专利名称：医药治疗的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种改善葡萄糖耐受性降低或非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)患者的葡萄糖耐受性的方法。
根据本发明，提供了一种改善葡萄糖耐受性降低或非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)患者的葡萄糖耐受性的方法，在该方法中要与可药用的稀释剂或载体一起服用治疗有效量的式I化合物或其可药用的盐 其中R1和R2各自独立地为H或甲基。
一种优选的式I化合物是N.N-二甲基-1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁胺或其盐，例如盐酸盐。
在英国专利说明书2098602中叙述了式I化合物，例如N，N-二甲基-1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁胺及其盐的制备及在治疗抑郁症方面的应用。在公布的PCT申请WO 88/06444中叙述了式I化合物如N，N-二甲基-1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁胺及其盐在治疗帕金森氏症中的应用。美国专利4939175介绍了N，N-二甲基-1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁胺及其盐在治疗大脑功能障碍方面的应用。在已公布的PCT中请WO 90/06110中叙述了N，N-二甲基-1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁胺盐酸盐在治疗肥胖症中的应用。这种化合物的一种特别优选的形式是在欧洲专利230742中提到的N，N-二甲基-1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁胺盐酸盐-水合物。
本领域的技术人员应该理解，式I化合物含有一个手性中心。当一种式I化合物含单独一个手性中心时，它可以以两种对映异构体的形式存在。本发明包括单个对映体和对映体混合物的应用。对映体可以用本领域技术人员已知的方法拆解，例如形成可以用例如结晶法分离的非对映异构的盐或络合物；形成可以用例如结晶、气-液或液相色谱法分离的非对映异构的衍生物；一种对映体与一种对映体特异性试剂发生选择性反应，例如酶促氧化或还原，随后将改性与未改性的对映体分离；或者在手性环境中，例如在手性载体上如结合了手性配位体或在手性溶剂存在的硅胶，进行气-液或液相色谱分离。应该理解，若是所要求的对映体通过上述这些分离步骤之一转化成另一种化学实体，则需要进一步的步骤释放出所要求的对映异构形式。或者是，可以通过使用旋光性试剂、底物、催化剂或溶剂的不对称合成，或者通过不对称转换将一种对映体转化成另一种，合成出特定的对映异构体。
式I化合物可以以任何已知的药物剂型给药。要服用的化合物的量取决于多种因素，包括患者的年龄、症状的严重程度和患者的过去医疗史，这总是由责任医师作出合理的判断，但是通常预期要服用的化合物剂量是每天0.1-50mg，优选1-30mg，可以分一次或多次用药。
口服剂型是用于本发明的优选组合物，这些剂型都是用于这类服法的已知的药剂形式，例如片剂、胶囊、粒剂、糖浆和水基或油基悬浮液。在制备这些组合物中使用的赋形剂是药剂界已知的赋形剂。片剂可以由活性组分与下列组分的混合物制备填料，例如磷酸钙；崩解剂，例如玉米淀粉；润滑剂，例如硬脂酸镁；粘合剂，例如微晶纤维素或聚乙烯吡咯烷酮；以及本领域已知的能使混合物用已知方法成片的其它可任选加入的组分。如果需要，可以将片剂用已知的方法和赋形剂包衣，这包括使用例如羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯的肠溶包衣。片剂可以以本领域技术人员已知的方式配制，以便实现本发明化合物的持续释放。如果需要，可以用已知方法，例如使用乙酸邻苯二甲酸纤维素，将这类片剂包上肠溶衣。同样，含有活性化合物以及加或不加赋形剂的胶囊，例如硬或软明胶胶囊，可以用已知方法制备，如有必要，可以用已知方法包上肠溶衣。胶囊的内容物可以用已知方法配制，以便实现活性化合物的持续释放。片剂和胶囊可以方便地各含1-50mg活性化合物。
其它的口服用药剂型包括在例如羧甲基纤维素钠等无毒悬浮剂存在下在水介质中含活性化合物的水基悬浮液，和在合适的植物油如花生油中含本发明化合物的油基悬浮液。活性化合物可以配制成有或没有其他赋形剂的颗粒形式。这些颗粒可以由患者直接食入，也可以加入到合适的液体载体(例如水)中然后食入。颗粒中可以含有崩解剂，例如由一种酸和一种碳酸盐或碳酸氢盐形成的泡腾配对物，以促进在液体介质中的分散。
可以将有治疗活性的式I化合物配制成患者保留在口中的组合物，从而使活性化合物经过口腔粘膜给药。
适合直肠用药的剂型是这类服法已知的药剂形式，例如用可可脂或聚乙二醇基料制成的栓剂。
适合非肠道用药的剂型是这类服法已知的药剂形式，例如在合适的溶剂中的灭菌的悬浮液或溶液。
局部用药的剂型可以包含一种基质，本发明的药物活性化合物分散于其中，于是该化合物保持与皮肤接触，以便经皮肤施用化合物。一种合适的经皮组合物可以通过将药物活性化合物与一种局部用的载体，例如矿物油、凡士林和/或蜡(如石蜡或蜂蜡)，以及一种可能的透皮促进剂(如二甲基亚砜或丙二醇)一起混合制备。或者是，可以将活性化合物分散在一种可药用的乳膏、凝胶或油膏基料中。局部制剂中含有的活性化合物的量应当是在预定的局部制剂在皮肤上的时间内能释放出治疗有效量的化合物。
式I的治疗活性化合物可以配制成以气溶胶形式分散到患者口腔或鼻腔中的组合物。这种气溶胶可以由含挥发性喷射剂的泵容器或加压容器给药。
在本发明方法中使用的式I治疗活性化合物也可以用连续输注的方式由外源如静脉输注或由置于体内的化合物源给药。内源包括植入的含有要输注的化合物的植入药物储库，化合物通过渗透连续地释放出来，内源还包括各种植入物，它们可以是(a)液体，例如要输注的化合物的油基悬浮液，这些化合物以例如水溶性很差的衍生物例如十二烷酸盐或亲油的酯形式存在，或者(b)以植入的要输注的化合物的载体形式存在的固体，例如合成树脂或蜡质材料。载体可以是含有所有化合物的单体，或是一系列几个部分，每个部分含一部分要释放的化合物。内源中存在的活性化合物的量应当是在长时间内能释放出治疗有效量的化合物。
在某些制剂中使用尺寸很小的颗粒形式的本发明化合物，例如用流能磨法得到的颗粒可能有利。
在本发明的组合物中，如果需要，活性化合物可以与其它相容的药物活性组分组合使用。
“葡萄糖耐受性降低”一词包括患有胰岛素依赖型糖尿病或非胰岛素依赖型糖尿病的患者。
“葡萄糖耐受性”一词包括肌肉组织内的葡萄糖排出和肝葡萄糖输出。与正常葡萄糖耐受性的偏离是葡萄糖耐受性降低的指示，而在偏离更严重时，是非胰岛素依赖型糖尿病的指示。葡萄糖耐受性可以参考葡萄糖浓度随时间变化曲线相对于基线的“曲线下面积”、参考葡萄糖浓度随时间变化曲线的最大葡萄糖浓度(Cmax)或参考空腹血糖浓度来定量确定。这些数值中任何一个比其正常值明显增加都是葡萄糖耐受性降低的指示。患有葡萄糖耐受性降低或非胰岛素依赖型糖尿病的患者的这些因子显著增高，因此具有减小的葡萄糖耐受性。在葡萄糖耐受性降低和非胰岛素依赖型糖尿病的治疗中，最好是保持尽可能地接近正常的葡萄糖耐受性。
西布曲明盐酸盐增高(改善)患有葡萄糖耐受性降低或非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)的患者的葡萄糖耐受性的能力说明如下。
在一项临床监督的试验中，对过度肥胖的非胰岛素依赖型糖尿病志愿者每日给予西布曲明盐酸盐30mg，共4天，葡萄糖耐受性试验指示，与服用安慰剂的对象比较，服用西布曲明的对象其葡萄糖-时间曲线相对于基线的“曲线下面积”平均值有较大的减小。这表明给患有NIDDM的患者服用西布曲明盐酸盐有改善他们的葡萄糖耐受性的作用。
在另一项临床监督的试验中，对过度肥胖的非胰岛素依赖型糖尿病志愿者每日给予西布曲明盐酸盐15mg共12天，葡萄糖耐受性试验指示，与服用安慰剂的对象相比，服周西布曲明的对象其葡萄糖-时间曲线的最大葡萄糖浓度(Cmax)平均值有较大的减小。这表明给患NIDDM的患者服用西布曲明盐酸盐有改善其葡萄糖耐受性的作用。
权利要求
1.一种改善患有葡萄糖耐受性降低或非胰岛素依赖型糖尿病的患者的葡萄糖耐受性的方法，该方法包括使需要治疗的患者服用和可药用的稀释剂或载体混合在一起的治疗有效量的式I化合物或其可药用盐 其中R1和R2各自独立地是H或甲基。
2.权利要求1的方法，其中式I化合物是N，N-二甲基-1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁胺盐酸盐。
3.权利要求1的方法，其中式I化合物是一水合物形式的N，N-二甲基-1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁胺盐酸盐。
4.式I化合物或其可药用盐在制备用于改善葡萄糖耐受性降低或非胰岛素依赖型糖尿病患者的葡萄糖耐受性的药物中的应用 其中R1和R2各自独立地是H或甲基。
5.N，N-二甲基-1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁胺盐酸盐在制备用于改善葡萄糖耐受性降低或非胰岛素依赖型糖尿病患者的葡萄糖耐受性的药物中的应用。
6.N，N-二甲基-1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁胺盐酸盐一水合物在制备用于改善葡萄糖耐受性降低或非胰岛素依赖型糖尿病患者的葡萄糖耐受性的药物中的应用。
7.式I化合物或其可药用盐用于改善患有葡萄糖耐受性降低或非胰岛素依赖型糖尿病的患者的葡萄糖耐受性的用途 其中R1和R2各自独立地是H或甲基。
8.N，N-二甲基-1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁胺盐酸盐用于改善患有葡萄糖耐受性降低或非胰岛素依赖型糖尿病的患者的葡萄糖耐受性的用途。
9.N，N-二甲基-1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁胺盐酸盐一水合物用于改善患有葡萄糖耐受性降低或非胰岛素依赖型糖尿病的患者的葡萄糖耐受性的用途。
10.一种用于改善葡萄糖耐受性降低或非胰岛素依赖型糖尿病患者的葡萄糖耐受性的药物组合物，该组合物中含有与可药用的稀释剂或载体混合的治疗有效量的式I化合物或其可药用的盐 其中R1和R2各自独立地是H或甲基。
11.一种用于改善葡萄糖耐受性降低或非胰岛素依赖型糖尿病患者的葡萄糖耐受性的药物组合物，该组合物中含有与可药用的稀释剂或载体混合的治疗有效量的N，N-二甲基-1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁胺盐酸盐。
12.一种用于改善葡萄糖耐受性降低或非胰岛素依赖型糖尿病患者的葡萄糖耐受性的药物组合物，该组合物中含有与可药用的稀释剂或载体混合的治疗有效量的N.N-二甲基-1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁胺盐酸盐一水合物。
全文摘要
式I化合物或其可药用盐(其中的R
文档编号A61K31/135GK1144479SQ95192226
公开日1997年3月5日 申请日期1995年2月3日 优先权日1994年2月3日
发明者R·瓦加斯 申请人:克诺尔有限公司