56.13；H,8.24；N,21.82。实测值C,55.94；H,8.22；N,21.78。
部分B用实施例1部分E所述方法，使实施例21部分A产物环化得到为淡黄色固体的7-氯代-5-甲基-3-[1-丙基丁基]-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶(mp 92-93℃)。C12H18ClN5元素分析，理论值C,53.83；H,6.79；N,26.16。实测值C,53.81；H,6.60；N,25.98。
部分C将上述部分B的产物(0.27g)与4-溴代-2,6-二甲基苯胺(0.2g)混合并于150℃加热4小时。使该反应混合物分配于二氯甲烷(20ml)和水(20ml)之间，用水洗涤有机层，干燥并真空浓缩为残留物。残留物经快速柱层析纯化(1∶100甲醇+二氯甲烷)，得到为灰白色固体的目标化合物(0.26g,mp 141-142℃)。C20H27BrN6元素分析，理论值C,55.69；H,6.32；N,19.48。实测值C,56.05；H,6.26；N,19.71。
实施例225-甲基-N-[4-(1-甲基乙基)-2-(甲硫基)苯基]-3-[1-丙基丁基]-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-7-胺用与实施例21部分C相似的方法，用4-异丙基-2-甲基硫代苯胺处理实施例21部分B的产物，得到为淡黄色油状物的目标化合物。C22H32N6S元素分析，理论值C,64.04；H,7.83；N,20.37。实测值C,64.12；H,7.54；N,20.41。
实施例23N-[2-溴代-4-(三氟甲基基)苯基]-5-甲基-3-[1-丙基丁基]-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-7-胺用与实施例21部分C相似的方法，将实施例21部分B的产物与2-溴代-4-三氟甲基苯胺混合，得到为白色结晶固体的目标化合物(mp84-85℃)。C19H22BrF3N6元素分析，理论值C,48.42；H,4.70；N,17.83。实测值C,48.58；H,4.50；N,17.78。
实施例24N-[2-溴代-4,6-(二甲氧基)苯基]-5-甲基-3-[1-丙基丁基]-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-7-胺用与实施例21部分C相似的方法，将实施例21部分B的产物与2-溴代-4,6-二甲氧基苯胺混合，得到为白色结晶固体的目标化合物(mp146-147℃)。C20H27BrN6O2元素分析，理论值C,51.84；H,5.87；N,18.14。实测值C,51.95；H,5.68；N,18.15。
实施例25N-[2,6-二甲基-4-(甲硫基)苯基]-5-甲基-3-[1-丙基丁基]-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-7-胺用与实施例21部分C相似的方法，将实施例21部分B的产物与2,6-二甲基-4-甲硫基苯胺混合，得到为奶油色固体的目标化合物(mp139-140℃)。C21H30N6S元素分析，理论值C,63.28；H,7.60；N,21.09。实测值C,62.98；H,7.32；N,21.38。
实施例26N-(4-乙酰基-2-溴代苯基)-3-[1-乙基丙基]-5-甲基-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-7-胺部分A用与实施例21部分A相似的方法，用3-氨基戊烷处理实施例1部分D的产物，得到为白色结晶固体的5-氨基-4-氯代-2-甲基-6-(3-戊基)氨基嘧啶(mp 155-156℃)。C10H17ClN4元素分析，理论值C,52.51；H,7.49；N,24.50。实测值C,52.43；H,7.31；N,24.59。
部分B用与实施例1部分E相似的方法，使上述部分A的产物环化，得到为白色结晶固体的7-氯代-5-甲基-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶(mp 96-97℃)。C10H14ClN5元素分析，理论值C,50.11；H,5.90；N,29.22。实测值C,50.40；H,5.78；N,29.53。
部分C用与实施例21部分C相似的方法，将上述部分B的产物与4-乙酰基-2-溴代苯胺混合得到为淡黄色固体的目标化合物(mp153-154℃)。C18H21BrN6O元素分析，理论值C,51.81；H,5.07；N,20.14。实测值C,51.86；H,5.87；N,19.84。
实施例27(+/-)-N-(4-乙酰基-2-溴代苯基)-3-[1-(1-甲氧基甲基)丙基]-5-甲基-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-7-胺部分A用与实施例21部分A相似的方法，用2-氨基-1-甲氧基丁烷处理实施例1部分D的产物，得到为橙黄色固体的5-氨基-4-氯代-6-(1-甲氧基-2-丁基)氨基-2-甲基嘧啶(mp 128-130℃)。
部分B用与实施例1部分E相似的方法，使上述部分A的产物环化，得到为灰白色结晶固体的7-氯代-3-[1-(1-甲氧基甲基)丙基]-5-甲基-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶(mp 66-87℃)。C10H14ClN5O元素分析，理论值C,46.97；H,5.53；N,27.39。实测值C,47.22；H,5.43；N,27.47。
部分C用与实施例21部分C相似的方法，将上述部分B的产物与4-乙酰基-2-溴代苯胺混合，得到为淡黄色固体的目标化合物(mp133-134℃)。C18H21BrN6O2元素分析，理论值C,49.89；H,4.90。实测值C,50.13；H,4.99。
实施例28(+/-)-N-(4-溴代-2,6-二甲基苯基)-3-[1-(1-甲氧基甲基)丙基]-5-甲基-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-7-胺用与实施例21部分C相似的方法，将实施例27部分B的产物与4-溴代-2,6-二甲基苯胺混合，得到为白色结晶固体的目标化合物(mp137-138℃)。C18H23BrN6O2元素分析，理论值C,51.56；H,5.54；N,20.04。实测值C,51.75；H,5.43；N,19.99。
实施例29(+/-)-N-[2,6-二甲基-4-(甲硫基)苯基]-3-[1-(1-甲氧基甲基)丙基]-5-甲基-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-7-胺用与实施例21部分C相似的方法，将实施例27部分B的产物与2,6-二甲基-4-甲硫基苯胺混合，得到为白色结晶固体的目标化合物(mp128-129℃)。C19H26BrN6OS元素分析，理论值C,59.04；H,6.78。实测值C,59.49；H,6.48。
实施例30(+/-)-N-(2-溴代-4,6-二甲氧基苯基)-3-[1-(1-甲氧基甲基)丙基]-5-甲基-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-7-胺用与实施例21部分C相似的方法，用2-溴代-4,6-二甲氧基苯胺处理实施例27部分B的产物，得到为白色结晶固体的目标化合物(mp154-155℃)。C18H23BrN6O3元素分析，理论值C,47.90；H,5.14；N,18.62。实测值C,48.28；H,5.20；N,18.91。
实施例31(+/-)-N-(2-氯代-4,6-二甲氧基苯基)-3-[1-(1-甲氧基甲基)丙基]-5-甲基-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-7-胺用与实施例21部分C相似的方法，用2-氯代-4,6-二甲氧基苯胺处理实施例27部分B的产物，得到为白色结晶固体的目标化合物(mp146-150℃)。C18H23ClN6O3元素分析，理论值C,53.14；H,5.70；N,20.66。实测值C,53.36；H,5.72；N,20.49。
实施例32(+/-)-3-[1-(1-甲氧基甲基)丙基]-5-甲基-N-(2,4,6-三甲基苯基)-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-7-胺部分A将4,6-二氯-2-甲基-5-硝基嘧啶(10g,48mmol)溶于DMSO/水(480ml/48ml)中，接着用30分钟通过注射器滴加2,4,6-三甲基苯胺(7.43ml,52.8mmol)。于室温下将该反应物搅拌18小时并过滤。用水洗涤固体直到滤液体积至600ml。取出150ml，用1.5L水和100ml饱和的盐水稀释，用4×100ml二氯甲烷萃取。重复该步骤至将其余的滤液处理完。用无水硫酸镁干燥合并的有机萃取物，过滤并真空浓缩。将粗品固体经硅胶层析(350g,97/3二氯甲烷/甲醇)得到所需的黄色结晶产物10.53g(76％)。1H NMR(CDCl3,300MHz)d 12.23(bs,1H),10.60(s,1H),6.95(s,2H),2.34(2,3H),2.33(s,3H),2.16(s,6H)部分B将部分A获得的产物(3.1g,11mmol)悬浮于三氯氧化磷(25ml)中，并在刚刚回流下加热1小时，得到深色均一反应物。将该反应物缓慢并小心地滴入700ml冰/水中，于室温下搅拌30分钟，用200ml二氯甲烷稀释，转移至分液漏斗中。萃取水层，并用3 × 50ml二氯甲烷再萃取。经无水硫酸镁干燥合并的有机萃取物，过滤并真空浓缩至恒重，得到为亮黄色固体的产物3.18g(97％)。
1H NMR(CDCl3,300MHz)d 8.79(bs,1H),6.96(s,2H),2.42(s,3H),2.33(s,3H),2.15(s,6H).
部分C将部分B获得的产物(2.73g,8.9mmol)悬浮于60ml甲醇中，接着加入乙酸(3.4ml)，在冰/丙酮浴中冷至0℃，加入铁(1.84g)。于0℃，将该均一的反应物搅拌5分钟，然后回流3小时，冷却，通过硅藻土过滤。用500ml乙酸乙酯洗涤滤饼。真空浓缩深色滤液至近干，再溶于乙酸乙酯/水中，萃取。用乙酸乙酯将水层再萃取数次。经无水硫酸镁干燥合并的有机萃取物，过滤并真空浓缩。硅胶层析(300g,1/1乙酸乙酯/己烷)得到为灰白色固体的产物2.18g(88％)。
1H NMR(CDCl3,300MHz)d 6.93(s,2H),6.25(bs,1H),3.13(bs,2H),2.36(s,3H),2.31(s,3H),2.17(s,6H).
部分D将部分C获得的产物(1.28g,4.60mmol)溶于二氯甲烷(20ml)中，接着加入50％的乙酸水溶液(14ml)和亚硝酸钠(338mg,4.89mmol)的水(1ml)溶液。于室温下，将该反应物搅拌3小时，转移至分液漏斗中，用100ml水和30ml二氯甲烷稀释并萃取。用3×30ml二氯甲烷再萃取水层。用盐水洗涤合并的有机层，经无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。硅胶层析(200g,2/8乙酸乙酯/己烷)得到为灰白色结晶固体的产物1.32g(88％),mp 186-188℃。C14H15N5Cl1(M+H)的CI-HRMS计算值288.1016。实测值288.1008。
部分E用三乙胺(0.247ml,1.78mmol)和2-氨基-1-甲氧基丁烷(0.183ml,1.78mmol)在乙醇(10ml)中回流2小时处理部分D获得的产物(425mg,1.48mmol)。将该反应物直接真空浓缩至干。硅胶层析(150g,1/2己烷/乙酸乙酯)得到为结晶固体的纯化的产物392mg(75％),mp156-157.5℃。C19H26N6O1计算值C,64.38；H,7.39；N,23.71实测值C,64.27；H,7.47；N,23.62。
部分F用氢化钠(42mg,1.40mmol,80％)在无水二甲基甲酰胺(5ml)中处理部分E获得的产物(250mg,0.70mmol)。于室温下，将该反应物搅拌72小时，于50℃搅拌24小时，接着用100ml水稀释，用3×30ml乙酸乙酯萃取。经无水硫酸镁干燥合并的有机物，过滤并浓缩至干。硅胶层析(50g,1/2己烷/乙酸乙酯)得到为结晶固体的纯化的产物239mg(96％),mp 144.5-147℃。C19H26N6O1计算值C,64.38；H,7.39；N,23.71实测值C,64.32；H,7.33；N,23.78。
实施例33(+/-)-N-乙基-3-[1-(1-甲氧基-甲基)丙基]-5-甲基-N-(2,4,6-三甲基苯基)-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-7-胺用氢化钠(13mg,0.42mmol,80％)和乙基碘(42ml,0.42mmol)在无水二甲基甲酰胺(3ml)中处理实施例32部分F获得的产物(125mg,0.35mmol)，并于室温下搅拌48小时。用50ml水稀释该反应物，用4×30ml二氯甲烷萃取。经无水硫酸镁干燥合并的有机萃取物，过滤并真空浓缩至干。硅胶层析(50g,3/2己烷/乙酸乙酯)得到为澄清稠油状物的所需产物111mg(80％)。C21H31N6O1(M+H)的CI-HRMS计算值383.2559。实测值383.2567。
实施例343-[1-(1-乙基)丙基]-5-甲基-N-(2,4,6-三甲基苯基)-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-7-胺部分A用三乙胺(0.29ml,2.09mmol)和3-氨基戊烷(0.243ml,2.09mmol)在乙醇(10ml)中回流2小时处理实施例32部分D获得的产物(500mg,1.74mmol)。将该反应物直接真空浓缩至干。硅胶层析(100g,8/2己烷/乙酸乙酯)得到为结晶固体的纯化的产物462mg(75％),mp184.5-186.5℃。C19H26N6计算值C,67.43；H,7.74；N,24.83。实测值C,67.11；H,7.59；N,24.57。
部分B用氢化钠(53mg,1.78mmol,80％)在无水二甲基甲酰胺(5ml)中处理部分A获得的产物(300mg,0.89mmol)。于50℃，将该反应物搅拌72小时，接着用125ml水稀释，用3×40ml乙酸乙酯萃取。经无水硫酸镁干燥合并的有机物，过滤并浓缩至干。硅胶层析(75g,8/2己烷/乙酸乙酯)得到为结晶固体的纯化的产物239mg(80％),mp 160-162℃。C19H26N6计算值C,67.43；H,7.74；N,24.83。实测值C,67.07；H,7.85；N,24.51。
实施例35(+/-)-3-[1-(1-乙基)丁基]-5-甲基-N-(2,4,6-三甲基苯基)-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-7-胺部分A于50℃，用三乙胺(0.305ml,3.64mmol)和3-氨基己烷(0.219ml,3.64mmol)在乙醇(8ml)中将实施例32部分D获得的产物(525mg,1.82mmol)处理18小时。将该反应物直接真空浓缩至干。硅胶层析(140g,8/2己烷/乙酸乙酯)得到为结晶固体的纯化的产物450mg(70％),mp 170.5-172℃。C20H28N6计算值C,68.15；H,8.02；N,23.84。实测值C,68.10；H,7.80；N,23.94。
部分B用氢化钠(64mg,2.13mmol,80％)在无水二甲基甲酰胺(5ml)中处理部分A获得的产物(300mg,0.85mmol)。于室温下，将该反应物搅拌24小时，于50℃搅拌24小时，接着用125ml水稀释，用4×30ml乙酸乙酯萃取。经无水硫酸镁干燥合并的有机物，过滤并浓缩至干。硅胶层析(60g,8/2己烷/乙酸乙酯)得到为结晶固体的纯化的产物266mg(89％),mp 156-157.5℃。C19H26N6计算值C,68.15；H,8.01；N,23.84。实测值C,68.51；H,8.10；N,23.94。
实施例36(+/-)-3-[1-(1-乙基)戊基]-5-甲基-N-(2,4,6-三甲基苯基)-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-7-胺部分A于50℃,用三乙胺(0.290ml,4.35mmol)和3-氨基庚烷(0.343ml,4.35mmol)在乙醇(8ml)中将实施例32部分D获得的产物(500mg,1.74mmol)处理18小时。将该反应物直接真空浓缩至干。硅胶层析(125g,8/2己烷/乙酸乙酯)得到为结晶固体的纯化的产物465mg(73％),mp 141.5-142.5℃。C21H30N6计算值C,68.82；H,8.25；N,22.93。实测值C,69.11；H,8.10；N,23.04。
部分B用氢化钠(49mg,1.64mmol,80％)在无水二甲基甲酰胺(5ml)中处理部分A获得的产物(300mg,0.82mmol)。于50℃，将该反应物搅拌24小时，接着用125ml水稀释，用4×30ml乙酸乙酯萃取。经无水硫酸镁干燥合并的有机物，过滤并浓缩至干。硅胶层析(75g,8/2己烷/乙酸乙酯)得到为结晶固体的纯化的产物236mg(79％),mp 129-130.5℃。C21H30N6计算值C,68.82；H,8.25；N,22.93。实测值C,68.73；H,8.23；N,22.90。
实施例375-甲基-3-[1-(1-丙基丁基)]-N-(2,4,6-三甲基苯基)-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-7-胺部分A于50℃，用三乙胺(0.145ml,1.74mmol)和4-氨基庚烷(0.120ml,1.74mmol)在乙醇(5ml)中将实施例32部分D获得的产物(255mg,0.87mmol)处理18小时。将该反应物直接真空浓缩至干。硅胶层析(60g,8/2己烷/乙酸乙酯)得到为结晶固体的纯化的产物233mg(73％),mp 145-146.5℃。C21H30N6计算值C,68.82；H,8.25；N,22.93。实测值C,69.09；H,8.21；N,23.04。
部分B用氢化钠(47mg,1.58mmol,80％)在无水二甲基甲酰胺(5ml)中处理部分A获得的产物(230mg,0.63mmol)。于室温下，将该反应物搅拌24小时，于50℃搅拌24小时，接着用125ml水稀释，用4×30ml乙酸乙酯萃取。经无水硫酸镁干燥合并的有机物，过滤并浓缩至干。硅胶层析(609,8/2己烷/乙酸乙酯)得到为结晶固体的纯化的产物211mg(92％),mp 143-144.5℃。C21H30N6计算值C,68.82；H,8.25；N,22.93。实测值C,69.08；H,8.10；N,23.03，实施例383-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-N-(2,4,6-三甲基苯基)-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-7-胺部分A于回流下，用三乙胺(0.620ml,4.44mmol)和2-甲氧基乙胺(0.386ml,4.44mmol)在乙醇(20ml)中将实施例32部分D获得的产物(1.07g,3.70mmol)处理3小时。将该反应物直接真空浓缩至干。硅胶层析(150g,1/1己烷/乙酸乙酯)得到为结晶固体的纯化的产物1.18g(97％),mp 141.5-143.5℃。C17H22N6O1计算值C,62.56；H,6.79；N,25.75。实测值C,62.54；H,6.78；N,25.70。
部分B用氢化钠(60mg,2.00mmol,80％)在无水二甲基甲酰胺(5ml)中处理部分A获得的产物(325mg,1.00mmol)。于室温下，将该反应物搅拌72小时，于50℃搅拌24小时，接着用125ml水稀释，用4×30ml乙酸乙酯萃取。经无水硫酸镁干燥合并的有机物，过滤并浓缩至干。硅胶层析(50g,1/2己烷/乙酸乙酯)得到为结晶固体的纯化的产物321mg(99％),mp 171.5-173.5℃。C17H22N6O1计算值C,62.56；H,6.79。实测值C,62.24；H,6.89。
实施例39N-乙基-3-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-N-(2,4,6-三甲基苯基)-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-7-胺用氢化钠(17mg,0.55mmol,80％)和乙基碘(55ml,0.69mmol)在无水二甲基甲酰胺(3ml)中处理实施例38部分B获得的产物(150mg,0.46mmol)并于室温下搅拌48小时。用50ml水稀释该反应物，用4×30ml二氯甲烷萃取。经无水硫酸镁干燥合并的有机物，过滤并真空浓缩至干。硅胶层析(50g,1/1己烷/乙酸乙酯)得到为澄清稠的油状物的所需产物144mg(88％)。C19H27N6O1(M+H)的CI-HRMS计算值355.2246。实测值355.2240。
实施例40N-(2-甲基-4-溴代苯基)-3-[1-(1-丙基丁基]-5-甲基-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-7-胺部分A将4,6-二氯-2-甲基-5-硝基嘧啶(5.2g,25mmol)溶于DMSO(480ml)中,接着用30分钟通过注射器滴加2-甲基-4-溴代苯胺(4.65g,25mmol)。于室温下将该反应物搅拌18小时，接着加入800ml水。过滤产生的沉淀并干燥至恒重，得到为黄色固体的所需的嘧啶酮7.02g(83％)。
部分B用三氯氧化磷(120ml)处理部分A获得的产物(6.95g,20.5mmol)，并加热至回流20分钟。冷却该反应物，缓慢用3L冰/水骤冷。过滤产生的沉淀并干燥。经硅胶层析(500g,8/2己烷/乙酸乙酯)得到为黄色固体的纯化产物5.4g(74％)。
部分C将部分B获得的产物(5.4g,15.2mmol)悬浮于120ml甲醇中，接着加入乙酸(6.8ml)，在冰/丙酮浴中冷至0℃，在与实施例32部分C所述相同的条件下加入铁(4.23g)。将产生的棕色固体直接用于下一步反应。
部分D将部分C获得的产物(15.2mmol)溶于二氯甲烷(100ml)中，接着在与实施例32部分D所述相同的条件下加入50％的乙酸水溶液(50ml)和亚硝酸钠(1.15g,16.70mmol)的水(5ml)溶液。硅胶层析(400g,2/8乙酸乙酯/己烷)纯化该粗品产物得到为灰白色结晶固体的产物3.15g(由部分C的产率为62％),mp 145-147.5℃。
部分E于50℃，用三乙胺(300ml,2.14mmol)和4-氨基庚烷(246ml,2.14mmol)在乙醇(10ml)中将部分D获得的产物(600mg,1.78mmol)处理18小时。将该反应物直接真空浓缩至干。硅胶层析(125g,8/2己烷/乙酸乙酯)得到为结晶固体的纯化的产物600mg(81％),mp 155-156℃。C19H25N6Br1计算值C,54.68；H,6.05；N,20.14。实测值C,54.36；H,5.71；N,20.24。
部分F用氢化钠(63mg,2.10mmol,80％)在无水二甲基甲酰胺(5ml)中处理部分E获得的产物(350mg,0.84mmol)。于室温下，将该反应物搅拌24小时，于50℃搅拌24小时，接着用125ml水稀释，用4×30ml乙酸乙酯萃取。经无水硫酸镁干燥合并的有机物，过滤并浓缩至干。硅胶层析(60g,8/2己烷/乙酸乙酯)得到为结晶固体的纯化的产物333mg(95％),mp 126.5-128℃。C19H25N6Br1计算值C,54.68；H,6.05；N,20.14。实测值C,54.90；H,6.04；N,20.40。
实施例41(+/-)-3-[1-(1-乙基)丁基]-5-甲基-N-(2-甲基-4-溴代苯基)-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-7-胺部分A于50℃，用三乙胺(0.300ml,2.14mmol)和3-氨基己烷(0.214ml,2.14mmol)在乙醇(10ml)中将实施例40部分D获得的产物(600mg,1.78mmol)处理18小时。将该反应物直接真空浓缩至干。硅胶层析(75g,8/2己烷/乙酸乙酯)得到为结晶固体的纯化的产物616mg(86％),mp 117.5-119.5℃。C18H23N6Br1计算值C,53.60；H,5.76；N,20.84。实测值C,53.53；H,5.72；N,20.95。
部分B用氢化钠(84mg,2.80mmol,80％)在无水二甲基甲酰胺(10ml)中处理部分A获得的产物(450mg,1.12mmol)。于室温下，将该反应物搅拌72小时，接着用125ml水稀释，用4×30ml乙酸乙酯萃取。经无水硫酸镁干燥合并的有机物，过滤并浓缩至干。硅胶层析(75g,8/2己烷/乙酸乙酯)得到为结晶固体的纯化的产物425mg(94％),mp99-101℃。
实施例42(+/-)-N-(4-溴代-2-甲基苯基)3-[1-(1-甲氧基甲基)丙基]-5-甲基-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-7-胺部分A于室温下，用三乙胺(0.400ml,2.84mmol)和2-氨基-1-甲氧基丁烷(0.341ml,2.84mmol)在乙醇(20ml)中将实施例40部分D获得的产物(800mg,2.37mmol)处理48小时。将该反应物直接真空浓缩至千。硅胶层析(150g,8/2己烷/乙酸乙酯)得到为结晶固体的纯化的产物697mg(72％),mp 144.5-146℃。C17H21N6Br1O1计算值C,50.38；H,5.22；N,20.74。实测值C,50.35；H,5.23；N,20.58，部分B用氢化钠(102mg,3.40mmol,80％)在无水二甲基甲酰胺(8ml)中处理部分A获得的产物(550mg,1.36mmol)。于室温下，将该反应物搅拌72小时，接着用125ml水稀释，用4×30ml乙酸乙酯萃取。经无水硫酸镁干燥合并的有机物，过滤并浓缩至干。硅胶层析(75g,8/2己烷/乙酸乙酯)得到为结晶固体的纯化的产物520mg(94％)。
实施例43(+/-)-3-[1-(1-乙基)戊基]-5-甲基-N-[(2,4,6-三甲基)-3-吡啶基]-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-7-胺部分A于室温下用10分钟，通过导管向2,4-二氯-2-甲基-5-硝基嘧啶(10.10g,48.60mmol)的无水四氢呋喃(200ml)和三乙胺(6.8ml,48.6mmol)溶液中加入3-氨基-2,4,6-三甲基吡啶(3.30g,24.3mmol)的四氢呋喃(30ml)溶液。将该反应物搅拌72小时，用1L水稀释，用4×200ml乙酸乙酯萃取。用无水硫酸镁干燥合并的有机萃取物，过滤并真空浓缩至于。经硅胶层析(300g,1/1乙酸乙酯/己烷)得到为白色固体的纯化产物4.8g(64％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)d 8.79(bs,1H),6.97(s,1H),2.54(s,3H),2.43(s,3H),2.40(s,3H),2.17(s,3H).
部分B在与实施例32部分C所述相同的反应条件下，用铁(4.36g,78.00mmol)在甲醇(110ml)和乙酸(6ml)中处理部分A获得的产物(4.8g,15.60mmol)。经硅胶层析(250g,9/1二氯甲烷/甲醇)得到为白色固体的纯化的还原产物3.1g(72％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)d 6.94(s,1H),6.26(bs,1H),3.36(bs,1H),2.52(s,3H),2.41(s,3H),2.35(s,3H),2.16(s,3H).
部分C在与实施例32部分D所述相同的反应条件下，用亚硝酸钠(574mg,8.32mmol)在二氯甲烷(44ml)和50％乙酸(25ml)的水溶液中处理部分B获得的产物(2.1g,7.56mmol)。经硅胶层析(125g,1/1乙酸乙酯/己烷)得到为白色固体的纯化的环化产物1.7g(78％),mp204.5-206℃。C13H13N6Cl1计算值C,54.08；H,4.55；N,29.11。实测值C,53.94；H,4.43；N,28.79。
部分D用三乙胺(175ml,1.25mmol)和3-氨基庚烷(243ml,1.25mmol)在乙醇(10ml)中回流2.5小时处理部分C获得的产物(300mg,1.04mmol)。将该反应物直接真空浓缩至干。硅胶层析(20g,1/2己烷/乙酸乙酯)得到为结晶固体的纯化的产物356mg(93％),mp 122-130℃。C20H29N7计算值C,65.37；H,7.95；N,26.68。实测值C,65.35；H,7.95；N,26.82。
部分E用氢化钠(27mg,0.88mmol,80％)在无水二甲基甲酰胺(4ml)中处理部分D获得的产物(160mg,0.44mmol)。于室温下，将该反应物搅拌24小时，于50℃搅拌100小时，接着用100ml水稀释，用3×30ml乙酸乙酯萃取。经无水硫酸镁干燥合并的有机物，过滤并浓缩至干。经制备性HPLC[(25-65％)乙腈∶三氟乙酸/水∶三氟乙酸，Dynamax C18柱]得到为无定形泡沫状物的纯化产物60mg(38％)。C20H29N7(M+H)的CI-HRMS计算值368.2545。实测值368.2563。
实施例44(+/-)-N-乙基-3-[1-(1-乙基)戊基]-5-甲基-N-[(2,4,6-三甲基)-3-吡啶基]-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-7-胺用氢化钠(3mg,0.1mmol,80％)和乙基碘(9.6ml,0.12mmol)在无水二甲基甲酰胺(1ml)中处理实施例43部分E获得的产物(29mg,0.08mmol)并于室温下搅拌168小时。用10ml水稀释该反应物，用4×5ml乙酸乙酯萃取。经无水硫酸镁干燥合并的有机萃取物，过滤并真空浓缩至千。硅胶层析(10g,1/1己烷/乙酸乙酯)得到为澄清稠的油状物的所需产物19.7mg(63％)。C22H23N7(M+H)的CI-HRMS计算值396.2876。实测值396.2876。
实施例45(+/-)-3-[1-(1-乙基)丁基]-5-甲基-N-[(2,4,6-三甲基)-3-吡啶基]-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-7-胺部分A于回流下，用三乙胺(0.316ml,2.27mmol)和3-氨基己烷(0.210mg,2.07mmol)在乙醇(15ml)中将实施例43部分C获得的产物(546mg,1.89mmol)处理2.5小时。将该反应物直接真空浓缩至干。硅胶层析(50g，乙酸乙酯)得到为结晶固体的纯化产物530mg(79％),mp155.5-158℃。C19H27H7计算值C,64.56；H,7.71；N,27.74。实测值C,64.59；H,7.62；N,27.91。
部分B用氢化钠(94mg,3.11mmol,80％)在无水二甲基甲酰胺(12ml)中处理部分A获得的产物(400mg,1.13mmol)。于50℃，将该反应物搅拌72小时，接着用100ml水稀释，用4×30ml乙酸乙酯萃取。经无水硫酸镁干燥合并的有机物，过滤并浓缩至干。硅胶层析(50g,1/3己烷/乙酸乙酯)得到为结晶固体的纯化产物355mg(89％),mp 132-140.5℃。C19H27N7计算值C,64.56；H,7.71；N,27.74，实测值C,64.52；H,7.58；N,27.97。
实施例46N-乙基-3-[1-(1-乙基)丁基]-5-甲基-N-[(2,4,6-三甲基)-3-吡啶基]-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-7-胺用氢化钠(26mg,0.85mmol,80％)和乙基碘(0.85ml,1.07mmol)在无水二甲基甲酰胺(7ml)中处理实施例45部分B获得的产物(250mg,0.71mmol)，并于室温下搅拌15小时。用150ml水稀释该反应物，用3×30ml乙酸乙酯萃取。经无水硫酸镁干燥合并的有机物，过滤并真空浓缩至干。硅胶层析(20g,1/3己烷/乙酸乙酯)得到为澄清稠的油状物所需产物221mg(81％)。
实施例473-[1-(1-丙基)丁基]-5-甲基-N-[(2,4,6-三甲基)-3-吡啶基]-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-7-胺部分A于回流下，用三乙胺(0.405ml,2.91mmol)和4-氨基庚烷(335mg,2.91mmol)在乙醇(20ml)中将实施例43部分C获得的产物(700mg,2.42mmol)处理2.5小时。将该反应物直接真空浓缩至干。硅胶层析(50g,1/3己烷/乙酸乙酯)得到为结晶固体的纯化产物845mg(96％),mp 135.5-137.5℃。C20H29N7计算值C,65.37；H,7.95；N,26.68。实测值C,65.71；H,7.70；N,26.95。
部分B用氢化钠(147.5mg,4.89mmol,80％)在无水二甲基甲酰胺(15ml)中处理部分A获得的产物(600mg,1.63mmol)。于50℃，将该反应物搅拌15小时，接着用200ml水稀释，用5×30ml乙酸乙酯萃取。经无水硫酸镁干燥合并的有机物，过滤并浓缩至干。硅胶层析(50g,1/3己烷/乙酸乙酯)得到为结晶固体的纯化的产物560mg(93％),mp 128-130℃。C20H29N7(M+H)的CI-HRMS计算值368.2561。实测值368.2563。
实施例48N-乙基-3-[1-(1-丙基)丁基]-5-甲基-N-[(2,4,6-三甲基)-3-吡啶基]-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-7-胺用氢化钠(40mg,1.31mmol,80％)和乙基碘(0.130ml,1.63mmol)在无水二甲基甲酰胺(10ml)中处理实施例47部分B获得的产物(400mg,1.09mmol)并于室温搅拌15小时。用150ml水稀释反应物，用3×30ml乙酸乙酯萃取。经无水硫酸镁干燥合并的有机提取物，过滤并真空浓缩至干。硅胶层析(20g,1/3己烷/乙酸乙酯)得到为澄清稠的油状物的所需产物373mg(87％)。
实施例49(+/-)-3-[1-(1-甲氧基甲基)丙基]-5-甲基-N-[(2,4,6-三甲基)-3-吡啶基]-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-7-胺部分A于回流下，用三乙胺(0.405ml,2.91mmol)和2-氨基甲氧基丁烷(0.350ml,2.91mmol)在乙醇(20ml)中将实施例43部分C获得的产物(700mg,2.42mmol)处理2.5小时。将该反应物直接真空浓缩至干。硅胶层析(50g,1/1己烷/四氢呋喃)得到为结晶固体的纯化的产物845mg(98％),mp 132-136.5℃。C18H25N7O1计算值C,60.82；H,7.1；N,27.58。实测值C,61.13；H,6.89；N,27.54。
部分B用氢化钠(151.2mg,5.04mmol,80％)在无水二甲基甲酰胺(15ml)中处理部分A获得的产物(600mg,1.68mmol)。于50℃，将该反应物搅拌15小时，接着用100ml水稀释，用4×30ml乙酸乙酯萃取，经无水硫酸镁干燥合并的有机物，过滤并浓缩至干。硅胶层析(50g,1/1己烷/四氢呋喃)得到为结晶固体的纯化的产物500mg(83％),mp141.5-144℃。C18H25N7O1计算值C,60.82；H,7.1；N,27.58。实测值C,60.94；H,6.95；N,27.46。
实施例50(+/-)-N-乙基-3-[1-(1-甲氧基甲基)丙基]-5-甲基-N-[(2,4,6-三甲基)-3-吡啶基]-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-7-胺用氢化钠(36mg,1.19mmol,80％)和乙基碘(0.119ml,1.49mmol)在无水二甲基甲酰胺(10ml)中处理实施例49部分B获得的产物(350mg,0.99mmol)并于室温下搅拌15小时。用150ml水稀释反应物，用3×30ml乙酸乙酯萃取。经无水硫酸镁干燥合并的有机萃取物，过滤并真空浓缩至干。硅胶层析(20g,1/1己烷/四氢呋喃)得到为澄清浓厚油状物的所需产物338mg(89％)。
实施例51N-2,4-二溴代苯基-5-甲基-3-(1-丙基)丁基-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-7-胺部分A将4-氨基庚烷(2.5g)加至4,6-二对甲苯磺酰氧基-2-甲基-5-硝基嘧啶(10.5g)和N,N-二异丙基乙胺(3.8ml)的二氯甲烷(219ml)的溶液中。于室温、氮气环境下将该反应物搅拌5小时，然后用水萃取。经无水硫酸镁干燥有机层，并浓缩得到为淡黄色固体的N-(1-丙基)丁基-2-甲基-5-硝基-4-对甲苯磺酰氧基嘧啶-6-胺(9.1 g)。
部分B于65℃、氮气环境下，将部分A的产物(9.0g)、无水甲苯(200ml)、N,N-二并丙基乙胺(3.8ml)和2,4-二溴代苯胺(5.5g)加热16小时。将该反应物加至饱和的氯化铵水溶液中，用二氯甲烷萃取(3次)。用无水硫酸镁干燥合并的有机层，浓缩得到为黄色固体的N-4-(2,4-二溴代苯基)-N-[6-(1-丙基)丁基]-2-甲基-5-硝基-嘧啶-4,6-二胺(6.5g)。
部分C于室温下，将部分B的产物(6.5g)、1,4-二氧六环(65ml)、水(65ml)和连二亚硫酸钠(18.0g)和40％氢氧化铵(6.5ml)搅拌3小时。将该反应混合物加至饱和的氯化铵水溶液中，用乙酸乙酯萃取(3次)。用无水硫酸镁干燥合并的有机层并浓缩。残留物经硅胶快速柱层析纯化，用乙酸乙酯/己烷(2∶8)洗脱，得到为淡黄色固体的N-[4-(2,4-二溴代苯基)]-N-[6-(1-丙基)丁基]-2-甲基-5-氨基嘧啶-4,6-二胺(5.1g)。
部分D将部分C产物(5.0g)溶于2∶1∶1的二氯甲烷、乙酸和水的混合液中。向该溶液中加入亚硝酸钠(0.9g)，于室温下将产生的溶液搅拌2小时。将该反应物加至等体积的水中，用二氯甲烷萃取(3次)。用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤合并的有机层，然后用无水硫酸镁干燥并浓缩。残留物经硅胶快速柱层析纯化，用乙酸乙酯/己烷(2∶8)洗脱，得到为白色固体的N-(1-丙基)丁基-3-(2,4-二溴代苯基)-5-甲基-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-7-胺(3.9g)。从层析中也分离得到少量的目标化合物N-(2,4-二溴代苯基)-5-甲基-3-(1-丙基)丁基-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-7-胺(0.18g)。
部分E将氢化钠(0.24g)加至部分D产物(3.9g)的无水DMF(82ml)溶液中。于氮气环境下将产生的溶液搅拌16小时，使其分配于乙酸乙酯和水之间。用盐水洗涤有机层，经无水硫酸镁干燥并浓缩。使产生的固体从沸腾的2-丙醇中重结晶得到为白色结晶固体的目标化合物(3.6g)。
实施例52N-[4-乙酰基-2-溴代苯基]-5-甲基-3-(1-丙基)丁基-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-7-胺将双(三苯基膦)钯二氯化物(11.9mg)、四(三苯基膦)钯(19.6mg)和1-乙氧基乙烯基三丁基锡(299mg)加至溶于甲苯(5ml)中的实施例51部分E的产物(0.33g)中。将该反应物加热至回流并搅拌过夜。然后真空去除溶剂，使残留物分配于乙醚和饱和的NaF水溶液之间。然后过滤该混合物并分离。然后用1N HCl洗涤有机层，经无水硫酸镁干燥并浓缩。将残留物经硅胶快速柱层析纯化，用乙酸乙酯/己烷(2∶8)洗脱得到目标化合物。
实施例53N-[2-溴代-4-(1-甲基乙基)苯基]-3-[1-(N,N-二甲基氨基-甲基)丁基]-5-甲基-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-7-胺部分A顺序用l-羟基苯并三唑水化物(1.2eq)、二甲胺盐酸盐(1.3eq)、三乙胺(1.4eq)和二环己基碳二亚胺(1.2eq)处理N-CBZ-d、1-正缬氨酸(TCI美国)的THF(0.5M)溶液。搅拌过夜后，过滤该混合物，接着经水溶液处理和层析，得到为油状物的N,N-二甲基-N’-CBZ-d,1-正缬氨酰胺(TLC Rf=0.10,30∶70乙酸乙酯-己烷)。
部分B将上述部分A获得的CBZ化合物溶液溶于甲醇中(1M),加入5％钯炭。在通常的Parr振摇装置中(50PSI，过夜)氢化上述混合物。通过硅藻土过滤产生的混合物并蒸发得到为油状物的足够纯的产物N,N-二甲基-d,1-正缬氨酰胺(在30∶70乙酸乙酯-己烷中测TLC基线)。
部分C用实施例32或51所述方法将部分B获得的胺制备为目标化合物。光谱数据1H NMR(300 MHz,CDCl3):d 8.61(1H,d,J=8.4Hz),8.20(1H,brs),7.48(1H,d,J=1.8Hz),7.26(1H,dd,J=8.4,1.8Hz),5.08-4.98(1H,m),3.27(1H,dd,J=12.6,9.7Hz),2.91(1H，七重峰，J=7.0Hz),2.68(3H,s),2.67(1H,dd,J=12.6Hz),2.22(6H,s),2.21-2.11(1H,m),1.99-1.89(1H,m),1.29-1.19(1H,m),1.27(6H,d,J=7.0Hz),1.16-1.05(1H,m),0.88(3H,t,J=7.1Hz).MS(NH3-CI):m/e 464(3),463(25),462(100),461(29),460(98).
用实施例1-53所示范的方法可以制备实施例54-208的化合物。
表13H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶
实施例号 Ar R3R4542-3r-4-i-Pr-Ph C(Me)2CH2-OCH3H552-Br-4-i-Pr-Ph 环戊基 H562-Br-4,6-(OMe)2-Ph CH(Bz)CH2-OCH3H572-Cl-4,6-(OMe)2-Ph CH(Bz)CH2-OCH3H584-i-Pr-2-SMe-Ph CH(Bz)CH2-OCH3H594-i-Pr-2-SO2Me-Ph CH(Bz)CH2-OCH3H604-(COMe)-2-Br-Ph CH(Bz)CH2-OCH3H612-Br-4-CF3-Ph CH(Bz)CH2-OCH3H624-Br-2,6-(Me)2-Ph CH(Bz)CH2-OCH3H632,6-(Me)2-4-SO2Me-Ph CH(Bz)CH2-OCH3H642,4,6-(Me)3Ph CH(Bz)CH2-OCH3H652,6-(Me)2-4-CF3-Ph CH(Bz)CH2-OCH3H662-Br-4,6-(Me)2-Ph CH(Bz)CH2-OCH3H674-Br-2-Me-Ph CH(Bz)CH2-CCH3H684-N(Et)2-2-Me-PhCH(Bz)CH2-OCH3H694-I-2-Me-Ph CH(Bz)CH2-OCH3H702-I-4-i-Pr-PhCH(Bz)CH2-OCH3H712-Br-4-SMe-PhCH(Bz)CH2-OCH3H722-Br-4-SO2Me-Ph CH(Bz)CH2-OCH3H732-Br-4-N(Me)2-6-OMe-Ph CH(Bz)CH2-OCH3H742-Br-4,6-(OMe)2-Ph CH(Et)BunH752-Cl-4,6-(OMe)2-Ph CH(Et)BunH764-l-Pr-2-SMe-Ph CH(Et)BunH774-i-Pr-2-SO2Me-Ph CH(Et)BunH784-(COMe)-2-Br-Ph CH(Et)BunH792-Br-4-CF3-Ph CH(Et)BunH804-Br-2,6-(Me)2-Ph CH(Et)BunH81 2,6-(Me)2-4-SO2Me-PhCH(Et)BunH82 2,6-(Me)2-4-SMe-Ph CH(Et)BunH83 2,6-(Me)2-4-CF3-Ph CH(Et)BunH84 2-Br-4,6-(Me)2-PhCH(Et)BunH85 4-Br-2-Me-Ph CH(Et)BunH86 4-N(Et)2-2-Me-Ph CH(Et)BunH87 4-I-2-Me-Ph CH(Et)BunH88 2-I-4-i-Pr-Ph CH(Et)BunH89 2-Br-4-SO2Me-Ph CH(Et)BunH90 2-Br-4-N(Me)2-6-OMe-Ph CH(Et)BunH91 2,4-[SMe]2-PhCH(Et)BunH92 2,4-[SO2Me]2-PhCH(Et)BunH93 2-Br-4,6-(OMe)2-Ph CH(Et)PrnH94 2-Cl-4,6-(OMe)2-Ph CH(Et)PrnH95 4-i-Pr-2-SMe-Ph CH(Et)PrnH96 4-i-Pr-2-SO2Me-PhCH(Et)PrnH97 4-(COMe)-2-Br-Ph CH(Et)PrnH98 4-Br-2-CF3-PhCH(Et)PrnH99 4-Br-2,6-(Me)2-PhCH(Et)PrnH1002,6-(Me)2-4-SMe-Ph CH(Et)PrnH1012,6-(Me)2-4-SO2Me-PhCH(Et)PrnH1022,6-(Me)2-4-CF3-Ph CH(Et)PrnH1032-Br-4,6-(Me)2-PhCH(Et)PrnH1044-N(Et)2-2-Me-Ph CH(Et)PrnH1052-I-4-i-Pr-Ph CH(Et)PrnH1062-Br-4-SMe-Ph CH(Et)PrnH1072-Br-4-SO2Me-Ph CH(Et)PrnH1082-Br-4,6-(OMe)2-Ph CH(C2H5)2H108 (m.p.163-165℃)1092-Cl-4,6-(OMe)2-Ph CH(C2H5)2H109 (m.p.166-167℃)1104-i-Pr-2-SMe-Ph CH(C2H5)2H110 (m.p.89-90℃)1114-i-Pr-2-SO2Me-PhCH(C2H5)2H1124-(COMe)-2-Br-Ph CH(C2H5)2H1132-Br-4-CF3-PhCH(C2H5)2H1144-Br-2,6-(Me)2-PhCH(C2H5)2H114(m.p.160-162℃)1152,6-(Me)2-4-SMe-Ph CH(C2H5)2H1162,6-(Me)2-4-SO2Me-Ph CH(C2H5)2H1172,6-(Me)2-4-CF3-Ph CH(C2H5)2H1182-Br-4,6-(Me)2-Ph CH(C2H5)2H1194-N(Et)2-2-Me-PhCH(C2H5)2H1204-I-2-Me-Ph CH(C2H5)2H1212-I-4-i-Pr-PhCH(C2H5)2H1222-Br-4-SMe-PhCH(C2H5)2H1232-Br-4-SO2Me-Ph CH(C2H5)2H1242-Br-4-N(Me)2-6-OMe-Ph CH(C2H5)2H1252,4-[S(O)2Me]2-Ph CH(C2H5)2H1262-Cl-4,6-(OMe)2-Ph CH(n-C3H7)2H1274-i-Pr-2-S(O)2Me-Ph CH(n-C3H7)2H1284-(COMe)-2-Br-Ph CH(n-C3H7)2H1294-Br-2-CF3-Ph CH(n-C3H7)2H1304-Br-2,6-(Me)2-Ph CH(n-C3H7)2H1312,6-(Me)2-4-S(O)nMe-Ph CH(n-C3H7)2H1322,6-(Me)2-4-CF3-Ph CH(n-C3H7)2H1332-Br-4,6-(Me)2-Ph CH(n-C3H7)2H1344-Cl-2-Me-Ph CH(n-C3H7)2H1354-N(Et)2-2-Me-PhCH(n-C3H7)2H1364-I-2-Me-Ph CH(n-C3H7)2H1372-I-4-i-Pr-PhCH(n-C3H7)2H1382-Br-4-N(Me)2-6-CMe-Ph CH(n-C3H7)2H1392,4-[SMe]2-Ph CH(n-C3H7)2H1402,4-[S(O)Me)2-PhCH(n-C3H7)2H1412,4-[S(O)2Me]2-Ph CH(n-C3H7)2H1424-i-Pr-2-S(O)nMe-Ph CH(Et)CH2-OCH3H1432-Br-4-CF3-Ph CH(Et)CH2-OCH3H1442,6-(Me)2-4-S(O)Me-Ph CH(Et)CH2-OCH3H1452,6-(Me)2-4-S(O)2Me-Ph CH(Et)CH2-OCH3H1462,6-(Me)2-4-CF3-Ph CH(Et)CH2-OCH3H1472,6-(Et)2-4-Br-Ph CH(Et)CH2-OCH3H1482-Br-4,6-(Me)2-Ph CH(Et)CH2-OCH3H148 (m.p.156-157℃)1494-Cl-2-Me-Ph CH(Et)CH2-OCH3H1504-N(Et)2-2-Me-Ph CH(Et)CH2-OCH3H1514-I-2-Me-PhCH(Et)CH2-OCH3H151(m.p.122-123℃)1522-I-4-i-Pr-Ph CH(Et)CH2-OCH3H1532-Br-4-SMe-Ph CH(Et)CH2-OCH3H1542-Br-4-S(O)2Me-Ph CH(Et)CH2-OCH3H1552-Br-4-NMe2-PhCH(Et)CH2-OCH3H1562-Me-4-NMe2-PhCH(Et)CH2-OCH3H156(m.p.159-162℃)1572,6-(Me)2-4-NMe2-Ph CH(Et)CH2-OCH3H1582-Br-4-OMe-Ph CH(Et)CH2-OCH3H1592-N(Me)2-4-Me-Ph CH(Et)CH2-OCH3H1602-MeS-4,6-(Me)2-PhCH(Et)CH2-OCH3H1612-MeS(O)-4,6-(Me)2-Ph CH(Et)CH2-OCH3H1622-MeS(O)2-4,6-(Me)2-Ph CH(Et)CH2-OCH3H1632-(CH3CO)-4,6-(Me)2-Ph CH(Et)CH2-OCH3H1642-Br-4-NMe2-PhCH(Et)CH2-OCH3Et1652-Me-4-NMe2-PhCH(Et)CH2-OCH3Et1662,6-(Me)2-4-NMe2-Ph CH(Et)CH2-OCH3Et1672-Br-4-OMe-Ph CH(Et)CH2-OCH3Et1682-N(Me)2-4-Me-Ph CH(Et)CH2-OCH3Et1692-MeS-4,6-(Me)2-PhCH(Et)CH2-OCH3Et1702-MeS(O)-4,6-(Me)2-Ph CH(Et)CH2-OCH3Et1712-MeS(O)2-4,6-(Me)2-Ph CH(Et)CH2-OCH3Et1722-(CH3CO)-4,6-(Me)2-Ph CH(Et)CH2-OCH3Et1732-Br-4-NMe2-PhCH(CH2-OCH3)2H1742-Me-4-NMe2-PhCH(CH2-OCH3)2H1752,6-(Me)2-4-NMe2-Ph CH(CH2-OCH3)2H1762-Br-4-OMe-Ph CH(CH2-OCH3)2H1772-N(Me)2-4-Me-Ph CH(CH2-OCH3)2H1782-MeS-4,6-(Me)2-PhCH(CH2-OCH3)2H1792-MeS(O)-4,6-(Me)2-Ph CH(CH2-OCH3)2H1802-MeS(O)2-4,6-(Me)2-Ph CH(CH2-OCH3)2H1812-(CH3CO)-4,6-(Me)2-Ph CH(CH2-OCH3)2H1822-Br-4-NMe2-PhCH(CH2-OCH3)2Et1832-Me-4-NMe2-PhCH(CH2-OCH3)2Et1842,6-(Me)2-4-NMe2-Ph CH(CH2-OCH3)2Et1852-Br-4-OMe-Ph CH(CH2-OCH3)2Et1862-N(Me)2-4,Me-Ph CH(CH2-OCH3)2Et1872-MeS-4,6-(Me)2-PhCH(CH2-OCH3)2Et1882-MeS(O)-4,6-(Me)2-Ph CH(CH2-OCH3)2Et1892-MeS(O)2-4,6-(Me)2-Ph CH(CH2-OCH3)2Et1902-(CH3CO)-4,6-(Me)2-Ph CH(CH2-OCH3)2Et1912-Br-4-NMe2-PhCH(CH2-CH2-CH3)2H1922-Me-4-NMe2-PhCH(CH2-CH2-CH3)2H1932,6-(Me)2-4-NMe2-Ph CH(CH2-CH2-CH3)2H1942-Br-4-OMe-Ph CH(CH2-CH2-CH3)2H1952-N(Me)2-4-Me-Ph CH(CH2-CH2-CH3)2H1962-MeS-4,6-(Me)2-PhCH(CH2-CH2-CH3)2H1972-MeS(O)-4,6-(Me)2-Ph CH(CH2-CH2-CH3)2H1982-MeS(O)2-4,6-(Me)2-Ph CH(CH2-CH2-CH3)2H1992-(CH3CO)-4,6-(Me)2-Ph CH(CH2-CH2-CH3)2H2002-Br-4-NMe2-PhCH(CH2-CH2-CH3)2Et2012-Me-4-NMe2-PhCH(CH2-CH2-CH3)2Et2022,6-(Me)2-4-NMe2-Ph CH(CH2-CH2-CH3)2Et2032-Br-4-OMe-Ph CH(CH2-CH2-CH3)2Et2042-N(Me)2-4-Me-Ph CH(CH2-CH2-CH3)2Et2052-MeS-4,6-(Me)2-PhCH(CH2-CH2-CH3)2Et2062-MeS(O)-4,6-(Me)2-Ph CH(CH2-CH2-CH3)2Et2072-MeS(O)2-4,6-(Me)2-Ph CH(CH2-CH2-CH3)2Et2082-(CH3CO)-4,6-(Me)2-Ph CH(CH2-CH2-CH3)2Et实施例209N-[2-溴代-4-(1-甲基乙基)苯基]-2-甲基-9-(1-丙基丁基)-9H-嘌呤-6-胺部分A用原甲酸三乙酯(7.68g)和浓硫酸(3滴)处理实施例21部分A的产物(0.74g)，加热至100℃4小时。真空去除过量的原甲酸三乙酯，残留物经快速柱层析纯化，得到为无色液体的6-氯代-2-甲基-9-(1-丙基丁基)-9H-嘌呤(0.32g)。
部分B用实施例21部分C相似的方法，将上述部分A的产物与2-溴代-4-异丙基苯胺混合，得到为棕色油状物的目标化合物。C22H30BrN5元素分析理论值C,59.46；H,6.80；N,15.76。实测值C,59.56；H,6.83；N,15.67。
实施例210(+/-)-N-[2-溴代-4-(1-甲基乙基)苯基]-9-(1-乙基戊基)-2-甲基-9H-嘌呤-6-胺部分A用与实施例21部分A相似的方法，用3-氨基庚烷处理实施例1部分D的产物，得到为白色结晶固体的5-氨基-4-氯代-6-(3-庚基)氨基-2-甲基嘧啶(mp 116-117℃)。C12H21ClN4元素分析理论值C,56.13；H,8.24；N,21.82。实测值C,56.16；H,8.26；N,21.82。
部分B用与实施例209部分A相似的方法，用原甲酸三乙酯处理上述部分A获得的产物，得到为淡黄色液体的6-氯代-9-(1-乙基戊基)-2-甲基-9H-嘌呤。
部分C用与实施例21部分C相似的方法，将上述部分B获得的产物与2-溴代-4-异丙基苯胺混合得到为无色油状物的目标化合物。C22H30BrN5元素分析理论值C,59.46；H,6.80；N,15.76。实测值C,59.30；H,6.82；N,15.50。
实施例211(+/-)-N-[2-溴代-4-(三氟甲基)苯基]-9-[1-(甲氧基甲基)丙基]-2-甲基-9H-嘌呤-6-胺部分A用与实施例209部分A相似的方法，用原甲酸三乙酯处理实施例27部分A获得的产物，得到为白色结晶固体的6-氯代-9-[1-(甲氧基甲基)丙基]-2-甲基-9H-嘌呤。C11H15ClN4O元素分析理论值C,51.87；H,5.95；N,22.00。实测值C,51.85；H,5.81；N,21.96。
部分B用与实施例21部分C相似的方法，将上述部分A获得的产物与2-溴代-4-三氟甲基苯胺混合得到为灰白色固体的目标化合物(mp 123-124℃)。C18H19BrF3N5O元素分析理论值C,47.18；H,4.19；N,15.28。实测值C,47.28；H,3.97；N,15.50。
用实施例209-211所示范的方法可以制备实施例212-217的化合物。
表29H-咪唑并[4,5-d]嘧啶
实施例号 ArR2R3R42122-Br-4-i-Pr-PhMeCH(n-C3H7)2H2132,4,6-(Me)3-Ph MeCH(n-C3H7)2H2144-Br-2,6-(Me)2-PhMeCH(n-C3H7)2H2152-Br-4-i-Pr-PhMeCH(Et)CH2OCH3H2162,4,6-(Me)3-Ph MeCH(Et)CH2OCH3H2174-Br-2,6-(Me)2-PhMeCH(Et)CH2OCH3H实施例218N-[2-溴代-4-(1-甲基乙基)苯基]-N-乙基-5-甲基-[1,2,3]噻二唑并[5,4-d]嘧啶-7-胺部分A将实施例1部分E获得的产物(1.1g)溶于乙醇(15ml)中，加入硫脲(0.27g)。将该反应混合物回流1小时，真空去除溶剂，使其分配于二氯甲烷和水之间，用盐水洗涤，干燥并浓缩为残留物。将残留物经快速柱层析纯化(二氯甲烷)，得到为白色结晶固体的目标化合物(1.01g,mp 81-82℃)。C14H14BrN5S元素分析理论值C,46.16；H,3.87；N,19.23；S,8.80。实测值C,46.15；H,3.85；N,19.09；S,8.60。
部分B用实施例2的方法，使部分A的产物烷基化得到为淡黄色油状物的目标化合物。C16H18BrN5S元素分析理论值C,48.98；H,4.62；N,17.85。实测值C,49.23；H,4.71；N,17.72。
用实施例218所述的方法可以制备实施例219和220的化合物。
表3[1,2,3]-噻二唑并[5,4-d]嘧啶
实施例号 ArZR42192-Br-4-i-Pr-PhSn-C3H72202-Br-4-i-Pr-PhSCH2-CH=CH2实施例221N-[2-溴代-4-(1-甲基乙基)苯基]-1-(1-乙基丙基)-6-甲基-1H-1,2,3-三唑并[4,5-c]吡啶-4-胺部分A用与实施例1部分B相似的方法，将2,4-二羟基-6-甲基-3-硝基吡啶加至三氯氧化磷中，得到为淡黄色固体的2,4-二氯代-3-硝基-6-甲基吡啶(mp 69-70℃)。
部分B将上述部分A获得的产物(10.35g)溶于乙醇(100ml)中，然后加入三乙胺(5.05g)，接着于室温、氮气环境下加入3-氨基戊烷。于室温下将该反应混合物搅拌4天，真空去除乙醇，使残留物分配于乙酸乙酯(150ml)和水(150ml)之间。用盐水洗涤有机层，干燥，浓缩为残留物，将其经快速柱层析纯化，得到为淡黄色固体的2-氯代-6-甲基-3-硝基-4-(3-戊基)氨基吡啶。C11H16ClN3O2元素分析理论值C,51.27；H,6.27；N,16.30。实测值C,51.28；H,6.09；N,16.07。
部分C用与实施例1部分C相似的方法，将上述部分B获得的产物还原，得到为奶油色固体的3-氨基-2-氯代-6-甲基-4-(3-戊基)氨基吡啶(mp 165-166℃)。C11H18ClN3元素分析理论值C,58.01；H,7.98；N,18.45。实测值C,57.86；H,7.83；N,18.44。
部分D用与实施例1部分E所述相似的方法，使上述部分C获得的产物环化，得到为淡粉红色固体的4-氯代-1-(1-乙基丙基)-6-甲基-1H-1,2,3-三唑并[4,5-c]吡啶(mp 78-79℃)。
部分E用与实施例21部分C所述相似的方法，将上述部分D获得的产物与2-溴代-4-异丙基苯胺混合得到为奶油色固体的目标化合物(mp 144-145℃)。C20H26BrN5元素分析理论值C,57.69；H,6.29；N,16.82。实测值C,57.82；H,6.29；N,16.90。
实施例222N-(2-溴代-4,6-二甲氧基苯基)-1-(1-乙基丙基)-6-甲基-1H-1,2,3-三唑并[4,5-c]吡啶-4-胺用与实施例21部分C所述相似的方法，将实施例221部分D获得的产物与2-溴代-4,6-二甲氧基苯胺混合，得到为灰白色固体的目标化合物(mp 166-167℃)。C19H24BrN5O2元素分析理论值C,52.54；H,5.58；N,16.12。实测值C,52.63；H,5.53；N,16.16。
实施例223N-(2-氯代-4,6-二甲氧基苯基)-1-(1-乙基丙基)-6-甲基-1H-1,2,3-三唑并[4,5-c]吡啶-4-胺用与实施例21部分C所述相似的方法，将实施例221部分D获得的产物与2-氯代-4,6-二甲氧基苯胺混合，得到为灰白色固体的目标化合物(mp 168-169℃)。
实施例224N-(2-溴代-4,6-二甲氧基苯基)-6-甲基-1-(1-丙基丁基)-1H-1,2,3-三唑并[4,5-c]吡啶-4-胺部分A用与实施例221部分B所述相同的方法，用4-氨基庚烷处理实施例221部分A获得的产物，得到为黄色油状物的2-氯代-4-(4-庚基)氨基-6-甲基-3-硝基吡啶。C13H20ClN3O2元素分析理论值C,54.64；H,7.05；N,14.70。实测值C,54.93；H,7.03；N,14.62。
部分B用与实施例1部分C所述相似的方法，将上述部分A获得的产物还原得到为奶油色固体的3-氨基-2-氯代-4-(4-庚基)氨基-6-甲基-3-吡啶(mp 139-140℃)。
部分C用与实施例1部分B所述相似的方法，使上述部分B获得的产物环化得到为橙黄色固体的4-氯代-6-甲基-1-(1-丙基丁基)-1H-1,2,3-三唑并[4,5-c]吡啶(mp 90-91℃)。
部分D用与实施例21部分C所述相似的方法，将上述部分C获得的产物与2-溴代-4,6-二甲氧基苯胺混合得到为砖红色固体的目标化合物(mp 140-141℃)。C21H28BrN5O2元素分析理论值C,54.55；H,6.10；N,15.15。实测值C,54.83；H,5.95；N,15.11。
实施例225N-[2-氯代-4,6-二甲氧基苯基]-6-甲基-1-(1-丙基丁基)-1H-1,2,3-三唑并[4,5-c]吡啶-4-胺用与实施例21部分C所述相似的方法，将实施例224部分C获得的产物与2-氯代-4,6-二甲氧基苯胺混合得到为砖红色固体的目标化合物(mp 157-158℃)。C21H28C1N5O2元素分析理论值C,60.35；H,6.75；N,16.76。实测值C,60.43；H,6.74；N,16.99。
实施例226(+/-)-N-[2-溴代-4-(1-甲基乙基)苯基]-1-(1-乙基戊基)-6-甲基-1H-1,2,3-三唑并[4,5-c]吡啶-4-胺部分A用与实施例221部分B所述相似的方法，用3-氨基庚烷处理实施例221部分A获得的产物，得到为黄色固体的2-氯代-4-(3-庚基)氨基-6-甲基-3-硝基吡啶(mp 48-49℃)。C13H20ClN3O2元素分析理论值C,54.64；H,7.05；N,14.70。实测值C,54.79；H,6.95；N,14.67。
部分B用与实施例1部分C所述相似的方法，将上述部分A获得的产物还原得到为奶油色固体的3-氨基-2-氯代-4-(3-庚基)氨基-6-甲基-3-吡啶(mp 139-140℃)。
部分C用与实施例1部分E所述相似的方法，使上述部分B获得的产物环化得到为有色液体的4-氯代-1-(1-乙基丙基)-6-甲基-1H-1,2,3-三唑并[4,5-c]吡啶。C13H19ClN4元素分析理论值C,58.53；H,7.19；N,21.00。实测值C,58.69；H,7.06；N,20.76。
部分D用与实施例21部分C所述相似的方法，将上述部分C获得的产物与2-溴代-4-异丙基苯胺混合得到为淡粉红色固体的目标化合物(mp 73-74℃)。C22H30BrN5元素分析理论值C,59.46；H,6.80；N,15.76。实测值C,59.56；H,6.70；N,15.70。
实施例227(+/-)-N-(2-溴代-4,6-二甲氧基苯基)-1-(1-乙基戊基)-6-甲基-1H-1,2,3-三唑并[4,5-c]吡啶-4-胺用与实施例21部分C所述相似的方法，将实施例226部分C获得的产物与2-溴代-4,6-二甲氧基苯胺混合得到为砖红色固体的目标化合物(mp 127-128℃)。C21H28BrN5O2元素分析理论值C,54.55；H,6.10；N,15.15。实测值C,54.78；H,5.84；N,14.92。
实施例228(+/-)-N-(2-氯代-4,6-二甲氧基苯基)-1-(1-乙基戊基)-6-甲基-1H-1,2,3-三唑并[4,5-c]吡啶-4-胺用与实施例21部分C所述相似的方法，将实施例226部分C获得的产物与2-氯代-4,6-二甲氧基苯胺混合得到为砖红色固体的目标化合物(mp 155-156℃)。C21H28ClN5O2元素分析理论值C,60.35；H,6.75；N,16.76。实测值C,60.36；H,6.65；N,16.84。
实施例229N-[2-溴代-4-(1-甲基乙基)苯基]-6-甲基-1-(1-丙基丁基)-1H-1,2,3-三唑并[4,5-c]吡啶-4-胺部分A:4-氯代-6-甲基-3-硝基吡啶酮用环己胺(2.8ml,24.46mmol)在甲醇(50ml)中处理4-羟基-6-甲基-3-硝基吡啶酮(4.0g,23.52mmol)至所有化合物都溶解。真空蒸发甲醇，干燥产生的盐，用三氯氧化磷(30ml)于25℃处理30小时。然后将该反应物倾至冰/水(400ml)中，用乙酸乙酯(2×200ml)萃取。用水(100ml)、1N NaOH(20ml)、水(100ml)和盐水洗涤合并的乙酸乙酯萃取物，真空浓缩。用20％乙酸乙酯/已烷(2×30ml)洗涤残留物得到产物(2.9g)。
部分B:6-甲基-3-硝基-4-(1-丙基丁基氨基)吡啶酮于25℃，用1-丙基丁胺(4ml,26.8mmol)在乙腈(30ml)中将4-氯代-6-甲基-3-硝基吡啶酮(2.9g,15.40mmol)处理64小时，回流2小时。使该反应混合物分配于乙酸乙酯(200ml)和水(50ml)之间。用水(2×50ml)、盐水洗涤乙酸乙酯层，干燥(硫酸镁)并真空浓缩。用20％乙酸乙酯/己烷(2×20ml)洗涤残留物得到产物(3.7g)。
部分C:2-氯代-6-甲基-3-硝基-N-(1-丙基-丁基)吡啶-4-胺于25℃，用三氯氧化磷(14ml)处理6-甲基-3-硝基-4-(1-丙基丁基氨基)吡啶酮(3.7g,13.84mmol)20小时。然后将其倾至冰，/水(200ml)中，用乙酸乙酯(300ml)萃取。用水和盐水洗涤乙酸乙酯层，干燥(硫酸镁)并真空浓缩。将残留物经硅胶层析，用20％乙酸乙酯/己烷洗脱得到产物(3.3g)。
部分D:N-[2-溴代-4-(1-甲基乙基)苯基]-6-甲基-3-硝基-N-(1-丙基丁基)吡啶-2,4-二胺于140℃，将2-氯代-6-甲基-3-硝基-N-(1-丙基-丁基)吡啶-4-胺(0.5g,1.75mmol)和2-溴代-4-异丙基苯胺(0.74g,3.5mmol)加热4.5小时。冷却后，使其溶于二氯甲烷中，并通过短的硅胶柱过滤。浓缩滤液并经硅胶层析(5％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂)得到产物(0.7g)。
部分E:N-[2-溴代-4-(1-甲基乙基)苯基]-6-甲基-N-(1-丙基丁基)吡啶-2,3,4-三胺将N-[2-溴代-4-(1-甲基乙基)苯基]-6-甲基-3-硝基-N-(1-丙基丁基)吡啶-2,4-二胺(0.7g,1.51mmol)悬浮于含有浓氢氧化铵(1.2ml)的二氧六环(30ml)和水(30ml)之间。向其中加入Na2S2O4(2.1g,12.06mmol)，并将该混合物于25℃搅拌2小时。然后再加入1gNa2S2O4，接着加入10ml二氧六环和10ml水。于25℃搅拌1小时后，使该混合物分配于乙酸乙酯(120ml)和水(20ml)之间。用水(100ml)和盐水洗涤乙酸乙酯层，干燥(硫酸镁)并真空浓缩。将残留物经硅胶层析(20％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂)得到产物(0.5g)。
部分F:N-[2-溴代-4-(1-甲基乙基)苯基]-6-甲基-1-(1-丙基丁基)-1H-1,2,3-三唑并[4,5-c]吡啶-4-胺于25℃，用亚硝酸钠(0.0846g,1.22mmol)将溶于二氯甲烷(6ml)和50％乙酸(4ml)中的N-[2-溴代-4-(1-甲基乙基)苯基]-6-甲基-N-(1-丙基丁基)吡啶-2,3,4-三胺(0.5g,1.15mmol)处理16小时。使该混合物分配于乙酸乙酯(100ml)和水(20ml)之间。用水(20ml)和盐水洗涤乙酸乙酯层，干燥并真空浓缩。将残留物经硅胶层析(20％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂)得到产物(0.2g)。C22H30BrN5计算值C,59.46；H,6.80；N,15.76；Br,17.98。实测值C,59.76；H,6.83；N,15.67；Br,18.17。
实施例231N-[4-(1-甲基乙基)-2-磺酰基甲基苯基]-6-甲基-1-(1-丙基丁基)-1H-1,2,3-三唑并[4,5-c]吡啶-4-胺将与实施例229相同的条件下合成的N-[4-(1-甲基乙基)-2-硫代甲基苯基]-6-甲基-1-(1-丙基丁基)-1H-1,2,3-三唑并[4,5-c]吡啶-4-胺(0.15g,leq.)(实施例231)溶于甲醇(3ml)中，加入水(2ml)，接着加入碘酸钠(0.114g,1.5eq)。于25℃将该混合物搅拌20小时，然后用乙酸乙酯(80ml)萃取。用水和盐水洗涤乙酸乙酯层，干燥并真空浓缩。将残留物溶于二氯甲烷中，并力入高锰酸钾(0.15g,2.5eq)的水(2ml)溶液，接着加入氯化苄基三乙基铵(0.15g,1.5eq)。于25℃，将该混合物搅拌20小时，然后用乙酸乙酯(80ml)萃取，用水和盐水洗涤乙酸乙酯层，千燥并真空浓缩。残留物经硅胶层析(10％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂)得到产物(0.2g)。C23H33BrN5O2S计算值C,62.27；H,7.51；N,15.79；S,7.24。实测值C,62.62；H,7.38；N,15.58；S,7.44。
实施例232N-[4-(4-乙酰基-2-溴代苯基]-6-甲基-1-(1-丙基丁基)-1H-1,2,3-三唑并[4,5-c]吡啶-4-胺部分A使用标准方法使硝基吡啶(0.8g,2.9mmol)和2-溴代-4-碘代苯胺(1.7g,5.7mmol)偶合。将粗品物质预吸附于12g硅胶上，然后经硅胶层析(5％乙酸乙酯/己烷洗脱)得到为橙色固体的所需产物1.47g。
部分B在氮气环境下，向于干燥烧瓶中的偶合的2-溴代-4-碘代苯胺基硝基吡啶(0.60g,1.1mmol)中加入氯化双(三苯基膦)钯(Ⅱ)(18mg,0.026mmol)和无水甲苯(5ml)。加入1-乙氧基乙烯基三丁基锡(0.46ml,1.36mmol)并于回流温度下搅拌1.5小时。溶于乙酸乙酯中，然后通过硅藻土滤除不溶性物质。用2x乙酸乙酯洗涤固体。真空浓缩滤液至近干。将残留物在70ml 1M盐酸中搅拌0.5小时。再加入部分乙酸乙酯，分离各层，用2×20ml乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机物浓缩至近干。将残留物在饱和的氟化钾(20ml)中搅拌0.5小时。分离各层。用2×20ml乙酸乙酯萃取水层。用10ml水和20ml盐水洗涤合并的萃取物。将粗品物质经硅胶层析得到所需的产物，为固体0.37g(73％)。
部分C根据还原硝基苯胺基吡啶的标准方法，用由部分B获得的产物(0.70g,1.5mmol)、10ml四氢呋喃、10ml水、0.70ml氢氧化铵溶液(38-40％)和连二亚硫酸钠(2.1g,12mmol)。获得的粗品固体(0.65g)具有足够的纯度用于下一步反应。
部分D根据标准的方法，环化部分C获得的产物(0.63g,1.45mmol)，并使用10ml二氯甲烷、10ml乙酸/水(50％)和亚硝酸钠(0.18g,2.59mmol)的水溶液(1ml)。硅胶层析(10％乙酸乙酯/己烷)得到为白色固体的所需产物0.31g(48％),mp 165-166℃。C21H26BrN5O计算值C,56.76；H,5.91；N,15.76；Br,17.98。实测值C,56.75；H,5.76；N,15.71；Br,17.72。得到所需产物的异构体，为白色固体，90mg,mp 133-136℃。计算值及实测值C,57.11；H,5.82；N,15.69；Br,18.23。
根据实施例229所示通用方法可以制备下列表4中所示的其余实施例化合物。
表41H-1,2,3-三唑并[4,5-c]嘧啶
实施Mp例号 R3Ar ℃233CH(Et)CH2-OCH32-Br-4-i-Pr-Ph 121-123234CH(Et)CH2-OCH34-i-Pr-2-SMe-Ph 97-100235CH(i-C3H7)22-Br-4-(iC3H7)Ph 96-96236CH(i-C3H7)24-(i-C3H7)-2-SMe-Ph237CH(C2H5)24-(i-C3H7)-2-SMe-Ph238CH(n-C3H7)22-Br-4-I-Ph 161-164239CH(n-C3H7)22,4-(Br)2-Ph125-127240CH(Et)CH2-OCH32,4,6-Me3-Ph241i-Pr 2-Br-4-i-Pr-Ph242i-Pr 4-i-Pr-2-SMe-Ph243c-Pr 2-Br-4-i-Pr-Ph244c-Pr 4-i-Pr-2-SMe-Ph245i-Pr 2,4-(Br)2-Ph246c-Pr 2,4-(Br)2-Ph247CH(Et)CH2-OCH32,4-(Br)2-Ph248CH(Et)22,4-(Br)2-Ph249CH(Et)CH2-OCH32-COMe-4-Br-Ph250CH(Et)24-COMe-2-Br-Ph251CH(Et)22-Br-4-SO2Me-Ph252CH(Et)22,4,6-Me3-Ph253CH(CH2CN)22-Br-4-(i-C3H7)Ph254CH(Et)CH2CN 2-Br-4-(i-C3H7)Ph255CH(Et)CH2CONMe22-Br-4-(i-C3H7)Ph256CH(CH2CN)22-Br-4,6-(OMe)2Ph257CH(Et)CH2CN 2-Br-4,6-(OMe)2Ph256CH(Et)CH2CONMe22-Br-4,6-(OMe)2Ph实施例259N-(2-氯代-4,6-二甲基苯基)-1-[1-甲氧基甲基-(2-甲氧基乙基]-6-甲基-1H-1,2,3-三唑并[4,5-c]吡啶-4-胺部分A将丝氨醇(24g)加至三苯甲基氯(65g)和三乙胺(51.0g)的600ml无水DMF溶液中。于室温下搅拌48小时后，将反应物倾至水中，并用乙醚萃取数次。经无水硫酸镁干燥合并的有机层，浓缩至干得到N-三苯基甲基丝氨醇(71.0g)。
部分B将甲基碘(90ml)加至N-三苯基甲基丝氨醇(37.0g)和粉末状氢氧化钠(45.0g)的400ml无水DMSO悬浮液中。于室温下，搅拌24-36小时后，将该反应物加至水(800ml)中，用乙醚(3×500ml)萃取。用水(4×250ml)洗涤合并的有机层，经无水硫酸镁干燥，并浓缩得到为粘稠油状物的1,3-二甲氧基-2-三苯基甲基氨基丙烷(36.0g)。
部分C向部分B产物(36.0g)的甲醇(400ml)溶液中加入1M HCl的乙醚(350ml)溶液。搅拌过夜后，将该反应物倾至水(800ml)中，用己烷(3×250ml)萃取。浓缩甲醇/水层至干，得到为蜡状固体的1,3-二甲氧基-2-氨基丙烷盐酸盐(14.0g)。
部分D:4-氯-6-甲基-3-硝基-2-吡啶酮用环己胺(40g)在甲醇(300ml)中处理4-羟基-6-甲基-3-硝基-2-吡啶酮(50.0g)，加热至所有的物质溶解。真空去除甲醇，干燥产生的盐，并于25℃用三氯氧化磷(360ml)处理48小时。真空去除过量的三氯氧化磷，将残留物倾至冰/水(1000ml)中，用乙酸乙酯(4×250ml)萃取。用碳酸氢钠水溶液、盐水(3×100ml)洗涤合并的乙酸乙酯萃取物，干燥(硫酸镁)并真空浓缩。用20％乙酸乙酯/己烷(2×100ml)洗涤残留物得到为黄色固体的产物(41.3g,mp 225℃)。
部分E:4-[1-甲氧基甲基-(2-甲氧基乙基)]氨基-6-甲基-3-硝基-2-吡啶酮于25℃，将4-氯-6-甲基-3-硝基-2-吡啶酮(12.12g，由部分D而得)用1,3-二甲氧基-2-氨基丙烷盐酸盐(10.0g，由部分C而得)在乙腈(200ml)和二异丙基乙胺(20.0g)中处理24小时并回流3小时。使该反应混合物分配于乙酸乙酯(200ml)和水(50ml)之间。用水(2×50ml)和盐水洗涤乙酸乙酯层，干燥(硫酸镁)并真空浓缩，得到为黄色固体的产物(9.4g,m.p.172-173℃)。
部分F:2-氯-N-[1-甲氧基甲基-(2-甲氧基乙基]-6-甲基-3-硝基吡啶-4-胺于25℃，用三氯氧化磷(55ml)将4-[1-甲氧基甲基-(2-甲氧基乙基]氨基-6-甲基-3-硝基-2-吡啶酮(9.4g，由部分E而得)处理24小时。真空去除过量的三氯氧化磷，将残留物倾至冰/水(200ml)中，用二氯甲烷(3×150ml)萃取。用水洗涤合并的二氯甲烷萃取物，干燥(硫酸镁)并真空浓缩得到为黄色固体的产物(9.0g,mp 85-87℃)。
部分G:2-氯-4-[1-甲氧基甲基-(2-甲氧基乙基]氨基-6-甲基吡啶-3-胺将部分F的产物(9.0g)加至乙酸(80ml)和甲醇(400ml)中。向该混合物中分次加入铁粉(9.0g)，于60-65℃搅拌5小时，冷至室温，通过硅藻土过滤。浓缩滤液为棕色固体，用乙酸乙酯(2×150ml)萃取，用碳酸氢钠(100ml)和盐水(100ml)洗涤。经无水硫酸镁干燥有机层，过滤并浓缩，得到为淡黄色固体的产物(5.6g,mp 100℃)。
部分H:4-氯-1-[1-甲氧基甲基-(2-甲氧基乙基]-6-甲基-1H-1,2,3-三唑并[4,5-c]吡啶将部分G的产物(5.4g)溶于二氯甲烷(100ml)和50％乙酸水溶液(100ml)中。于室温下，向该搅拌的混合物中滴加亚硝酸钠(1.7g)的水(10ml)溶液。加入完毕后，将该反应物再搅拌15分钟。分离有机层，用水洗涤，经无水硫酸镁干燥，浓缩为残留物。将残留物经快速柱层析纯化(二氯甲烷)得到为淡黄色固体的产物(5.4g,mp 49-50℃)。
部分Ⅰ:N-(2-氯-4,6-二甲基苯基)-1-[1-甲氧基甲基-(2-甲氧基乙基]-6-甲基-1H-1,2,3-三唑并[4,5-c]吡啶-4-胺于110℃，使上述部分H产物(2.0g)在甲苯(25.0ml)中的对甲苯磺酸(1.7g)存在下，与2-氯-4,6-二甲基苯胺(1.4g)混合4小时。使该反应混合物分配于乙酸乙酯(50ml)和碳酸氢钠水溶液(50ml)之间，用盐水洗涤有机层，干燥并真空浓缩为残留物。将残留物经快速柱层析纯化(1∶100甲醇∶二氯甲烷)，从乙醚/戊烷中结晶后得到为白色固体的目标化合物(1.7g,mp 83-84℃)。C19H24ClN5O2元素分析理论值C,58.53；H,6.20；N,17.96；Cl,9.09。实测值C,58.69；H,6.32；N,17.97；Cl,9.18。
部分J:N-(2-氯-4,6-二甲基苯基)-1-[1-甲氧基甲基-(2-甲氧基乙基]-6-甲基-1H-1,2,3-三唑并[4,5-c]吡啶-4-胺的甲磺酸盐将部分Ⅰ的产物(850mg)溶于二氯甲烷(5.0ml)中，然后加入甲磺酸(250mg)。去除溶剂，使残留物从2-丙醇(2.5ml)中结晶得到为白色结晶固体的甲磺酸盐(920mg,mp 179-180℃)。C20H28ClN5O5S元素分析理论值C,49.43；H,5.82；N,14.41。实测值C,49.42；H,5.79；N,14.37。
根据实施例1-53和526所述方法制备表5和表6所列的化合物。表53H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶
实施例号Ar R3m.p.(℃)2602-Br-2,6-(Me)2-PhCH(Et)2134-1352612-Cl-2,6-(Me)2-PhCH(Et)2133-1342624-Br-2-Cl-6-Me-Ph CH(Et)2132-1332632,4-(Cl)2-6-Me-PhCH(Et)2132-1332642,4-(Br)2-6-F-Ph CH(Et)2186-1882654-Br-2-Me-Ph CH(Et)2125-1272664-NMe2-2-Me-Ph CH(Et)2136-1372674-Cl-2-Me-Ph CH(Et)2116-1182684-I-2-Me-Ph CH(Et)2139-1402694-NMe2-2,6-(Me)2-Ph CH(Et)2160-1612702-Cl-4-Me-Ph CH(Et)2100-1012712-Br-4-OMe-Ph CH(Et)2146-1472722-Br-4-NMe2-Ph CH(Et)2166-1672732-Me-4-CH2OMe-Ph CH(Et)2oil2742-CN-4-Me-Ph CH(Et)2221-2232754-CN-2-Me-Ph CH(Et)2216-2182762,4,6-Me3-Ph CH(nPr)Me 140.5-1422774-Br-2,6-Me2-Ph CH(nPr)Me 131-1332782-Cl-4,6-Me2-Ph CH(nPr)Me 无定形2792-C1-4,6-(OMe)2-Ph CH(nPr)Me 144-1452802,4,5-Me3-Ph CH(nPr)Me 110-1122814-Cl-2-Me-Ph CH(nPr)Me 99-1012824-Br-2-Me-Ph CH(nPr)Me 83-84.52834-I-2-Me-Ph CH(nPr)Me 104-1052842,4-Me2-Ph CH(nPr)Me 74.5-76.52852-Br-4-CH(Me)2-PhCH(nPr)Me 无定形2862-Br-4-Cl-Ph CH(nPr)Me 104-1082872-Br-4-NMe2-Ph CH(nPr)Me 无定形2884-NMe2-2-Me-Ph CH(nPr)Me 无定形2892,4-(Me)2-Ph CH(Et)n-Pr 88-892904-OMe-2-Me-Ph CH(Et)n-Pr 111-1122912,4-(SMe)2-PhCH(Et)n-Pr 65-662922-Br-4-CF3-PhCH(Et)n-Pr 91-922934-Ac-2-Br-Ph CH(Et)n-Pr 138-1392944-NMe2-2-Me-Ph CH(Et)n-Pr 116.5-1182954-Cl-2-Me-Ph CH(Et)n-Pr 无定形2964-I-2-Me-Ph CH(Et)n-Pr 110-111.52972,6-Me2-4-I-Ph CH(Et)n-Pr 158-1602984-Ac-2-Me-Ph CH(Et)n-Pr 107-110.52992-NMe2-4-Me-Ph CH(Et)n-Pr 106-1073004-NMe2-2,6-(Me)2-Ph CH(Et)n-Pr 146-1483012,4-(SMe)2-PhCH(n-Pr)2105-1063024-OMe-2-Me-Ph CH(n-Pr)2109-1103032-Br-4-N(Me)2-Ph CH(n-Pr)2102-1033042,4-(Me)2-Ph CH(n-Pr)297-983054-Ac-2,6-(Me)2-PhCH(n-Pr)2162-1643064-Cl-2-Me-Ph CH(n-Pr)2126-127.53074-NMe2-2-Me-Ph CH(n-Pr)2129-130.53084-I-2-Me-Ph CH(n-Pr)298.5-1013092-Me-4-CH2OMe-Ph CH(n-Pr)2油状物3104-Br-2,6-Me2-Ph CH(Et)CH2OMe 140-1413114-Br-2,6-Me2-Ph CH(Et)CH2OMe 139-1403122-Cl-4,6-(Me)2-PhCH(Et)CH2OMe 141-1423134-Br-2-Cl-6-Me-Ph CH(Et)CH2OMe 121-1223142,4-(Cl)2-6-Me-PhCH(Et)CH2OMe 109-1103152,4-(Br)2-6-F-Ph CH(Et)CH2OMe 147-1483162-Br-3,4,6-(Me)3-Ph CH(Et)CH2OMe 166-1673173-Br-2,4,6-(Me)3-Ph CH(Et)CH2OMe 147-1483184-Br-2,6-(F)2-Ph CH(Et)CH2OMe 148-1493192-Br-4-Cl-6-F-Ph CH(Et)CH2OMe 139-1403202-Br-4,6-(F)2-Ph CH(Et)CH2OMe 124-1253214-CN-2,6-(Cl)2-PhCH(Et)CH2OMe 180-1813222,4-(SMe)2-PhCH(Et)CH2OMe75-773232-Br-4-N(Me)2-Ph CH(Et)CH2OMe110-1123242-Cl-4-CN-6-Me-Ph CH(Et)CH2OMe145-1463252-Cl-4-CN-Ph CH(Et)CH2OMe1403262,4,5-(Me)3-Ph CH(Et)CH2OMe108-1093272,4-(Me)2-Ph CH(Et)CH2OMe104-1053284-Br-2,6-(Et)2-PhCH(Et)CH2OMe151-1523294-Br-2,6-(Cl)2-PhCH(Et)CH2OMe109-1103302-Br-4,6-(Cl)2-PhCH(Et)CH2OMe113-1143312,6-(Br)2-4-Cl-PhCH(Et)CH2OMe153-1543324-Br-2-Me-6-NO2-Ph CH(Et)CH2OMe150-1513334-OMe-2-Me-Ph CH(Et)CH2OMe128-1293342,5-Cl2-4-NMe2-Ph CH(Et)CH2OMe84-853352,4-Cl2-Ph CH(Et)CH2OMe114-1163362-Br-4-Cl-Ph CH(Et)CH2OMe133.5-1353374-Cl-2-Me-Ph CH(Et)CH2OMe无定形3384-I-2,6-Me2-Ph CH(Et)CH2OMe148.5-1503394-NMe2-2,6-(Me)2-Ph CH(Et)CH2OMe144-1463402-Cl-4-Me-Ph CH(Et)CH2OMe88-893412-Br-4-OMe-Ph CH(Et)CH2OMe118-1203422-Me-4-CH2OMe-Ph CH(Et)CH2OMeoil3432,4,6-Me3-Ph CH(Et)CH2OEt127-1303442-Cl-4,6-Me2-Ph CH(Et)CH2OEt61-623454-Br-2,6-Me2-Ph CH(Et)CH2OEt104-1073462,4-Me2-Ph CH(Et)CH2OEtoil3472-Br-4-Me-Ph CH(Et)CH2OEt100-1023482,4,6-Me3-Ph CH(Et)CH2OEt94-96.53492,4,6-Me3-Ph CH(C3H7)CH2OMe136-1383502-Cl-4,6-Me2-Ph CH(C3H7)CH2OMe无定形3514-Br-2,6-Me2-Ph CH(C3H7)CH2OMe139-140.53522,4-Me2-Ph CH(C3H7)CH2OMe油状物3532-Br-4-Me-Ph CH(C3H7)CH2OMe100.5-1023542,4,5-Me3-Ph CH(C3H7)CH2OMe122-1243552,4,6-Me3-Ph CH(CHMe2)CH2OMe94-96.53562-Cl-4,6-Me2-Ph CH(CHMe2)CH2OMe155-1563574-Br-2,6-Me2-Ph CH(CHMe2)CH2OMe156-1593582,4-Me2-Ph CH(CHMe2)CH2OMe99-1033592-Br-4-Me-Ph CH(CHMe2)CH2OMe93-953602,4,5-Me3-PhCH(CHMe2)CH2OMe 130-1313612,4,6-Me3-PhCH(sec-Bu)CH2OMe 168-170.53622-Cl-4,6-Me2-Ph CH(sec-Bu)CH2OMe 136-1393634-Br-2,6-Me2-Ph CH(sec-Bu)CH2OMe 139-1423642,4-Me2-Ph CH(sec-Bu)CH2OMe 85-873652-Br-4-Me-Ph CH(sec-Bu)CH2OMe 78.5-803662,4,5-Me3-PhCH(sec-Bu)CH2OMe 150-1533672,4,6-Me3-PhCH(isoBu)CH2OMe126.6-1293682-Cl-4,6-Me2-Ph CH(isoBu)CH2OMe103-103694-Br-2,6-Me2-Ph CH(isoBu)CH2OMe127.5-1303702,4-Me2-Ph CH(isoBu)CH2OMe无定形3712-Br-4-Me-Ph CH(isoBu)CH2OMe99-100.53722,4,5-Me3-PhCH(isoBu)CH2OMe134-1383732-Cl-4,6-Me2-Ph CH(CH2OMe)298-993744-Br-2,6-Me2-Ph CH(CH2OMe)2115-1163754-OMe-2-Ph-PhCH(CH2OMe)255-573763-Br-2,4,6-Me3-Ph CH(CH2OMe)2151-1523774-Br-2,6-Et2-Ph CH(CH2OMe)2154-1553782,4,6-(Me)3-Ph CH(CH2OMe)2136-1373794-Br-2-Me-Ph CH(CH2OMe)2104-1083802-Br-4-Cl-Ph CH(CH2OMe)2123-1253812,4-Cl2-Ph CH(CH2OMe)287.5-903824-NMe2-2-Me-Ph CH(CH2OMe)2159-1623834-Cl-2-Me-Ph CH(CH2OMe)2100-1023844-I-2-Me-Ph CH(CH2OMe)2116-117.53852,6-Me2-4-I-Ph CH(CH2OMe)2无定形3862-NMe2-4-Me-Ph CH(CH2OMe)2100-1023872-Br-4-Me-Ph CH(CH2OMe)2106-1083882-Cl-4-Me-Ph CH(CH2OMe)2114-1153894-NMe2-2,6-(Me)2-PhCH(CH2OMe)271-733902-Br-4-OMe-PhCH(CH2OMe)2127-1283912-Br-4-NMe2-Ph CH(CH2OMe)2139-1413922-Me-4-CH2OMe-PhCH(CH2OMe)2油状物3932,4,6-Me3-PhCH(Et)CH2Ph无定形3942,4,6-Me3-Ph2-OMe-6-Me-Ph 202-2053952,4,6-Me3-PhCH(Et)CH2OH无定形3962,4,6-Me3-PhCH(Me)isoBu126-1273972,4,6-Me3-PhCH(Me)isoPr161-1623982,4,6-Me3-Ph环戊基 174-1753992,4,6-Me3-Ph环己基 198-1994002,4,6-Me3-Ph4-甲基环己基 178-180注(+)、(-)、(R)或(S)代表各自的异构体表63H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶
实施例号ArR1m.p.(℃)4012,4,6-Me3-Ph H 146-1474024-Br-2,6-Me2-PhH 139-1404032,4,6-Me3-Ph CF3176-1774044-Br-2,6-Me2-PhCF3183-1844052-Cl-4,6-Me2-PhCF3174-1754062,4-Cl2-6-Me-PhCF3160-1614072-Cl-4,6-Me2-PhC2H5111-1124082-Cl-4,6-Me2-PhMeOCH287-88实施例4096-[N-(2-氯代-4,6-二甲基苯基)]-9-[(1-甲氧基甲基)丙基]-2-甲基-9H-嘌呤-6,8-二胺部分A使2-甲基-4-氯代-6-(1-甲氧基甲基)-丙基氨基-5-氨基吡啶(450mg,1.84mmol)与溴化氰(234mg,2.2mmol)在回流的甲醇中反应24小时。真空去除溶剂，使产生的粗品油状物溶于乙酸乙酯中，用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤三次。干燥有机层，然后真空浓缩，将粗品产物经硅胶层析(20g，无水乙酸乙酯)得到240mg(48％)8-氨基-6-氯代-9-[(1-甲氧基甲基)丙基]-2-甲基-9H-嘌呤。
部分B将部分B产物(50mg,0.20mmol)用2-氯代-4,6-二甲基苯胺(30mg,0.20mmol)在回流的1.0N HCl中处理24小时。冷却该反应物，然后倾至饱和的碳酸氢钠水溶液中，用乙酸乙酯萃取(3次，50ml)。合并有机组分，干燥并真空浓缩。将产生的粗品产物经硅胶层析(20g，无水乙酸乙酯)得到55mg(71％)目标化合物。C19H25N6OCl计算值C,58.76；H,6.44；N,21.65。实测值C,58.50；H,6.32；N,21.72。
根据实施例209-211和409所示的方法可以制备表7的化合物。
表79H-咪唑并[4,5-d]嘧啶
实施例号Ar R2R3m.p.(℃)4102,4,6-(Me)3-Ph H CH(Et)CH2OCH3212-2134112,4,6-(Me)3-Ph NH2CH(Et)CH2OCH3oil4122-Cl-4,6-(Me)2-PhNH2CH(CH2OCH3)2oil4132,4,6-(Me)3-Ph NH2CH(CH2OCH3)2oil
实施例414(S)-(-)N-(2-氯代-4,6-二甲基苯基)-6-甲基-1-(1-甲氧基甲基-3-甲氧基丙基)-1H-1,2,3-三唑并[4,5-c]吡啶-4-胺部分A于0℃，将L-天冬氨酸二甲酯盐酸盐(5g,25.3mmol)和三苯甲基氯(7.65g,27.5mmol)悬浮于无水乙腈(50ml)中。向该悬浮液中滴加Et3N(4.5ml,32.3mmol)，接着加入N-甲基吗啉(2.5ml,27.5mmol)。于0℃将该混合物搅拌1小时，于25℃搅拌30分钟。然后使其分配于乙酸乙酯(200ml)和水(50ml)之间，用水(50ml)和盐水(50ml)洗涤有机萃取物，干燥(硫酸镁)并真空浓缩。经NMR分析产物N-三苯甲基天冬氨酸二乙酯纯度＞90％。NMR(CDCl3)δ7.16-7.51(m,15H),3.68(s,3H),3.66-3.74(m,1H),3.26(s,3H),2.93(d,1H,J=9.9Hz),2.63-2.69(dd,1H,J1=14.6,J2=5.1Hz),2.48-2.55(dd,1H,J1=14.6Hz,J2=7H2).
部分B将(S)-N-三苯甲基天冬氨酸二乙酯(约25mmol)溶于无水THF(150ml)中，并冷至0℃。向其中滴加LiAlH4的THF中的1M溶液(50ml,50mmol)，将该反应物搅拌2小时，加热至25℃。然后将其冷却，用水(5ml)和1N NaOH(4ml)骤冷，用乙醚(200ml)稀释，滤除沉淀的固体。真空浓缩滤液得到产物2-N-三苯基氨基-1,4-丁二醇(经NMR分析纯度＞90％)。NMR(CDCl3)δ7.17-7.57(m,15H),3.68-3.77(m,1H),3.56-3.63(m,1H),3.19(d,1H,J=8.8Hz),2.76-2.86(m,2H),2.2-2.7(br,3H),1.54-1.63(m,1H),1.36-1.54(m,1H).
部分C于0℃，将溶于无水THF(50ml)中的(S)-2-N-三苯基氨基-1,4-丁二醇(约25mmol)加至氢化钠(2.34g,58.5mmol,60％于油中)的无水THF(50ml)的悬浮液中，于9℃将该混合物搅拌30分钟，于25℃搅拌1小时。然后于冰浴中冷却，并滴加甲基碘(3.6ml,58.5mmol)。于0℃将该反应物搅拌30分钟，于25℃搅拌2小时，用水骤冷过量的氢化钠，蒸发THF。使残留物分配于乙酸乙酯(200ml)和水(50ml)之间，用水(50ml)和盐水(50ml)洗涤有机萃取物，干燥(硫酸镁)并真空蒸发。该产物2-N-三苯基氨基-1,4-二甲氧基丁烷经NMR分析纯度＞90％。NMR(CDCl3)δ7.15-7.59(m,15H),3.34-3.41(m,1H),3.22-3.30(m,1H),3.24(s,3H),3.03(s,3H),2.86(dd,1H,J1=9.5Hz,J2=3.3Hz),2.65-2.75(m,1H),2.4-2.46(br,1H),2.30-2.35(m,1H),2.57-2.8(m,2H).
部分D将(S)-2-N-三苯基氨基-1,4-二甲氧基丁烷(约25mmol)溶于二氯甲烷(100ml)和甲醇(50ml)的混合液中，加入1M HCl的乙醚溶液(50ml)。于25℃将该反应物搅拌16小时，蒸发溶剂，用1∶1乙醚/己烷(3×50ml)洗涤残留物。真空干燥残留油状物2-氨基-1,4-二甲氧基丁烷盐酸盐(3.87g,88％)。NMR(CDCl3)δ8.2-8.5(br,3H),3.5-3.7(m,5H),3.41(s,3H),3.36(s,3H),2.05-2.2(m,1H),1.90-2.01(m,1H).
部分E:(S)-6-甲基-3-硝基-4-(1-甲氧基甲基-3-甲氧基丙基氨基)吡啶酮将1-甲氧基甲基-3-甲氧基丙胺(4.19g,22.3mmol)和4-氯代-6-甲基-3-硝基吡啶酮(3.87g,22.3mmol)于乙腈(70ml)中混合，加入二异丙基乙胺(9.4ml,53.6mmol)。将该反应物于25℃搅拌16小时，于回流下搅拌2.5小时。蒸发溶剂，将残留物溶于二氯甲烷(150ml)中，用水(80ml)洗涤二氯甲烷层。用二氯甲烷(50ml)萃取水层，干燥(硫酸镁)合并的有机萃取物，真空浓缩。使残留物从乙酸乙酯中结晶，用40％乙酸乙酯/己烷洗涤得到产物(4.8g,75％)。NMR(DMSO)δ9.13(d,1H,J=8.8Hz),5.9(s,1H),3.92-4.02(m,1H),3.20-3.25(m,2H),3.28-3.4(m,2H),3.25(s,3H),3.18(s,3H),2.09(s,3H),1.65-1.90(m,2H).
部分F:(S)-2-氯代-6-甲基-3-硝基-N-(1-甲氧基甲基-3-甲氧基丙基)吡啶-4-胺将4-[3-(1,4-二甲氧基丁基]氨基]-6-甲基-3-硝基吡啶酮(4.8g,16.82mmol)溶于三氯氧化磷(50ml)中并于25℃搅拌40小时。然后将该反应物倾至冰/水(500ml)中，使其反应，加入乙酸乙酯(150ml)后，用固体碳酸氢钠中和，用乙酸乙酯(2×300ml)萃取。干燥(硫酸镁)乙酸乙酯层，真空浓缩得到产物。NMR(CDCl3)δ7.08(d,1H,J=7.7Hz),6.65(s,1H),3.85-3.95(m,1H),3.30-3.50(m,4H),3.38(s,3H),3.33(s,3H),2.43(s,3H),1,80-2.02(m,2H).
部分G:(S)-3-氨基-2-氯代-4-N-(1-甲氧基甲基-3-甲氧基丙基)-6-甲基-吡啶-4-胺在冰乙酸(10ml)存在下，将2-氯代-6-甲基-3-硝基-N-(1-甲氧基甲基-3-甲氧基丙基)吡啶-4-胺(约16.82mmol)在回流下与铁粉(10g)一起在甲醇(120ml)中加热2小时。然后通过硅藻土滤除铁粉，用甲醇(80ml)洗涤硅藻土，真空浓缩滤液。将残留物溶于10％盐酸(120ml)中，加入乙酸乙酯(160ml)。用固体碳酸氢钠中和该混合物，用乙酸乙酯(2×100ml)萃取水层。用盐水(50ml)洗涤合并的有机萃取物，干燥(硫酸镁)并真空浓缩(4.1g)。NMR(CDCl3)d 6.4(s,1H),5.2-5.35(brs,1H),3.70-3.80(m,1H),3.2-3.8(m,6H),3.38(s,3H),3.33(s,3H),2.42(s,3H),1.8-2.0(m,2H).
部分H:(S)-4-氯代-1-(1-甲氧基甲基-3-甲氧基丙基)-6-甲基-1H-1,2,3-三唑并[4,5-c]吡啶将3-氨基-2-氯代-6-甲基-4-N-(1-甲氧基甲基-3-甲氧基丙基)-吡啶-4-胺(4.1g,14.98mmol)溶于二氯甲烷(40ml)和50％乙酸(40ml)的混合液中，于冰浴中冷却至0℃。向该溶液中滴加亚硝酸钠(1.84g,26.86mmol)的水(10ml)溶液，将该反应物于0℃搅拌30分钟，于25℃搅拌1.5小时。然后用固体碳酸氢钠中和乙酸，加入水(80ml)。用乙酸乙酯(2×100ml)萃取该混合物，用盐水(50ml)洗涤合并的有机萃取物，干燥并真空浓缩。将残留物经硅胶层析(40％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂)得到产物(4.05g,8个步骤总收率为56％)。NMR(CDCl3)δ7.25(s,1H),5.04-5.13(m,1H),3.98(dd,1H,J1=9.9Hz,J2=8.4Hz),3.84(dd,1H,J1=10.2Hz,J2=4.4Hz),3.39(dt,1H,J1=9.9Hz,J2=4.8Hz),3.25(s,3H),3.17(s,3H),2.91(dt,1H,J1=9.5Hz,J2=4.0Hz),2.68(s,3H),2.22-2.6(m,2H).
部分Ⅰ将(S)-4-氯代-1-(1-甲氧基甲基-3-甲氧基丙基)-6-甲基-1H-1,2,3-三唑并[4,5-c]吡啶(2.0g,7mmol)和2-氯代-4,6-二甲基苯胺(1.094g,7mmol)溶于无水THF中，并于冰浴中冷至0℃。向该溶液中滴加六甲基二硅叠氮化钠的1M溶液(16ml,16mmol)，于0℃将该溶液搅拌45分钟。然后用水(30ml)骤冷，使其分配于乙酸乙酯和水(20ml)之间。用盐水(50ml)洗涤有机萃取物，干燥(硫酸镁)并真空浓缩。将残留物经硅胶层析纯化(40％乙酸乙酯/己烷洗脱)，从己烷中结晶得到产物(2.42g,85％),mp 108-109℃,[α]D25-32.38(c=0.200g/dL，氯仿)99.6％ee(手性HPLC)。将其转化为甲磺酸盐，mp 98-100℃，从乙醚/己烷中结晶后，[α]D25-29.00(c=0.200g/dL，氯仿)。
实施例414A(R,S)-N-(2-氯代-4,6-二甲基苯基)-6-甲基-1-(1-甲氧基甲基-3-甲氧基丙基)-1H-1,2,3-三唑并[4,5-c]吡啶-4-胺部分A于25℃，将(R,S)-2-氨基丁内酯氢溴酸盐(8.0g,44mmo1)和三苯甲基氯(12.8g,46mmol)悬浮于无水乙腈(80ml)中。向该悬浮液中滴加Et3N(l3.6ml,100mmol)，于25℃将该反应混合物搅拌4小时，使其分配于乙酸乙酯(120ml)和水(50ml)之间。用水(50ml)和盐水(50ml)洗涤有机层，干燥(硫酸镁)并真空浓缩。使残留物从乙酸乙酯/己烷中重结晶得到2-三苯甲基氨基-丁内酯(10.5g)。
部分B将氢化铝锂(1.4g,36mmol)悬浮于无水THF(50ml)中，于冰浴中冷却至0℃。用20分钟向该溶液中滴加2-三苯甲基氨基-丁内酯(11g,31.9mmol)的无水THF(70ml)溶液。加入完毕后，将该反应混合物于0℃搅拌1小时，于25℃搅拌3小时，顺序加入水(2ml)、1N NaOH(2ml)和水(3ml)骤冷，用乙醚(150ml)稀释。滤除沉淀的固体，真空浓缩滤液得到(R,S)-2-N-三苯基氨基-1,4-丁二醇。将该物质用于如前述的手性物质(实施例414部分C-I)的相同的合成流程中以获得外消旋物质。
用实施例221-232、259、414和414A所示的方法制备表8所列的化合物。
表81H-1,2,3-三唑并[4,5-c]吡啶
实施例号R3Ar m.p.(℃)415CH(Et)24-Br-2,6-(Me)2-Ph191-192416CH(Et)22,6-(Me)2-4-SMe-Ph 172-173417CH(Et)22-C1-4,6-(Me)2-Ph171-172418CH(Et)22,4-(Cl)2-6-Me-Ph164-165419CH(Et)22,4-(Me)2-Ph 90-91420CH(Et)22-Me-4-OMe-Ph 104-105421CH(Et)22-Br-4,6-(Me)2-Ph178-179422CH(Et)24-CN-2,6-(Cl)2-Ph189-190423CH(Et)23-Br-2,4,6-(Me)3-Ph 156-157424CH(Et)24-Br-2-SMe-Ph 112-114425CH(Et)22-CN-4,6-Me2-Ph 181-183426CH(Et)22-Br-5-F-4-Me-Ph 132-134427CH(Et)24-Br-5-F-2-Me-Ph 115-116428CH(Et)22,4-Br2-Ph 164-166429CH(Et)24-AC-2-SMe-Ph 142-144430CH(Et)24-Br-2-Cl-Ph 152-153431CH(Et)22,4-Cl2-Ph 134-135432CH(Et)22,4-Me2-6-SMe-Ph 135-136433CH(Et)n-Pr 2,4,6-(Me)3-Ph 117-118434CH(Et)CH2OMe4-Br-2,6-(Me)2-Ph165-166435CH(Et)CH2OMe2-Cl-4,6-(Me)2-Ph126-127436CH(Et)CH2OMe3-Br-2,4,6-(Me)3-Ph 117-118437CH(Et)CH2OMe2,4-(Cl)2-6-Me-Ph131-134438CH(Et)CH2OMe2-Br-4,6-(Me)2-Ph127-128439CH(Et)CH2OMe4-Br-2-Cl-6-Me-Ph 136-137440CH(Et)CH2OMe4-Br-2,6-(Cl)2-Ph119-120441CH(Et)CH2OMe2,4-(Me)2-Ph 76-77442CH(Et)CH2OMe4-MeO-2-Me-Ph 76-77443CH(Et)CH2OMe2,4,5-(Me)3-Ph 94-95444CH(Et)CH2OMe2-Cl-4,6-(OMe)2-Ph 167-168445CH(Et)CH2OMe2,4,5-(Cl)3-Ph 151-152446CH(Et)CH2OMe2,5-(Cl)2-4-NO2-Ph157-158447CH(Et)CH2OMe2-CN-4,5-(OMe)2-Ph 162-163448CH(Et)CH2OMe2-Me-4,5-(OMe)2-Ph 118-119449CH(Et)CH2OMe2,6-Cl2-4-OMe-Ph 136-137450CH(Et)CH2OCH34-Br-2-OMe-6-Me-Ph 159-162451CH(Et)CH2OCH34-Br-5-F-2-Me-Ph 111-113452CH(Et)CH2OCH32-CN-4,6-Me2-Ph154-156453CH(Et)CH2OCH32-OMe-4,6-Me2-Ph 115-116454CH(Et)CH2OCH32-Ac-4-Cl-6-Me-Ph 127-129455CH(Et)CH2OCH32-Br-4,6-F2-Ph 138-140456CH(Et)CH2OCH32,4,6-Me3-Ph 119-121457CH(Et)CH2OCH34-Br-2-SMe-Ph 70-73458CH(Et)CH2OCH32,4-Br2-Ph 119-120459CH(Et)CH2OCH32,4,6-Me3-Ph 113-115460CH(Et)CH2OCH32,4,6-Me3-Ph 113-115461CH(Et)CH2OCH32,4-Me2-6-SMe-Ph 104-106462CH(Et)CH2OCH34-Br-2-Me-Ph无定形463CH(Et)CH2OCH34-I-2-Me-Ph 103-105464CH(Et)CH2OCH33-F-2,4,6-Me3-Ph 无定形465CH(Et)CH2OCH34-Cl-2-Me-Ph104-105466CH(Et)CH2OCH34-Br-2,6-F2-Ph 138-140467CH(Et)CH2OCH34-Cl-2-CN-6-Me-Ph 177-180468CH(CH2OMe)22,4,6-(Me)3-Ph 115-116469CH(CH2OMe)24-Br-2,6-(Me)2-Ph 145-146470CH(CH2OMe)22,4-(Cl)2-6-Me-Ph 111-112471CH(CH2OMe)23-Br-2,4,6-(Me)3-Ph105-106472CH(CH2OMe)22,4,5-(Me)3-Ph 110-111473CH(CH2OMe)22-Br-4-CH(Me)2-Ph 107-108474CH(CH2OMe)22-Br-4,6-(Me)2-Ph 83-84475CH(CH2OMe)22,4-(Me)2-Ph 72-73476CH(CH2OMe)24-MeO-2-Me-Ph 65-67477CH(CH2OMe)24-CH(Me)2-Ph 油状物478CH(CH2OMe)22,5-Cl2-4-N(Me)2-Ph 110-111479CH(CH2OMe)22-Me-4,5-(OMe)2-Ph111-112480CH(CH2OMe)24-Cl-2,5-(OMe)2-Ph167-168481CH(CH2OMe)22-Cl-4,5-(Me)2-Ph 169-170482CH(CH2OMe)22,6-(Cl)2-4-OMe-Ph145-146483CH(CH2OMe)24-t-Bu-2,6-(Me)2-Ph 134-135484CH(CH2OMe)24-Cl-2-Me-5-NO2-Ph163-164485CH(CH2OMe)24-Br-2-Cl-5-Me-Ph 159-160486CH(CH2OMe)22-Cl-4-OMe-6-Me-Ph 117-118487CH(CH2OMe)24-Cl-2,5-Me2-Ph 115-116488CH(CH2OMe)22-Cl-4-CN-6-Me-Ph 127-128489CH(CH2OMe)24-Br-2,6-(Et)2-Ph 168-169490CH(CH2OMe)24-Br-2-Cl-6-Me-Ph 104-105491CH(CH2OMe)22-Cl-4,6-(OMe)2-Ph139-140492CH(CH2OMe)22-Br-4,6-(OMe)2-Ph155-156493CH(CH2OMe)25-Cl-4-NMe2-2-OMe-Ph 110-111494CH(CH2OMe)22,4-(Cl)2-5-CF3-Ph 162-163495CH(CH2OMe)24-Cl-2-OMe-5-CF3-Ph 161-162496CH(CH2OMe)C2H4OMe 4-Cl-2-Et-6-Me-Ph 101-103497CH(CH2OMe)C2H4OMe 2-F-4,6-Me2-Ph172-174498CH(CH2OMe)C2H4OMe 2,4-Me2-6-SMe-Ph 147-148499CH(CH2OMe)C2H4OMe 2-Br-4,6-Me2-Ph 144-147500CH(CH2OMe)C2H4OMe 4-Cl-2,6-Me2-Ph 97-100501CH(CH2OMe)C2H4OMe 4-Br-2-Et-6-Me-Ph 111-113502CH(CH2OMe)C2H4OMe 2,4,6-Me3-Ph 115-116503CH(CH2OMe)C2H4OMe 4-Br-2,6-Me2-Ph 无定形504CH(CH2OMe)C2H4OMe 4-Br-2-OMe-6-Me-Ph 131-133505CH(CH2OMe)C2H4OMe 2-Cl-4,6-Me2-Ph 127-129506CH(CH2OMe)C2H4OMe 2-I-4,6-Me2-Ph150-152507CH(CH2OMe)C2H4OMe 2-Cl-4-I-6-Me-Ph 119-120508CH(CH2OMe)C2H4OMe 3-F-2,4,6-Me3-Ph 无定形509CH(CH2OMe)C2H4OMe 2-Cl-4,6-Me2-Ph 127-129510CH(CH2OMe)C2H4OMe 2-Cl-4,6-Me2-Ph 108-109511CH(CH2OMe)C2H4OMe 2-Br-6-F-4-Me-Ph 150-152512CH(CH2OMe)C2H4OMe 2-Cl-5-F-4,6-Me2-Ph 107-108513CH(CH2OMe)C2H4OMe 3-F-2,4,6-Me3-Ph 117-119514CH(CH2OMe)C2H4OMe 3-F-2,4,6-Me3-Ph 117-119515CH(CH2OMe)C2H4OMe2-Cl-5-F-4,6-Me2-Ph107-109516CH(CH2OMe)C2H4OMe4-Br-2,6-Me2-Ph-517CH(CH2OMe)C2H4OMe4-Br-2,6-Me2-Ph无定形518CH(CH2OMe)C2H4OMe2,4,5-Me3-Ph 油状物519CH(CH2OMe)C2H4OMe2,4,5-Me3-Ph 油状物520CH(CH2OMe)C3H6OMe2,4,6-Me3-Ph 128-130521CH(CH2OMe)C3H6OMe4-Cl-2,6-Me2-Ph114-115522CH(Bz)CH2OMe2,4,6-(Me)3-Ph 55-57523CH(Bz)CH2OMe2,4-(Cl)2-6-Me-Ph 64-65注(+)、(-)、(R)或(S)代表各自的异构体。
根据实施例209-211所示的方法，用实施例259部分G的中间体制备表9所列的化合物。
表91H-咪唑并[4,5-c]吡啶
实施例号 Ar R2R3m.p.(℃)5242-Cl-4,6-(Me)2-PhH CH(CH2OCH3)2129-1305252-Cl-4,6-(Me)2-PhMeCH(CH2OCH3)2156-157
实施例526该实施例说明制备实施例32化合物的另外的方法。
部分A:(±)-1-甲氧基-2-丁醇甲磺酸酯(1)于0℃、氮气环境下，通过滴加甲磺酰氯(68.73g,46.44ml,0.6mol,1.2eq)处理1-甲氧基-2-丁醇(52.08g,57.23ml,0.5mol)和Et3N(108.2ml,0.75mol,1.5eq)的二氯甲烷(500ml)溶液。将该反应混合物加热至25℃，于25℃再搅拌4小时，然后用水(300ml)骤冷。分离各层，用二氯甲烷(3×100ml)萃取水层。用水(2×200ml)和饱和的氯化钠水溶液(200ml)洗涤合并的二氯甲烷萃取物，干燥(硫酸镁)并真空浓缩。真空干燥残留物得到所需的甲磺酸酯1(85-90.0g,91g理论值，93-98％)，为淡黄色油状物，该物质具有足够的纯度，可以不经纯化直接用于下一步反应。
经硅胶柱层析纯化得到1的分析纯的样品，得到为无色油状物的1。
部分B:(±)-1-甲氧基-2-丁基叠氮化物(2)于25℃、氮气环境下，用NaN3(48.22g,0.74mol,1.5eq)处理粗品甲磺酸酯1(90.0g,0.495mol)的DMF(500ml)溶液。在搅拌下将该反应混合物加热至55-60℃达6-8小时，然后用水(500ml)骤冷。然后用乙酸乙酯或乙醚(4×200ml)萃取该淡黄色溶液。用水(3×500ml)洗涤合并的乙酸乙酯(或乙醚)萃取物，干燥(硫酸镁)，真空浓缩。发现残留的溶液含有所需的叠氮化物2(60.3g,64.5g理论值，94％)，发现该物质具有足够的纯度，可以不经进一步纯化直接用于下一步反应。
经硅胶柱层析纯化提到分析纯的2样品，为无色低沸点的液体。
部分C:(±)-4-氨基-5-氨基甲酰基-1-(1-甲氧基-2-)丁基-1H-1,2,3-三唑(3)于25℃氮气环境下，用EtONa(62.73g,0.922mol,2.0eq)处理氰基乙酰胺(46.5g,0.553mol,1.2eq)的无水乙醇(200ml)的悬浮液，于氮气环境下，将产生的混合液加热至回流15分钟。然后用1-甲氧基-2-丁基叠氮化物2(59.5g,0.467mol)的乙醚溶液处理冷却的混合液，于25℃用另外的乙醇(260ml)稀释该混合液。将产生的反应混合物加热至回流，并于回流下搅拌6-8小时，然后冷至室温。真空去除溶剂，用水(300ml)和乙酸乙酯(300ml)处理残留物。分离为两层，用乙酸乙酯(5×100ml)萃取水层。用饱和的氯化钠水溶液(50ml)洗涤合并的乙酸乙酯萃取物，真空干燥，真空浓缩。使残留的黄色固体直接从甲醇(100-150ml)中重结晶得到为白色结晶的所需的1,2,3-三唑3(70.7g,98.2g理论值，72％)。
部分D:(±)-9-(1-甲氧基-2-)丁基-2-甲基-8-氮杂腺嘌呤(4)方法A于25℃、氮气环境下，用EtONa(6.8g,0.1mol,2.1eq)和乙酸乙酯(8.8g,10.0ml,0.5mol,10eq)处理3(10.65g,0.05mol)的无水乙醇(50ml)溶液，在搅拌下将产生的反应混合物加热至回流6-8小时，然后用水(50ml)骤冷。然后真空浓缩该溶液去除大部分的乙醇。用水(50ml)处理残留物，用浓盐酸酸化(pH6-7)，用乙酸乙酯(5×50ml)萃取。用饱和的氯化钠水溶液(20ml)洗涤合并的乙酸乙酯萃取物，干燥(硫酸镁)，真空浓缩。使残留的淡黄色固体从80％乙酸乙酯-己烷或乙醇中直接重结晶，得到为白色结晶的8-氮杂腺嘌呤4(8.4g,11.85理论值，71％)。
方法B于25℃、氮气环境下，用EtONa(95.3g,1.4mol,3.0eq)处理氰基乙酰胺(47.1g,0.561mol,1.2eq)的无水乙醇(200ml)悬浮液，于氮气环境下将产生的混合液加热至回流15分钟。然后于25℃用1-甲氧基-2-丁基叠氮化物2(60.3g,0.467mol)的乙酸乙酯(或乙醚)溶液在无水乙醇(170ml)中处理冷却的混合液，将产生的反应混合物加热至回流并于回流下搅拌4-6小时，然后冷却至室温。向该反应混合物中加入乙酸乙酯(120ml)，将产生的混合物再加热至回流6-10小时。用水(200ml)处理冷却的反应混合物，真空浓缩该溶液去除大部分的乙醇。用水(100ml)处理残留物，用浓盐酸酸化(pH6-7)，用乙酸乙酯(6×150ml)萃取。用饱和的氯化钠水溶液(100ml)洗涤合并的乙酸乙酯萃取物，干燥(硫酸镁)，真空浓缩。使残留的淡黄色固体从80％乙酸乙酯-己烷(或乙醇)中重结晶，得到为白色结晶的8-氮杂腺嘌呤4(70.8g,110.7g理论值，两步产率为64％)。
部分E(±)-4-氯代-1-(1-甲氧基-2-)丁基-2-甲基-8-氮杂腺嘌呤(5)方法A将4(6.78g,0.017mol)的三氯氧化磷(30ml)溶液加热至回流3小时。真空去除过量的三氯氧化磷，用水(50ml)和乙酸乙酯(50ml)处理残留物。分为两层，用乙酸乙酯(3×50ml)萃取水层。用水(2×50ml)和饱和的氯化钠水溶液(30ml)洗涤合并的乙酸乙酯萃取物，干燥(硫酸镁)，真空浓缩。经快速层析(硅胶，10-20％乙酸乙酯-己烷梯度洗脱)得到为无色油状物的5(6.65g,7.30g理论值，91％)，真空放置后固化。
方法B于25℃、氮气环境下，用三氯氧化磷(2ml)和N,N-二乙基苯胺(0.5ml)处理4(170mg,0.72mmol)的溶液，将产生的混合物加热至回流4-6小时。真空去除过量的三氯氧化磷，将残留物直接经快速层析(硅胶，10-20％乙酸乙酯-己烷梯度洗脱)纯化得到为无色油状物的5(159mg,184mg理论值，86％)，真空放置后固化。由方法B获得的产物在各个比较方面都与由方法A获得的产物相同。
部分F:(±)-1-(1-甲氧基-2-)丁基-2-甲基-4-[(2,4,6-三甲基)苯基]氨基-8-氮杂腺嘌呤(6)于25℃、氮气环境下，用2,4,6-三甲基苯胺(8.1g,ml,0.06mol,2.2eq)处理5(7.0g,0.0274mol)的甲苯(50ml)溶液。于氮气环境下，将产生的反应混合物加热至回流6-8小时。过滤白色固体(2,4,6-三甲基苯胺盐酸盐)，用甲苯(10-20ml)洗涤该固体。真空浓缩滤液。使残留的淡黄色固体从30％乙酸乙酯-己烷中重结晶得到为白色结晶的目标化合物6(7.9g,9.7g理论值，81％)。
效用生物活性评价的CRF-R1受体结合测定下列为分离用于标准的结合测定的含有克隆人CRF-R1受体的细胞膜的描述以及测定本身的描述。
从人海马中分离信使RNA。用寡(dt)12-18进行mRNA逆转录，通过PCR技术对编码区域从起始密码子至终止密码子进行扩增。将产生的PCR断片克隆至pGEMV的EcoRV位点，用XhoⅠ+XbaⅠ从中对插入片段进行回收，克隆至载体pm3ar(含有CMV启动子、SV40‘t’剪切点和早期的多腺苷酸化信号、Epstein-Barr病毒复制起点和潮霉素筛选标记)的XhoⅠ+XbaⅠ位点。将产生的表达载体(称为phchCRFR)转染进293EBNA细胞，在400μM潮霉素的存在下对保留附加体的细胞进行筛选。收集在潮霉素筛选中存活4周的细胞，适应在悬浮液中生长，用于产生在下述的结合测定中使用的膜。然后将含有约1×108个悬浮细胞的各等份样品离心以形成沉淀物并冷冻。
为进行结合测定，将上述的含有用hCRFR1受体转染的293EBNA细胞的冷冻的沉淀物在10ml冰冷的组织缓冲液(50mM HEPES缓冲液pH7.0，含有10mM氯化镁，2mM EGTA,1μg/L抑肽酶，1μg/ml亮肽素和1μg/ml抑肽素)中匀化。将匀化物在40000xg下离心12分钟，将产生的沉淀物在10ml组织缓冲液中再匀化。于40000xg下再离心12分钟后，将沉淀物再悬浮至蛋白浓度为360μg/ml，用于测定。
在96孔培养板上进行结合测定；每孔容量为300μl。向每孔中加入50μl受试药物稀释液(药物终浓度为10-10-10-5M)、100μl125I-牛-CRF(125I-O-CRF)(终浓度为150pM)和150μl上述的细胞匀化物。然后将该培养板于室温下孵育2小时，然后用适当的细胞捕获仪经GF/F滤器(用0.3％聚乙烯亚胺预浸泡)过滤孵育物。用冰冷的测定缓冲液将滤器洗涤2次，然后取出各个滤器，在γ计数器上评价其放射活性。
用迭代曲线拟合程序LIGAND分析各种稀释度的受试药物下对125I-O-CRF结合细胞膜的抑制曲线[P.J.Munson和D.Rodbard.Anal.Biochem.107:220(1980)]，该方法可以提供抑制的Ki值，然后将其用于评价生物活性。
如果化合物具有对CRF的抑制的Ki值小于约10000nM，那么认为该化合物是有活性的。
对CRF-刺激的腺嘌呤核苷酸环化酶活性的抑制根据G.Battaglia等(Synapse 1:572(1987))所述方法进行CRF-刺激的腺嘌呤核苷酸环化酶活性的抑制测定。简言之，在200ml含有100mM Tris-HCl(pH7.4,37℃)、10mM氯化镁、0.4mM EGTA、0.1％BSA、1mM异丁基甲基黄嘌呤(IBMX)、250单位/ml磷酸肌酸激酶、5nM肌酸磷酸、100mM鸟苷5’-三磷酸、100nM oCRF、拮抗剂肽(浓度范围为10-9-10-6M)和0.8mg原湿重组织(约40-60mg蛋白)的缓冲液中，于37℃进行10分钟测定。通过加入1mM ATP/32PATP(约2-4mCi/管)起始反应，通过加入100ml 50mM Tris-HCl、45mM ATP和2％十二烷基硫酸钠终止反应。为监测cAMP的回收率，在分离前向每管中加入1μl[3H]cAMP(约40000dpm)。顺序洗脱经Dowex和氧化铝柱从[32P]ATP中分离[32P]cAMP。回收率始终大于80％。
用该测定对本发明的部分化合物进行测试，发现它们具有活性。
体内生物测定用本领域可利用并接受的任一生物测定方法可以评价本发明化合物的体内活性。这些试验包括Acoustic Startle Assay、the StairClimbing Test和the Chronic Administration Assay。这些和其它的用于检验本发明化合物的模型在C.W.Berridge和A.J.Dunn BrainResearch Reviews(15:71(1990))中描述。
可以用任何种属的啮齿动物或小的哺乳动物检验化合物。在此公开的测定不准备限制本发明的实施。
本发明的化合物可以用于治疗与患抑郁症、情感障碍和/或焦虑症病人中异常水平的促肾上腺皮质激素释放因子有关的不平衡。
可以给予本发明的化合物以通过产生活性剂与哺乳动物体内该活性剂作用位点相接触的方式治疗这些异常。可以用任何常规的方以将它们单独给药，但是一般是与根据给药途径和标准的药学实践选择的药用载体一起给药。
给药的剂量一般是根据用途和已知的因素变化，这些因素如特定的药物的药效学性质和给药的模式和途径；患者的年龄、体重和健康状况；症状的性质和程度；伴随治疗的种类；治疗的频率和所需的作用。为用于治疗所述疾病或紊乱，可以将本发明的化合物以活性组分的日剂量为每公斤体重0.002-200mg/kg口服给药。通常为获得所需的药理作用，将0.01-10mg/kg剂量分为每天1-4次的分剂量，或者以缓释制剂更有效。
适于给药的剂型(组合物)每单位含有约1mg-约100mg活性组分。在这些药用组合物中，活性组分存在的量一般为所述组合物总重量的约0.5-95％(重量)。
可以以固体剂型如胶囊、片剂和粉末或以液体形式如酏剂、糖浆和/或悬浮液形式给予所述活性组分。本发明化合物也可以以无菌液体剂型胃肠外给药。
可以使用含有活性组分和适当的载体例如(但不限于)乳糖、淀粉、硬脂酸镁、硬脂酸或纤维素衍生物的明胶胶囊。类似的稀释剂可以用于制备压制片。片剂和胶囊剂都可以以缓释产物制备，以在一段时间内提供连续释放的药物。压制剂可以为糖包衣或薄膜包衣，以便掩盖任何令人不快的味道，或用于保护活性组分不受大气环境影响，或使片剂在胃肠道选择性崩解。
用于口服给药的液体剂型可以含有着色剂或矫味剂以增加病人的接受性。
一般而言，适于用作胃肠外溶液的载体有水、药学上可接受的油、盐水、葡萄糖水溶液和相关的糖溶液和醇类，例如丙二醇或聚乙二醇。优选用于胃肠外给药的溶液含有活性组分的水溶性盐、适当的稳定剂，并且如果需要脂类物质。抗氧剂例如亚硫酸氢钠、亚硫酸钠或抗坏血酸(单独或结合)均为适当的稳定剂。柠檬酸和其盐以及EDTA也可以使用。此外，胃肠外溶液可以含有防腐剂例如洁尔灭、对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯以及氯代丁醇。
适当的药学上可接受的载体在“Remington’s PharmaceuticalSciences”(A.Osol，该领域的标准参考书)中有描述。
可以如下列说明本发明化合物给药的有用的药用剂型胶囊剂通过将100mg粉末状活性组分、150mg乳糖、50mg纤维素和6mg硬脂酸镁装填入每个标准的两段的硬明胶胶囊可以制备大量的单位胶囊。
软明胶胶囊通过正置换(positive displacement)的方式制备并注入活性组分在可消化的油例如豆油、棉籽油或橄榄油中的混合物，将该混合物泵入明胶中形成含有100mg活性组分的软明胶胶囊。洗涤并干燥所述胶囊。
片剂用常规的方法制备大量的片剂，使其剂型单位含有100mg活性组分、0.2mg胶体二氧化硅、5mg硬脂酸镁、275mg微晶纤维素、11mg淀粉和98.8mg乳糖。可以进行适当的包衣以提高适口性或延缓吸收。
本发明的化合物也可以用作神经功能、机能障碍和疾病的生化研究中的试剂或标准品。
权利要求
1．式Ⅰ或式Ⅱ的CRF拮抗剂化合物或其药学上可接受的盐或其前体药物
其中X为N或CR1；Y为N或CR2；Z为NR3、O或S(O)n；G为O或S；Ar为苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、三嗪基、呋喃基、喹啉基、异喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、异噁唑基或吡唑基，每一个任选由1-5个R5基团取代；R1独立为H、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、卤素、CN、C1-4卤代烷基、-NR9R10、NR9COR10、-OR11、SH或-S(O)nR12；R2为H、C1-4烷基、C1-6环烷基、卤素、CN、-NR6R7、NR9COR10、C1-4卤代烷基、-OR7、SH或-S(O)nR12；R3为H、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、C3-8环烷基或C4-12环烷基烷基，每一个任选由1-3个独立选自下列的取代基取代C1-6烷基、C3-6环烷基、卤素、C1-4卤代烷基、氰基、-OR7、SH、-S(O)nR13、-COR7、-CO2R7、-OC(O)R13、-NR8COR7、-N(COR7)2、-NR8CONR6R7、-NR8CO2R13、-NR6R7、-CONR6R7、芳基、杂芳基和杂环，其中所述芳基、杂芳基或杂环任选由1-3个独立选自下列的取代基取代C1-6烷基、C3-6环烷基、卤素、C1-4卤代烷基、氰基、-OR7、SH、-S(O)nR13、-COR7、-CO2R7、-OC(O)R13、-NR8COR7、-N(COR7)2、-NR8CONR6R7、-NR8CO2R13、-NR6R7和-CONR6R7；R4为H、C1-4烷基、烯丙基或炔丙基，其中C1-4烷基、烯丙基或炔丙基任选由C3-6环烷基取代，其中C1-4烷基任选由-OR7、-S(O)nR12或-CO2R7取代；R5独立为C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、C3-6环烷基、C4-12环烷基烷基、-NO2、卤素、-CN、-C1-4卤代烷基、-NR6R7、-NR8COR7、-NR8CO2R7、-COR7、-OR7、-CONR6R7、-CO(NOR9)R7、CO2R7或-S(O)nR7，其中C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、C3-6环烷基和C4-12环烷基烷基任选由1-3个独立选自下列的取代基取代C1-10烷基、-NO2、卤素、-CN、-NR6R7、-NR8COR7、-NR8CO2R7、-COR7、-OR7、-CONR6R7、-CO2R7、-CO(NOR9)R7或-S(O)nR7；R6和R7独立为H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C2-8烷氧基烷基、C3-6环烷基、C4-12环烷基烷基、芳基、芳基(C1-4烷基)-、杂芳基或杂芳基(C1-4烷基)-；或NR6R7为哌啶、吡咯烷、哌嗪、N-甲基哌嗪、吗啉或硫代吗啉；R8独立为H或C1-4烷基；R9和R10独立选自H、C1-4烷基或C3-6环烷基；R11为H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基或C3-6环烷基；R12为C1-4烷基或C1-4卤代烷基；R13为C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C2-8烷氧基烷基、C3-6环烷基、C4-12环烷基烷基、芳基、芳基(C1-4烷基)-、杂芳基或杂芳基(C1-4烷基)-；芳基为苯基或萘基，每一个任选由1-3个独立选自下列的取代基取代C1-6烷基、C3-6环烷基、卤素、C1-4卤代烷基、氰基、-OR7、SH、-S(O)nR13、-COR7、-CO2R7、-OC(O)R13、-NR8COR7、-N(COR7)2、-NR8CONR6R7、-NR8CO2R13、-NR6R7和-CONR6R7；杂芳基为吡啶基、嘧啶基、三嗪基、呋喃基、喹啉基、异喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、异噁唑基、吡唑基、三唑基、四唑基或吲唑基，每一个任选由1-3个独立选自下列的取代基取代C1-6烷基、C3-6环烷基、卤素、C1-4卤代烷基、氰基、-OR7、SH、-S(O)nR13、-COR7、-CO2R7、-OC(O)R13、-NR8COR7、-N(COR7)2、-NR8CONR6R7、-NR8CO2R13、-NR6R7和-CONR6R7；杂环基为饱和或部分饱和的杂芳基，任选由1-3个独立选自下列的取代基取代C1-6烷基、C3-6环烷基、卤素、C1-4卤代烷基、氰基、-OR7、SH、-S(O)nR13、-COR7、-CO2R7、-OC(O)R13、-NR8COR7、-N(COR7)2、-NR8CONR6R7、-NR8CO2R13、-NR6R7和-CONR6R7；n独立为0、1或2；前提为在式Ⅰ中R4不为H(a)当X为N,Y为N,Z为NR3,R1为H,R3为H或苄基，且Ar为对甲基苯基；(b)当X为N,Y为N,Z为NR3,R1为丁基，R3为苄基，且Ar为苯基；(c)当X为N,Y为CH,Z为NR3,R3为甲基，R1为H，且Ar为苯基或2-氟代苯基；(d)当X为N,Y为CH,Z为NR3,R3为甲基，R1为Cl，且Ar为苯基；(e)当X为N,Y为CH,Z为NR3,R1为Cl,R3为苄基，且Ar为苯基或取代苯基；(f)当X为N,Y为CH,Z为NR3,R3为对甲基苄基，且Ar为苯基；(g)当X为N,Y为CR2,Z为NR3,R2为CH3,R3为H，且Ar为苯基或被甲基、乙基、异丙基、氟或氯取代的苯基；(h)当X为N,Y为N,Z为NR3,R3为环丙基甲基，R1为H,且Ar为2-溴代-4-异丙基苯基，或(i)当X为N,Y为N,Z为S,R1为H，且Ar为2-溴代-4-异丙基苯基。
2．权利要求1的CRF拮抗剂化合物或其药学上可接受的盐或其前体药物，其中X为N或CR1；Y为N或CR2；Z为NR3、O或S(O)n；G为O或S；Ar为苯基或吡啶基，每一个任选由1-3个R5基团取代；R1独立为H、C1-4烷基、卤素、CN、C1-4卤代烷基、-NR9R10、-OR11或-S(O)nR12；R2为H、C1-4烷基、C1-6环烷基、卤素、CN、-NR6R7、NR9COR10、C1-4卤代烷基、-OR7或-S(O)nR12；R3为H、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、C3-8环烷基或C4-12环烷基烷基，每一个任选由1-3个独立选自下列的取代基取代C1-6烷基、C3-6环烷基、卤素、C1-4卤代烷基、氰基、-OR7、-S(O)nR13、-CO2R7、-NR8COR7、-NR8CONR6R7、-NR8CO2R13、-NR6R7、芳基和杂芳基，其中所述芳基或杂芳基任选由1-3个独立选自下列的取代基取代C1-4烷基、卤素、氰基、-OR7、-S(O)nR7、-CO2R7、-NR8COR7、-NR8CONR6R7、-NR8CO2R7和-NR6R7；R4为H、C1-4烷基、烯丙基或炔丙基；R5独立为C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C4-8环烷基烷基、-NO2、卤素、-CN、-C1-4卤代烷基、-NR6R7、-COR7、-OR7、-CONR6R7、-CO(NOR9)R7、CO2R7或-S(O)nR7，其中C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基和C4-12环烷基烷基任选由1-3个独立选自下列的取代基取代C1-4烷基、-NO2、卤素、-CN、-NR6R7、-COR7、-OR7、-CONR6R7、-CO2R7、-CO(NOR9)R7或-S(O)nR7；R6和R7独立为H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C2-8烷氧基烷基、C3-6环烷基、C4-12环烷基烷基、芳基、芳基(C1-4烷基)-、杂芳基或杂芳基(C1-4烷基)-；或NR6R7为哌啶、吡咯烷、哌嗪、N-甲基哌嗪、吗啉或硫代吗啉；R8独立为H或C1-4烷基；R9和R10独立选自H、C1-4烷基或C3-6环烷基；R11为H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基或C3-6环烷基；R12为C1-4烷基或C1-4卤代烷基；R13为C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C2-8烷氧基烷基、C3-6环烷基、C4-12环烷基烷基、芳基、芳基(C1-4烷基)-、杂芳基或杂芳基(C1-4烷基)-；芳基为任选由1-3个独立选自下列的取代基取代的苯基或萘基C1-4烷基、卤素、氰基、-OR7、-S(O)nR12、-CO2R8、-NR8COR7、-NR8CONR6R7、-NR8CO2R12和-NR6R7；杂芳基为吡啶基、嘧啶基、三嗪基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基、三唑基、四唑基或吲唑基，每一个任选由1-3个独立选自下列的取代基取代C1-4烷基、卤素、氰基、-OR7、-S(O)nR12、-CO2R8、-NR8COR7、-NR8CONR6R7、-NR8CO2R12和-NR6R7；n独立为0、1或2。
3．权利要求1的CRF拮抗剂化合物选自N-[2-溴代-4-(1-甲基乙基)苯基]-5-甲基-3-丙基-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-7-胺N-[2-溴代-4-(1-甲基乙基)苯基]-N-乙基-5-甲基-3-丙基-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-7-胺N-[2-溴代-4-(1-甲基乙基)苯基]-3-丁基-N-乙基-5-甲基-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-7-胺N-[2-溴代-4-(1-甲基乙基)苯基]-3-(环丙基甲基)-N-乙基-5-甲基-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-7-胺N-[2-溴代-4-(1-甲基)乙基苯基]-5-甲基-3-[(1-甲氧基甲基)-2-甲氧基乙基]-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-7-胺N-[2-溴代-4-(1-甲基乙基)苯基]-3-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-7-胺N-[2-溴代-4-(1-甲基乙基)苯基]-N-乙基-3-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-7-胺N-[2-溴代-4-(1-甲基乙基)苯基]-N-乙基-3-(3-甲氧基丙基)-5-甲基-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-7-胺(+/-)-N-[2-溴代-4-(1-甲基乙基)苯基]-3-[1-(1-甲氧基甲基)丙基]-5-甲基-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-7-胺(+/-)-N-[2-溴代-4-(1-甲基乙基)苯基]-N-乙基-3-[1-(1-甲氧基甲基)丙基]-5-甲基-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-7-胺(S)-N-[2-溴代-4-(1-甲基乙基)苯基]-3-[1-(1-甲氧基甲基)-2-苯基乙基]-5-甲基-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-7-胺(S)-7-[2-溴代-4-(1-甲基乙基)苯基]-5-甲基-a-2-(甲硫基)乙基]-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-乙酸甲酯(+/-)-N-[2-溴代-4-(1-甲基乙基)苯基]3-1-乙基戊基-5-甲基-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-7-胺(+/-)-N-[2-溴代-4-(1-甲基乙基)苯基]-N-乙基-3-[1-乙基戊基]-5-甲基-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-7-胺N-[2-溴代-4-(1-甲基乙基)苯基]-3-[1-丙基丁基]-5-甲基-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-7-胺N-[2-溴代-4-(1-甲基乙基)苯基]-3-[1-丁基戊基]-5-甲基-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-7-胺(+/-)-N-[2-溴代-4-(1-甲基乙基)苯基]-3-[1-乙基丁基]-5-甲基-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-7-胺(+/-)-7-[2-溴代-4-(1-甲基乙基)苯基]-5-甲基-a-丙基-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-乙醇N-[2-溴代-4-(1-甲基乙基)苯基]-3-[1-乙基丙基]-5-甲基-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-7-胺N-[2-溴代-4-(1-甲基乙基)苯基]-N-乙基-3-[1-乙基丙基]-5-甲基-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-7-胺N-[2-溴代-4,6-二甲基苯基]-5-甲基-3-[1-丙基丁基]-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-7-胺5-甲基-N-[4-(1-甲基乙基)-2-(甲硫基)苯基]-3-[1-丙基丁基]-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-7-胺N-[2-溴代-4-(三氟甲基基)苯基]-5-甲基-3-[1-丙基丁基]-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-7-胺N-[2-溴代-4,6-(二甲氧基)苯基]-5-甲基-3-[1-丙基丁基]-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-7-胺N-[2,6-二甲基-4-(甲硫基)苯基]-5-甲基-3-[1-丙基丁基]-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-7-胺N-(4-乙酰基-2-溴代苯基)-3-[1-乙基丙基]-5-甲基-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-7-胺(+/-)-N-(4-乙酰基-2-溴代苯基)-3-[1-(1-甲氧基甲基)丙基]-5-甲基-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-7-胺(+/-)-N-(4-溴代-2,6-二甲基苯基)-3-[1-(1-甲氧基甲基)丙基]-5-甲基-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-7-胺(+/-)-N-[2,6-二甲基-4-(甲硫基)苯基]-3-[1-(1-甲氧基甲基)丙基]-5-甲基-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-7-胺(+/-)-N-(2-溴代-4,6-二甲氧基苯基)-3-[1-(1-甲氧基甲基)丙基]-5-甲基-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-7-胺(+/-)-N-(2-氯代-4,6-二甲氧基苯基)-3-[1-(1-甲氧基甲基)丙基]-5-甲基-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-7-胺(+/-)-3-[1-(1-甲氧基甲基)丙基]-5-甲基-N-(2,4,6-三甲基苯基)-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-7-胺(+/-)-N-乙基-3-[1-(1-甲氧基-甲基)丙基]-5-甲基-N-(2,4,6-三甲基苯基)-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-7-胺3-[1-(1-乙基)丙基]-5-甲基-N-(2,4,6-三甲基苯基)-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-7-胺(+/-)-3-[1-(1-乙基)丁基]-5-甲基-N-(2,4,6-三甲基苯基)-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-7-胺(+/-)-3-[1-(1-乙基)戊基]-5-甲基-N-(2,4,6-三甲基苯基)-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-7-胺5-甲基-3-[1-(1-丙基丁基]-N-(2,4,6-三甲基苯基)-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-7-胺3-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-N-(2,4,6-三甲基苯基)-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-7-胺N-乙基-3-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-N-(2,4,6-三甲基苯基)-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-7-胺N-(2-甲基-4-溴代苯基)-3-[1-(1-丙基)丁基]-5-甲基-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-7-胺(+/-)-3-[1-(1-乙基)丁基]-5-甲基-N-(2-甲基-4-溴代苯基)-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-7-胺(+/-)-N-(4-溴代-2-甲基苯基)-3-[1-(1-甲氧基甲基)丙基]-5-甲基-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-7-胺(+/-)-3-[1-(1-乙基)戊基]-5-甲基-N-[2,4,6-三甲基)-3-吡啶基]-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-7-胺(+/-)-N-乙基-3-[1-(1-乙基)戊基]-5-甲基-N-[2,4,6-三甲基)-3-吡啶基]-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-7-胺(+/-)-3-[1-(1-乙基)丁基]-5-甲基-N-[(2,4,6-三甲基)-3-吡啶基]-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-7-胺N-乙基-3-[1-(1-乙基)丁基]-5-甲基-N-[2,4,6-三甲基)-3-吡啶基]-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-7-胺3-[1-(1-丙基)丁基]-5-甲基-N-[(2,4,6-三甲基)-3-吡啶基]-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-7-胺N-乙基-3-[1-(1-丙基)丁基]-5-甲基-N-[(2,4,6-三甲基)-3-吡啶基]-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-7-胺(+/-)-3-[1-(1-甲氧基甲基)丙基]-5-甲基-N-[(2,4,6-三甲基)-3-吡啶基]-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-7-胺(+/-)-N-乙基-3-[1-(1-甲氧基甲基)丙基]-5-甲基-N-[(2,4,6-三甲基)-3-吡啶基]-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-7-胺N-2,4-二溴代苯基-5-甲基-3-(1-丙基)丁基-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-7-胺N-[4-乙酰基-2-溴代苯基]-5-甲基-3-(1-丙基)丁基-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-7-胺N-[2-溴代-4-(1-甲基乙基)苯基]-3-[1-(N,N-二甲基氨基-甲基)丁基]-5-甲基-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-7-胺N-[2-溴代-4-(1-甲基乙基)苯基]-2-甲基-9-(1-丙基丁基)-9H-嘌呤-6-胺(+/-)-N-[2-溴代-4-(1-甲基乙基)苯基]-9-(1-乙基戊基)]-2-甲基-9H-嘌呤-6-胺(+/-)-N-[2-溴代-4-(三氟甲基)苯基]-9-(1-甲氧基甲基)丙基]-2-甲基-9H-嘌呤-6-胺N-[2-溴代-4-(1-甲基乙基)苯基]-N-乙基-5-甲基-[1,2,3]噻二唑并[5,4-d]嘧啶-7-胺N-[2-溴代-4-(1-甲基乙基)苯基]-1-(1-乙基丙基)-6-甲基-1H-1,2,3-三唑并[4,5-c]吡啶-4-胺N-(2-溴代-4,6-二甲氧基苯基)-1-(1-乙基丙基)-6-甲基-1H-1,2,3-三唑并[4,5-c]吡啶-4-胺N-(2-氯代-4,6-二甲氧基苯基)-1-(1-乙基丙基)-6-甲基-1H-1,2,3-三唑并[4,5-c]吡啶-4-胺N-(2-溴代-4,6-二甲氧基苯基)-6-甲基-1-(1-丙基丁基)-1H-1,2,3-三唑并[4,5-c]吡啶-4-胺N-(2-氯代-4,6-二甲氧基苯基)-6-甲基-1-(1-丙基丁基)-1H-1,2,3-三唑并[4,5-c]吡啶-4-胺(+/-)-N-[2-溴代-4-(1-甲基乙基)苯基]-1-(1-乙基戊基)-6-甲基-1H-1,2,3-三唑并[4,5-c]吡啶-4-胺(+/-)-N-(2-溴代-4,6-二甲氧基苯基)-1-(1-乙基戊基)-6-甲基-1H-1,2,3-三唑并[4,5-c]吡啶-4-胺(+/-)-N-(2-氯代-4,6-二甲氧基苯基)-1-(1-乙基戊基)-6-甲基-1H-1,2,3-三唑并[4,5-c]吡啶-4-胺N-[2-溴代-4-(1-甲基乙基)苯基]-6-甲基-1-(1-丙基丁基)-1h-1,2,3-三唑并[4,5-c]吡啶-4-胺N-[4-(1-甲基乙基)-2-磺酰基甲基苯基]-6-甲基-1-(1-丙基丁基)-1H-1,2,3-三唑并[4,5-c]吡啶-4-胺N-[4-(4-乙酰基-2-溴代苯基]-6-甲基-1-(1-丙基丁基)-1H-1,2,3-三唑并[4,5-c]吡啶-4-胺N-(2-氯代-4,6-二甲基苯基)-1-[1-甲氧基甲基-(2-甲氧基乙基]-6-甲基-1H-1,2,3-三唑并[4,5-c]吡啶-4-胺N-(2-氯代-4,6-二甲基苯基)-1-[1-甲氧基甲基-(2-甲氧基乙基]-6-甲基-1H-1,2,3-三唑并[4,5-c]吡啶-4-胺甲磺酸盐6-[N-(2-氯代-4,6-二甲基苯基)]-9-[(1-甲氧基甲基)丙基]-2-甲基-9H-嘌呤-6,8-二胺(S)-(-)-N-(2-氯代-4,6-二甲基苯基)-6-甲基-1-[1-甲氧基甲基-3-甲氧基丙基)-1H-1,2,3-三唑并[4,5-c]吡啶-4-胺(R,S)-N-(2-氯代-4,6-二甲基苯基)-6-甲基-1-(1-甲氧基甲基-3-甲氧基丙基)-1H-1,2,3-三唑并[4,5-c]吡啶-4-胺。
4．含有药学上可接受的载体和治疗有效量的权利要求1的化合物的药用组合物。
5．含有药学上可接受的载体和治疗有效量的权利要求2的化合物的药用组合物。
6．含有药学上可接受的载体和治疗有效量的权利要求3的化合物的药用组合物。
7．治疗情感障碍、焦虑、抑郁症、刺激性肠综合征、创伤后紧张性疾病、核上麻痹、免疫抑制、Alzheimer氏疾病、胃肠疾病、神经性厌食症或其它的进食性疾病、药物或酒精戒断症状、药物成瘾、炎症或哺乳动物生育困难的方法，该方法包括给予所述哺乳动物治疗有效量的式Ⅰ或式Ⅱ的CRF拮抗剂化合物或其药学上可接受的盐或其前体药物
其中X为N或CR1；Y为N或CR2；Z为NR3、O或S(O)n；G为O或S；Ar为苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、三嗪基、呋喃基、喹啉基、异喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、异噁唑基或吡唑基，每一个任选由1-5个R5基团取代；R1独立为H、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、卤素、CN、C1-4卤代烷基、-NR9R10、NR9COR10、-OR11、SH或-S(O)nR12；R2为H、C1-4烷基、C1-6环烷基、卤素、CN、-NR6R7、NR9COR10、C1-4卤代烷基、-OR7、SH或-S(O)nR12；R3为H、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、C3-8环烷基或C4-12环烷基烷基，每一个任选由1-3个独立选自下列的取代基取代C1-6烷基、C3-6环烷基、卤素、C1-4卤代烷基、氰基、-OR7、SH、-S(O)nR13、-COR7、-CO2R7、-OC(O)R13、-NR8COR7、-N(COR7)2、-NR8CONR6R7、-NR8CO2R13、-NR6R7、-CONR6R7、芳基、杂芳基和杂环，其中所述芳基、杂芳基或杂环任选由1-3个独立选自下列的取代基取代C1-6烷基、C3-6环烷基、卤素、C1-4卤代烷基、氰基、-OR7、SH、-S(O)nR13、-COR7、-CO2R7、-OC(O)R13、-NR8COR7、-N(COR7)2、-NR8CONR6R7、-NR8CO2R13、-NR6R7和-CONR6R7；R4为H、C1-4烷基、烯丙基或炔丙基，其中C1-4烷基、烯丙基或炔丙基任选由C3-6环烷基取代，其中C1-4烷基任选由-OR7、-S(O)nR12或-CO2R7取代；R5独立为C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、C3-6环烷基、C4-12环烷基烷基、-NO2、卤素、-CN、-C1-4卤代烷基、-NR6R7、-NR8COR7、-NR8CO2R7、-OR7、-OR7、-CONR6R7、-CO(NOR9)R7、CO2R7或-S(O)nR7，其中C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、C3-6环烷基和C4-12环烷基烷基任选由1-3个独立选自下列的取代基取代C1-10烷基、-NO2、卤素、-CN、-NR6R7、-NR8COR7、-NR8CO2R7、-COR7、-OR7、-CONR6R7、-CO2R7、-CO(NOR9)R7或-S(O)nR7；R6和R7独立为H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C2-8烷氧基烷基、C3-6环烷基、C4-12环烷基烷基、芳基、芳基(C1-4烷基)-、杂芳基或杂芳基(C1-4烷基)-；或NR6R7为哌啶、吡咯烷、哌嗪、N-甲基哌嗪、吗啉或硫代吗啉；R8独立为H或C1-4烷基；R9和R10独立选自H、C1-4烷基或C3-6环烷基；R11为H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基或C3-6环烷基；R12为C1-4烷基或C1-4卤代烷基；R13为C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C2-8烷氧基烷基、C3-6环烷基、C4-12环烷基烷基、芳基、芳基(C1-4烷基)-、杂芳基或杂芳基(C1-4烷基)-；芳基为苯基或萘基，每一个任选由1-3个独立选自下列的取代基取代C1-6烷基、C3-6环烷基、卤素、C1-4卤代烷基、氰基、-OR7、SH、-S(O)nR13、-COR7、-CO2R7、-OC(O)R13、-NR8COR7、-N(COR7)2、-NR8CONR6R7、-NR8CO2R13、-NR6R7和-CONR6R7；杂芳基为吡啶基、嘧啶基、三嗪基、呋喃基、喹啉基、异喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、异噁唑基、吡唑基、三唑基、四唑基或吲唑基，每一个任选由1-3个独立选自下列的取代基取代C1-6烷基、C3-6环烷基、卤素、C1-4卤代烷基、氰基、-OR7、SH、-S(O)nR13、-COR7、-CO2R7、-OC(O)R13、-NR8COR7、-N(COR7)2、-NR8CONR6R7、-NR8CO2R13、-NR6R7和-CONR6R7；杂环基为饱和或部分饱和的杂芳基，任选由1-3个独立选自下列的取代基取代C1-6烷基、C3-6环烷基、卤素、C1-4卤代烷基、氰基、-OR7、SH、-S(O)nR13、-COR7、-CO2R7、-OC(O)R13、-NR8COR7、-N(COR7)2、-NR8CONR6R7、-NR8CO2R13、-NR6R7和-CONR6R7；n独立为0、1或2；前提为在式Ⅰ中R4不为H(a)当X为N,Y为N,Z为NR3,R3为环丙基甲基，R1为H,且Ar为2-溴代-4-异丙基苯基或；(b)当X为N,Y为N,Z为S,R1为H,Ar为2-溴代-4-异丙基苯基。
8．治疗哺乳动物情感障碍、焦虑或抑郁症的方法，该方法包括给予该哺乳动物治疗有效量的权利要求2的CRF拮抗剂化合物。
9．治疗哺乳动物情感障碍、焦虑或抑郁症的方法，该方法包括给予所述动物治疗有效量的权利要求3的CRF拮抗剂化合物。
10．制备式Ⅵ的5-氨基-4-氯代-6-芳基氨基-2-取代嘧啶的方法，该方法包括在选自二烷基亚砜、二烷基甲酰胺和烷基醇的溶剂存在下，使式Ⅳ的4,6-二氯代-5-硝基-2-取代嘧啶与式ArNHR4的芳胺反应得到式ⅩⅢ的嘧啶酮，使该嘧啶酮与三氯氧化磷反应得到式Ⅻ的4-氯代-6-芳基氨基-5-硝基-2-取代的嘧啶，然后用还原剂处理式Ⅻ的嘧啶，如下列流程所示
其中Ar为苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、三嗪基、呋喃基、喹啉基、异喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、异噁唑基或吡唑基，每一个任选由1-5个R5基团取代；R1为H、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、卤素、CN、C1-4卤代烷基、-NR9R10、NR9COR10、-OR11、SH或-S(O)nR12；R4为H、C1-4烷基、烯丙基或炔丙基，其中C1-4烷基、烯丙基或炔丙基任选由C3-6环烷基取代，其中C1-4烷基任选由-OR7、-S(O)nR12或-CO2R7取代；R5独立为C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、C3-6环烷基、C4-12环烷基烷基、-NO2、卤素、-CN、-C1-4卤代烷基、-NR6R7、-NR8COR7、-NR8CO2R7、-COR7、-OR7、-CONR6R7、-CO(NOR9)R7、CO2R7或S(O)nR7，其中C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、C3-6环烷基、C4-12环烷基烷基任选由1-3个独立选自下列的取代基取代C1-4烷基、-NO2、卤素、-CN、-NR6R7、-NR8COR7、-NR8CO2R7、-COR7、-OR7、-CONR6R7、-CO2R7、-CO(NOR9)R7或-S(O)nR7；R6和R7独立为H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C2-8烷氧基烷基、C3-6环烷基、C4-12环烷基烷基、芳基、芳基(C1-4烷基)-、杂芳基或杂芳基(C1-4烷基)-；或NR6R7为哌啶、吡咯烷、哌嗪、N-甲基哌嗪、吗啉或硫代吗啉；R8独立为H或C1-4烷基；R9和R10独立选自H、C1-4烷基或C3-6环烷基；R11为H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基或C3-6环烷基；R12为C1-4烷基或C1-4卤代烷基；R13为C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C2-8烷氧基烷基、C3-6环烷基、C4-12环烷基烷基、芳基、芳基(C1-4烷基)-、杂芳基或杂芳基(C1-4烷基)-；芳基为苯基或萘基，每一个任选由1-3个独立选自下列的取代基取代C1-6烷基、C3-6环烷基、卤素、C1-4卤代烷基、氰基、-OR7、SH、-S(O)nR13、-COR7、-CO2R7、-OC(O)R13、-NR8COR7、-N(COR7)2、-NR8CONR6R7、-NR8CO2R13、-NR6R7和-CONR6R7；杂芳基为吡啶基、嘧啶基、三嗪基、呋喃基、喹啉基、异喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、异噁唑基、吡唑基、三唑基、四唑基或吲唑基，每一个任选由1-3个独立选自下列的取代基取代C1-6烷基、C3-6环烷基、卤素、C1-4卤代烷基、氰基、-OR7、SH、-S(O)nR13、-COR7、-CO2R7、-OC(O)R13、-NR8COR7、-N(COR7)2、-NR8CONR6R7、-NR8CO2R13、-NR6R7和-CONR6R7；n独立为0、1或2。
11．式ⅩⅢ的嘧啶酮
其中Ar为苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、三嗪基、呋喃基、喹啉基、异喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、异噁唑基或吡唑基，每一个任选由1-5个R5基团取代；R1为H、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、卤素、CN、C1-4卤代烷基、-NR9R10、NR9COR10、-OR11、SH或-S(O)nR12；R4为H、C1-4烷基、烯丙基或炔丙基，其中C1-4烷基、烯丙基或炔丙基任选由C3-6环烷基取代，其中C1-4烷基任选由-OR7、-S(O)nR12或-CO2R7取代；R5独立为C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、C3-6环烷基、C4-12环烷基烷基、-NO2、卤素、-CN、-C1-4卤代烷基、-NR6R7、-NR8COR7、-NR8CO2R7、-COR7、-OR7、-CONR6R7、-CO(NOR9)R7、CO2R7或-S(O)nR7，其中C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、C3-6环烷基和C4-12环烷基烷基任选由1-3个独立选自下列的取代基取代C1-10烷基、-NO2、卤素、-CN、-NR6R7、-NR8COR7、-NR8CO2R7、-COR7、-OR7、-CONR6R7、-CO2R7、-CO(NOR9)R7或-S(O)nR7；R6和R7独立为H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C2-8烷氧基烷基、C3-6环烷基、C4-12环烷基烷基、芳基、芳基(C1-4烷基)-、杂芳基或杂芳基(C1-4烷基)-；或NR6R7为哌啶、吡咯烷、哌嗪、N-甲基哌嗪、吗啉或硫代吗啉；R8独立选自H或C1-4烷基；R9和R10独立为H、C1-4烷基或C3-6环烷基；R11为H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基或C3-6环烷基；R12为C1-4烷基或C1-4卤代烷基；R13为C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C2-8烷氧基烷基、C3-6环烷基、C4-12环烷基烷基、芳基、芳基(C1-4烷基)-、杂芳基或杂芳基(C1-4烷基)-；芳基为苯基或萘基，每一个任选由1-3个独立选自下列的取代基取代C1-6烷基、C3-6环烷基、卤素、C1-4卤代烷基、氰基、-OR7、SH、-S(O)nR13、-COR7、-CO2R7、-OC(O)R13、-NR8COR7、-N(COR7)2、-NR8CONR6R7、-NR8CO2R13、-NR6R7和-CONR6R7；杂芳基为吡啶基、嘧啶基、三嗪基、呋喃基、喹啉基、异喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、异噁唑基、吡唑基、三唑基、四唑基或吲唑基，每一个任选由1-3个独立选自下列的取代基取代C1-6烷基、C3-6环烷基、卤素、C1-4卤代烷基、氰基、-OR7、SH、-S(O)nR13、COR7、-CO2R7、-OC(O)R13、-NR8COR7、-N(COR7)2、-NR8CONR6R7、-NR8CO2R13、-NR6R7和-CONR6R7；n独立为0、1或2；条件为当Ar为由2个或3个选自C1-C4烷基、氯和溴取代的苯基时，或为由2个或3个选自C1-C4烷基、氯和溴取代的吡啶基；和R1为甲基或乙基时，那么R4不为H或甲基。
12．制备式的ⅩⅦ化合物的方法，该方法包括使4,6-二羟基-5-硝基嘧啶与芳基磺酸酐、芳基磺酰氯、烷基磺酸酐或烷基磺酰氯反应产生式ⅩⅣ化合物，使后一化合物与式R3NH2的胺反应产生式ⅩⅤ化合物，然后使后一化合物与式ArNHR4的芳胺反应得到式ⅩⅥ化合物，然后用还原剂处理后一化合物，如下列流程所示
其中Ar为苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、三嗪基、呋喃基、喹啉基、异喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、异噁唑基或吡唑基，每一个任选由1-5个R5基团取代；R为芳基或烷基磺酸酐或磺酰氯的烃残基；R1为H、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、卤素、CN、C1-4卤代烷基、-NR9R10、NR9COR10、-OR11、SH或-S(O)nR12；R3为H、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、C3-8环烷基或C4-12环烷基烷基，每一个任选由1-3个独立选自下列的取代基取代C1-6烷基、C3-6环烷基、卤素、C1-4卤代烷基、氰基、-OR7、SH、-S(O)nR13、-COR7、-CO2R7、-OC(O)R13、-NR8COR7、-N(COR7)2、-NR8CONR6R7、-NR8CO2R13、-NR6R7、-CONR6R7、芳基、杂芳基和杂环，其中所述芳基、杂芳基或杂环任选由1-3个独立选自下列的取代基取代C1-6烷基、C3-6环烷基、卤素、C1-4卤代烷基、氰基、-OR7、SH、-S(O)nR13、-COR7、-CO2R7、-OC(O)R13、-NR8COR7、-N(COR7)2、-NR8CONR6R7、-NR8CO2R13、-NR6R7和-CONR6R7；R4为H、C1-4烷基、烯丙基或炔丙基，其中C1-4烷基、烯丙基或炔丙基任选由C3-6环烷基取代，其中C1-4烷基任选由-OR7、-S(O)nR12或-CO2R7取代；R5独立为C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、C3-6环烷基、C4-12环烷基烷基、-NO2、卤素、-CN、-C1-4卤代烷基、-NR6R7、-NR8COR7、-NR8CO2R7、-COR7、-OR7、-CONR6R7、-CO(NOR9)R7、CO2R7或-S(O)nR7，其中C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、C3-6环烷基和C4-12环烷基烷基任选由1-3个独立选自下列的取代基取代C1-10烷基、-NO2、卤素、-CN、-NR6R7、-NR8COR7、-NR8CO2R7、-COR7、-OR7、-CONR6R7、-CO2R7、-CO(NOR9)R7或-S(O)nR7；R6和R7独立为H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C2-8烷氧基烷基、C3-6环烷基、C4-12环烷基烷基、芳基、芳基(C1-4烷基)-、杂芳基或杂芳基(C1-4烷基)-；或NR6R7为哌啶、吡咯烷、哌嗪、N-甲基哌嗪、吗啉或硫代吗啉；R8独立为H或C1-4烷基；R9和R10独立选自H、C1-4烷基或C3-6环烷基；R11为H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基或C3-6环烷基；R12为C1-4烷基或C1-4卤代烷基；R13为C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C2-8烷氧基烷基、C3-6环烷基、C4-12环烷基烷基、芳基、芳基(C1-4烷基)-、杂芳基或杂芳基(C1-4烷基)-；烷基磺酸酐和烷基磺酰氯中的烷基为任选由1-3个氟取代的支链或直链烷基；芳基为苯基或萘基，每一个任选由1-3个独立选自下列的取代基取代C1-6烷基、C3-6环烷基、卤素、C1-4卤代烷基、氰基、-OR7、SH、-S(O)nR13、-COR7、-CO2R7、-OC(O)R13、-NR8COR7、-N(COR7)2、-NR8CONR6R7、-NR8CO2R13、-NR6R7和-CONR6R7；杂芳基为吡啶基、嘧啶基、三嗪基、呋喃基、喹啉基、异喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、异噁唑基、吡唑基、三唑基、四唑基或吲唑基，每一个任选由1-3个独立选自下列的取代基取代C1-6烷基、C3-6环烷基、卤素、C1-4卤代烷基、氰基、-OR7、SH、-S(O)nR13、-COR7、-CO2R7、-OC(O)R13、-NR8COR7、-N(COR7)2、-NR8CONR6R7、-NR8CO2R13、-NR6R7和-CONR6R7；杂环基为饱和或部分饱和的杂芳基，任选由1-3个独立选自下列的取代基取代C1-6烷基、C3-6环烷基、卤素、C1-4卤代烷基、氰基、-OR7、SH、-S(O)nR13、-COR7、-CO2R7、-OC(O)R13、-NR8COR7、-N(COR7)2、-NR8CONR6R7、-NR8CO2R13、-NR6R7和-CONR6R7；n独立为0、1或2。
13．式ⅩⅣ或ⅩⅤ的化合物
其中R为如下所定义的芳基或为任选由1-3个氟取代的支链或直链C1-C4烷基；R1为H、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、卤素、CN、C1-4卤代烷基、-NR9R10、NR9COR10、-OR11、SH或-S(O)nR12；R3为H、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、C3-8环烷基或C4-12环烷基烷基，每一个任选由1-3个独立选自下列的取代基取代C1-6烷基、C3-6环烷基、卤素、C1-4卤代烷基、氰基、-OR7、SH、-S(O)nR13、-COR7、-CO2R7、-OC(O)R13、-NR8COR7、-N(COR7)2、-NR8CONR6R7、-NR8CO2R13、-NR6R7、-CONR6R7、芳基、杂芳基和杂环，其中所述芳基、杂芳基或杂环任选由1-3个独立选自下列的取代基取代C1-6烷基、C3-6环烷基、卤素、C1-4卤代烷基、氰基、-OR7、SH、-S(O)nR13、-COR7、-CO2R7、-OC(O)R13、-NR8COR7、-N(COR7)2、-NR8CONR6R7、-NR8CO2R13、-NR6R7和-CONR6R7；R6和R7独立为H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C2-8烷氧基烷基、C3-6环烷基、C4-12环烷基烷基、芳基、芳基(C1-4烷基)-、杂芳基或杂芳基(C1-4烷基)-；或NR6R7为哌啶、吡咯烷、哌嗪、N-甲基哌嗪、吗啉或硫代吗啉；R8独立为H或C1-4烷基；R9和R10独立选自H、C1-4烷基或C3-6环烷基；R11为H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基或C3-6环烷基；R12为C1-4烷基或C1-4卤代烷基；R13为C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C2-8烷氧基烷基、C3-6环烷基、C4-12环烷基烷基、芳基、芳基(C1-4烷基)-、杂芳基或杂芳基(C1-4烷基)-；芳基为苯基或萘基，每一个任选由1-3个独立选自下列的取代基取代C1-6烷基、C3-6环烷基、卤素、C1-4卤代烷基、氰基、-OR7、SH、-S(O)nR13、-COR7、-CO2R7、-OC(O)R13、-NR8COR7、-N(COR7)2、-NR8CONR6R7、-NR8CO2R13、-NR6R7和-CONR6R7；杂芳基为吡啶基、嘧啶基、三嗪基、呋喃基、喹啉基、异喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、异噁唑基、吡唑基、三唑基、四唑基或吲唑基，每一个任选由1-3个独立选自下列的取代基取代C1-6烷基、C3-6环烷基、卤素、C1-4卤代烷基、氰基、-OR7、SH、-S(O)nR13、COR7、-CO2R7、-OC(O)R13、-NR8COR7、-N(COR7)2、-NR8CONR6R7、-NR8CO2R13、-NR6R7和-CONR6R7；杂环基为饱和或部分饱和的杂芳基，任选由1-3个独立选自下列的取代基取代C1-6烷基、C3-6环烷基、卤素、C1-4卤代烷基、氰基、-OR7、SH、-S(O)nR13、-COR7、-CO2R7、-OC(O)R13、-NR8COR7、-N(COR7)2、-NR8CONR6R7、-NR8CO2R13、-NR6R7和-CONR6R7；n独立为0、1或2。
全文摘要
式(Ⅰ)或式(Ⅱ)的促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)拮抗剂以及它们在治疗焦虑症、抑郁症及其它精神和神经性疾病中的用途。
文档编号A01N43/54GK1230184SQ97194897
公开日1999年9月29日 申请日期1997年3月25日 优先权日1996年3月27日
发明者R·巴克塔瓦特查拉姆, A·G·阿瓦尼蒂斯, J·P·贝克, G·A·卡安, R·J·乔尔瓦特, P·J·基利甘, R·E·奥尔森 申请人:杜邦药品公司