用于治疗婴儿或儿童生长延迟的包含sn‑1(3)单酰基甘油的营养组合物的制作方法
本发明总体上涉及脂质领域，特别是涉及包含sn-1(3)单酰基甘油的营养组合物，用于预防/治疗婴儿或儿童(例如幼儿)的生长延迟和/或促进婴儿或儿童的生长。sn-1(3)单酰基甘油可包含至少一种功能性脂肪酸，例如二十碳五烯酸(epa)、二十二碳六烯酸(dha)、二十碳四烯酸或花生四烯酸(ara)。本发明还涉及sn-1(3)单酰基甘油在营养组合物中向婴儿或儿童(例如幼儿)提供营养的用途。
背景技术：
脂质通常作为三酰基甘油(tag)被消耗。在消化过程中，胰脂肪酶从胰腺分泌。胰甘油三酯脂肪酶(ptl)是人类消化系统中水解膳食tag分子的主要脂肪酶，将tag转化为二酰基甘油(dag)并最终转化为单酰基甘油(mag)和游离脂肪酸。
从肝脏分泌并储存在胆囊中的胆汁盐被释放到十二指肠中，在十二指肠中，胆汁盐包覆大脂质小滴并将其乳化成较小的小滴，由此增大脂质的总体表面积，提高脂肪酶效率。然后，所得消化产物通过蠕动(沿着小肠壁移动的肌肉收缩波)沿着小肠移动，从而被吸收到肠细胞中并通过淋巴系统运输。虽然胰脂肪酶以其最终活性形式被分泌，但它们只在十二指肠中存在辅脂肪酶的情况下才变得有效。
在脂质代谢功能受损(例如消化不良)的病症下并且在摄取功能受损(又称吸收不良)的病症下，生物活性脂肪酸的递送变得至关重要。这种受损会促成与减少的脂质同化相关的营养不良和特定营养缺乏。另外，脂质吸收减少可引起脂肪痢，即粪便中存在过量的脂质。这提高了大便失禁和强烈恶臭的可能性。此外，饱和脂肪酸(例如月桂酸、肉豆蔻烯酸、棕榈酸、硬脂酸)的吸收降低可导致脂肪酸与钙的复合物的形成。这些复合物使脂肪酸和钙的吸收速率均变差，并导致大便变硬以及骨矿化和生长受损。
具有例如抗炎特性的生物活性脂肪酸或者必需或条件性必需脂肪酸的递送对于在关键器官(例如脑或眼睛)中的细胞生长和功能特别重要，因为这种脂肪酸类型可有助于降低炎症反应或确保适当的神经发育，所以这种递送对于这些病症是关键的。
自50年代早期以来，已报道了在动物、健康志愿者和cf患者中使用单甘油酯脂质代替甘油三酯脂质。多个出版物(例如“compositionofintestinallumenlipidsfollowingthefeedingoftriglycerides,partialglyceridesorfreefattyacids”，matsonfetal,.j.nutr.1954；52:575-79(“在喂食了甘油三酯、偏甘油酯或游离脂肪酸后肠腔脂质的组成”，matsonf等人，《营养学杂志》，1954年，第52卷，第575-579页))表明，与甘油三酯相比，作为单甘油酯提供的脂质可能提供更好的吸收。
基于先前公开的现有技术(freemancp,etal.,jdairysci1965；48:853-8(freemancp等人，《乳品科学杂志》，1965年，第48卷，第853-858页)；innissm,etal.,lipids1994；29:541-5(innissm等人，《脂质》，1994年，第29卷，第541-545页))，目前应当理解，位于甘油酯的sn-2位的脂肪酸比位于sn-1(3)位的脂肪酸更容易被身体吸收。因此我们将假定，提供在sn-2位具有脂肪酸的单酰基甘油(mag)将是提供易于吸收的脂肪酸的理想载体。然而，使用sn-1(3)mag是优选的选择，因为由食用油生产mag所需的技术已经建立并用于生产乳化剂，而大规模生产sn-2mag衍生物将需要比sn-1(3)mag高的开发成本。
wo2012/136659描述了包含sn-1(3)-单酰基甘油的组合物，其中所述酰基是具有抗炎特性的脂肪酸，用于治疗或预防炎症，其中所述组合物将施用于患有脂质消化不良或吸收不良病症的个体。
然而，该文献主要集中于炎性疾病，例如炎性肠病、克罗恩氏病、慢性胰腺炎…此外，所述个体仅指由于特定的酶缺乏或解剖学问题(例如胰功能不全、胆汁盐缺乏、短肠、囊性纤维症、糖尿病、胰腺肿瘤、舒-戴二氏综合征(sds)、慢性肝病、胆瘘/胆道阻塞、吸收表面损失、肠道旁路切除、小肠细菌生长、肠细胞功能缺陷、淋巴疾病、乳糜泻、卓-艾综合征…)而患有脂质消化不良或吸收不良病症的个体。
考虑到婴儿或儿童，特别是婴儿或幼儿代表具有特殊生理状况且具有极其特殊需求的特殊患者亚群，需要开发适合于婴儿或幼儿的组合物。还需要以如下方式递送组合物：因为婴儿或幼儿特别娇弱，所以该方式不涉及传统药物干预；该方式不仅方便实施，还能获得父母或健康护理人员广泛认可；并且该方式的价格对大多数人来说应当合理，而且大多数人都负担得起。
本发明人发现，包含sn-1(3)单酰基甘油的营养组合物对于特殊患者亚群，即婴儿或儿童，特别是婴儿和幼儿可能是特别有效的。这些患者由于未成熟的消化系统而具有有限的消化脂质的能力，但同时对于支持器官生长和发育的脂质需求不断增加。因此，包含sn-1(3)单酰基甘油的营养组合物可为这些婴儿/幼儿提供特别合适的营养。它们可专门用于预防婴儿或儿童(例如幼儿)的生长延迟和/或促进生长。
这样的营养组合物对于早产(即，在足月前出生)的婴儿和儿童也特别有效，尤其是是在早产的婴儿和幼儿，更尤其是早产婴儿。他们通常具有有限的食物摄入量和特别弱的消化脂肪的能力。由于相同的原因，本发明的营养组合物对于具有/曾有低出生体重(即，低或非常低或极低出生体重)的婴儿/儿童可能特别有效。本发明的营养组合物对于其他有风险的婴儿、幼儿或儿童，例如那些小于胎龄(sga)和/或患病的婴儿、幼儿或儿童也可能特别有利。
技术实现要素：
本发明涉及包含sn-1(3)单酰基甘油的营养组合物，用于预防/治疗婴儿或儿童，特别是婴儿或幼儿的生长延迟和/或促进其生长。
在本发明中，生长可以指所述婴儿或幼儿的尺寸(即身高和/或体重)。它还可以指所述婴儿或儿童，特别是婴儿或幼儿的尺寸和/或任何器官或组织的发育。
有趣的是，接受(或施用、给予、喂食、进食、摄取…)本发明的营养组合物的婴儿或儿童(如幼儿)也可以获得以下特定益处中的至少一种：
-促进骨骼的生长和质量
-认知发展
-运动和/或行为发展
-视觉敏锐度发展和/或rop(早产儿视网膜病变)风险的降低
-肺发育和/或bpd(支气管肺发育不良)风险的减少
-心血管系统健康和发展。
本发明的另一个目的是sn-1(3)单酰基甘油在营养组合物中向婴儿或儿童，特别是婴儿或幼儿提供营养的用途。
本发明对于有风险的婴儿和儿童相当有利。本发明尤其有利于早产婴儿/幼儿，甚至更尤其有利于早产婴儿。
附图说明
图1示出sn-1(3)mag的化学结构。r是脂肪酸(例如epa…)
图2示出用于本发明的epa单甘油酯示例的化学结构：sn-1(3)-单二十碳五烯酰基甘油。
图3示出对饲喂含有或不含
图4示出一项临床研究的时间轴，该临床研究支持在吸收不良或消化不良病症中施用sn-1(3)mag以促进脂肪酸和脂溶性营养物质吸收的构思。
图5示出临床研究中的急性效应，即由乳糜微粒中的epa测得的药动学结果，餐后10小时的auc(曲线下面积)。
图6示出临床研究中的慢性效应，即以总脂肪酸的百分比示出的处理21天后红细胞中epa的积累。
图7示出临床研究中的慢性效应，即以总脂肪酸的百分比示出的处理21天后血浆中epa的积累。
具体实施方式
本文使用了下列术语和表述，其含义如下。
表述“sn-1(3)单酰基甘油”和“sn-1(3)mag”可互换使用。它们是指甘油的脂肪酸单酯，其中sn-1位或sn-3位被酰基例如脂肪酸占据，并且sn-2位保持未被占据。在图1中定义了一般结构。
术语“婴儿”是指年龄在12个月以下的儿童(即年幼个人)。
表述“幼儿”是指年龄介于一岁和三岁之间的儿童(即年幼个人)，也称为学步儿。
术语“儿童”包括年龄在1至12岁之间，特别是1至8岁之间的年幼个人，诸如1至6岁之间或1至5岁之间，或1至4岁之间，或3至8岁之间，或3至6岁之间或3至5岁之间。在一些特定实施例中，儿童是幼儿。
“早产儿”是指不足月生产的婴儿或儿童。通常涉及在妊娠37周之前出生的婴儿或儿童。“早产婴儿/幼儿/儿童”和“早产儿”的表述可以互换使用。
“足月婴儿/儿童”涉及足月生产的婴儿或儿童。通常涉及在妊娠37周之后出生的婴儿或儿童。
“剖腹产婴儿或儿童”是指(出生时)通过剖腹产分娩的婴儿或儿童(诸如幼儿)。这意味着该婴儿或儿童不是经阴道分娩的。
“顺产婴儿或儿童”是指(出生时)经阴道分娩而不是通过剖腹产分娩的婴儿或儿童(如幼儿)。
表述“小于胎龄儿”或“sga”意在指尺寸小于同胎龄正常标准(最常见地定义为体重在同胎龄的第10个百分位以下)的婴儿或儿童。在一些实施方案中，sga可与iugr(宫内生长受限)有关，宫内生长受限涉及一种状况，在该状况下胎儿不能达到其遗传决定的潜在个头大小。
表述“低出生体重”应理解为出生时体重不足2500g。因此其涵盖：
-出生时体重为1800至2500g的婴儿或儿童(通常称为“低出生体重”或lbw)
-出生时体重为1000至1800g的婴儿或儿童(称为“极低出生体重”或vlbw)
-出生时体重不足1000g的婴儿或儿童(称为“超低出生体重”或elbw)
在本发明中，“有风险婴儿”、“有风险幼儿/儿童”或“有风险儿童”是指尤其是在出生后头1个月、3个月、6个月、1年、2年、5年甚至更长时间，出现生长延迟的风险比正常情况(即平均值)高的婴儿、幼儿/儿童或儿童。这意味着，涉及这些婴儿、幼儿或儿童时，与同龄的其他婴儿、幼儿或儿童相比，这些婴儿、幼儿或儿童生长延迟的发生率更高和/或生长延迟的持续时间更长，和/或生长延迟更严重，和/或缓解生长延迟症状所需的时间更长。
在具体实施方案中，有风险的婴儿、幼儿或儿童是早产和/或小于胎龄(sga)和/或具有低出生体重(即，低或非常低或极低出生体重)和/或患病的婴儿、幼儿或儿童。在一些实施方案中，可能患有危重病，即生命受到疾病或损伤的威胁。
表述“预防/治疗生长延迟”包括预防生长延迟和/或治疗生长延迟。
有关婴儿或儿童例如幼儿的表述“预防生长延迟”意指降低生长延迟的发生率(降低频率)和/或避免所述婴儿/儿童发生生长延迟。
术语“治疗”不一定表示个体被治疗直至完全恢复。
有关婴儿或儿童例如幼儿的表述“治疗生长延迟”应理解为包括生长延迟的缩短(婴儿或儿童罹患生长延迟的天数/周数/年数)和/或生长延迟严重程度的降低(生长延迟的后果和/或严重性)。该表述还包括缓解生长延迟的症状，例如婴儿/儿童的小尺寸(身高和/或体重，但是在特定实施例中涉及身高)，小或发育不完全的器官/组织，和/或减少由于婴儿或儿童健康的生长延迟引起的并发症，例如器官功能受损，认知、运动、情绪和社交技能受损以及社会经济成功率降低。
“生长延迟”是指与其他同龄婴儿或儿童(如幼儿)的标准/平均生长相比，所述婴儿或儿童(如幼儿)的生长迟缓(即延迟，较低水平…)。在一些实施方案中，生长延迟可以是由于足月前出生。在一些其他实施方案中，生长延迟可以是由于身体或精神压力。在一些其它实施方案中，生长延迟可能是由于怀孕期间的问题(例如，母亲营养不足，胎儿生长不足例如iugr)。在一些其它实施方案中，生长延迟可能是由于一些导致例如脂肪消化不良/吸收不良和/或食物摄入有限和/或肠内摄食耐受性降低的疾病/病症。
在一些其它实施方案中，生长延迟可能是由于婴儿/儿童的营养物消化不良或吸收不良，例如脂质(即脂肪/脂肪酸)消化不良或吸收不良。术语“消化不良”涉及例如由于缺乏关键酶，消化(降解)营养物质有困难。术语“吸收不良”涉及例如由于肠粘膜的问题或由于不适当的初步消化的结果，吸收(整合)营养元素有困难。
在本发明的一些特别有利的实施方案中，消化不良和/或吸收不良是指脂质消化不良和/或脂质吸收不良。术语脂质是指任何脂肪酸和/或任何其他脂肪分子(由术语“脂肪”表示)，包括脂溶性营养物质，如脂溶性维生素和类胡萝卜素。在一个具体的实施方案中，脂质是脂肪酸，尤其是功能性脂肪酸。
表述“脂质消化不良”涉及肠腔中减弱的脂质降解。表述“脂质吸收不良”涉及通过肠粘膜的脂质摄取减弱。
消化不良和/或吸收不良可能是由于肠、肝和/或外分泌胰腺不成熟/功能不全，和/或由于肠炎症，和/或由于减小的肠粘膜表面，和/或由于过度的肠蠕动，和/或由于婴儿/儿童的肠内喂食耐受性降低。
有关婴儿或儿童(例如幼儿)的“促进生长”表示在施用本发明的营养组合物时和/或之后，所述婴儿/儿童的生长改善/增强。它还包括促进例如由于身体或精神压力而生长迟缓的婴儿/儿童的追赶生长。
在上述任何表述中，术语“生长”也包括术语“发育”。它可以指婴儿/儿童身体的发展，即婴儿或儿童(例如幼儿)的(总)尺寸(身高和/或体重，但在特定实施例中，涉及身高)。它可以替代地指所述婴儿或儿童任何器官(肺、心脏、眼睛、耳朵、脑、肠、肾、生殖器官、牙齿、腺体…)和/或任何组织(骨骼、骨髓、肌肉、血液组织、腺体组织、结缔组织、神经组织…)的发育。在本发明的特定实施例中，它包括两个方面。
在一些实施方案中，在治疗期间(即，在施用根据本发明的组合物期间)可以发生生长延迟的预防/治疗和/或促进生长。它也可涵盖在生命后期的预防/治疗或促进。表述“在以后的生活中”涵盖干预或治疗结束后的效果。这种“在以后的生活中”的效果可维持几天到几年，例如1周到几个月，例如2至4周、2至6周、2至8周、1至6个月、2至12个月或3至36个月，或至多几年，例如至多2、3、5、10、15或18年。可以在1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个月后获得该效果。也可以在1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多年后获得该效果。
术语“离乳期”是指在婴儿或幼儿饮食中逐步用其他食物替代母乳这一时期。
表述“营养组合物”是指供给个体养分的组合物。这种营养组合物通常为口服或经静脉内注射，并且通常包含脂质或脂肪源及蛋白质源。它通常还含有碳水化合物源。在一个具体实施方案中，营养组合物仅含有脂质或脂肪源。在其他具体实施方案中，营养组合物可包含脂质(或脂肪)源与蛋白质源、碳水化合物源或两者。在具体实施方案中，营养组合物不是母乳。
在一些具体实施方案中，根据本发明的营养组合物是“肠内营养组合物”，即涉及在胃肠道进行施用的食品。婴儿或儿童可能没有或仅有有限的能力来处理口服食物：胃引入将涉及使用通过口/鼻通道的管或腹部中直接通向胃的管。这尤其可在医院或诊所中使用。
表述“低变应原营养组合物”是指不大可能引起变态反应的营养组合物。
表述“合成营养组合物”是指采用化学和/或生物手段获得的混合物，该混合物的化学性质可能与哺乳动物乳汁中天然存在的混合物相同。
本文所用的表述“婴儿配方食品”涉及专用于供给出生后头几个月的婴儿营养，而且本身可满足这类人群的多种营养需求的食品(符合欧盟委员会2006年12月22日颁发的针对婴儿配方食品和后续婴儿配方食品的第91/321/eec2006/141/ec号指令中第2(c)条的规定)。也涉及旨在用于婴儿的营养组合物，如在食品法典委员会(法典stan72-1981)和婴儿特殊品(包括针对特殊医学目的的食品)中所定义的那样。婴儿配方食品可涵盖一段婴儿配方食品和较大或后续婴儿配方食品。一般来讲，一段婴儿配方食品作为初生婴儿的母乳替代品。较大或后续婴儿配方食品从第6个月开始提供。婴儿配方食品构成了这类人逐渐多样化饮食中的主要液体元素。
“成长乳”(或gum)从一岁开始使用。它通常为奶基饮料，适合幼儿的特殊营养需求。
表述“婴孩食物”是指旨在供婴儿或儿童(诸如幼儿)在其出生后的头几年期间用于特定营养用途的食品。
表述“婴儿谷物组合物”是指旨在供婴儿或儿童(诸如幼儿)在其出生后的头几年期间用于特定营养用途的食品。
术语“强化剂”涉及适宜与母乳(人乳)或婴儿配方食品混合的液态或固态营养组合物。“母乳”应理解为母亲的乳汁或母亲的初乳，或者供奶者的乳汁或供奶者的初乳。
术语“补充剂”可用于补充个人的营养(其通常如此使用，但它也可加入到打算摄入的任何种类的组合物中)。补充剂可以是例如片剂、胶囊剂、锭剂或液体形式。补充剂还可包含保护性亲水胶体(例如，胶类、蛋白质、改性淀粉)、粘合剂、成膜剂、包囊剂/材料、壁/壳材料、基质化合物、包衣、乳化剂、表面活性剂、增溶剂(油类、脂肪类、蜡类、卵磷脂类等)、吸附剂、载体、填充剂、共化合物、分散剂、润湿剂、加工助剂(溶剂)、流动剂、掩味剂、增重剂、胶凝剂和凝胶形成剂。补充剂还可包含常规的药物添加剂和佐剂、赋形剂和稀释剂，包括但不限于：水、任何来源的明胶、植物胶、木素磺酸盐、滑石、糖类、淀粉、阿拉伯树胶、植物油、聚亚烷基二醇、风味剂、防腐剂、稳定剂、乳化剂、缓冲剂、润滑剂、着色剂、润湿剂、填充剂等。
术语“hmo”涉及人乳低聚糖。这些碳水化合物高度耐受酶水解，这表明其表现的重要功能可能不与其热值直接相关。本领域已特别指出，这些碳水化合物在婴儿和儿童(如幼儿)的早期发育(例如，免疫系统成熟)过程中发挥关键作用。每种低聚糖的结构都以葡萄糖、半乳糖、唾液酸(n-乙酰神经氨酸)、岩藻糖和/或n-乙酰基葡糖胺与这些分子间各式各样的键的组合为基础，因此人乳含有大量种类各不相同的低聚糖，迄今已鉴定出逾130种低聚糖结构。hmo可以呈酸性(例如，含带电唾液酸的低聚糖)，也可以呈中性(例如，岩藻糖基化低聚糖)。
术语“bmo”涉及牛乳低聚糖。bmo可选自n-乙酰化低聚糖、唾液酸化低聚糖及其任何混合物。
“唾液酸化低聚糖”是含带电唾液酸的低聚糖，即含唾液酸残基的低聚糖。这种低聚糖呈酸性。一些例子为3-sl(3'-唾液酸乳糖)和6-sl(6'-唾液酸乳糖)。可采用色谱技术或过滤技术从天然来源(例如动物乳汁)中分离出这些唾液酸化低聚糖。或者，也可通过利用特定的唾液酸转移酶的生物技术方法，通过基于酶的发酵技术(重组酶或天然酶)或微生物发酵技术来制备。在后一种情况下，微生物可表达其天然酶和底物，也可经工程改造产生相应的底物和酶。可使用单一微生物培养物或混合培养物。可以最初具有任意聚合度(dp)的受体底物为起始物，逐步聚合(从dp＝1开始)形成唾液酸化低聚糖。
“岩藻糖基化低聚糖”是含岩藻糖残基的低聚糖。这种低聚糖呈中性。一些示例为2-fl(2'岩藻糖基乳糖)、3-fl(3-岩藻糖基乳糖)、二岩藻糖基乳糖、乳糖-n-岩藻戊糖(例如，乳糖-n-岩藻戊糖i、乳糖-n-岩藻戊糖ii、乳糖-n-岩藻戊糖iii、乳糖-n-岩藻戊糖v)、乳糖-n-岩藻己糖、乳糖-n-二岩藻己糖i、岩藻糖基乳糖-n-己糖、岩藻糖基乳糖-n-新己糖、二岩藻糖基乳糖-n-己糖i、二岩藻糖基乳糖-n-新己糖ii，以及这些物质的任意组合。尽管不希望受理论约束，但据信，岩藻糖基化低聚糖的岩藻糖基表位可在粘膜表面处充当“诱饵(decoy)”。
“n-乙酰化低聚糖”是指具有n-乙酰残基的低聚糖。
合适的n-乙酰化低聚糖包括galnacα1,3galβ1,4glc和galβ1,6galnacα1,3galβ1,4glc。n-乙酰化低聚糖可通过氨基葡糖苷酶和/或氨基半乳糖苷酶作用于n-乙酰基-葡萄糖和/或n-乙酰基半乳糖来制备。同样地，可使用n-乙酰基-半乳糖基转移酶和/或n-乙酰基-糖基转移酶实现此目的。n-乙酰化低聚糖还可通过使用相应的酶(重组酶或天然酶)的发酵技术和/或微生物发酵制得。在后一种情况下，微生物可表达其天然酶和底物，也可经工程改造产生相应的底物和酶。可使用单一微生物培养物或混合培养物。可以最初具有任意聚合度(dp)的受体底物为起始物，逐步聚合(从dp＝1开始)形成n-乙酰化低聚糖。另一种选择是将游离的或结合到低聚糖(例如，乳果糖)的酮己糖(例如，果糖)化学转化为n-乙酰己糖胺或包含n-乙酰己糖胺的低聚糖，如wrodnigg,t.m.；stutz,a.e.(1999)angew.chem.int.ed.38:827-828(wrodnigg,t.m.、stutz,a.e.，1999年，《应用化学国际版》(德国)，第38卷，第827-828页)中所述。
“低聚半乳糖”通常是包含两个或更多个半乳糖分子的低聚糖，其不带电荷，也不具有n-乙酰基残基。在一个具体的实施方案中，低聚半乳糖还可以是由一个gal和一个glc组成的gos二糖。
合适的低聚半乳糖包括galβ1,6gal、galβ1,6galβ1,4glcgalβ1,6galβ1,6glc、galβ1,3galβ1,3glc、galβ1,3galβ1,4glc、galβ1,6galβ1,6galβ1,4glc、galβ1,6galβ1,3galβ1,4glcgalβ1,3galβ1,6galβ1,4glc、galβ1,3galβ1,3galβ1,4glc、galβ1,4galβ1,4glcandgalβ1,4galβ1,4galβ1,4glc。合成的低聚半乳糖，例如galβ1,6galβ1,4glc、galβ1,6galβ1,6glc、galβ1,3galβ1,4glc、galβ1,6galβ1,6galβ1,4glc、galβ1,6galβ1,3galβ1,4glc、galβ1,3galβ1,6galβ1,4glc、galβ1,4galβ1,4glc和galβ1,4galβ1,4galβ1,4glc以及它们的混合物，可以商标
术语“益生元”是指通过有选择地刺激有益健康细菌(例如，人体结肠中的双歧杆菌)生长和/或其活性，而对宿主产生有利作用的非消化性碳水化合物(gibsongr,roberfroidmb.dietarymodulationofthehumancolonicmicrobiota:introducingtheconceptofprebiotics.jnutr.1995；125:1401-12(gibsongr、roberfroidmb.，“用饮食调整人结肠中的微生物菌群：介绍益生元的概念”，《营养学杂志》，1995年，第125卷，第1401至1412页))。
术语“益生菌”是指对宿主的健康或良好状态具有有益效果的微生物细胞制剂或微生物细胞组分或微生物代谢产物。(salminens,ouwehanda.bennoy.etal.“probiotics:howshouldtheybedefined”trendsfoodsci.technol.1999:10107-10(salminens、ouwehanda.、bennoy.等人，“为益生菌下定义的方法”，《食品科学与技术趋势》，1999年，第10卷，第107-110页))。微生物细胞一般为细菌或酵母。
术语“cfu”应理解为菌落形成单位。
除非另外指明，否则所有百分比均按重量计。表述“重量％”和“wt％”为同义词。其是指基于干重计的以百分比表示的量。
现在开始更详细讲述本发明。应当注意，本申请描述的多个方面、特征、实施例和实施方案可以相容和/或可以组合到一起。
另外，在本发明的上下文中，术语“包含”或“包括”不排除其他可能的要素。本发明(包括本文所述的多个实施方案)提到的组合物可包含下列要素、由或基本上由下列要素组成：本文所述的基本要素和必要限制，以及本文所述的任何其他或可选(或者说视需求来定)的成分、组分或限制。
本发明的一个目的是包含sn-1(3)单酰基甘油的营养组合物，用于预防/治疗婴儿或儿童，特别是婴儿或幼儿的生长延迟和/或促进其生长。
本发明的另一个目的涉及sn-1(3)单酰基甘油在营养组合物中向婴儿或儿童，特别是婴儿或幼儿提供营养(或合适的营养，即满足个人所有需要/需求的食物)的用途。
现已发现，sn-1(3)单酰基甘油(sn-1(3)mag)是能够有效促进脂肪酸(例如dha或epa)摄取的有效甘油酯结构，比鱼油更加高效。
mag不需要在吸收之前消化，并且本身具有乳化性质，能让油滴在肠内吸收之前充分分散。
本发明人在脂质消化不良/吸收不良的动物和人类模型中测试了它们的概念。使用公知的胰腺和胃脂肪酶抑制剂
通常，根据本发明营养组合物的sn-1(3)-单酰基甘油可以选自：
-sn-1(3)-单十六碳酰甘油、
-sn-1(3)-单十四碳酰甘油、
-sn-1(3)-单十八碳酰甘油、
-sn-1(3)-单十八碳二烯酰甘油、
-sn-1(3)-单二十碳四烯酰甘油、
-sn-1(3)-单二十碳五烯酰甘油、
-sn-1(3)-单二十二碳六烯酰甘油、
-sn-1(3)-单十八碳三烯酰甘油、
-sn-1(3)-单十八碳四烯酰甘油、
-sn-1(3)-单二十碳三烯酰甘油、
-sn-1(3)-单二十二碳五烯酰甘油、
-sn-1(3)-单金松油酰甘油、
-sn-1(3)-单刺柏油酰甘油、
-或其任意组合。
在一些有利的实施方案中，sn-1(3)-单酰基甘油选自sn-1(3)-单二十碳三烯酰甘油、sn-1(3)-单二十二碳六烯酰甘油、sn-1(3)-单二十碳四烯酰甘油、sn-1(3)-单十八碳三烯酰甘油、sn-1(3)-单十八碳二烯酰甘油和sn-1(3)-单二十碳五烯酰甘油。
在一个具体的实施方案中，sn-1(3)-单酰基甘油是sn-1(3)-单二十碳三烯酰甘油。
在特别有利的实施方案中，sn-1(3)-单酰基甘油是单二十二碳六烯酰甘油。
在一个具体的实施方案中，sn-1(3)-单酰基甘油是sn-1(3)-单二十碳四烯酰甘油。
在优选的实施方案中，sn-1(3)-单酰基甘油包含至少一种功能性脂肪酸。它通常是可以是功能性脂肪酸的sn-1(3)-单酰基甘油的酰基。
功能性脂肪酸是对存活或为服用该脂肪酸的个人提供健康益处至关重要的脂肪酸。功能性脂肪酸可以是必需脂肪酸、条件性必需脂肪酸和/或生物活性脂肪酸。必需脂肪酸是不能由身体合成的脂肪酸，因此需要由饮食提供。条件性必需脂肪酸是可以由身体合成的脂肪酸，但是在特定情况下例如快速生长或疾病时所需的量大于由身体合成的量。在这些特定情况下，条件性必需脂肪酸需要由饮食提供。生物活性脂肪酸是可能对于存活不是必需的脂肪酸，但饮食中的供应可导致特定的健康益处，例如细胞生长或关键器官诸如脑或眼睛的功能。
功能性脂肪酸的非限制性示例包括十四烷酸(肉豆蔻酸)、十六烷酸(棕榈酸)、十八烷酸(硬脂酸)、二十碳五烯酸(epa)、二十二碳六烯酸(dha)、α-亚麻酸(ala)、亚油酸(la)、共轭亚油酸(cla)、花生四烯酸(ara)、十八碳四烯酸(sa)、γ-亚麻酸(gla)、二高-γ-亚麻酸(dgla)、n-3二十二碳五烯酸(dpa)、金松油酸和刺柏油酸。
金松油酸可为5z,11z,14z-二十碳三烯酸。
刺柏油酸可为5(z),11(z),14(z),17(z)-二十碳四烯酸。
在本发明的一些有利的实施方案中，功能性脂肪酸是epa、dha、ara、la和/或ala。在本发明的一些有利的实施方案中，功能性脂肪酸是dha、ara、la和/或ala。在本发明的一些有利的实施方案中，功能性脂肪酸是epa、dha和/或ara。在一个具体实施方案中，它是epa。在另一个具体实施方案中，它是dha。在另一个实施方案中，它是ara。在另一个实施方案中，它为la。在另一个实施方案中，它是ala。
在本发明的一些特别有利的实施方案中，sn-1(3)单酰基甘油(mag)因此包含sn-1(3)mag-epa、sn-1(3)mag-dha、sn-1(3)mag-ara、sn-1(3)mag-la或sn-1(3)mag-ala中的至少一种。
在本发明的一些特别有利的实施方案中，sn-1(3)单酰基甘油(mag)因此包含sn-1(3)mag-dha、sn-1(3)mag-ara、sn-1(3)mag-la或sn-1(3)mag-ala中的至少一种。
在本发明的一些特别有利的实施方案中，sn-1(3)单酰基甘油(mag)因此包含sn-1(3)mag-epa、sn-1(3)mag-dha或sn-1(3)mag-ara中的至少一种。
本发明的营养组合物可以包含不同sn-1(3)mag的混合物，例如，在sn-1(3)位上具有不同脂肪酸的sn-1(3)mag。
例如，可通过获得n-3和n-6脂肪酸的特定比率的方式混合脂肪酸。
合适的n-3脂肪酸的非限制性示例(例如)包括α-亚麻酸、十八碳四烯酸、二十碳三烯酸、n-3二十碳四烯酸、鰶鱼酸(clupanodonicacid)、二十二碳五烯酸、二十二碳六烯酸、n-3二十四碳五烯酸或n-3二十四碳六烯酸。
合适的n-6脂肪酸的非限制性示例(例如)包括亚油酸、γ-亚麻酸、n-6二十碳二烯酸、二高-γ-亚麻酸、花生四烯酸、n-6二十二碳二烯酸、肾上腺酸、n-6二十二碳五烯酸或十八碳三烯酸。
营养组合物可含有不同sn-1(3)单酰甘油酯的组合；例如，n-3脂肪酸与n-6脂肪酸的比率为约5:1至约15:1；例如约8:1至约10:1。
任选地，除sn-1(3)mag之外，该组合物还包含sn-2mag。因此，本发明的营养组合物可包含sn-2mag和sn-1(3)mag的混合物。
根据用作sn-1(3)位上的酰基基团的脂肪酸的性质，此类混合物可通过异构化作用自动形成。因此，在本发明的一个实施方案中，营养组合物包含总mag的25重量％或更少的sn-2mag、优选地总mag的15重量％或更少的sn-2mag。sn-2mag的sn-1和sn-3位可被保护基团封闭，以限制异构化作用。合适的保护基团的非限制性示例包括乙酰基基团、乙基基团、丙基基团、香兰素以及其他能够形成缩醛的分子。在一些实施方案中，保护基团桥接sn-1和sn-3位上的羟基基团。也可通过将ph调节至中性范围和/或使组合物保持低温来防止或至少显著减缓不期望的异构化作用。因此，该营养组合物的ph可在5至8、例如约5至7的范围内。
该营养组合物也可保存在8℃或更低温度下。
合适的sn-2mag的非限制性示例包括：
-1,3-二乙酰基-2-二十碳五烯酰甘油
-1,3-二乙酰基-2-二十二碳六烯酰甘油
-1,3-二乙酰基-2-二十碳四烯酰基甘油酸
-1,3-二乙酰基-2-二十碳三烯酰基甘油1,3-二乙基-2-二十碳五烯酰甘油
-1,3-二乙基-2-二十二碳六烯酰甘油
-1,3-二乙基-2-二十碳三烯酰甘油
-1,3-二丙基-2-二十碳五烯酰甘油
-1,3-二丙基-2-二十二碳六烯酰甘油
-1,3-二丙基-2-二十碳三烯酰甘油
-sn-2单二十碳五烯酰甘油的香兰素衍生物
-sn-2单二十二碳六烯酰甘油
-sn-2-单二十碳四烯酰甘油酸
-sn-2单二十碳三烯酰甘油
-单二十碳五烯酰甘油、单二十二碳六烯酰甘油或单二十碳三烯酰甘油的其他缩醛衍生物
-或其任意组合。
因此，本发明的营养组合物允许以生物可利用率更高的形式为婴儿或儿童(例如幼儿)的身体递送功能性生物活性脂肪酸如epa、dha和/或ara。它还允许防止某些脂肪酸例如棕榈酸与钙的复合。
本发明的营养组合物被认为在预防/治疗婴儿或儿童，特别是婴儿或幼儿的生长延迟和/或促进其生长方面非常有效。它还将为婴儿或儿童(例如幼儿)提供合适的营养。
因此，使用sn-1(3)单酰甘油酯作为有效递送功能性(例如生物活性)脂肪酸的合适载体将对所述婴儿/儿童特别有利。在所述婴儿/儿童中脂肪/脂肪酸的吸收将得到改善。功能性脂肪酸是婴儿/儿童发育的关键。可以预期，摄取根据本发明的营养组合物的婴儿/儿童其生长延迟减少和/或其生长得到了促进。
此外，与其他类型的个人(例如成人)相比，婴儿及儿童，特别是婴儿和幼儿代表通常肠道不成熟和/或肠内喂食耐受性降低的特殊个体亚群。由于生长和器官发育的需要，婴儿和儿童对脂肪和功能性脂肪酸也具有特别高的需求。因此，在该亚群中对于包含递送功能性脂肪酸的载体的营养组合物的需求增加。
生长可以涉及所述婴儿或儿童(如幼儿)的身体(即尺寸，可以是身高和/或体重，但在特定实施例中涉及身高)和/或任何器官或组织发育。器官的非限制性示例是肺、心脏、眼睛、耳朵、脑、肠、肾、生殖器官、牙齿、腺体…组织的非限制性示例是骨骼、骨髓、肌肉、血液组织、腺体组织、结缔组织、神经组织。
因此，在一个实施方案中，根据本发明的营养组合物用于预防/治疗婴儿或儿童，特别是婴儿或幼儿身体的生长(即发育)延迟。
在另一个实施方案中，根据本发明的营养组合物用于预防/治疗所述婴儿或儿童，特别是所述婴儿或幼儿的任何器官或组织发育的生长(即发育)延迟。
在另一个实施方案中，根据本发明的营养组合物用于促进所述婴儿或儿童，特别是所述婴儿或幼儿身体的生长(即发育)。
在另一个实施方案中，根据本发明的营养组合物用于促进所述婴儿或儿童，特别是所述婴儿或幼儿的任何器官或组织发育的生长(即发育)。
有趣的是，接受(或施用、喂食、进食、摄取、给予…)本发明的营养组合物的婴儿或儿童(如幼儿)可以获得以下特定益处中的至少一种：
-促进骨骼的生长和质量
-认知发展
-运动和/或行为发展
-视觉敏锐度发展和/或rop(早产儿视网膜病变)风险的降低
-肺发育和/或bpd(支气管肺发育不良)风险的减少
-心血管系统健康和发展。
在所述婴儿或儿童(如幼儿)中也可以获得其他优点，诸如更健康的微生物群的发育、减少炎症、减少败血症的风险和/或降低变态反应的风险。
如前文所述，本发明的营养组合物被认为在婴儿或幼儿中特别有效。在一个优选的实施方案中，本发明的营养组合物用于婴儿。
根据本发明的营养组合物可用于足月或早产的婴儿或儿童(即，足月婴儿/儿童或早产婴儿/儿童)。在一些实施方案中，营养组合物用于足月或早产的婴儿或儿童(即，足月婴儿/儿童或早产婴儿/儿童)。
在特别有利的实施方案中，本发明的营养组合物用于早产的婴儿或幼儿(即早产婴儿/幼儿)。在特别有利的实施方案中，本发明的营养组合物用于早产婴儿。
在本发明的一些实施方案中，营养组合物可用于经阴道分娩的婴儿或儿童(如幼儿)。在本发明的一些实施方案中，营养组合物可用于通过剖腹产分娩的婴儿或儿童(如幼儿)。
在一些特定实施方案中，婴儿或儿童(例如幼儿)是有风险的婴儿或儿童。在具体实施方案中，有风险的婴儿或儿童是早产和/或小于胎龄(sga)和/或具有低出生体重(即，低或非常低或极低出生体重)和/或患病例如病危(即生命受到疾病或损伤的威胁)的婴儿或儿童。
在一个具体的实施方案中，营养组合物用于早产和/或小于胎龄(sga)和/或具有低出生体重的婴儿或儿童(诸如幼儿)。
在一个具体的实施方案中，营养组合物用于早产和小于胎龄(sga)和/或具有低出生体重的婴儿或儿童(诸如幼儿)。
在一个具体的实施方案中，营养组合物用于早产的婴儿或儿童(诸如幼儿)。
在另一个实施方案中，营养组合物用于小于胎龄(sga)的婴儿/儿童。
在另一个实施方案中，婴儿或儿童是低出生体重(即，低或非常低或极低出生体重)。
在具体的实施方案中，营养组合物用于早产和小于胎龄(sga)的婴儿/儿童。
本发明的营养组合物被认为对早产(即，在足月前出生)的婴儿和幼儿，尤其是早产婴儿和儿童特别有效。因此，在一个优选的实施方案中，本发明的营养组合物用于早产婴儿/幼儿，优选早产婴儿。实际上，由于肠道不成熟和副发病变，与足月婴儿相比，早产儿的脂肪消化/吸收受损。由于肠内喂食耐受性降低，早产儿可摄入的食物体积以及进而脂肪的量受到限制。此外，出生时脂肪(由此不同脂肪酸)的储存量在早产儿中比在足月婴儿中低得多。允许由身体合成某些脂肪酸(例如dha)的代谢过程在早产儿中是不成熟的(受损的)。此外，就生长速率以及因此脂肪酸在不同组织中的积累(例如，dha在脑和视网膜中的积累、脂肪在脂肪组织中的积累)而言，在早产儿中可能比在足月婴儿中更快。
因此，对某些脂肪酸(例如ala、la、dha、aa)的需求在早产儿中可能比在足月婴儿中更高。由于技术问题(例如，对氧化高度敏感，这会在产品精制中带来麻烦并缩短货架期；不好的感官特性)，剂量的增加并不总是可能的。因此，使用sn-1(3)单酰基甘油作为载体将允许更有效地递送所需量的这些脂肪酸。
由于相同的原因，本发明的营养组合物对于具有低出生体重(即，低或非常低或极低出生体重)的婴儿/幼儿可能特别有效。
在一些具体实施方案中，本发明的营养组合物用于早产和具有低出生体重(即，低或非常低或极低出生体重)的婴儿/幼儿。
应当指出，本发明还可以完美地应用于幼龄宠物和/或幼龄哺乳动物，特别是幼犬和幼小猫。
根据本发明的营养组合物可以是例如合成营养组合物。它可以是婴儿配方食品(例如，初始婴儿配方食品、较大或后续婴儿配方食品)、成长乳、婴孩食物、婴儿谷物组合物、强化剂(例如人乳强化剂)或补充剂。在一些具体实施方案中，本发明的营养组合物是针对出生后的头4或6个月的婴儿的婴儿配方食品、强化剂或补充剂。
在一个具体实施方案中，根据本发明的营养组合物是肠内营养组合物。
在一个具体实施方案中，本发明的营养组合物是婴儿配方食品。
在另一个具体实施方案中，本发明的营养组合物是强化剂。该强化剂可为母乳强化剂或配方食品强化剂，例如婴儿配方食品强化剂。因此，当婴儿或儿童(如幼儿)早产时，所述强化剂是特别有利的实施方案。
当营养组合物是补充剂时，其可以单位剂量的形式提供。
在一些实施方案中，根据本发明的营养组合物可用于离乳期前和/或离乳期过程中。
本发明的营养组合物可为固形物(例如粉末)、液体或凝胶形式。
例如，当婴儿或儿童(如幼儿)出生时具有低出生体重或早产时，营养组合物可有利地为以液体形式食用的营养组合物。在这种情况下，该组合物可为全营养配方食品例如婴儿配方食品，或强化剂例如人乳强化剂。
本发明的营养组合物，尤其是婴儿配方食品，通常包含蛋白质源、碳水化合物源和脂质源。
然而，在一些实施方案中，特别是如果本发明的营养组合物是补充剂或强化剂，则可以仅存在脂质(或脂质源)。在一个具体的实施方案中，组合物将仅含有(包含)如在本发明中定义的sn-1(3)单酰基甘油。在一些其他实施方案中，本发明的营养组合物可包含脂质源与蛋白质源、碳水化合物源或两者。
如已经解释的，根据本发明的营养组合物含有包含如在本发明中定义的sn-1(3)单酰基甘油的脂质源。除了sn-1(3)单酰基甘油之外，其他脂质也可存在。脂质源可以是适合用于例如婴儿配方食品的任何脂质或脂肪。一些合适的脂肪源包括棕榈油、高油酸向日葵油、椰子油、乳脂和/或高油酸红花油。也可加入必需脂肪酸亚油酸和α-亚麻酸，以及少量包含大量预先形成的花生四烯酸和二十二碳六烯酸的油，例如鱼油或微生物油。脂肪源中n-6脂肪酸与n-3脂肪酸的比率可为约5:1至约15:1，例如约8:1至约10:1。
根据本发明的营养组合物通常含有蛋白质源。蛋白质的量可为1.6g/100kcal至3g/100kcal。在一些实施方案中，特别是当该组合物用于早产婴儿/幼儿时，蛋白质的量可介于2.4g/100kcal和4g/100kcal之间或高于3.6g/100kcal。在一些其他的实施方案中，蛋白质的量可低于2.0g/100kcal，例如介于1.8g/100kcal至2g/100kcal之间，或者低于1.8g/100kcal。
只要满足必需氨基酸含量的最低要求并确保有利生长，蛋白质的类型被认为对本发明无关紧要。因此，可使用基于乳清、酪蛋白以及它们的混合物的蛋白质源，也可使用基于大豆的蛋白质源。就所关注的乳清蛋白而言，蛋白质源可基于酸乳清或甜乳清或它们的混合物，并且可包含任何所需比例的α-乳白蛋白和β-乳球蛋白。
在一些有利的实施方案中，蛋白质源以乳清为主(即多于50％的蛋白质来自乳清蛋白，例如60％或70％)。
该蛋白质可为完整的或水解的，或为完整蛋白质和水解蛋白质的混合物。所谓术语“完整的”是指蛋白质的主要部分是完整的，即分子结构未发生改变，例如至少80％的蛋白质未发生改变，例如至少85％的蛋白质未发生改变，优选地，至少90％的蛋白质未发生改变，甚至更优选地，至少95％的蛋白质未发生改变，例如至少98％的蛋白质未发生改变。在一个具体实施方案中，100％的蛋白质未发生改变。
术语“水解的”是指在本发明的上下文中，蛋白质被水解或分解成它的组成氨基酸。
该蛋白质可以是完全水解或部分水解的。例如，对于被认为处于发生牛乳变态反应的风险的婴儿或儿童而言，提供部分水解的蛋白质(水解程度在2％与20％之间)可能是可取的。如果需要水解的蛋白质，则可根据需要并且如本领域已知的那样进行水解过程。例如，可通过在一个或多个步骤中对乳清级分进行酶法水解来制备乳清蛋白水解物。如果用作原料的乳清级分基本上不含乳糖，则发现该蛋白质在水解过程中经受少得多的赖氨酸封闭。这使得能够将赖氨酸封闭的程度从约15重量％的总赖氨酸降至低于约10重量％的赖氨酸；例如约7重量％的赖氨酸，这大大地提高了蛋白质源的营养质量。
在本发明的一个实施方案中，至少70％的蛋白质被水解，优选地，至少80％的蛋白质被水解，例如至少85％的蛋白质被水解，甚至更优选地，至少90％的蛋白质被水解，例如至少95％的蛋白质被水解，尤其是至少98％的蛋白质被水解。在一个具体实施方案中，100％的蛋白质被水解。
在一个具体的实施方案中，组合物的蛋白质是水解的、完全水解的或部分水解的。蛋白质的水解程度(dh)可介于2和20之间、介于8和40之间、或介于20和60之间、或介于20和80之间，或大于10、20、40、60、80或90。例如，含有水解程度小于约15％的水解产物的营养组合物可从雀巢公司(nestlecompany)以商标
在一个具体的实施方案中，根据本发明的营养组合物是低变应原营养组合物。
根据本发明的营养组合物通常含有碳水化合物源。这在本发明的营养组合物为婴儿配方食品的情况下是特别优选的。在这种情况下，可使用通常存在于婴儿配方食品中的任何碳水化合物源，例如乳糖、蔗糖、糖精、麦芽糖糊精、淀粉及其混合物，但是优选的碳水化合物源之一是乳糖。
本发明的营养组合物还可包含被认为是日常饮食所必需的所有维生素和矿物质，这些维生素和矿物质以营养显著量存在于组合物中。已确定某些维生素和矿物质的最低需求量。矿物质、维生素和任选地存在于本发明组合物中的其他营养物质的示例包括维生素a、维生素b1、维生素b2、维生素b6、维生素b12、维生素e、维生素k、维生素c、维生素d、叶酸、肌醇、烟酸、生物素、泛酸、胆碱、钙、磷、碘、铁、镁、铜、锌、锰、氯、钾、钠、硒、铬、钼、牛磺酸和左旋肉碱。矿物质通常以盐的形式添加。特定矿物质和其他维生素的存在和量将根据适用人群而有所不同。
如有必要，本发明的营养组合物可包含乳化剂和稳定剂，例如大豆、卵磷脂、柠檬酸甘油单酯和柠檬酸甘油二酯等。
本发明的营养组合物还可包含可能具有有益效果的其他物质，例如乳铁蛋白、骨桥蛋白、tgfbeta、siga、谷氨酰胺、核苷酸、核苷等。
本发明的营养组合物还可包含至少一种不可消化的低聚糖(例如益生元)。其含量通常介于组合物重量的0.3％和10％之间。
益生元通常是不可消化的，在这个意义上来讲，它们在胃或小肠中是不能被分解和吸收的，因而它们通过胃和小肠到达结肠时可保持完整，在结肠处通过有益细菌选择性地发酵。益生元的示例包括某些低聚糖，例如低聚果糖(fos)、菊粉、低聚木糖(xos)、聚葡萄糖或它们的任何混合物。在具体实施方案中，益生元可以是低聚果糖和/或菊粉。在具体实施方案中，益生元是fos与菊粉的组合，例如在由beneo-orafti公司以商标
本发明的营养组合物还可包含至少一种乳低聚糖，其可以是bmo(牛乳低聚糖)和/或hmo(人乳低聚糖)，如前文所详述。在一个具体的实施方案中，根据本发明的营养组合物包含低聚糖混合物，该混合物包含0.1重量％至4.0重量％的n-乙酰化低聚糖，92.0重量％至98.5重量％的低聚半乳糖和0.3重量％至4.0重量％的唾液酸化低聚糖。
本发明的营养组合物还可包含至少一种益生菌(或益生菌菌株)，例如益生细菌菌株。
最常用的益生菌微生物主要是以下属的细菌和酵母：乳酸杆菌属物种、链球菌属(streptococcus)物种、肠球菌属(enterococcus)物种、双歧杆菌属物种和酵母菌属(saccharomyces)物种。
在一些具体实施方案中，所述益生素为益生菌菌株。在一些具体实施方案中，其具体为双歧杆菌和/或乳酸杆菌。
合适的益生菌菌株包括可以商标名lgg得自芬兰维利奥公司(valiooy)的鼠李糖乳杆菌atcc53103、由新西兰布利斯技术有限公司(blistechnologieslimited)以品名ki2出售的鼠李糖乳杆菌cgmcc1.3724、副干酪乳杆菌(lactobacillusparacasei)cncmi-2116、约氏乳杆菌(lactobacillusjohnsonii)cncmi-1225、唾液链球菌(streptococcussalivarius)dsm13084、由丹麦科汉森公司(christianhansencompany)以商标名bb12特别出售的乳双歧杆菌cncm1-3446、由日本森永奶粉产业有限公司(morinagamilkindustryco.ltd.)以商标名bb536出售的长双歧杆菌(bifidobacteriumlongum)atccbaa-999、由丹尼斯克公司(danisco)以商标名bb-03出售的短双歧杆菌(bifidobacteriumbreve)、由森永公司(morinaga)以商标名m-16v出售的短双歧杆菌、由宝洁公司(procter&gambleco.)以商标名bifantis出售的婴儿双岐杆菌(bifidobacteriuminfantis)，以及由拉曼集团罗塞尔研究院(lallemand,institutrosell)以商标名r0070出售的短双歧杆菌。
根据本发明的营养组合物以干重计每g组合物通常包含10e3至10e12cfu的益生菌菌株，更优选地包含介于10e7和10e12cfu之间、例如介于10e8和10e10cfu之间的益生菌菌株。
在一个实施方案中，益生菌是活的。在另一个实施方案中，益生菌是非复制的或失活的。其还可以是益生菌部分，例如细胞壁组分或益生菌代谢的产物。在一些其他实施方案中，可同时存在活的益生菌和失活的益生菌。
本发明的营养组合物还可包含至少一种噬菌体(细菌噬菌体)或噬菌体的混合物，这些噬菌体优选地针对病原性链球菌、嗜血杆菌(haemophilus)、莫拉氏菌(moraxella)和葡萄球菌(staphylococci)。
根据本发明的营养组合物可通过任何合适的方式制备。现将以举例的方式描述组合物。
例如，可通过将蛋白质源、碳水化合物源和包含本发明所定义的sn-1(3)单酰基甘油的脂肪源以适当的比例混合在一起来制备诸如婴儿配方食品的配方食品。如果使用乳化剂，则可在此时加入。可在此时加入维生素和矿物质，但通常在稍后加入以避免热降解。可先将任何亲脂性维生素、乳化剂等溶解到脂肪源中，然后再混合。然后可混入水(优选经过反渗透的水)，形成液体混合物。合适的水温在约50℃至约80℃范围内，有助于分散成分。可使用市售的液化剂来形成液体混合物。
尤其是如果最终产物是液体形式，则可在此阶段加入任何低聚糖。如果最终产物为粉末，可根据需要同样在此阶段加入这些成分。
然后，例如分两个阶段匀化液体混合物。
然后，可对液体混合物进行热处理以减少细菌载量，例如通过将液体混合物快速加热至约80℃和约150℃之间的范围内的温度并持续约5秒和约5分钟之间的时间。这可通过蒸汽注入、高压灭菌器或热交换器(例如，板式热交换器)来进行。
然后，例如通过急速冷却将液体混合物冷却至约60℃至约85℃之间的温度。然后再次例如分两个阶段匀化液体混合物，其中第一阶段的压力介于约10mpa和约30mpa之间，第二阶段的压力介于约2mpa和约10mpa之间。然后可将匀化后的混合物进一步冷却，以便添加任何热敏组分，例如维生素和矿物质。此时顺便调节经匀化混合物的ph和固形物含量。
如果最终产物将为粉末，则将该匀化混合物转移至合适的干燥装置中，诸如喷雾干燥器或冷冻干燥器，然后将其转化为粉末。该粉末的含水量应小于约5重量％。可在此阶段加入任何低聚糖，方法是将其与益生菌菌株(如果使用)干混，或以晶体的糖浆形式与益生菌菌株混合，然后对混合物进行喷雾干燥或冷冻干燥。
如果优选液体组合物，可对该匀化混合物进行杀菌，然后在无菌条件下将其装入合适的容器中，也可以先将其装入容器中，再进行灭菌。
在治疗应用(例如生长延迟的治疗)中，将sn-1(3)mag以足以至少部分地治愈或抑制疾病/健康问题的症状及其并发症的量施用。足以实现这一点的量被定义为“治疗有效剂量”，即预防个人缺陷、治疗个人缺陷的量，或更一般地说，是减轻个人症状、管理其缺陷进展或向其提供营养、生理或医疗益处的量。有效实现该目的的量将取决于本领域技术人员已知的许多要素，例如婴儿/儿童的缺陷的严重程度、体重和一般情况。
在预防应用(例如，预防生长延迟)中，将sn-1(3)mag以足以至少部分地降低发生疾病/问题的风险的量施用给易患特定疾病/健康问题或处于特定疾病/健康问题风险的婴儿/儿童。这样的量被定义为“预防有效剂量”。同样，精确用量取决于患者的若干具体要素，例如婴儿/儿童的健康状态和体重。
本发明的营养组合物以足以采用治疗有效剂量或预防有效剂量来提供sn-1(3)mag的量施用。
类似地，本发明组合物中脂肪酸的量可根据婴儿/儿童的需求进行调整。
举例来说，sn-1(3)单酰基甘油可提供营养组合物的能量的0.0001％至100％，例如营养组合物的能量的0.0005％至70％，或0.001％至50％，或0.005％至40％，或0.01％至20％，或0.1％至10％。其可提供例如营养组合物的能量的0.001％至5％，或0.005％至2％，或0.01％至1％。其还可提供营养组合物的能量的0.01％至5％，或0.05％至10％，或10％至20％，或30％至60％，或40％至55％。在一个具体实施例中，当本发明的营养组合物仅由sn-1(3)单酰基甘油组成时，例如在脂肪强化剂或补充剂的情况下，其可提供100％的能量。
当营养组合物是婴儿配方食品(例如早产婴儿配方食品、初始婴儿配方食品、较大或后续婴儿配方食品)、婴孩食物、婴儿谷物组合物或成长乳时，其可包含例如0.0001％至30％的sn-1(3)单酰基甘油的能量，例如0.0005％至20％的能量，或0.001％至15％的能量，或0.001％至10％的能量。其可以是0.005％至10％，或0.01％至7％，或0.02％至5％，或0.02％至2％，或0.02％至1％，或0.02％至0.5％的能量。
当营养组合物是强化剂诸如人乳强化剂或补充剂时，其可包含例如0.0001％至100％的sn-1(3)单酰基甘油的能量，例如0.0005％-100％、0.001％-100％的能量。其可以是较低量，例如0.005％至10％，或0.01％至7％，或0.02％至5％，或0.02％至2％，或0.02％至1％，或0.02％至0.5％的能量。其还可以是较高的量，例如25％至100％，或40％至100％、50％至100％、70％至100％、80％至100％，或90％至100％，或例如10％至90％、20％至80％，或40％至60％的能量。
当营养组合物是包含sn-1(3)单酰基甘油的补充剂时，其应以足以在个人中实现所需效果的量提供。sn-1(3)单酰基甘油的日剂量通常为1mg/kg体重/天至20g/kg体重/天，具体取决于预期用途。
补充剂可以是例如片剂、胶囊剂、锭剂或液体形式。补充剂还可包含保护性亲水胶体(例如，胶类、蛋白质、改性淀粉)、粘合剂、成膜剂、包囊剂/材料、壁/壳材料、基质化合物、包衣、乳化剂、表面活性剂、增溶剂(油类、脂肪类、蜡类、卵磷脂类等)、吸附剂、载体、填充剂、共化合物、分散剂、润湿剂、加工助剂(溶剂)、流动剂、掩味剂、增重剂、胶凝剂和凝胶形成剂。补充剂还可包含常规的药物添加剂和佐剂、赋形剂和稀释剂，包括但不限于：水、任何来源的明胶、植物胶、木素磺酸盐、滑石、糖类、淀粉、阿拉伯树胶、植物油、聚亚烷基二醇、风味剂、防腐剂、稳定剂、乳化剂、缓冲剂、润滑剂、着色剂、润湿剂、填充剂等。
此外，补充剂还可包含适用于口服或非肠道施用的有机或无机载体材料，以及维生素、矿物质痕量元素和根据政府机构(例如，usrda)推荐的其他微量营养素。
可让婴儿/儿童在一定年龄服用(或被提供、被喂食、进食、摄入…)根据本发明的营养组合物一定时间，所述时间具体取决于需求。
在一些实施方案中，营养组合物用于预防婴儿/儿童的生长延迟。
在一些其它实施方案中，本发明的营养组合物用于治疗婴儿/儿童的生长迟缓，即当婴儿或儿童(例如幼儿)已经罹患了生长延迟时。
在一些其它实施方案中，本发明的营养组合物用于促进婴儿/儿童的生长。
例如，组合物可在婴儿出生后立即提供。本发明的组合物还可在婴儿/儿童出生后的头1周、或出生后的头2周、或出生后的头3周、或出生后的头1个月、或出生后的头2个月、或出生后的头3个月、或出生后的头4个月、或出生后的头6个月、或出生后的头8个月、或出生后的头10个月、或出生后的头一年、或出生后的头2年、或甚至更长时间内提供。在一些其他实施方案中，本发明的营养组合物不是立即提供，而是在出生后几天或几周或几个月内提供。这可以尤其指婴儿是早产儿或lbw的情况，但并不一定是这种情况。当营养组合物用于儿童(诸如幼儿)时也可能是这种情况。
在一个实施方案中，本发明的营养组合物作为母乳的补充组合物被提供给婴儿或儿童(尤其是幼儿)。在一个实施方案中，在至少一段时间内，例如在第1个月、第2个月或第4个月后，，在至少1、2、4或6个月将本发明的组合物当作唯一的或主要的营养组合物提供给婴儿或儿童。在一些实施方案中，婴儿或儿童在至少头2周、头1、2、4或6个月接受母乳喂养。在一个实施方案中，本发明的组合物在用母乳提供营养这段时间之后提供给婴儿或儿童，或者在用母乳提供营养这段时间内提供给婴儿或儿童。
在一个实施方案中，本发明的营养组合物仅在婴儿出生后头1周，头2周、头4周，或出生后头2或4个月用于婴儿。
在一个实施方案中，本发明的营养组合物是全营养组合物(满足个体大部分或全部营养需求)。在另一个实施方案中，营养组合物是用来(例如)补充人乳或者补充婴儿配方食品或较大或后续婴儿配方食品，或者成长乳的补充剂或强化剂。
本发明的营养组合物可根据需要提供数天(1、2、3、4、5、6…)、或数周(1、2、3、4、5、6、7、8或甚至更久)、或数月(1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或甚至更久)或数年。
在一些具体实施方案中，本发明的营养组合物不直接施用于婴儿或儿童，而是施用于哺乳期母亲，即该组合物将通过哺乳母亲的母乳间接施用于婴儿。类似地，本发明的营养组合物可根据需要向母亲提供数天(1、2、3、4、5、6…)、或数周(1、2、3、4、5、6、7、8或甚至更久)、或数月(1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或甚至更久)或数年。
本发明还涉及sn-1(3)单酰基甘油在制备用于预防/治疗婴儿或儿童(如幼儿)的生长延迟和/或促进其生长的营养组合物中的用途。
本发明还涉及sn-1(3)单酰基甘油在制备为婴儿或儿童(如幼儿)提供营养(或合适的营养)的营养组合物中的用途。
本发明还涉及用于预防/治疗婴儿或儿童(如幼儿)生长延迟的方法，所述方法包括对所述婴儿或儿童施用包含sn-1(3)单酰基甘油的营养组合物。
本发明还涉及用于促进婴儿或儿童(如幼儿)生长的方法，所述方法包括对所述婴儿或儿童施用包含sn-1(3)单酰基甘油的营养组合物。
本发明还涉及用于为婴儿或儿童(如幼儿)提供营养(或合适的营养)的方法，所述方法包括对所述婴儿或儿童施用包含sn-1(3)单酰基甘油的营养组合物。
本说明书中先前所述的不同实施方案、细节和示例也可同样应用于这些用途和方法。
本发明的其他优点和特征将在以下实施例和附图中给出。
实施例
以下实施例示出了根据本发明所使用的组合物的一些特定实施方案。这些实施例仅出于举例说明目的而给出，不应被理解为是对本发明的限制，因为在不脱离本发明的实质的前提下，可对其作出多种改变。
实施例1
下表1给出了根据本发明的婴儿配方食品的组成的实施例。该组成仅以举例的方式给出。
表1：根据本发明的婴儿配方食品(例如早产儿配方食品)的组成的实施例
实施例2
在脂质消化不良或吸收不良的大鼠模型中测试所述构思。使用
以足以将脂质吸收降低40％的水平供应
主要目标是追踪红细胞脂质和血浆脂质中的epa水平。评价的主要比较内容是接受epa甘油酯诸如含epa的sn-1(3)mag结合
例如，在第7天获得的关于红细胞脂质中epa水平的数据如图3所报告。统计学评价显示，使用
本实例清楚地说明，在脂质消化不良或吸收不良的状况下，作为三酰基甘油提供的lc-pufa的结合减少。然而，当比较组a、b和c时，令人惊讶地发现，如果lc-pufa以sn-1(3)mag的形式提供(c组)，那么，即使在脂质消化不良或吸收不良的病症中，其在组织中的结合仍会增加。
实施例3
本临床研究比较了在患有由
表2：实验组
药动学结果(图5)显示，相对于用鱼油和
本临床试验证实，在经
实施例4
体外消化评估脂质组分的生物可及性(bioaccessibility)。模拟或体外消化，是一种用于评估消化阶段(口腔阶段、胃内阶段和小肠阶段)中脂质组分诸如脂肪酸、脂溶性维生素和类胡萝卜素的稳定性以及脂质组分分配形成混合胆汁盐胶束级分(吸收亲脂性物质的关键步骤)的程度的模型。脂质组分分配形成混合胆汁盐胶束也称为“生物可及性”，并表示为胶束化的效率。在每个步骤中，根据需要调整酶的类型(例如吸收不良与对照)。
简而言之，将样品进行调整并相应地经受模拟消化，以更好地反映肠道中的生理条件。当具有高淀粉含量时，将消化的口服阶段以及α-淀粉酶的添加包括在内。需要含有nacl、kcl和cacl2的基础盐溶液来模拟胃和小肠消化。加入kcl作为除了nacl之外的第二生理盐，并添加cacl2以实现脂肪酶的最大活性。
调节胃消化的ph以及小肠消化的ph。加入猪胰脂肪酶、胰酶和胆汁提取物以促进脂质消化。最后，通过离心和过滤收集的含水级分，从消化物中分离出胶束级分。
从体外消化产生的消化物级分中提取脂质组分。将调整分析技术，以鉴定和定量所关注的脂质组分及其消化产物。简而言之，将胶束级分和消化物的等分试样在加入回收标准品后与thf：己烷混合。混合并离心后，蒸发溶剂，最后对在1ml流动相中重构的脂质组分进行hplc或uplc分析。
脂质组分的分析和定量。将使用如下方法定量不同的脂质组分，该方法涉及样品的碱性水解处理，接着用液-液萃取、超高效液相色谱(uplc)分离，然后用荧光检测法和紫外可见检测法定量。
- 还没有人留言评论。精彩留言会获得点赞！