专利名称：口服依托咪酯镇痛镇静制剂的制作方法
本
发明内容
属于药品的制备技术领域，涉及一种新型的具有镇痛及镇静药效的口服制剂。
依托咪酯(etomidate)是一种人工合成的药物，其化学名为(+)-1-乙基-(1-苯乙基)-1氢-羧基乙酯[(+)-ethyl-1-(1-phenylethyl)-1H-midazole-5-carboxylate]，仅右旋异构体具有药理活性，它的化学式为C14H16O2·H2SO4，分子量为342.34。依托咪酯目前在临床上的主要用途是作为催眠和麻醉诱导剂，属于非戊巴比妥类静脉麻醉剂，作为麻醉诱导剂它较其它同类药品如硫贲妥钠、戊炔巴比妥钠、普尔胺等安全系数高、起效快且对心脏功能无明显抑制作用，是一种更适合于老年人和儿童的药物；此外，依托咪酯还是目前临床所用的唯一一种不引起组胺释放的静脉麻醉剂，它不会引起由于组胺释放而致的过敏反应和其它并发症。由于以往的研究认为依托咪酯只具有镇静、催眠作用，因而迄今公知的依托咪酯的商业剂型只有静脉注射针剂，通常用丙二醇、甲丙基-β环糊精或脂肪乳作溶剂配制。受原有使用途径和药理作用的限制，该药的其它剂型目前在本技术领域内尚未发现。
最近，由本发明设计人所在的中国人民解放军第四军医大学K.K.Leung脑研究中心在筛选新型有效镇痛药物的动物实验研究中发现，依托咪酯对病理性痛具有很强的预防和缓解作用，但对正常痛阈无显著影响。经对其作用机制的研究发现依托咪酯的镇痛作用不经阿片受体介导，而与内源性下行痛抑制系统的激活和脊髓内抑制性氨基酸(γ-氨基丁酸和甘氨酸)受体的激活有关，因此提出这可能是一类非阿片受体介导的新型中枢神经镇痛剂。鉴于依托咪酯经近30年的临床应用未发现有药物滥用史，重复用药也无明显耐受性，临床使用安全性高，所以这一新发现为临床镇痛提供了一类新的具有广泛用途的有效镇痛药。随着这一新发现的产生，对目前公知的依托醚酯药物制剂的剂型加以改进即变得尤为必要，而这种改进首先必须解决以下四个问题①克服目前公知的静脉注射制剂剂型所存在的溶剂的刺激性造成患者注射局部部位疼痛和瞬间不自主肌震颤而不愿意接受给药的缺陷；②扩大和方便用药途径(如原有静脉注射液只有在医护人员操作下才能完成给药任务)；③在不损失和影响镇痛、镇静及催眠药效的基础上简化制造工艺和流程；④克服现有制剂剂型所存在的携带不便及不易于贮存的缺陷。
本发明的任务是在依托咪酯原有药理作用(镇静、催眠)的基础上，为实现依托咪酯临床镇痛的应用目的，而提供一种口服依托咪酯镇痛镇静制剂。
本发明所述的口服依托咪酯镇痛镇静制剂为一种以硫酸依托咪酯为主要原料按药典制备工艺制备而成的包括含食片剂、胶囊剂和颗粒剂在内的固体口服制剂。在本发明所包含的固体口服制剂的种类中，片剂应为首选剂型，因为其具有以下几个方面的优点①制作工艺相对稳定、可靠且易于大规模生产；②添加辅料不易与原料药物起化学反应；③携带方便、易于贮存、稳定性好；④患者自己服用简单方便。
用于制备该口服依托咪酯镇痛镇静制剂片剂的各物质成分的重量百分比为硫酸依托咪酯 10～75％；淀粉(中典)20～70％；糊精(中典)5～30％。
在研制片剂剂型的制造工艺之前，本发明设计者已对依托咪酯口服给药的急性毒性试验和药效学试验进行了研究，结果证明口服灌胃给药途径的镇痛作用与其它途径如静脉和腹腔给药途径的药效基本一致。应用每kg体重1～50mg的七个计量组的研究结果表明，在持续病理性痛模型上的镇痛作用呈剂量依赖性且可持续1～2小时以上，其抑制作用的ED50＝8.12mg/kg；同时，口服灌胃和腹腔两个给药途径的急性毒性试验结果表明口服灌胃途径的LD50＝271.46mg/kg，腹腔注射途径的LD50＝83.18mg/kg，口服灌胃的安全指数LD50/ED50＝33.43。
本发明所述的依托咪酯口服制剂的研制克服了原有静脉注射液制剂的缺陷和副作用，改变了使用途径，其制作工艺简单、稳定、可靠、易于携带和贮存；另外，通过口服制剂的研制也扩大了该药物的治疗适应症，为预防和缓解临床创伤、风湿、肿瘤、术后痛和各种慢性痛症提供了一类有效的无依赖性和无耐受性的镇痛剂，同时也可在内窥镜、病检和小手术前用药使患者镇静和无痛刺激。
本发明所述制剂已经过动物体实验并在临床癌性痛病人身上进行I期试用，初步结果证实镇痛、镇静和催眠作用肯定且无不良反应。
权利要求
1.口服依托咪酯镇痛镇静制剂，其特征在于该制剂为一种以硫酸依托咪酯为主原料按药典制备工艺制备而成的包括含食片剂、胶囊剂和颗粒剂在内的固体口服制剂。
2.如权利要求1所述的口服依托咪酯镇痛镇静制剂，其特征在于用于制备口服依托咪酯镇痛镇静片剂的各物质成分的重量百分比为硫酸依托咪酯 10～75％；淀粉 20～70％；糊精 5～30％。
全文摘要
本发明是在发现依托醚酯新的镇痛药理作用基础上而研制出的一种具有镇痛、镇静和催眠药效的固体口服制剂,以硫酸依托咪酯为主要原料通过科学加工而成。该口服制剂的制作工艺简单、稳定、可靠、易于携带和贮存,它克服了原有静脉注射制剂的缺点和副作用,改变了使用途径并扩大了药物治疗的适应症,具有很高的医学价值和社会效益。
文档编号A61P25/20GK1308938SQ00113738
公开日2001年8月22日 申请日期2000年2月18日 优先权日2000年2月18日
发明者陈军 申请人:中国人民解放军第四军医大学