氯氮平免疫测定方法
【专利摘要】来自氯氮平的新缀合物和免疫原以及由这些免疫原生成的抗体可用于定量和监测生物液体中的氯氮平的免疫测定方法。
【专利说明】氯氮平免疫测定方法
发明领域
[0001]本发明涉及确定人生物液体中氯氮平的存在和/或对其量定量以快速确定治疗期间最优药物浓度的免疫测定方法。
[0002]发明背景
[0003]精神分裂症是一种严重的精神疾病，其影响约1%的世界人口。精神分裂症的临床症状包括妄想，幻听，思想和语言混乱，社交退缩，缺少动力，和认知功能障碍如思维混乱和记忆障碍。据信该疾病是由包括多巴胺和5-羟色胺水平以及抑制性中间神经元不足在内的神经缺陷组合引起。精神分裂症可以以针对神经递质和受体的药物，通常被称为抗精神活动的或安定精神的药物来治疗。
[0004]一类被称为“非典型抗精神活动药”或更通常称为“第二代抗精神活动药”的抗精神活动的药物包括三环二苯并氮卓衍生物，氯氮平(I)。由美国诺华以(?ο/aril.^市售的氯氮平干扰多巴胺受体Dp D2, D3和D5处多巴胺的结合，并对D4受体有高亲和性(Clozari 12009包装插页)。Clozaril也作为肾上腺素、胆碱、组胺、5-羟色胺受体拮抗剂作用。氯氮平几乎完全被人中的细胞色素P450代谢为N-去甲基和N-氧化物衍生物。N-去甲基代谢物仅有有限的活性，而N-氧化物无活性。N-去甲基代谢物的活性所针对的受体是氯氮平与之有活性的受体之外的受体。
[0005]氯氮平具有下式:
[0006]
【权利要求】
1.检测样品中氯氮平的免疫测定方法，其包括:提供a)所述样品、b)选择性地与氯氮平反应并且基本上不与N-去甲基氯氮平和氯氮平N-氧化物交叉反应的抗体、和c)具有反应性巯基或氨基的载体与下式的化合物或其盐的缀合物的混合物:
2.权利要求1的方法，其中所述样品为人样品。
3.权利要求2的免疫测定方法，其`中所述抗体从免疫原生成，所述免疫原包含与下式的化合物或其盐缀合的具有反应性巯基或氨基的免疫原性载体:
4.权利要求3的免疫测定方法，其中所述载体包含巯基，而且与免疫原性聚合物连接的化合物中的X为能够与所述巯基反应的官能团。
5.权利要求4的免疫测定方法，其中X为
6.权利要求5的免疫测定方法，其中Y为低级亚烷基。
7.权利要求6的免疫测定方法，其中所述免疫原性载体包含作为所述官能团的:
8.权利要求2的免疫测定方法，其中所述抗体与固体支持物连接。
9.权利要求8的免疫测定方法，其中所述固体支持物为微量滴定板。
10.权利要求9的免疫测定方法，其中所述固体支持物为纳米颗粒。
11.选择性地与氯氮平结合并且基本上不与N-去甲基氯氮平和氯氮平N-氧化物结合的抗体。
12.权利要求11的抗体，其中所述抗体来自小鼠，羊，兔或大鼠。
13.权利要求13的抗体，其中所述抗体为单克隆抗体。
14.权利要求11的抗体,其中所述抗体来自免疫原性载体,所述免疫原性载体具有与选自下式的化合物或其盐的化合物缀合的反应性氨基或巯基聚合物:
15.权利要求14的抗体，其中所述载体包含巯基，而且与免疫原性聚合物连接的化合物中的X为能够与所述巯基反应的官能团。
16.权利要求15的抗体，其中所述化合物中的X为
17.权利要求16的抗体，其中所述化合物中的Y为低级亚烷基。
18.权利要求17的抗体，其中所述免疫原性载体包含作为所述官能团的:
19.权利要求18的抗体，其中所述抗体来自小鼠，羊，兔或大鼠。
20.下式的化合物或其盐:
21.权利要求20的化合物，其中P为O。
22.权利要求21的化合物，其中X为
23.权利要求22的化合物，其中X为
24.权利要求22的化合物，其中X为
25.权利要求24的化合物，其中形成的酯为低级烷基酯，亚氨酯或酰氨基酯(amidoester)。
26.权利要求20的化合物，其中P为I。
27.权利要求25的化合物，其中X为
O
28.权利要求26的化合物，其中Y为包含I到10个碳原子的亚烷基、
29.具有反应性巯基或氨基的载体与下式的化合物或其盐的缀合物:
30.权利要求29的缀合物，其中P为O。
31.权利要求30的缀合物，其中P为I。
32.权利要求31的缀合物，其中Y为包含I到10个碳原子的亚烷基、
33.权利要求32的缀合物，其中所述载体包含免疫原性聚合的聚合物，所述聚合物包含由
34.用于确定患者样品中氯氮平存在的试剂盒，其包括在分开的容器中的试剂，所述试剂中的一种为包含功能性氨基或巯基的载体与选自下式的化合物或其盐的化合物的缀合物:
35.权利要求34的试剂盒，其中所述缀合物以预定的量存在于所述第一容器中。
36.权利要求35的试剂盒，其中所述试剂盒用于测定所述样品中氯氮平的量。
37.权利要求37的试剂盒，其中所述载体具有反应性末端功能性巯基，而且X为能够与所述巯基结合的末端官能团。
38.权利要求38的试剂盒，其中X为
【文档编号】C12Q1/00GK103781915SQ201280035487
【公开日】2014年5月7日 申请日期:2012年5月3日 优先权日:2011年5月24日
【发明者】S·J·萨拉莫内, J·B·考特尼, H·萨尔德, C·斯佩达列雷 申请人:萨拉戴克斯生物医学公司