本发明涉及具有规定的液滴粒径分布和高储藏稳定性的液体营养乳剂。所述液体营养乳剂为即用型产品。所述液体营养乳剂包含高比例的脂质组分。本发明进一步涉及所述液体营养乳剂在治疗中等至高能量需求的患者中的应用。
发明背景
正在经历营养不良或具有营养不良风险的患者具有每日摄入最低热量的困难。摄取所需量营养的困难可能是由于老化、慢性消耗性疾病、手术或肾病或肝病。
为了支持患者的能量需求，并缓解营养不良，提供小份量的高热量营养组合物作为营养不全补充剂。这些补充剂最好包含高比例的脂质，以达到高热量密度。
然而，由于补充剂是以液体乳剂的形式施用，富含脂质增加了液相和脂质相在储藏及运输期间发生相分离的风险。这个问题对于以其即用形式进行运输和储藏的产品(即用型产品)而言尤为显著。
除了视觉吸引力的降低和质地较差以外，这种由相分离导致的非均质性还可能使治疗成功置于风险之中，因为当施用相分离的营养乳剂时，可能不符合每日剂量和营养目标(例如，由于依从性显著降低，或者处方份量小于最小包装规格，如每日半瓶时)。并且，在医疗营养领域，还必须符合法规和安全性标准。
因此，存在着对包含高比例脂质的高热量液体营养乳剂的需求，所述营养乳剂具有高均质性、优良的储藏稳定性，诱人的质地和对患者的视觉吸引力。本发明所解决的问题是必须避免相分离的发生。
发明概述
本发明的发明人令人惊讶地发现，本发明液体营养乳剂的特定液滴粒径分布达到了高均质性，从而实现了即使在运输及储藏期间的优良的储藏稳定性。
液体营养乳剂包含脂质组分和碳水化合物组分。任选地，液体营养乳剂还包含维生素。液体营养乳剂是营养不全的，即，它们适合作为营养补充剂，但不适合作为唯一的营养来源。优选地，液体营养乳剂在临床意义上不含乳糖、胆固醇和蛋白质。
第一方面，本发明涉及能量密度为4.5–5.5kcal/ml，并且包含脂质组分和碳水化合物组分的液体营养乳剂，其中所述脂质组分以脂质液滴的形式分散，所述脂质液滴的液滴粒径分布经激光衍射法测定为Dv(10)：0.2-0.6μm，Dv(50)：0.8–1.3μm和Dv(90)：2.2–3.0μm，其中所述脂质组分包括中链甘油三酯，以及长链脂肪酸的混合物，所述长链脂肪酸包含ω-3：ω-6：ω-9脂肪酸的重量比为1:1.5-3：5.5-7的脂肪酸。
第二方面，本发明涉及液体营养乳剂在治疗老年患者、慢性消耗性疾病患者、围手术期患者和肾病或肝病患者中的应用。
本发明的优选实施方案在本文和从属权利要求中描述。
发明详述
定义
本发明所用“热量密度”或“能量密度”是指由每体积本发明的液体营养乳剂所提供的热量的量。液体营养乳剂的热量密度为4.5–5.5kcal/mL。
本发明的“啜吸物”是指可以直接用吸管从容器中吸食的溶液。或者，可以将所述溶液倒入玻璃器皿中并被吞食。
本发明的液体营养乳剂是营养不全的。当定时进餐或肠内营养方案不能满足能量需求时，可以将它们作为营养补充剂施用。根据本发明公开内容的适当营养素符合欧盟法规(EU)No 609/2013的要求，并且被列在欧盟法规(EU)No 609/2013中。
本发明所用“脂质组分”是指本发明的液体营养乳剂中可被称作“脂质”的全部成分。本发明所用“碳水化合物组分”是指本发明的液体营养乳剂中可被称作“碳水化合物”的全部成分。“基本上由一种或多种成分组成”的组分是指其包含以重量计至少95％，优选至少98％的指定成分，剩余百分比为杂质。
本发明所用“营养不良”是指以下选项I和选项II中的一个或二者：选项I：体重指数(BMI，kg/m2)<18.5，选项II：发现无意识的体重减轻(强制性)，合并BMI降低或者低去脂体重指数(FFMI)中的至少一种。体重减轻的定义为不限时间习惯性体重减轻>10％，或者3个月体重减轻>5％。BMI降低是指70岁以下受试者BMI降低<20kg/m2，70岁以上受试者BMI降低<22kg/m2。低FFMI分别是指女性FFMI<15kg/m2，男性FFMI<17kg/m2。
脂质组分
本发明的液体营养乳剂包含脂质组分。所述脂质组分可以包含一种或多种动物和/或植物来源的脂质。优选脂质组分为植物来源。
动物和/或植物来源的脂质可以包含中链甘油三酯(以MCT油的形式添加的MCT)，包括碳链长度为C6-C14的脂肪酸。在例示性MCT油中，C8脂肪酸的比例以重量计为MCT油总重量的50％-75％，C10脂肪酸的比例以重量计为MCT油总重量的20％-45％。在这样的例示性MCT油中，C8与C10脂肪酸之比通常为1:1-4:1(w/w)。在这样的例示性MCT油中，碳链长度为C6、C12或C14的脂肪酸以按重量计占MCT油总重量的6％的总比例存在，C6、C12或C14脂肪酸各自以按重量计占MCT油总重量的0.5％-3％的比例存在。MCT油可以按以重量计占总脂质组分的10％-30％，优选23％-27％的量存在。
动物和/或植物来源的脂质可以包含长链脂肪酸的混合物，优选为包含单不饱和脂肪酸(MUFA)、多不饱和脂肪酸(PUFA)和饱和脂肪酸(SFA)的甘油三酯的形式。优选地，植物来源的脂质包含长链脂肪酸，优选为包含单不饱和脂肪酸(MUFA)、多不饱和脂肪酸(PUFA)和饱和脂肪酸(SFA)的甘油三酯的形式。
MUFA可以按以重量计占总脂质组分的至少35％，优选40％-50％，最优选43％-47％的量存在。MUFA优选包含为ω-9脂肪酸的油酸。油酸可以按以重量计占MUFA的至少80％，优选占MUFA的至少90％的量存在。
PUFA可以按以重量计占总脂质组分的至少15％，优选20％–25％的量存在。PUFA可以包含ω-6和ω-3脂肪酸。ω-6与ω-3PUFA(g/g)的重量比(w/w)可以是2:1-4:1，优选为2:1-3:1，最优选为2.3:1。PUFA可以包含ω-6脂肪酸顺式亚油酸和ω-3酸α-亚麻酸。
ω-3：ω-6：ω-9长链脂肪酸的重量比(w/w)为1.0:1.5-3.0:5.5-7.0，优选为1.0:2.0-2.5:6.0-6.5。
SFA可以较低水平存在，如以重量计占总脂质组分的3.0％-7.0％，优选5.0％。
合适的包含单不饱和脂肪酸(MUFA)、多不饱和脂肪酸(PUFA)和饱和脂肪酸(SFA)的植物来源脂质为葵花油、菜籽油、红花油、玉米油、芥花油、橄榄油、海藻油。例如，菜籽油可以提供包含单不饱和脂肪酸(MUFA)、多不饱和脂肪酸(PUFA)和饱和脂肪酸(SFA)的长链脂肪酸的混合物。
脂质组分可以由选自中链甘油三酯油(MCT油)、葵花油、菜籽油、红花油、玉米油、芥花油、橄榄油和海藻油的一种或多种提供。优选地，脂质组分基本上由MCT油和菜籽油的混合物组成。
脂质组分以按重量计占液体营养乳剂总重量的50％–60％，优选52％–55％的量存在。
中链甘油三酯，以及长链脂肪酸的混合物以1.0:2.0-1.0:4.0，优选1.0:2.3-1.0:3.5，最优选1.0:2.8的重量(w/w)比存在。
中链甘油三酯以按重量计占液体营养乳剂总重量的10％-20％，优选12％-16％，最优选14％的量存在。长链脂肪酸的混合物以按重量计占液体营养乳剂总重量的35％-45％，优选38％-42％，最优选40％的量存在。
通常，脂质组分提供以能量计占液体营养乳剂总能量的96％-98％，优选约97.0％的能量。
脂肪酸组成优选被设计成维持正常血胆固醇水平的状态。此外，优选临床意义上不含胆固醇。
碳水化合物组分
本发明的液体营养乳剂包含碳水化合物组分，所述碳水化合物组分包括葡萄糖、麦芽糖和蔗糖中的一种或多种。本发明的液体营养乳剂优选仅包含蔗糖。碳水化合物组分以按重量计小于营养乳剂总重量的10％，优选为营养乳剂总重量的2％-6％，更优选4％的量存在。碳水化合物组分提供以能量计占营养乳剂总营养能量的2.0％-4.0％，优选约3.0％的能量。
维生素和矿物质
在一个实施方案中，本发明的液体营养乳剂包含维生素E和维生素K1，作为脂质组分的成分。优选地，在该实施方案中，营养乳剂不包含生理相关浓度的其它维生素、矿物质或微量元素。
添加剂
液体营养乳剂任选地包含食品添加剂。添加剂通常以按重量计小于5％的总量存在。添加剂优选以按重量计占脂质营养乳剂总重量的1％-4％，优选1.5％-2.5％的总量存在。例示性添加剂有色素、芳香剂(aromas)、调味剂及其混合物。芳香剂和调味剂可以是中性的、柠檬、焦糖、香草、酸奶、巧克力、咖啡、卡布奇诺、水果芳香剂。添加剂包括诸如微晶纤维素(E460)和羧甲基纤维素(E466)的稳定剂，诸如单和双甘油脂肪酸酯的柠檬酸酯(E472c)的乳化剂，和诸如黄原胶(E415)的增稠剂。优选所有前述4种组分都存在于本发明的液体营养乳剂中。
生产方法
本发明所述的液体营养乳剂采用标准的分散混合机，优选高剪切混合机，通过常规的湿混方法制得。
在这种方法的第一个步骤中，将脂质组分，优选MCT油,以及包含ω-3:ω-6:ω-9的重量比为1.0:1.5-3.0:5.5-7的脂肪酸的长链脂肪酸混合物进料到混合机中，并加热至75-90℃，优选80-85℃。
在第二个步骤中，将乳化剂，优选单甘油酯和双甘油酯的柠檬酸酯添加到MCT油，以及长链脂肪酸混合物中，搅拌至完全溶解。然后加水，所得乳液冷却至45-55℃。
在第三个步骤中，加入碳水化合物组分，优选蔗糖、芳香剂、调味剂、着色剂、维生素和稳定剂以及诸如黄原胶、微晶纤维素和羧甲基纤维素的增稠剂。
随后，通过本领域已知的程序，在本领域已知的条件下对反应混合物进行均质化和超高温处理(UHT)。
液滴粒径分布和分析方法
本发明的发明人发现，本发明所述液体营养乳剂如果达到了特定的液滴粒径分布，将仅具有所要求的均质性和储藏稳定性。
本发明的发明人发现，本发明的液体营养乳剂有利地显示出单峰的液滴粒径分布，即，显示一个最大值的液滴粒径分布。液滴粒径分布以显著的方式影响均质性和储藏稳定性。尤其是，当Dv(90)为30μm以上或优选的20μm以上时，均质性不充分，在储藏时导致相分离。
因此，本发明公开内容的液体营养乳剂的液滴粒径分布(DSD)的特征在于Dv(10)：0.2–0.6μm，Dv(50)：0.8–1.3μm和Dv(90)：2.2–3.0μm，更优选Dv(10)：0.3–0.5μm，Dv(50)：0.9–1.2μm和Dv(90)：2.3–2.8μm。
为测定液滴粒径分布(DSD)，采用激光衍射法。所用装置为Mastersizer 3000型激光粒度仪和Malvern公司的分散装置Hydro MV。在该方法中，记录由于液滴通过激光束而引起的激光束散射，并转化为基于体积的液滴粒径分布。用于评价散射数据的物理-数学模型是三重近似(Mie approximation)。液滴的折射率设定为1.52。介质(水)的折射率设定为1.33。用来表征DSD的参数为Dv(10)、Dv(50)和Dv(90)。Dv(50)是中值，就是一半的液滴群处于该点之下，而另一半的液滴群处于该点之上。其值以微米(μm)为单位。以μm为单位的Dv(50)将粒径分布分裂，即，一半液滴的直径小于该值，而另一半液滴的直径大于该值。由于激光衍射法的初步结果是体积分布，因此Dv(50)是体积中值。Dv(10)表示的参数是10％的液滴群的液滴直径低于Dv(10)值。Dv(90)表示的参数是90％的液滴群的液滴直径小于Dv(90)值。这两个值均以微米(μm)为单位。两种参数都基于体积。
均质性
本发明的液体营养乳剂具有高均质性，并且在储藏和运输期间都能保持高均质性。尤其是在运输期间，均质散装液体可能会达到一种非均质状态，其中发生了相分离，并最终发生絮凝。这种情况是有害的，因为当施用这样的相分离物质时，可能不能满足每日剂量和营养目标。此外，由于视觉吸引力差和质地差，还降低了患者的依从性。
本发明提供的液体营养乳剂由于具有特定的液滴粒径分布，而具有高均质性，从而导致了高储藏稳定性。
物理参数
通过电位测量法测得的本发明的液体营养乳剂的pH值可以为5-6.5，优选为5.1-6.1。
在20℃测量时，本发明的液体营养乳剂的密度通常为0.95-0.99g/ml，优选为0.96-0.98g/ml。
在20℃，以100/s的剪切率测量时，本发明的液体营养乳剂的粘度优选为100-200mPax s。粘度用配有DG43测量杯(1系列)的Haake Rheostress 1流变仪(Thermo Fisher Scientific)测定，所述测量杯内插入DG43转子(DIN 53544 Titan)，从而形成双缝(间隙)几何结构。
本发明的液体营养乳剂是不透明的。
在患者治疗中的应用
本发明的液体营养乳剂对于具有中等至高能量需求的患者以及具有营养不良，尤其是能量营养不良风险或患有营养不良，尤其是能量营养不良的患者是有益的。营养不良是一种严重的健康问题，损害了疾病、创伤和手术之后或期间的恢复和康复。
本发明的液体营养乳剂尤其适用于老年患者、慢性消耗性疾病患者、围手术期患者和肾病或肝病患者。
本发明的液体营养乳剂增加患者的能量和营养摄入量，增加体重，缓解体重减轻并且增强肌肉力量。
热量密度和日剂量
本发明的液体营养乳剂适合用作啜吸物。
本发明的液体营养乳剂可以用作补充营养物，提供例如每剂量单位600kcal的热量，其中一个剂量单位的体积为120ml。
本发明的液体营养乳剂以每日3-4份，每份30ml的量食用，提供450–600kcal的热量。每日摄入量应不超过患者总能量需求的50％。
实施例
通常，每1000g本发明的营养乳剂包含：
a.脂质组分：520-550g，优选为380-420g植物油，如菜籽油和100-170g中链甘油三酯的混合物；
b.碳水化合物组分：30-50g，优选为蔗糖；
c.添加剂：10-40g，优选15-25g；优选添加剂包含：
i.10-20g乳化剂，例如，单和双甘油酯的柠檬酸酯；
ii.优选与1-5g稳定剂，例如，微晶纤维素和羧甲基纤维素组合；
iii.任选地与0.5-1.5g增稠剂，例如，黄原胶组合；
iv.任选地与2.5-3.5g调味剂组合；
d.水：加至总重量为1000g。
实施例1
按照本发明所述方法制备液体营养乳剂：
成分表
实施例2
液滴粒径分布(DSD)
采用上文所述激光衍射法对实施例1的液体营养乳剂进行分析。将液滴折射率设定为1.52。介质(水)折射率设定为1.33，吸光率设定为0.1。用于评价散射数据的物理-数学模型是三重近似(Mie approximation)。测定液体营养乳剂本身。不掺入稀释剂。在将样品进料到测量室之前，简单振荡或搅拌样品。采用8秒的样品测量时间。样品的液滴粒径分布测量3次。然后计算所得数据的平均值。得到的液滴粒径分布(DSD)如附图1所示。描述DSD的特征参数的值如下：
Dv(10)：0.431μm
Dv(50)：1.059μm
Dv(90)：2.441μm。