专利名称：用于泌尿功能障碍和水肿含有前胡素和/或当归酸前胡酯，或含有前胡素和/或当归酸前 ...的制作方法
技术领域：
本发明涉及用于泌尿功能障碍和水肿的组合物，其含有前胡素和/或当归酸前胡酯，或当归提取物，所述当归提取物含有前胡素和/或当归酸前胡酯。
背景技术：
泌尿功能障碍意指由一些基本因素引起的伴随任何正常排尿困难的症状。排除显著因素，诸如特别地，手术，应用特效药物等，男性的良性前列腺增生(BPH)和女性或男性的尿失禁可能是典型的因果性(causal)疾病。
BPH是在中年后男性中发展的十分常见的良性增生之一。衰老和由于雄激素引起的激素失衡被认为是两种最大的基本因素。由于BPH不是致死性疾病(dieses)，所以几乎没有发展成严重症状的病例。然而，流行率是如此高，以致六十多岁的男性中有60％可能患有此病。因此，泌尿功能障碍，诸如夜尿(nocturnal)，残余尿，尿急，利尿缺陷等，不但伴随着引起日常生活的困难，而且发展次级的问题，诸如水肿，肾功能紊乱(renae functional disorder)，睡眠障碍，性生活，抑郁等，这些问题相当大地降低了生活重量。因此，遭受BPH的大多数患者需要被治愈，以消除泌尿功能障碍。
至于对BPH的药理学治疗，1-肾上腺素受体能拮抗剂，如哌唑嗪和特拉唑嗪等，通过松弛尿道附近的肌肉引起肌肉扩展从而消除排尿困难，可以提及5-α还原酶抑制剂代表的非那雄胺、抗雄激素药。然而，存在这样的问题，其中需要长时间才能确定治疗效果(2～3周到6个月更久)，引起其功效降低或头痛、心动过速、勃起功能障碍等常见的副作用。
并且，已经尝试努力应用草药来将这样的副作用最小化。至于感兴趣的草药，锯齿棕属(Saw Palmetto)和β-谷甾醇是可用的。即使与许多所述的药物治疗相比较，对于医学作用它们具有引起勃起功能障碍等副作用的更低的概率，但是那些药物作用尚未被充分检验。并且，那些医学效果被认为是令人不满意的。
尿失禁是这样的症状，即，不是故意地排尿而尿湿其内裤。所有的中年妇女中有大约40％遭受这样的症状的折磨。这是一种具有比得上男性BPH流行率并且降低生活质量的疾病，男人和妇女都会经历这种疾病。
特别地，对于妇女，存在两种典型的症状腹腔压迫性-尿失禁，由于错位的膀胱或弱化的尿道，如果在日常生活中她被压迫了那里就会引起，和紧急尿失禁，感到排尿的强烈愿望并且在此时变得难以忍受。即使在男性的情形中，由于伴随着弱化的尿道的残余尿和由于衰老引起的BPH而发展尿失禁。至于治疗，即使稳定平滑肌和增加尿道的药物治疗是可行的，但是效果是暂时的并且不充分。因此，最近，通常选择手术、骨盆肌肉训练等。
过度活跃的膀胱(Over Active Bladder)，作为被认为是所述BPH和尿失禁的常见症状的概念，是最近的术语，用于称呼不分性别伴随衰老的尿急或湿尿现象。在女性情形中，它大多是由于恶化的尿道引起，并且在男性的情形中，是由于BPH引起。特别地，已知伴随过度活跃的膀胱，特别是BPH的病例达到了20-41％。
到了对衰老和老年人生活质量高度感兴趣的现在，认为对代表泌尿功能障碍的高流行率的BPH和尿失禁有效并且副作用被最小化的药物是高度需要的。
至于前胡素，当归酸前胡酯，前胡醇和/或含有多于2种那些物质的当归提取物的医学作用；韩国Angelica gigas Nakai的活性成分，已经进行了许多研究。在它们之中，发现一种对白血病癌细胞有效(韩国专利登记公告号No.2001-0080265)，一种对减轻疼痛有效(韩国专利登记公告号No.10-0397950)，一种对肺癌、肝癌(lever cancer)等有效(韩国专利登记公告号No.10-0187881)，和在应用抗癌药物过程中对肾脏毒性的活性抑制成分(专利登记公告号No.2000-0026683)的研究是显著的。观察到前胡素和/或当归酸前胡酯，或含有前胡素和/或当归酸前胡酯的当归提取物具有预防肾脏毒性和肾脏功能活性蛋白激酶C(PKC)的保护作用，这种物质可能具有同α1-肾上腺素受体能拮抗剂相似的作用，本发明的发明人从上述现象推测出将显示出关于泌尿功能障碍和水肿的积极作用的观点。然而，作为搜索到目前为止的相关参考文献的结果，没有找到关于前胡素和/或当归酸前胡酯，或含有前胡素和/或当归酸前胡酯的当归提取物的泌尿和抗水肿的任何作用，并且没有关于泌尿功能障碍疾病和水肿疾病，如BPH或尿失禁相关的应用实例。
发明内容
技术方案按照所述目的，本发明提供用于泌尿功能障碍和水肿的治疗组合物，其含有如下述化学式1所示的前胡素或含有如下述化学式1所示的前胡素的当归提取物作为有效成分 并且，本发明提供用于泌尿功能障碍和水肿的治疗组合物，其含有如下述化学式2所示的当归酸前胡酯或含有如下述化学式2所示的当归酸前胡酯的当归提取物作为有效成分 并且，除了所述前胡素和/或当归酸前胡酯或含有前胡素和/或当归酸前胡酯的当归提取物以外，按照本发明的组合物可以包括一种或多种选自由如下述化学式3所示的前胡醇组成的组的物质作为有效成分 所述泌尿功能障碍疾病包括已知发展成尿功能障碍的所有初级和次级疾病，其中prostantomegaly或尿失禁获得最理想的作用。并且，过度活跃的膀胱，青少年尿调节具有理想的治疗效果。它对已知伴随所述疾病的次级症状或如实例所示的症状有效，但是并不局限于此。
所述水肿包括已知发展成水肿症状的所有初级和次级水肿诱导的疾病，其中手术、抗癌化学治疗或放射性治疗后发展的腿部水肿获得最理想的效果。所述前胡素、当归前胡酯或前胡醇可从Angelica gigas获得，其被提取、分离和纯化出来。用于提取和纯化其的具体方法在参考文献(JiHyungjoon等，Biochemical Journal，1，25-32(1970)和Korean J.Pharmacogn.，21，64-68(1990))和专利登记号10-2385092中描述，但是并不局限于此。即使溶剂、提取的条件等不同于此，任何可获得所述前胡素、当归酸前胡酯或前胡醇的提取方法都可以是允许的。
除了所述前胡素、当归酸前胡酯或前胡醇外，所述当归提取物又可以包括那些已知伴随着所述提取过程的所有的盐、有机盐、复合物等。
所述前胡素、当归酸前胡酯或前胡醇可以通过合成它们而应用，其详细方法在参考文献(Tetsuhiro Nemoto等.，Tetrahedron Letters，41，9569-9574(2000)；Lan Xie等.，J.Med.Chem.，42，2662-2672(1999)；专利申请号2000-25749；和专利登记号10-0417624)中描述，但是并不限于此，可以获得前胡素、当归酸前胡酯或前胡醇的任何一种合成方法都可以应用。
如果应用合成的前胡素、当归酸前胡酯或前胡醇作为用于所述泌尿功能障碍和水肿的组合物的成分，还可以包括那些已知在组成所述物质过程中伴随的所有的无机盐、有机盐、复合物。
所述化合物可以形成选自由下列各项组成的组的药用无机盐钠盐、钾盐、镁盐、钙盐，或选自由下列各项组成的组的有机盐赖氨酸、乙醇胺、N，N′-二苄基乙二胺等。
并且，按照本发明，提供了用于泌尿功能障碍和水肿的治疗剂，其包括前胡素和/或当归酸前胡酯或含有前胡素和/或当归酸前胡酯的当归提取物作为有效成分，还包括药用载体或药物添加剂。
并且，按照本发明，提供了辅助治疗剂和辅助食品，其包括前胡素和/或当归酸前胡酯或含有当归酸前胡酯的当归提取物作为有效成分，还包括药用载体或支持用于泌尿功能障碍和水肿的食品添加剂。
本发明所用的包括前胡素和/或当归酸前胡酯或含有前胡素和/或当归酸前胡酯的当归提取物作为有效成分的所述组合物可以通过改变剂量而应用，这取决于患者的目标疾病，对象和病况。一般地，优选地，对于前胡素，每1kg体重给药1-100mg，更优选地，每一次3-30mg，每天1-3次。并且，所述剂量可以通过形成口服施用或非口服应用而给药。
并且，在本发明人进行的临床试验过程中，证实了含有前胡素和/或当归前胡酯或者含有当归酸前胡酯的当归提取物作为有效成分的组合物对于丘疹，好看的健康的脸色，甲状腺结节的收缩，尿石病，hemoturia，尿痛等，对于局部缺血的血管病和外周血管病，对于阳痿，发展的身体力量，毛发生长，放射性治疗后的膀胱炎治疗价值，或对于vesial功能障碍，有它们各自的改善作用。至于那些作用，本发明人正在进行深入的研究。
本发明的进一步详细资料通过下述实施方案进行描述。然而，所述实施方案没有限制本发明的范围。
实行本发明的最佳方式<受试者>
对32名良性前列腺增大患者，15名尿失禁患者，和14名各种水肿患者进行临床试验，确定按照本发明的组合物的作用。
表1
对于所述水肿患者的详细情况如下3例全身性水肿患者患有身体糖尿病、高血压、脂肪肝等。
11例1例在每次冠状动脉、脑血管或心脏病手术后每条腿水肿，3例前列腺癌症手术1例在膀胱癌手术后长期区域性腿部水肿1例在子宫癌手术后腿部水肿和甲状腺多肿块(同一患者)1例在腋窝处多肿块2例在放射性治疗后的水肿<给药方法>
通过应用按照专利登记号10-0385092所描述的方法从培养和提取当地的当归提取物获得的前胡素和当归酸前胡酯，制备每一袋300mg的前胡素，300mg的当归酸前胡酯和300mg的前胡素和当归酸前胡酯的混合物。
允许受试者每天服用它们一次，持续3周-10个月，每天9点左右与大约50ml饮用水一起服用。
<诊断>
诊断下述项目，并且结果在表2中显示。
询问排泄速度检查(排尿前5秒和排尿过程中10-15秒进行速度检查)
尿的检查直肠手指检查超声检查(排除PSA阳性患者)表2
至于所述BPH患者，每种有效改善的得分基于IPSS(国际前列腺症状得分)确定如下良好给药后1天内表现出效果。
一般(有效的)在给药后2-3天内表现出效果。
无效甚至在给药后3-5天没有表现出效果。
工业适用性与已知基于国际前列腺症状得分(IPSS)给药后2-3周具有50-60％的改善效果的1-肾上腺素受体能拮抗剂相比较，91％的患者在给药按照本发明的组合物后1-2天内表现出改善效果。表现出很少的症状改善的发现结果是对于尿道过窄、前列腺肿瘤、过度饮酒者、潜在的膀胱疾病患者和糖尿过剩的每种病例。
至于尿失禁，除了长期患者的每种病例或其它相关的潜在疾病，它表现出90％的有效率的有利效果，特别地，由于排尿的不良调节引起的每天尿床2次或3次的13岁男孩的病例，服用两剂后已经表现出完全康复的结果。
在水肿患者的情形中，证实了通过α1-肾上腺素受体能拮抗剂的作用而治愈BPH的效果，期望通过相同的机制治愈水肿的效果，但是获得了证实对于所有参加本实验的患者的减轻水肿的效果的出乎意料的治疗效果。至于血管疾病患者，诸如糖尿病，高血压，脂肪肝等，他们当中一些人抱怨全身性水肿，给药后具有显著减少的重量的降低的血糖水平等的临床数字值得到了改善，并且导致甲状腺或腋窝区多肿块的减少。特别地，对于在手术后表现出腿部水肿诸如冠状动脉等的一组患者，和在放射性治疗后水肿的那些患者，特别地，表现出减轻水肿的效果，可以期望在手术/抗癌治疗后它的一种到现在尚没有任何清楚的治疗方式的备选方案。
并且，无论如何，持续10个月没有报道甚至α1-肾上腺素受体能拮抗剂、5-α还原酶抑制剂或任何种类的水肿治愈发展的1例副作用，和任何其它效果。因此，作为用于泌尿功能障碍和水肿的极安全的治疗的可能性得到了证实。通过给药按照本发明的组合物，对于已知由于伴随BPH，特别是治疗雄激素过程中恶化的副作用严重地影响患者的生活质量的阳痿的一些改善点，将通过给药按照本发明的组合物而特别显著。
权利要求
1.一种用于治疗泌尿功能障碍和水肿的组合物，其包括如下述化学式1所示的前胡素或含有如下述化学式1所述的前胡素的当归提取物作为有效成分
2.一种用于治疗泌尿功能障碍和水肿的组合物，其包括如下述化学式2所示的当归酸前胡酯或含有如下述化学式2所述的当归酸前胡酯的当归提取物作为有效成分
3.权利要求1所述的用于治疗泌尿功能障碍和水肿的组合物，其还包括如所述化学式2所示的当归酸前胡酯。
4.权利要求1-3中任一项所述的用于治疗泌尿功能障碍和水肿的组合物，其还包括如下述化学式3所示的前胡醇
5.权利要求1-3中任一项所述的用于治疗泌尿功能障碍的组合物，其中所述泌尿功能障碍是良性前列腺增大或尿失禁。
6.权利要求1-3中任一项所述的用于治疗水肿的组合物，其中所述水肿是在手术、抗癌化学治疗或放射性治疗后发展的腿部水肿。
7.权利要求1-3中任一项所述的用于治疗泌尿功能障碍和水肿的组合物，其中所述当归提取物除了所述前胡素、当归酸前胡酯或前胡醇外还包括已知在提取过程中伴随的它的无机盐、有机盐和复合物。
8.权利要求1-3中任一项所述的用于治疗泌尿功能障碍和水肿的组合物，其中所述前胡素和当归酸前胡酯是合成的，并且还包括已知在合成过程中伴随的它的无机盐、有机盐和复合物。
9.权利要求1-3中任一项所述的用于治疗泌尿功能障碍和水肿的组合物，其中所述前胡素和当归酸前胡酯是药用盐的形似。
10.权利要求9所述的用于治疗泌尿功能障碍和水肿的组合物，其中所述盐是选自由钠盐、钾盐、镁盐和钙盐组成的组的无机盐。
11.权利要求9所述的用于治疗泌尿功能障碍和水肿的组合物，其中所述盐是选自由赖氨酸、乙醇胺、N，N-二苄基乙二胺组成的组的有机盐。
12.用于泌尿功能障碍和水肿的治疗剂，其包括前胡素和/或当归酸前胡酯或者含有前胡素和/或当归酸前胡酯的当归提取物作为有效成分，以及药用载体或添加剂。
13.一种辅助治疗剂和辅助食品，其含有前胡素和/或当归酸前胡酯或者含有前胡素和/或当归酸前胡酯的当归提取物作为有效成分，以及支持治疗所述泌尿功能障碍和水肿的药用载体或食品添加剂。
全文摘要
本发明涉及用于泌尿功能障碍和水肿的组合物，其含有前胡素和/或当归酸前胡酯，或当归提取物，所述当归提取物含有前胡素和/或当归酸前胡酯。如果将含有前胡素和/或当归酸前胡酯，或含有前胡素和/或当归酸前胡酯的当归提取物的组合物用于泌尿功能障碍和水肿，可能提供治疗剂，辅助药剂和健康的辅助食品，其对于BPH和尿失禁所代表的泌尿功能障碍和水肿有极好的效果，是安全的，即使长期应用也没有任何副作用，还提高微观的(mi－crocosmic)功能。
文档编号A23L1/29GK1976695SQ200580020813
公开日2007年6月6日 申请日期2005年6月22日 优先权日2004年6月22日
发明者韩相弼, 俞义在, 崔顺玉, 金瑢灿, 崔白熙, 李希全, 崔永得, 金益焕 申请人:(株)韩塞姆健康, 韩相弼, 俞义在