专利名称：治疗肾病的药物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种治疗肾病的药物，具体地说是一种以中草药为原料制成的治疗肾病的纯中药制剂。
对于肾病，目前临床上多采用西药制剂治疗，它们大多都呈现较多的毒副作用，在治疗肾病的同时也增加了肾脏的负担；而传统的中药也具有很大的不稳定性；血液透析、人工肾移植等非药物手术疗法也不能从根本上攻克肾病难关。
本发明的目的在于提供一种对于多种类型的肾病疗效确切而无毒副作用、且疗效稳定的治疗肾病的中药制剂。本发明还涉及该肾病治疗剂的制造方法。
本发明的解决方案是基于中医学对肾病的发病机理的认识，根据辩证特点，利用温阳利水、活血化瘀等法则，随证运用、优选所需的天然药物而成的纯中药制剂，各味药协同作用，以达疗效。
本发明药物主要是由下列组分制成的瓜子金益母草水蛭其中瓜子金的苗语名称为“Vob nil lios bad(窝里略罢)″；益母草的苗语名称为“Jab laod ghel dliob(加劳给确)″；水蛭的苗语名称为“Gangb ninl(岗领)″。
本发明药物可按常规方法制成各种剂型，其中优选胶囊剂。
瓜子金的主要药用成份为瓜子金皂甙，其皂甙属甾体皂甙，有甲、乙、丙、丁四种甙元基本结构，是一种五环三萜衍生物，结构式如下 瓜子金皂甙甲为微黄色固体，熔点为185℃(分解)，(a)+120，溶于水。瓜子金皂甙乙、丙、丁均为白色粉末状结晶，熔点分别为乙199-202℃、丙218-221℃、丁229-232℃，三者均可溶于水，甲醇和乙醇中，其甙在中性或微酸性条件下稳定。故提取时以水煮提取。
益母草的主要成份为益母草碱(Leonurine)、水苏碱(Stachydrine)、益母草碱甲和益母草碱乙等生物碱，前两种碱的含量较高，两者都有较强的碱性，能溶于水，故提取时采用水提醇沉的方法。
水蛭是一种传统的中药，其中含有抗凝成份水蛭素、多肽类、肝素、抗血栓素及多种微量元素。其中水蛭素及多肽类、肝素溶于水，在水溶液中稳定，但对热不稳定，故生产工艺中采用部分生粉，剩余部分采用水—醇混合溶剂提取，低温浓集的方法。
本发明药物对于多种原因引起的全身或局部水肿、慢性肾炎、肾病综合症等导致的浮肿、腰痛、蛋白尿、肾功能慢性损害而导致的老年性疾病、肾性贫血等有良好的治疗作用，能提高机体的免疫力。疗效显著，标本兼治，可迅速地消除这些胃病的症状。还可起到滋养胃阴、和胃降逆的作用，该药物服用方便，无毒副作用。
出药率为生药的20％(重量百分比)。胶囊的规格为0.4克/粒。
观察两周，即给药中及停药后各1周，记录动物死亡数、动物行为、饮食、大小便、体重等情况。实验结果实验过程中及停药后1周未见动物死亡，无全身症状出现，动物活泼，饮食正常，大小便无异常，药组体重与对照组比较无差异。故本发明药物小鼠经口耐受量大于30克/千克，为无毒性物质。
临床上成人口服每次2-2.5克，每日3次，按50千克体重计算0.15克/千克。上述结果表明小鼠经口耐受量大于30克/千克，即为成人用量的200倍，所以本发明药物在临床的应用是安全的。2.动物长期毒性试验对本发明药物的长期毒性试验结果表明用饲料和药物连续喂养大鼠12周，各组大鼠生长发育正常，动物健康活泼。对血象肝、肾功能及生化指标均无明显影响。停药14天后测定以上指标，与前次测定各项指标无明显异常。两次病理学检查均相似，实验动物用药量是临床成人用药量的33.33倍，均无毒性表现，说明该药物在临床上的使用是安全的。3.与功能主治有关的主要药效学试验材料
药物为本发明药物胶囊剂型，肌酐试剂、酚试剂均由贵阳医学院检验系供给；尿素氮重庆化学试剂厂生产，批号1910167；二乙酰一肟上海化学试剂总厂生产，批号890502。小牛血清白蛋白贵州防疫站动物科报供。仪器多功能电脑粘度计及多功能细胞电泳血液粘度计无锡县石塘湾医疗检测仪器厂生产；细胞压积管，721分光光设计，离心机。动物wistar大鼠由贵阳中医研究所供给。实验单位贵阳医学院药理学教研室(一)对血清病型肾炎大鼠的影响方法实验性血清病型肾炎的造型在灭菌条件下，按350mg/kg白蛋白的量给大鼠尾静脉注射小牛血清，7天后用代谢笼法收集24小时尿液。用Folin-酚试剂检测尿蛋白。尿蛋白明显高于正常组及药前，说明血清病型肾炎已形成，淘汰肾脏对血清反应阴性动物。按性别、体重随机分成5组，分组及给药同上实验。连续给药3周，每周检查1次尿蛋白，末次给药后24小时断头取血，用3000rpm离心10分钟，分离血清，测定其总蛋白、肌酐及尿素氮，实验结果见表1至表2。
表1本发明药物对血清病型肾炎尿蛋白排出量的影响(X±SD)24小时尿蛋白(mg)组 别 动物数 剂 量造模前 造模后 治疗1周 治疗2周 治疗3周(只)(g/kg)空白对照组 6 0 9.87±1.08 10.17±1.42 9.95±1.39 10.10±1.01 9.97±0.89病理模型组 10 0 9.45±1.81 52.67±7.02 51.26±7.79 50.18±10.32 45.73±9.13※※ ※※ ※※保肾康组10 0.29.23±1.77 54.83±6.82 37.03±6.83 30.36±4.95 27.16±2.87※ ※※ ※※药1组 10 8 9.29±1.04 52.53±7.35 42.98±10.44 32.23±5.11 24.91±3.34※※ ※※药2组 10 4 9.41±0.86 51.78±8.78 47.82±8.05 38.32±6.62 30.70±7.73注※表示药组与病理模型组比较P＜0.05；※※表示P＜0.01表2本发明药物对血清病行肾炎的血清肌酐、总蛋白、尿素氮的影响(x±SD)组别动物数 剂量 肌 酐 总蛋白尿素氮(只) (g/kg) (umol/L) (g/L)(mmol/L)空白对照组6 0 61.28±5.55 73.98±2.44 7.76±1.06※病理模型组100 74.65±3.11 61.92±3.14 9.73±0.82※※ ※保肾康组 100.2 62.10±7.49 72.62±2.68 8.51±1.02※※※药1组 108 68.90±3.81 72.53±2.88 8.54±1.49※※※药2组 104 63.65±3.50 71.51±3.37 8.67±1.45(二)利尿作用取大鼠50只，体重180-240g，雌、雄各半，随机分成5组空白对照组、双氢克尿塞组、保肾康组、药1组及药2组。用代谢笼法收集尿液。各鼠水负荷按2ml/100g体重的生理盐水腹腔注射后，轻压腹部排尽余尿，随后收集24小时药前尿量。禁食及水3小时后，按2ml/100g体重灌胃给药或蒸馏水，同时给与药前相同量的水负荷；收集药后24小时尿量。实验结果见表3。实验结果表明两个实验组(药1组及药2组)用药后尿量明显增加，与对照组及自身的比较均有明显差异。
表3对大鼠尿量的影响(X±SD)组 别动物数 剂量 药前24小时尿量 药后24小时尿量(只) (g/kg)(ml) (ml)空白对照组10 0 7.11±1.89 6.98±2.05△※双氢克原塞组 10 0.04 7.01±1.13 11.90±3.28△※保肾康组 10 0.2 7.01±2.50 9.70±2.08△※药1组 10 8 7.18±2.55 12.80±3.43△※药2组 10 4 7.12±1.829.80±0.83注△表示用药前与用药后比较P＜0.01；※表示药组与空白对照组比较，经统计学处理P＜0.01。
(三)对急性血瘀模型大鼠血液流变的影响取大鼠50只，体重270-330g，雌、雄各半，随机分5组，空白对照组、血瘀模型组、保肾康组、药1组及药2组；用药剂量同上，每天给药五次，连续用药8天。末次给药或水1小时后(除空白对照组)，各组动物均皮下注射盐酸肾上腺素0.08ml(10ug/ml)/100ml体重，共注射2次，两次间隔4小时，第一次注射肾上腺素2小时后将大鼠放入水内5分钟。造模型后禁食，次晨取血测血液流度变指标，实验结果见表4。
表4本发明药物对急性血瘀模型大鼠血液流变的影响(x±s)组 别 动物数 剂量全血比 血浆比红细胞电 红细胞压积血 沉 纤维蛋白(只) (g/kg) 粘度 粘度 泳时间(秒) (％) mm/小时 原(mmg)空白对照组 1003.76±0.25 1.47±0.27 20.53±1.80 40.80±2.77 4.60±2.60 48.0±16.10△△ △△ △△ △△ △△血瘀模型组 1004.17±0.17 2.02±0.32 24.07±1.32 46.0±3.3721.0±9.10 70.0±24.49※※ ※※ ※※保肾康组 100.2 4.04±0.24 1.56±0.11 21.95±3.29 41.08±3.50 14.33±3.21 63.33±15.28※※ ※※ ※※ ※ ※※ ※药1组1083.73±0.35 1.61±0.09 21.55±2.12 42.20±2.84 7.60±3.21 50.10±10.64※ ※※药2组1043.97±0.32 1.72±0.14 22.55±2.66 43.75±3.50 7.85±2.99 58.50±18.92注△△表示血瘀模型组与空白对照组比较P＜0.01，※表示药组与血瘀模型组比较P＜0.05，※※P＜0.01。
实验结果表明血瘀模型组动物血液流变呈粘、浓、凝改变，即全血比粘度及血浆比粘度增高，红细胞压积增加，红细胞电泳速度增快，表示血液“浓”；纤维蛋白原增加表示血液凝固性增加。血瘀模型组与空白对照组比较，经统计学处理，P＜0.01，说明有非常显著性差异，本发明药物各组能使血瘀模型血液流变的粘、浓、凝明显减轻，有活血作用。
实验结果表明本发明药物有明显减少血清病型肾炎大鼠尿蛋白、血清肌酐及尿素氮的作用；有明显增加血清总蛋白的作用。小结本发明药物具有明显减少血清病型肾炎(C-BSA)大鼠尿蛋白、血清肌酐及尿素氮的作用；有明显增加血清总蛋白量的作用。能使血瘀模型动物模型的血液流变的粘、稠、凝明显降低，有较强的活血作用，具有较强的利尿作用。4.临床验证小结一、本发明药物治疗慢性肾炎的临床验证观察小结一实验单位贵阳医学院附属医院肾内科按照黔卫药字(95)第189号文件及《肾元胶囊(本发明药物)治疗慢性肾炎临床验证方案》对13例慢性肾炎患者进行临床应观察结果报告如下1、一般临床资料本次临床观察治疗住院病人12人，门诊病人1人，病例选择标准及分型，分级按《验证方案》进行。随机分为2组，治疗组8例，对照组5例，病程半年至20年，其中治疗组男性6例，女性2例，年龄17-39岁，平均年龄27.9±7.64岁，对照组男性3例，女性2例，年龄27-66岁，平均年龄49.4±14.2岁。
2.观察及方法观察指标，疗效判断标准均按《验证方案》进行，治疗组口服本发明药物一次3粒，3次/日，对照组口服保肾康片一次3片，3次/日，治疗期间停用激素及其它治疗慢性肾炎的各种中西药，不使用对肾脏有损害的药物。
3、观察结果治疗组和对照组分别用本发明药物和保肾康片治疗，4-5周后治疗结果见表5、6。
表5二组治疗前后症状及检查尿蛋白变化情况比较
表6二组治疗结果比较组别 完全缓解基本缓解 有效 无效(例/P％)(例/P％)(例/P％)(例/P％)治疗组(8例)2 25 2 25 337.5 1 12.5对照组(5例)0 0 4 80 1 20小结经临床观察结果显示，本发明药物具有较好的利尿消肿，消除尿蛋白的作用，特别对慢性肾炎引起的各种临床症状有快和明显的缓解和消除作用，与对照组相比较症状减轻作用突出，用药4-5周后，尿蛋白的减少率达49.5％，治疗结果治疗组与对照组差别明显，治疗组临床观察中未见不良反应(特别适于对激素雷公藤多甙等药物有胃肠反应的病例，无典型病例)，故本发明药物用于慢性肾炎的治疗有确切较好的疗效，临床上有较好的实用价值。二、本发明药物治疗慢性肾炎的临床观察小结二实验单位贵阳中医学院一附院内科按照贵州省卫生厅黔卫药字(95)第189号文批示及及《肾元胶囊(本发明药物)治疗慢性肾炎临床验证方案》对20例慢性肾炎患者进行临床应观察结果报告如下1、临床资料1.1.病例选择与分组选择凡血肌酐小于442μmol/L(5mg)的慢性肾炎患者。排除糖尿病、系统性红斑狼疮等因素所致者，或确诊为肾病综合症或肾功能不全尿毒症期患者。本组20例，住院病人17例，门诊3例。疗程2月至10年余。随机分为二组，本发明药物治疗组15例，其中男性7例，女性8例年龄16-53岁，平均30.3±9.12岁；保肾康对照组5例，其中男性3例，女性2例，年龄23-48岁，平均29.14±10.13岁。二组情况基本相似。
1.2观察方法(1)在观察前，纠正感染、高血压等合并症。(2)逐项按时登记。
2月为一疗程。
2.治疗方法本发明药物治疗组，本发明药物胶囊一次4粒(每粒0.5g)，一日三次，口服。保肾康对照组，保肾康片一次3片(每片50mg)，一日三次，口服。治疗期间停用激素及其它治疗慢性肾炎的各类中西药物，以免干扰上药疗效观察，亦未使用有肾脏毒副作用的药物。
3.治疗结果3.1疗效标准与观察按《治疗验证方案》进行。疗效情况见表7、表8。
表7二组治疗前后Upro，Scr变化比较
表8二组疗效比较完全缓解 基本缓解 有效 无效例数(％)肾元胶囊治疗组 3(20.00) 2(13.30) 8(53.40) 2(13.30)(15例)保肾康对照组0 1(20.00) 2(40.00) 2(40.00)(5例)本发明药物治疗组总有效率为86.7％，保肾康对照组为60％，经统计学处理可证实本发明药物治疗组优于保肾康对照组(P＜0.05)。
4、小结本发明药物具有活血化瘀，化湿利水功效。经临床验证观察20例，结果表明，对凡血肌酐小于442μmol/L的慢性肾炎有较好的疗效，总有效率为86.7％，肾功能明显改善，血肌酐降低，在较短时间内(7-10天)能使症状明显减轻或消失，全部病例在临床观察过程中，未出现不良反应及毒副作用。
4、典型病例例1陶××，男，16岁，住院号55931。因反复间歇性水肿2年，加重伴咳嗽20天，于1995年4月29日入院。证见面浮肿，面色萎黄，少气乏力，腰脊酸痛，纳呆。舌淡胖有齿痕，苔薄黄稍腻，脉细滑。Upro2.89/24h，Scr201.5μmol/L，BUN9.6mmol/L，URT尿蛋白++++颗管3-5/Lp，白细胞5-6/HP，红细胞1-2HP，BRTHb84g/L WBC9.70×109/LN77％L33％，肝功能正常，血清总蛋白34.2g/L，白蛋白13.0g/L、球蛋白21.2g/L。心电图、B型超声，检查未见明显异常。诊断慢性肾炎普通型、慢性肾功能不全氮质血症期。中医证属脾肾两虚湿热内蕴。予以本发明药物每次4粒，一日三次，口服。服药一周后浮肿渐退。8周全疗程结束时复查尿蛋白±，白细胞0-2，红细胞0-1，血常规Hb120.0g/L，白细胞6.0×109/L，N72％L28％，24小时尿蛋白0.15g，BUN6.1mmol/L，Scr108.5μmol/L，肝功能正常，血清总蛋白70.0g/L，白蛋白36.5g/L，球蛋白33.5g/L，病情全缓解。
例2滕××，女，43岁，干部，住院号55915。因腰痛6年加重1月于1995年4月22日入院。BP190/120mmHg，查尿蛋白++，白细胞1-3，红细胞3-5，管型1-2，血常规Hb60.0g/L，WBC4.0×109/L，N70％L30％，Upro1.2g，Scr4140.9μmol/L，BUN115.79mmol/L。诊断为慢性肾炎高血压型，慢性肾功能不全氮质血症期。先予卡托普利25mg一日三次，心痛定10mg一日三次，10％G.S.300ml+多巴胺10mg+酚妥拉明20mg静滴。每天一次，丹参注射液16ml+10％G.S.200ml静滴，每日一次，一周后血压波动在150-130/90-100mmHg，一般情况好转后停药。然后予本发明药物每次4粒，一日三次。二月后症状基本消失，复查尿蛋白±，白细胞0-2，红细胞0-1，血常规HB94g/L，WBC4.5×109/L，N74％ L26％，Upro为0，BUN8.42mmol/L，Scr148.38μmol/L。三、本发明药物治疗慢性肾炎的疗效观察小结三实验单位解放军第四十四中心医院肾内科95年5月-7月按黔卫药字(95)第189号文件及《肾元胶囊(本发明药物)治疗慢性肾炎临床验证方案》对13例慢性肾炎患者进行临床应观察结果报告如下1、观察对象在我院肾内科住院患者中，应用本发明药物治疗慢性肾炎8例，其中男性5例，女性3例，年龄18～64岁，平均值36.6±19.1岁，按《临床验证方案》西医诊断标准诊断及分型，慢性肾炎普通型6例，高血压型1例，急性发作型1例，上述病例中均有程度不同的肾功能不全。对照组5例，其中男性3例，女性2例，年龄26-62岁，平均年龄49.8±17.6岁，病例情况与治疗组基本相同。2、方法凡观察对象治疗前后分别测量4小时尿蛋白定量，定性，血肌酐，血尿素氮，内生肌酐清除率，以及其它常规要求检查项目，一律停其它药物，予本发明药物每次3～4粒，3次/日，4周为一疗程。其它均按《临床验证方案》进行。
实验结果见表9、10。
表9 治疗组治疗前后结果比较尿蛋白定量 血肌酐 血尿素氮内生肌酐清除率治疗前(均值)1.48 11.08 300.88 86.33治疗后(均值)0.62 6.55 167.63 50.30t 值 4.7686 6.2092 3.3099 3.6383P 值 ＜0.01 ＜0.01 ＜0.01 ＜0.01表10二组治疗结果比较
小结以上结果显示，四项观察指标治疗前后比较P值均小于0.01，本发明药物治疗慢性肾炎有明显利尿、消肿，减少尿蛋白，降低血肌酐，血尿素氮，提高内生肌酐清除率作用。特别对慢性肾炎伴有轻中度肾功能损害的病例效果更为明显。
另外，在本组观察期除一例服药后有轻微恶心外，未见任何副作用。典型病例1、王祥国，男性，20岁，纳雍县杓村教师，病案号165087，因反复腰痛、浮肿一年，加重1周，于95年6月4日由纳雍县医院转入院，既往史、家族史无特殊。查体、体温36.9度，血压150/100mmHg，面部浮肿，体重60.1kg，双下肢严重浮肿(大腿与腰等粗)，心肺阴性、酸软、腹水征阳性、双肾区叩痛，化验血常规Hb60g，WBC8.0×109/L，NO.75，尿常规、蛋白+++，WBC 0-7，RBC 0-1，24小时尿蛋白定量3.25g，内生肌酐清除率46.7ml/分，生化检验肾功能、血糖正常、肝功、血脂正常、双肾B超双肾胖大，实质回声增强与集合系统分界不清。心电图正常，诊断慢性肾炎普通型、中医诊断肺肾气虚症，给予本发明药物每次4粒，3次/日。三天后尿量逐渐增多，最多时可达2000ml，治疗四周后患者乏力、恶心、腰膝酸痛、浮肿消失，三次以上尿常规正常，24小时尿蛋白定量0.2g，内生肌酐消除率48.8ml/分，第五周，体重37.5kg，全身浮肿完全消失，各种症状基本消失，痊愈。
权利要求
1.一种治疗肾病的药物，其特征在于它主要是由下述原料组分按照常规方法制成的药剂瓜子金益母草水蛭
2.根据权利要求1所述的治疗肾病的药物，其特征在于各原料组分的重量百分比为瓜子金 35-45％益母草 25-35％水蛭 20-30％辅料 0-10％
3.根据权利要求1或2所述的治疗肾病的药物，其特征在于各原料组分的优选配比为瓜子金580克、益母草440克、水蛭350克。
4.根据权利要求1所述的治疗肾病的药物，其特征在于所说的药剂是任何一种药剂学上所说的剂型。
5.根据权利要求4所述的治疗肾病的药物，其特征在于所说的药剂是胶囊。
6.根据权利要求5所说的治疗肾病的药物的胶囊剂型的制备方法为将瓜子金以水煮提取；将益母草以水提醇沉法提取；对水蛭采用部分生粉，剩余部分采用水—醇混合溶剂提取，低温浓集的方法，成药的出药率为原生药量的20％。
全文摘要
本发明公开了一种新的治疗肾病的药物。它是以瓜子金、益母草、水蛭等为原料,按比例配制,按各味药的不同特性分别加以处理后制成各种剂型,如胶囊等。本发明配方及制法独特,标本兼治,疗效显著。
文档编号A61K35/62GK1357344SQ00134008
公开日2002年7月10日 申请日期2000年12月8日 优先权日2000年12月8日
发明者葛庆 申请人:贵州朝歌建鸿有限公司