专利名称：降低胆固醇、抗动脉粥样硬化和降低甘油三酯的巯基乙酰胺衍生物的制作方法
背景技术：
冠心病(CHD)仍然是工业化国家中的主要死因。尽管近来CHD的死亡率有所降低，但是在美国每年仍有逾500,000人死于CHD。据估计，CHD每年直接及间接耗费美国1000亿美元。CHD的主要原因是动脉粥样硬化，该疾病的特征是脂类(胆固醇和甘油三酯)沉积在动脉血管壁上，导致动脉管腔变窄，最后使动脉硬化。
动脉粥样硬化的主要临床并发症-冠心病(CHD)或缺血性心脏病仍是工业化国家中的主要死因。现已公认，动脉粥样硬化可以从动脉内皮的局部损伤开始，接着循环单核细胞穿透到动脉壁内膜，在此单核细胞可装载脂蛋白衍生的脂类。几乎在同时，动脉平滑肌细胞从中层迁移到内层，它们在内层增殖，同时在损伤处脂类沉积并且有泡沫细胞的蓄积。随着动脉粥样硬化斑的成长，其进行性阻塞越来越多的受损血管，最终可导致局部缺血、血栓形成或梗塞。因此，需要提供可抑制所需患者动脉粥样硬化进展的方法。
National Institute of Health Consensus Develepment ConferencePanel得到的结论是降低血浆胆固醇水平(特别是低密度脂蛋白胆固醇的血液水平)定会减少由于CHD的心脏病发作危险。血清脂蛋白是循环中脂类的载体。根据密度将其分类，即乳糜微粒，极低密度脂蛋白(VLDL)、中等密度脂蛋白(IDL)、低密度脂蛋白(LDL)和高密度脂蛋白(HDL)。在血液中循环的约50％至70％的胆固醇以LDL形式运载。相比之下，在HDL中发现了约25％的总胆固醇，而VLDL运载大多数血浆甘油三酯，其仅运载约10％至15％的总胆固醇。
脂类消化的产物-乳糜微粒聚集在肠壁上，然后经胸腹淋巴系统运送到外周循环。在此循环中，乳糜微粒被脂蛋白脂酶(LPL)分解成游离脂肪酸和甘油三酯，它们主要被肌肉用来供能或者储存在脂肪组织中。其它血清脂蛋白参与内源合成脂类的转运。当肝脏将甘油三酯和胆固醇以VLDL分泌到血浆中时即开始了内源性脂类的转运。VLDL的甘油三酯在毛细管中被LPL分解成IDL，最后成LDL。肝脏通过受体介导的细胞摄粒作用将一些颗粒迅速清除。剩余颗粒主要以LDL循环。
当细胞死亡、细胞膜翻转时，胆固醇就持续释放到血浆中成为HDL。HDL促进胆固醇从外周细胞的清除并使其便于转运回肝脏。
动脉壁胆固醇几乎完全来自LDL[Brown and Goldstein，Ann.Rev.Biochem.52，223(1983)；Miller，Ann.Rev.Med.31，97(1980)]。Framingham研究者发现LDL水平越高，患CHD的危险性越大[Am.J.Med.80(Suppl.2A)23-32，1986]。具有低水平LDL的患者很少发展成动脉粥样硬化[Patton et.al，Clin.Chem.29，1890(1983)]。因此，需要提供一种降低高胆固醇血症患者或有发展为高胆固醇血症危险患者的血浆胆固醇水平的方法。
高胆固醇水平也与许多疾病有关，包括冠状动脉疾病、心绞痛、颈动脉病、中风、脑动脉硬化和黄瘤。需要提供一种降低高胆固醇患者或有发展为与高胆固醇相关疾病危险患者的血浆胆固醇水平的方法。
高甘油三酯血症是一种血浆中含有过量甘油三酯(＞500mg/dl)的疾病。它在动脉粥样化形成及冠心病发展中发挥作用[Vega and Grundy，Adv.Exp.Med.243，311(1989)]。此外，严重的高甘油三酯血症(＞1000mg/dl)与乳糜微粒血症有关并可引起急性胰腺炎{参见K.Soergel，ACUTE PANCREATITIS，in Gastrointestinal Disease 91，3rd ed.(Sleidenger，M.H.，and Fordtran，J.S.，eds.，)，W.B.Saunders Company，Philadelphia，Pa.，1983，pp.1462-1485；也可参见Brown，M.S.，andGoldstein，J.L.，DRUGS USED IN THE TREATMENT OFHYPERLIPOPROTEINEMIAS，in Goodman and Gillman’s，ThePharmaxological Basis of Therapeutics 34，7th edition，(MacmillanPubishing Co.，New York，1985，pp.827-845))。乳糜微粒的急剧升高可直接诱发胰腺炎，其可通过降低甘油三酯而预防[U.S.Department of Healthand Human Services，NIH Publication No.89-2925，pp.74-77，January1989，“Report of the Expert Panel on Detection，Evaluation andTreatment of High Blood Cholesterolin Adult”]。因此，需要提供一种降低高甘油三酯血症患者血浆甘油三酯水平的方法。
本发明涉及某些巯基乙酰胺衍生物在治疗患有高胆固醇血症和动脉粥样硬化或高甘油三酯血症患者中的应用。发明概述本发明提供了一种治疗所需患者高胆固醇血症、动脉粥样硬化和高甘油血症的方法，包括给予所述患者有效降低胆固醇、抗动脉粥样硬化或降低甘油三酯量的通式(I)化合物及其可药用盐 其中B1和B2独立地为氢；羟基；-OR1(其中R1是C1-C4烷基或Ar-Y-基团，其中Ar是芳基，Y是C0-C4烷基)；或者当B1和B2连接到相邻碳原子上时，B1和B2可以一起与所述相邻的碳原子形成一个苯环或亚甲二氧基；A1、A2和A3独立地为氢；羟基；硝基；氨基；氟；氯；-OR1或Ar-Y-基团；或者当A1和A2连接到相邻碳原子上时，A1和A2可以一起与所述相邻的碳原子形成一个苯环或亚甲二氧基；R2是氢，C1-C4烷基，Ar-Y-基团或者-CH2O-C(O)C(CH3)3；Z是-CH2-，-O-，-S-， 其中R3是氢，C1-C4烷基，Ar-Y-基团，R4是-CF3，C1-C10烷基或Ar-Y-基团；m是0到5的整数；X选自下述基团 其中R5和R6独立地为C1-C4烷基或Ar-Y-基团，n是0-2的整数；n’是1-2的整数。
本发明另外提供了一种治疗所需患者高胆固醇血症、动脉粥样硬化和高甘油血症的方法，包括给予所述患者有效降低胆固醇、抗动脉粥样硬化或降低甘油三酯量的通式(I)化合物。发明详述本文所用术语“C1-C4烷基”是指含有1到4个碳原子的饱和直链或支链烃基，包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基等。术语“C1-C10烷基”是指1到10个碳原子的饱和直链或支链烃基，包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、2，3-二甲基-2-丁基、庚基、2，2-二甲基-3-戊基、2-甲基-2-己基、辛基、4-己基-3-庚基、庚基、辛基、壬基或癸基等。术语“卤素”、“卤”、“卤化物”或“Hal”是指氯、溴或碘原子。术语“BOC”是指叔丁氧羰基。术语“C1-C4烷氧基”是指1到4个碳原子的饱和直链或支链烃羰基，包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基等。
本文所用术语“Ar-Y-”是指Ar是芳基、Y是C0-C4烷基的基团。术语“Ar”是指未取代的或被1至3个取代基取代的苯基或萘基，取代基选自亚甲二氧基、羟基、C1-C4烷氧基、氟和氯。术语“C0-C4烷基”是指0到4个碳原子的饱和直链或支链烃基，包括单键、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基等。术语“Ar-Y-”特别包括苯基、萘基、苯甲基或苄基、苯乙基、对甲氧基苄基、对氟苄基和对氯苄基。
本文所用符号“～”是指连接到立体化学未确定手性原子上的化学键。
通式(I)化合物可以与任何无毒的有机酸或无机酸形成可药用盐。形成适当盐的无机酸例子有盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸以及酸金属盐，例如磷酸二氢钠和硫酸氢钾。形成适当盐的有机酸的例子包括一、二和三羧酸。这种酸的例子有，例如乙酸、三氟乙酸、乙醇酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、马来酸、羟基马来酸、苯甲酸、羟基苯甲酸、苯基乙酸、肉桂酸、水杨酸、2-苯氧基苯甲酸和磺酸例如甲磺酸、三氟甲磺酸、2-羟基乙磺酸和对苯甲磺酸。
通式(I)化合物可以通过本领域技术人员熟知的方法和技术制备。制备这些化合物的总合成方案如方案A所示，除非另外说明，其中所有的取代基都如前所定义。
方案A
方案A续
方案A续
方案A续Z″＝-CH2-，-O-，-S-，-NH-or a bondZ′＝-NR3′-or-NC(O)R4-R2′＝a C1-C4alkyl，an Ar-Y- group or-CH2O-C(O)C(CH3)3 R3″＝BOC，C1-C4alkyl or an Ar-Y- group
步骤a中，通过将适当的结构(1)氨基三环化合物与适当的结构(2)(R)-溴代酸化合物反应而制备适当的结构(3a)(R)-溴代三环化合物。例如，适当的结构(1)氨基三环化合物可以与适当的结构(2)(R)-溴代酸化合物在偶联剂如EEDQ(2-乙氧基-2-乙氧羰基-1，2-二氢-喹啉)、DCC(1，3-二环己基碳化二亚胺)或二乙基氰基膦酸的存在下于适当非质子传递溶剂如二氯甲烷中反应而得适当的结构(3a)(R)-溴代-三环化合物。
在选择性的步骤b中，其中Z是NH的结构(3a)(R)-溴代三环化合物中氨基官能团可以与适当的结构为R3，(n-1)CHO的醛用本领域已知的氰基氢硼化钠进行还原性烷基化作用而得相应的结构(3b)(R)-溴代三环化合物，其中Z是NR3’，其中R3’是C1-C4烷基或Ar-Y基团。
同样，其中Z是 NH的结构(3b)(R)-溴代三环化合物的氨基官能团可以用本领域已知的适当的结构为R4CO-Cl的酰基氯或者适当的结构为(R4CO)-O的酸酐进行酰基化得到其中Z是N-C(O)R4相应的结构(3b)(R)-溴代三环化合物。
在步骤c中，适当的结构(5)(S)-氨基乙酰硫代三环化合物可以通过将适当的结构(3a或3b)(R)-溴代三环化合物与适当的结构(4a或4b)氨基硫代乙酸三苯基甲酯在碱性条件如氢化钠、硫化氢下于适当非质子传递溶剂如二甲基甲酰胺中反应而制备。
在步骤d中，适当的结构(5)(S)-氨基乙酰硫代三环化物中二苯基甲酯官能团可以用三氟乙酸除去而得相应的结构(6)(S)-氨基乙酰硫代三环化合物。
对于其中X’是下述基团(其中R3”是BOC)的结构(5)(S)-氨基乙酰硫代三环化合物，BOC保护基在步骤d的二苯基甲酯除去过程中也被除去
在选择性步骤e中，适当的结构(6)(S)-氨基乙酰硫代三环化合物中羧酸官能团可以通过本领域熟知的技术重新酯化而得相应的结构(7)(S)-氨基乙酰硫代三环化合物。
此外，其中X 是结构(6)的(S)-氨基硫代三环化合物中硫化物官能团可以通过本领域熟知的技术和方法，例如用一过氧邻苯二甲酸镁六水合物氧化而得其中X是 或2)的结构(6)(S)-氨基硫代三环化合物。
另外，其中A1、A2或A3是硝基的结构(6)(S)-氨基硫代三环化合物的硝基官能团可以通过本领域熟知的技术和方法，例如用锌/乙酸还原而得其中A1、A2或A3是氨基的结构(6)(S)-氨基硫代三环化合物。
尽管方案A提供了其中硫代乙酸官能团是(S)-构型的通式(I)化合物的制备方法，但是用适当的结构(2)(R)-溴代化合物取代相应的(S)-溴代化合物即可制备其中硫代乙酸官能团是(R)-构型的通式(I)化合物。
方案B提供了制备结构(4a和4b)的氨基硫代乙酸三苯基甲酯的总合成方案。
方案B n′＝1 or 2R3″＝BOC，C1-C4烷基或-Ar-Y基在步骤a中，将三苯基甲基硫醇(8)和溴乙酰溴(9)在碱性条件如吡啶下于非质子传递溶剂如二氯甲烷中反应而得结构(10)的溴硫代乙酸三苯基甲酯。
在步骤b中，将结构(10)的溴硫代乙酸三苯基甲酯与适当的结构(11)氨基化合物在碱性条件如吡啶下于非质子传递溶剂如二氯甲烷中反应而得适当的结构(4a)氨基硫代乙酸三苯基甲酯化合物。
在选择性步骤c中，其中X代表 的结构(4a)氨基硫代乙酸三苯基甲酯的硫化物官能团可以通过本领域熟知的技术和方法例如用间氯过苯甲酸氧化而得其中X代表 (其中n’是1或2)的结构(4b)氨基硫代乙酸三苯基甲酯化合物。
同样，通式(I)化合物可以按照方案C制备。在方案C中，除非另外指明，所有的取代基都如前定义。
方案C
方案C续
方案C续 R3″＝BOC，a C1-C4alkyl or an Ar-Y- group
在选择性步骤a中，其中Z是NH的结构(3a)(R)-溴代三环化合物的氨基官能团可以用如前所述方案A选择性步骤b的适当结构为R3’(n-1)CHO的醛进行还原烷基化作用，得到其中Z是NR3’(其中R3是C1-C4烷基或Ar-Y基团)的结构(3b)(R)-溴代三环化合物。
在步骤b中，适当的结构(13)(S)-乙酰硫代三环化合物可以通过将适当的结构(3a或3b)(R)-溴代三环化合物与硫代乙酸(12)在诸如碳酸铯碱的存在下反应而制备。反应物通常在适当有机溶剂如二甲基甲酰胺中接触。反应物通常于室温-起搅拌1至8形式。将所得结构(13)的(S)-硫代乙酸酯通过本领域已知的提取方法从反应区回收。通过色谱法纯化。
在步骤c中，适当的结构(13)(S)-硫代乙酸酯中(S)-硫代乙酸酯官能团可以用氨在适当质子溶剂如乙醇中水解成相应结构(14)的(S)-硫醇化合物。
在步骤d中，适当的结构(14)(S)-硫醇化合物中适当硫醇官能团可以在适当偶联剂存在下与适当的结构(15)酸偶联而得适当的结构(5)(S)-氨基乙酰硫代三环化合物。例如，适当的结构(14)(S)-硫醇化合物可以在偶联剂如对甲苯磺酸2-氟代-1-甲基吡啶翁、EDCI(1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐)、羰基二咪唑、EEDQ(1-乙氧基羰基-2-乙氧基-1，2-二氢喹啉)、DCC(1，3-二环己基碳二亚胺)或氰基膦酸二乙酯存在下于适当非质子传递溶剂如二氯甲烷中反应而得适当的结构(5)(S)-氨基乙酰硫代三环化合物，其可用于前述方案A的步骤d。
其中Z是-O-的结构(1)氨基三环化合物可以按照方案D制备。在方案D中，除非另外指明，所有的取代基都如前定义。
方案D
方案D续 方案D提供了Z是-O-的结构(1)氨基三环化合物的总合成方法。在步骤a中，将适当的结构(15)苯邻二甲酰亚胺保护的(S)-苯基丙氨酸衍生物转化为相应的酰基氯，然后与适当的结构(16)L-丝氨酸甲酯反应而得相应结构(17)的1-氧代-3-苯基丙基-L-丝氨酸甲酯。
例如，适当的结构(15)苯邻二甲酰亚胺保护的(S)-苯基丙氨酸衍生物可以与草酰氯在适当非质子传递溶剂如二氯甲烷中反应。然后所得酰基氯可与适当的结构(16)L-丝氨酸甲酯用N-甲基吗啉在适当非质子传递溶剂如二甲基甲酰胺中偶联而得适当的结构(17)1-氧代-3-苯基丙基-L-丝氨酸甲酯。
在步骤b中，将适当的结构(17)1-氧代-3-苯基丙基-L-丝氨酸甲酯的羟基官能团用结构(18)的亚氨酸烯丙酯烯丙化为相应结构(19)的1-氧代-3-苯基丙基-L-丝氨酸-O-烯丙基甲酯。
例如，将适当的结构(17)1-氧代-3-苯基丙基-L-丝氨酸甲酯与2摩尔当量的结构(18)亚氨酸烯丙酯和1摩尔当量的适当酸如三氟甲磺酸接触。反应物通常在适当有机溶剂化合物如二氯甲烷/环己烷中接触。反应物通常于室温在惰性气氛下搅拌2-24小时。通过本领域已知的提取方法将结构(19)的1-氧代-3-苯基丙基-L-丝氨酸-O-烯丙基甲酯从反应区中回收。通过硅胶色谱法或结晶法纯化。
在步骤c中，将适当的结构(19)1-氧代-3-苯基丙基-L-丝氨酸-O-烯丙基甲酯环化而得相应的结构(20)(4S)-烯胺。
例如，首先将适当的结构(19)1-氧代-3-苯基丙基-L-丝氨酸-O-烯丙基甲酯与摩尔过量的臭氧/氧混合物接触。反应物通常在适当有机溶剂混合物如二氯甲烷/甲醇中接触。反应物通常于-78℃至-40℃的温度范围搅拌5分钟至30分钟或者直至蓝色稳定。用过量的二甲硫终止反应并通过本领域已知的提取方法将中间产物醛化合物从反应区回收。
然后使中间产物醛化合物与三氟乙酸在适当非质子传递溶剂如二氯甲烷中接触而得相应结构(20)的(4S)-烯胺。
在步骤d中，通过酸催化的Friedel-Crafts反应将适当的结构(20)(4S)-烯胺环化而得相应结构(21)的(4S)-三环化合物。例如，用三氟甲磺酸和三氟乙酸酐在适当非质子传递溶剂如二氯甲烷中处理可以将适当的结构(20)(4S)-烯胺转化为相应的结构(21)(4S)-三环化合物。
在步骤d中，由于处理的条件，有必要将羧酸官能团重新酯化。例如用溴二苯基甲烷在适当非质子传递溶剂如二甲基甲酰胺和非亲核碱如碳酸铯中处理粗产物可得到相应的(4S)-二苯基甲酯。
在步骤e中，将适当的结构(21)(4S)-三环化合物的苯邻二甲酰亚胺保护基除去而得X是-O-的相应结构(1)氨基三环化合物。例如，用一水合肼在适当质子溶剂如甲醇中可除去适当的结构(21)(4S)-三环化合物中苯邻二甲酰亚胺保护基，得到相应结构(1a)的氨基三环化合物。
Z是-NH-的结构(1)氨基三环化合物可以按照方案E制备。在方案E中，除非另外指明，所有的取代基都如前定义。
方案E
方案E提供了制备Z是-NH-的结构(1)氨基三环化合物的总合成方法。
在步骤a中，将适当的结构(15)苯邻二甲酰亚胺保护的(S)-苯基丙氨酸衍生物转化为相应的酰基氯，然后与适当的结构(22)3-三氟乙酰氨基-3-烯丙基-L-2-氨基丙酸甲酯反应而得相应结构(23)的1-氧代-3-苯基丙基-N-三氟乙酰基-N-烯丙基-L-氨基酸甲酯，如前方案D步骤a所述。
结构(22)的3-三氟乙酰氨基-3-烯丙基-L-2-氨基丙酸甲酯可以从Nα-(苄氧羰基)-β-(氨基)-L-丙氨酸以四步的方法制备。
首先通过本领域技术人员熟知的技术和方法例如甲醇/硫酸酯化作用将Nα-(苄氧羰基)-β-(氨基)-L-丙氨酸转化为Nα-(苄氧羰基)-β-(氨基)-L-丙氨酸甲酯。
然后在前述方案D步骤b的条件下用三氯乙酰亚胺酸烯丙酯将Nα-(苄氧羰基)-β-(氨基)-L-丙氨酸甲酯的β-氨基官能团烯丙基化为相应的Nα-(苄氧羰基)-β-(烯丙氨基)-L-丙氨酸甲酯。
然后将Nα-(苄氧羰基)-β-(烯丙氨基)-L-丙氨酸甲酯中的β-烯丙氨基用本领域已知的三氟乙酸酐酰化为Nα-(苄氧羰基)-β-(三氟乙酰基-烯丙氨基)-L-丙氨酸甲酯。
然后用本领域已知的三氟乙酸硼/三氟乙酸除去Nα-(苄氧羰基)保护基，得到结构(22)的3-三氟乙酰氨基-3-烯丙基-L-2-氨基丙酸甲酯。
在步骤b中，将适当的结构(23)1-氧代-3-苯基丙基-n-三氟乙酰基-N-烯丙基-L-氨基酸甲酯环化而得如前述方案D步骤c所述的结构(24)相应烯胺。
在步骤c中，将适当的结构(24)(4S)-烯胺环化而得如前述方案D步骤d所述的相应结构(25)的(4S)-三环化合物。
在步骤d中，将适当的结构(25)(4S)-三环化合物中的苯邻二甲酰亚胺保护基除去而得方案D步骤e所述的相应结构(1b)氨基三环化合物。
Z是-CH2-的结构(1)氨基三环化合物可以按照方案F制备。在方案F中，除非另外指明，所有的取代基都如前定义。
方案F
方案F续 方案F提供了制备Z是-CH2-的结构(1)氨基三环化合物的总合成方法。
在步骤a中，适当的结构(15)苯邻二甲酰亚胺保护的(S)-苯基丙氨酸衍生物可以转化为相应的酰基氯，然后与适当的结构(26)氨基酸甲酯进行偶联反应。例如，适当的结构(15)苯邻二甲酰亚胺保护的(S)-苯基丙氨酸衍生物可以与草酰氯在适当非质子传递溶剂如二氯甲烷中反应。然后用N-甲基吗啉在适当非质子传递溶剂如二甲基甲酰胺中将所得酰基氯与适当的结构(26)氨基酸甲酯偶联，得到适当的结构(27)1-氧代-3-苯基丙基-氨基酸甲酯衍生物。
在步骤b中，适当的结构(27)1-氧代-3-苯基丙基-氨基酸甲酯衍生物的羟基亚甲基官能团可以通过本领域熟知的氧化技术氧化成适当的结构(28)醛。例如，适当的结构(27)1-氧代-3-苯基丙基-氨基酸甲酯衍生物的羟基亚甲基官能团可以通过Swern氧化作用用草酰氯和二甲基亚砜在适当非质子传递溶剂如二氯甲烷中氧化成适当的结构(28)醛。
在步骤c中，适当的结构(28)醛可以在酸催化下环化成适当的结构(29)烯胺。例如，通过用三氟乙酸在适当非质子传递溶剂如二氯甲烷处理可将适当的结构(28)醛环化成适当的结构(29)烯胺。
在步骤d中，通过前述方案D步骤d酸催化的Friedel-Crafts反应将适当的结构(29)烯胺转化为相应的结构(30)三环化合物。
在步骤e中，适当的结构(30)三环化合物的苯邻二甲酰亚胺保护基可以用本领域熟知的技术和方法除去。例如，用一水合肼于适当质子溶剂如甲醇中可将适当的结构(30)三环化合物的苯邻二甲酰亚胺保护基除去，得到相应的结构(1c)氨基三环化合物。
Z是单键的结构(1)氨基三环化合物可按照方案G制备。在方案G中，除非另外指明，所有的取代基都如前定义。
方案G
方案G提供了制备Z是单键的结构(1)氨基三环化合物的总合成方法。
在步骤a中，可以用一当量的非亲核碱如二异丙基氨化锂在适当非质子传递溶剂如四氢呋喃中处理结构(31)的N-(苯基亚甲基)甘氨酸甲酯，接着加入结构(32)的4-卤代丁烯，得到结构(33)的2-(3-丁烯基)-N-(苯基亚甲基)甘氨酸甲酯。
在步骤b中，结构(33)的2-(3-丁烯基)-N-(苯基亚甲基)甘氨酸甲酯可以在酸条件下例如与盐酸在适当非质子传递溶剂如乙醚中水解而得结构(34)的2-(3-丁烯基)-甘氨酸甲酯。
在步骤c中，通过将适当的结构(15)苯邻二甲酰亚胺保护的(S)-苯基丙氨酸化合物与结构(34)的2-(3-丁烯基)-甘氨酸甲酯在偶联反应条件下如与EEDQ与适当非质子传递溶剂如二氯甲烷中反应而制备适当的结构(35)酰胺化合物。
在步骤d中，适当的结构(35)酰胺化合物的烯烃官能团可以在氧化裂解条件下如用臭氧处理并在适当溶剂混合物如二氯甲烷和甲醇中转化为适当的结构(36)醛化合物。
Z是单键的结构(1)氨基三环化合物可以按照方案F步骤c-e的方法从适当的结构(36)醛制备。
本领域的技术人员易于获得方案A至G使用的起始物。例如结构(1)的某些三环化合物可以按照欧洲专利0249223(1987年12月16日)制备。Nα-(苄氧羰基)-β-(氨基)-L-丙氨酸甲酯在J.Am.Chem.Soc.107(24)71051985中有所描述，N-(苯基亚甲基)甘氨酸甲酯描述在J.Org.Chem.41，34911976中，三氯乙酰亚胺酸烯丙酯描述在J.Chem.Soc.Perkin Trans.1(11)2247 1985中。
以下实施例是方案A至G所述的代表性合成。这些实施例应理解为仅是说明而并非以任何方式限定本发明的范围。本文所用下述术语的含义为“g”表示克，“mmol”表示毫摩尔数，“mL”表示毫升、“bp”表示沸点、“mp”表示熔点、“℃”表示摄氏温度、“mmHg”表示毫米汞柱、“μL”表示微升、“μg”表示微克及“μM”表示微摩尔。
实施例1[4S-[4α，7α(R*)，12bβ]]-7-[(1-氧-2(S)-(4-吗啉代)-乙酰硫代-3-苯基丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯氮杂_-4-羧酸·三氟乙酸盐-MDL 101，264 方法A方案F，步骤a(S)-N-[2-(1，3-二氢-1，3-二氧-2H-异吲哚-2-基)-1-氧-3-苯丙基]-6-羟基-(S)-正亮氨酸甲酯将邻苯二甲酸酐(1.82千克，12.3摩尔)、(S)-苯基丙氨酸(1.84千克，11.1摩尔)和无水二甲基甲酰胺(2.26升)混合。氮气氛下于115-120℃搅拌2小时。迅速倒入搅拌下的水(32.6升)中，于0℃冷却过夜。过滤，用冷水洗涤(2×2升)，空气干燥。溶于9A乙醇(8.05升)和水(8.05升)的混合液中，于回流温度加热。重力过滤，冷却至环境温度，在约0℃冷冻过夜。过滤结晶的成为，用冷50∶50的9A乙醇/水(2×2升)洗涤，空气干燥而得2.96千克(9.03％)N-邻苯二甲酰基-(S)-苯基丙氨酸；熔点177-179℃。
将N-邻苯二甲酰基-(S)-苯基丙氨酸(50.2克，0.17摩尔)、二氯甲烷(660毫升)和二甲基甲酰胺(0.5毫升)于氮气氛下混合。搅拌下经约5分钟加入草酰氯(17.7毫升，0.2摩尔)。环境温度下搅拌3小时，于真空中蒸发溶剂而得N-邻苯二甲酰基-(S)-苯基丙氨酸的酰氯固体(54.3克，101.9％)。
将6-羟基-(S)-正亮氨酸甲酯的盐酸盐(33.5克，0.1摩尔)和二甲基甲酰胺(201毫升)混合，冷却至约0℃，在氮气下放置。冷却下滴加入N-甲基吗啉(51毫升，0.46摩尔)，反应罐的温度保持在0-5℃。于0-5℃再搅拌10分钟，然后经30分钟于冷却下(使温度保持在0-5℃)加入N-邻苯二甲酰基-(S)-苯基丙氨酸的酰氯(53.5克，0.17摩尔)的二氯甲烷(270毫升)溶液。除去冷却浴，于室温搅拌18小时。
在真空中蒸发二氯甲烷，用乙酸乙酯(800毫升)稀释残余物。用水(800毫升)提取所得混合物，分离有机层并用1N的盐酸(270毫升)和水(3×500毫升)萃取。干燥有机层(硫酸镁)，过滤，真空中蒸发而得粗产物(76克，98％)。将粗产物溶于热甲苯(223.5毫升)中，冷却至室温，然后于约O℃冷却过夜。过滤结晶的成为，用冷甲苯洗涤，空气干燥而得56.6克(76％)标题化合物；熔点128-130℃。方案F，步骤b2-(1，3-二氢-1，3-二氧-2H-异吲哚-2-基)-1-氧-3-苯丙基-6-氧-(S)-正亮氨酸甲酯将草酰氯(80毫升，0.92摩尔)和二氯甲烷(2升)混合并于氮气下放置。冷却至低于-50℃，加入二甲基亚砜(65-4毫升，0.92摩尔)的二氯甲烷(425毫升)溶液。搅拌15分钟，经约45分钟加入(S)-N-[2-(1，3-二氢-1，3-二氧-2H-异吲哚-2-基)-1-氧-3-苯丙基]-6-羟基-(S)-正亮氨酸甲酯(200克，0.456摩尔)的二氯甲烷(800毫升)溶液，使反应罐的温度低于-50℃保持30分钟。经30分钟加入三乙胺(420毫升，3.01摩尔)。搅拌同时升温至0℃1.25小时。将反应混合物转移至12升的烧瓶中。搅拌并冷却，同时加入OXONE(过氧化一硫酸钾)(566克)的水溶液(6.74升)，加入的速度应使反应罐温度保持在低于15℃。搅拌5分钟，分离有机层，用二氯甲烷(1升)萃取水层。合并有机相，干燥(硫酸镁)并过滤而得标题化合物溶液。方案F，步骤c[S-(R*，R*)]-N-[2-(1，3-二氢-1，3-二氧-2H-异吲哚-2-基)-1-氧-3-苯丙基]-1，2，3，4-四氢-2-吡啶羧酸甲酯将2-(1，3-二氢-1，3-二氧-2H-异吲哚-2-基)-1-氧-3-苯丙基-6-氧-(S)-正亮氨酸甲酯的二氯甲烷溶液(体积约4.5升)转移至12升的烧瓶中，于氮气下放置。搅拌并一次加入三氟乙酸(440毫升，5.71摩尔)。将所得混合物于室温搅拌1使，然后快速冷却至约0℃。缓慢将氢氧化钠(240克，6.0摩尔)的水溶液(3.4升)加到剧烈搅拌的混合物中，加入的速度应使反应罐的温度保持在约0℃。分离有机相，用二氯甲烷(1升)萃取水相。合并有机相，干燥(硫酸镁)。过滤，真空中除去溶剂而得残余物(262克，137％)。
将上述残余物溶于乙醚(1升)，用水洗涤(5×500毫升)。真空中蒸发有机相而得229克残余物。将该残余物用二氯甲烷(200毫升)稀释，通过硅胶色谱法(二氯甲烷)纯化而得225克粘稠状残余物。
将上述残余物用乙醚(250毫升)稀释，于室温放置24小时。过滤固体，用乙醚洗涤，空气干燥而得123.2克，熔点140-142.5℃。通过蒸干溶剂直至反应罐温度达75℃而进行重结晶(二氯甲烷(125毫升)/异丙醇(615毫升))，将所得样品于室温放置24小时。过滤，用冷异丙醇洗涤，空气干燥而得101.5克标题化合物；熔点144-146℃。
将101.5克滤液于真空中蒸发而得24克，重结晶(异丙醇)而得另外3.5克标题化合物。
将123.2克滤液于真空中蒸发而得62克油。通过硅胶色谱法纯化(25％乙酸乙酯/75％己烷)，收集到21-500毫升级分。将级分9-20合并，真空中蒸发而得35克粘稠状油。重结晶三次(异丙醇/5毫升/克)而得另外11.9克标题化合物；熔点142.5-144.5℃。有用物的总产率116.9克(61.3％)。方案F，步骤d[4S-[4α，7α(R*)，12b β]]7-[(1，3-二氢-1，3-二氧-2H-异吲哚-基)]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯氮杂_-4-羧酸，二苯基甲酯将三氟甲磺酸(500克，3.33摩尔)和三氟乙酸酐(74.8毫升，0.53摩尔)混合并于氮气下放置。搅拌并加入[S-(R*，R*)]-N-[2-(1，3-二氢-1，3-二氧-2H-异吲哚-2-基)-1-氧-3-苯丙基]-1，2，3，4-四氢-2-吡啶羧酸甲酯(200克，0.48摩尔)的二氯甲烷(1升)溶液，冷却使反应罐温度保持低于35℃。于环境温度搅拌2天。倒入剧烈搅拌下的冰水(5升)中，搅拌30分钟。用乙酸乙酯萃取(3×1升)，合并有机相并用水洗涤(3×500毫升)。真空中蒸发得残余物。将该残余物溶于乙酸乙酯(4升)中，用1/4饱和的碳酸氢钾(1升)萃取，然后用1/3饱和的碳酸氢钾(7×1升)萃取。合并含水萃取物并用乙酸乙酯(2升)稀释。将所得混合物搅拌，冷却至5-10℃。用浓盐酸(约750毫升)调pH值至2。
分离有机相，用乙酸乙酯(3×1升)萃取水相。合并乙酸乙酯萃取物，用水(3×1升)洗涤，然后用氮化钠(0.8升)洗涤，干燥(硫酸镁)。过滤并用乙酸乙酯洗涤(3×200毫升)。真空中蒸发而得(188.3克，101.5％)无色泡沫状[4S-[4α，7α(R*)，12bβ]]-7-[(1，3-二氢-1，3-二氧-2H-异吲哚-基)]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯氮杂_-4-羧酸。
将[4S-[4α，7α(R*)，12bβ]]-7-[(1，3-二氢-1，3-二氧-2H-异吲哚-基)]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯氮杂_-4-羧酸(113.9克，0.28摩尔)的二氯甲烷(1.2升)溶液溶解，用无水硫酸镁(60克)干燥。过滤，用二氯甲烷洗涤(3×200毫升)。真空中蒸发而得残余物。将该残余物溶于无水二甲基甲酰胺(860毫升)，于氮气下放置。一次加入碳酸铯(98.9克，0.3摩尔)。于环境温度搅拌45分钟。加入溴代二苯基甲烷(164.8克，0.67摩尔)。将所得混合物于环境温度搅拌18小时。用乙酸乙酯(2.464升)和水(630毫升)终止反应。分离有机相，用水(7×625毫升)、1/4饱和碳酸氢钾(625毫升)、水(625毫升)和饱和氯化钠(625毫升)洗涤。干燥(硫酸镁)，过滤并于真空中蒸发而得214.4油。将合并的水洗物用乙酸乙酯(3×500毫升)萃取，用水(4×300毫升)洗涤并干燥(硫酸镁)。过滤并于真空中蒸发而得另外的20.2克油。
将粗产物(234.6克)溶于二氯甲烷(200毫升)，滤过硅胶塞(213克)，用二氯甲烷(2升)洗脱。煮沸掉溶剂，当反应罐温度达最高-65℃时，加入己烷(3升)代替该溶剂。冷却至环境温度，滗去沉降下的油并结晶(9A乙醇)得96.6克(60％)标题化合物；熔点153-155℃。方案F，步骤e〔4S-〔4α，7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧代吡啶并-〔2，1-a〕〔2〕苯并氮_-4-羧酸，二苯基甲酯将〔4S-〔4α，7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1，3-二氧代-2H-异氮杂茚-2-基)〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧代吡啶并〔2，1-a 〕〔2〕苯并氮_-4-羧酸，二苯基甲酯(170.9克，0.3摩尔)，-水合肼(34.4克，0.68摩尔)和甲醇(3.4升)在氮气下混合。加热回流5小时。冷至环境温度，过滤除去邻苯二甲酰肼。真空下蒸发滤液得残余物，在氯仿(600毫升)中使成淤浆。过滤除去不溶的邻苯二甲酰肼，氯仿(4×210毫升)洗，滤液水洗(4×429毫升)，干燥(硫酸镁)，过滤。蒸发滤液得到标题化合物的固体状残余物，重142克。(107.7％)。方案B，步骤a及b4-吗啉硫羟乙酸三苯基甲酯将三苯基甲硫醇(27.6克，100毫摩尔)和吡啶(10毫升)溶于二氯甲烷(120毫升)中。冷至-50℃，加入溴代乙酰溴，搅拌20分钟，同时升至室温。加入吗啉(27毫升，300毫摩尔)，必要时冷却，以保持环境温度。搅拌3小时，过滤，倾入二氯甲烷中。水、盐水洗涤，干燥(硫酸镁)。真空下蒸去溶剂，以色谱法，结晶法纯化，得到晶状固体的标题化合物。方案A，步骤a〔4S-〔4α-7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧代-2(R)-溴-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧代吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮_-4-羧酸，二苯基甲酯将〔4S-〔4α-7α(R*)，12bβ〕〕-7-氨基-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧代吡啶并〔2，1-a 〕〔2〕苯并氮_-4-羧酸，二苯基甲酯(10毫摩尔)，(R)-3-苯基-2-溴丙酸(2.75克，12毫摩尔)，2-乙氧基-2-乙氧羰基-1，2-二氢-喹啉(EEDQ)(3.0克，12毫摩尔)及二氯甲烷(25毫升)混合。室温搅拌4小时，二氯甲烷稀释，以10％盐酸，饱和碳酸氢钠及盐酸洗涤。干燥(硫酸镁)，真空下蒸发溶剂。重结晶纯化(25％乙酸乙酯/己烷)，得到白色固体状的标题化合物。(6.1克，94％)熔点167-168℃。
方案A，步骤c〔4S-〔4α-7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧代-2(S)-(4-吗啉代)-乙酰硫代-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧代吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮_-4-羧酸，二苯基甲酯在氮气下将氢化钠(60％悬浮液，175毫克，4.0毫摩尔)悬浮于无水二甲基甲酰胺(4毫升)中。向悬浊液中通入硫化氢气体。直至全部溶解。加入4-吗啉硫醇乙酸三苯基甲酯(1.61克，4.0毫摩尔)，缓缓加热1.5小时，并向溶液中吹入氮气，以促进过量硫化氢气体除去。加入〔4S-〔4α-7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧代-2(R)-溴-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧代吡啶并〔2，1-a 〕〔2〕苯并氮_-4-羧酸，二苯基甲酯(1.3克，2.0毫摩尔)，搅拌2小时。倾入水中，提取至乙酸乙酯中，以盐水洗涤，干燥(硫酸镁)。真空干蒸去溶剂，色谱纯化(30-60％乙酸乙酯/己烷)得到无色泡沫状标题化合物(1.3克，89％)方案A，步骤d〔4S-〔4α-7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧代-2(S)-(4-吗啉代)-乙酰硫代-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧代吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮_-4-羧酸，三氟乙酸酯--MDL 101，264将〔4S-〔4α-7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧代-2(S)-(4-吗啉代)-乙酰硫代-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧代吡啶并〔2，1-a 〕〔2〕苯并氮_-4-羧酸，二苯基甲酯(1.46克，2.0毫摩尔)，苯甲醚(0.5毫升)与二氯甲烷(6毫升)混合。通氮气下，冷至-50℃。1分钟内加入三氟乙酸(3.0毫升)，搅拌下在2小时内恢复至室温。真空下蒸去溶剂，以己烷和二氯甲烷研制，高真空度下干燥，得到轻质褐色泡沫状的标题化合物。(1.47g)方法B方案C，步骤b〔4S-〔4α-7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧代-2(S)-乙酰硫代-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧代吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮_-4-羧酸，二苯基甲酯将硫代乙酸(1.1毫升，15.4毫摩尔)加入碳酸铯(2.51克，7.7毫摩尔)的甲醇(30毫升)溶液中。室温搅拌反应混和物30分钟，真空下蒸发溶剂，真空干燥2小时。将桔色的固体残余物溶于二甲基甲酰胺(40毫升)中，缓缓加入〔4S-〔4α-7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧代-2(R)-溴-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧代吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮_-4-羧酸，二苯基甲酯的二甲基甲酰胺(60毫升)溶液中。室温搅拌反应混合物1小时，以乙酸乙酯稀释，水、盐水洗涤，硫酸镁干燥，真空下蒸去溶剂。硅胶色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯/6∶4)，得到泡沫状标题化合物(3.74克，75％)1H NMR(CDCl3)δ7.46(d，1，J＝9Hz)，7.18-7.37(m，12)，6.89-7.13(m，6)，6.62(m，1)，6.26(s，1)，5.56(m，1)，5.37(m，2)，4.39(t，1，J＝7.5Hz)，3.28-3.43(m，2)，3.06(dd，1，J＝7.5，15Hz)，2.58-2.27(m，3)，2.40(s，3)，2.02-1.86(m，1)，1.62-1.84(m，3).
方案C，步骤c〔4S-〔4α-7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧代-2(S)-硫代-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧代吡啶并〔2，1-a 〕〔2 〕苯并氮_-4-羧酸，二苯基甲酯将〔4S-〔4α-7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧代-2(S)-乙酰硫代-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧代吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮_-4-羧酸，二苯基甲酯(3.85克，5.95毫摩尔)悬浮于绝对乙醇(100毫升)中，加入饱和的乙醇胺(100毫升)。室温搅拌反应混合物1.5小时，蒸去溶剂，将残余物溶于二氯甲烷中。水、盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，真空下蒸去溶剂，得到透明、固体状的标题化合物(3.38克，94％)IR(KBr)3429，3393，3061，3030，2943，1734，1649，1495，1439，1283，1250，747，700cm-1；1H NMR(CDCl3)δ7.61(d，1，J＝6.6Hz)，7.14-7.37(m，12)，6.88-7.12(m，6)，6.63(m，1)， 6.28(s，1)，5.58(m，1)，5.29-5.44(m，2)，3.65(q，1，J＝8.1Hz)，3.38(dd，1，J＝6，17.4Hz)，3.05(dd，1，J＝5.4，15Hz)，2.54(dd，1，J＝12，17.4Hz)，2.34-2.47(m，2)，2.07(d，1，J＝8.7Hz)，1.85-2.01(m，1)，1.61-1.85(m，3)；13C NMR(CDC13)δ171.74，170.94，169.61，139.89，138.97，137，47，136.50，135.29，130.81，129.39，128.39，128.27，128.19，127.79，127.71，127.39，126.95，126.91，126.80，125.42，124.66，78.29，51.14，51.03，48.51，44.57，41.34，36.45，24.92，17.10；MS(FAB)m/z 605[M+＋H]，393，167.
分析C37H36N2O4S·0.5H2O计算值C，72.40；H，6.08；N，4.56；实测值C，72.49；H，6.11；N，4.40。
方案C，步骤d〔4S-〔4α-7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧代-2(S)-(4-吗啉代)-乙酰硫代-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧代吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮_-4-羧酸，二苯基甲酯将溴代乙酸叔丁酯(1当量)溶于四氢呋喃中，注射器加入吗啉(2.2当量)。室温搅拌反应混合物2小时，过滤，乙酸乙酯洗滤饼。合并有机滤液，饱和碳酸钠(2X)、水(2X)、盐水洗。干燥(硫酸钠)，过滤，真空除溶剂。以乙酸乙酯溶解油性残余物，冰冷，向溶液中通入氯化氢气体。室温搅拌过夜，冷却，过滤得吗啉代乙酸(85％)，熔点169-170℃。1HNMR(D2O)δ3.7 5-4.29(br m，6)，3.59(br s，2)，3.28(br s，2).
将吗啉代乙酸(4.9毫摩尔)悬浮于脱气二甲基甲酰胺(40毫升)中。加入羰基二咪唑(0.477克，2.94毫摩尔)。室温搅拌反应混合物。加入〔4S-〔4α-7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧代-2(S)-硫代-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧代吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮_-4-羧酸，二苯基甲酯(2.45毫摩尔)的脱气四氢呋喃溶液，室温搅拌过夜。以乙酸乙酯稀释，水(2X)、盐水洗，干燥(硫酸镁)，真空除去溶剂。硅胶色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯/1∶1至3∶7)得到标题化合物(86％)。
1H NMR(CDCl3)δ7.44，(d，1，J＝9Hz)，7.15-7.35(m，12)，6.91-7.12(m，6)，6.63(m，1)，6.28(s，1)，5.57(m，1)，5.30-5.43(m，2)，4.30(t，1，J＝7.5Hz)，3.74(t，4，J＝4.5Hz)，3.17-3.46(m，4)，2.33-2.68(m，7)，1.52-2.04(m，4).
方案A，步骤d〔4S-〔4α-7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧代-2(S)-(4-吗啉代)-乙酰硫代-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧代吡啶并〔2，1-a 〕〔2〕苯并氮_-4-羧酸·三氟乙酸盐将〔4S-〔4α-7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧代-2(S)-(4-吗啉代)-乙酰硫代-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧代吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮_-4-羧酸，二苯基甲酯(1.86毫摩尔)，苯甲醚(1.5毫升，过量)溶于二氯甲烷(20毫升)中，冷至-50℃，加入三氟乙酸(3毫升)。-50℃搅拌反应混合物2.5小时，真空蒸去溶剂，己烷(4X)研制。以最少量的二氯甲烷溶解残余物，己烷(3X)沉淀之，得到标题化合物(68％)。
1H NMR(CDCl3)δ7.66(d，1，J＝7.5Hz)，6.97-7.39(m，9)，5.60-5.74(m，1)，5.39-5.48(m，1)，5.03-5.12(m，1)，4.54(dd，1，J＝7.5，9Hz)，4.00(s，2)，3.88(t，4，J＝3Hz)，2.99-3.51(m，7)，2.85(dd，1，J＝12，18Hz)，2.43-2.57(m，1)，2.26-2.39(m，1)，1.66-2.06(m，4)；19F NMR(CDCl3)δ-74.0；MS(CI，70eV)m/z 566[M+＋H].
实施例2〔4S-〔4α-7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧代-2(S)-(4-吗啉代)-乙酰硫代-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧代吡啶并〔2，1-a 〕〔 2〕 将〔4S-〔4α-7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧代-2(S)-(4-吗啉代)-乙酰硫代-3-苯丙基)氨基〕-1 ，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧代吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮_-4-羧酸·三氟乙酸盐于(900毫克)于乙醚(50毫升)中制成淤浆。向淤浆中通入氯化氢气体，搅拌30分钟。真空蒸去溶剂，戊烷溶解残余物。过滤得到白色粉状标题化合物(695毫克)。
实施例34S-〔4α-7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧代-2(S)-(4-吗啉代)-乙酰硫代-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧代吡啶并〔2，1-a 〕〔2〕 将〔4S-〔4α-7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧代-2(S)-(4-吗啉代)-乙酰硫代-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧代吡啶并〔2，1-a 〕〔2〕苯并氮_-4-羧酸·二盐酸盐(5.01克，8.86毫摩尔)悬浮于1M碳酸氢钠(50毫升)中，加入二氯甲烷(200毫升)。室温搅拌1小时，分出有机层水层用二氯甲烷提取液(2×100毫升)。合并提取液，水(50毫升)、盐水(50毫升)洗，真空蒸发溶剂，真空干燥，得到白色固状标题化合物。(4.23克，86％)实施例4〔4S-〔4α-7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧代-2(S)-(4-吗啉代)-乙酰硫代-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧代吡啶并〔2，1-a〕〔2〕 将〔4S-〔4α-7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧代-2(S)-(4-吗啉代)-乙酰硫代-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧代吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮_-4-羧酸(1.87克，3.31毫摩尔)溶于四氢呋喃(8毫升)中，加入马来酸(392毫克，3.38毫摩尔)的四氢呋喃(2毫升)溶液。通入氩气，使溶剂体积减少至9毫升，室温搅拌15分钟。过夜冷却至-25℃，通氮气下过滤晶状固体。冷(-25℃)的四氢呋喃洗涤，氩气下迅速干燥，室温氮气下真空干燥120小时，得到晶状固体的标题化合物(1.64克)。
实施例5〔4S-〔4α-7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧代-2(S)-(4-吗啉代)-乙酰硫代-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-六氢-6-氧代-1H-〔1，4〕-噁嗪〔3，4-a 〕〔2〕苯并氮_-4-羧酸·三氟乙酸酯 方案D，步骤aN-〔2-(1，3-二氢-1，3-二氧代-2H-异氮茚-2-基)-1-氧代-3-苯丙基〕-L-丝氨酸，甲酯将N-邻苯二甲酰-(S)-苯丙氨酸(90克，0.3摩尔)于二氯甲烷(450毫升)中制成淤浆，逐滴滴加草酰氯(54毫升，0.62摩尔)。鉴于干燥条件(硫酸钙管)，二甲基甲酰胺(10微升)处理。搅拌5小时，过滤，真空中浓缩，得到非纯白色，无定形的固体N-邻苯二甲酰基-(S)-苯丙氨酰氯。
将丝氨酸甲酯盐酸盐(56克，0.36摩尔)溶于四氢呋喃(300毫升)中，然后冷至0℃，加入4-甲基吗啉(88毫升，0.8摩尔)。逐滴加入N-邻苯二甲酰基-(S)-苯丙氨酰氯的四氢呋喃(200毫升)溶液。升至室温，搅拌3小时。过滤。真空浓缩滤液。残余物溶于乙酸乙酯，分出有机层。水洗、饱和氯化钠洗，干燥(硫酸镁)。真空下除去溶剂得一油状物。硅胶色谱法纯化(梯度乙酸乙酯/己烷至乙酸乙酯)得到标题化合物(80.8克，67％)熔点129-132℃方案D，步骤bN-〔2-(1，3-二氢-1，3-二氧代-2H-异氮茚-2-基)-1-氧代-3-苯丙基〕-O-2-丙烯基-L-丝氨酸甲酯将N-〔2-(1，3-二氢-1，3-二氧代-2H-异氮茚-2-基)-1-氧代-3-苯丙基〕-L-丝氨酸甲酯(25克，63毫摩尔)溶于二氯甲烷/环己烷(1∶1600毫升)中。加入三氯乙酰亚氨烯丙酯(26克，128毫摩尔)和三氟甲磺酸(5毫升，56.6毫摩尔)。氮气下室温搅拌5小时，二氯甲烷稀释。饱和的碳酸氢钠水溶液、水洗，干燥(硫酸镁)，真空蒸去溶剂。硅胶色谱纯化(梯度20％乙酸乙酯/己烷至35％乙酸乙酯/己烷)得到标题化合物。熔点95-97℃。
方案D，步骤c〔S-(R*，R*)〕-N-〔2-(1，3-二氢-1，3-二氧代-2H-异氮茚-2-基)-1-氧代-3-苯丙基〕-3，4-二氢-2H-1，4-噁嗪-3-羧酸甲酯。
将N-〔2-(1，3-二氢-1，3-二氧代-2H-异氮茚-2-基)-1-氧代-3-苯丙基〕-O-2-丙烯基-L-丝氨酸甲酯(13克，29.8毫摩尔)溶于二氯甲烷/甲醇(10∶1)220毫升)中。冷至-78℃，喷射臭氧/氧混合物约10分钟至出现持久兰色，-78℃喷射氮气10分钟以除去过量臭氧。以甲硫醚(60毫升，0.82摩尔)处理，并升至室温。室温搅拌2.5小时，真空下蒸去溶剂。残余物溶于乙酸乙酯(200毫升)中。水、饱和氯化钠洗，干燥(硫酸镁)，真空下除去溶剂，得到泡状中间体N-〔2-(1，3-二氢-1，3-二氧代-2H-异氮茚-2-基)-1-氧代-3-苯丙基〕-O-2-氧代乙基-L-丝氨酸甲酯。(13.6克)将N-〔2-(1，3-二氢-1，3-二氧代-2H-异氮茚-2-基)-1-氧代-3-苯丙基〕-O-2-氧代乙基-L-丝氨酸甲酯(13.6克)溶于二氯甲烷/三氟乙酸(10∶1，330毫升)中。室温搅拌2.5小时，真空下蒸去溶剂。硅胶色谱法纯化(35％乙酸乙酯/己烷)，重结晶(乙酸乙酯/己烷)得到标题化合物(8.52克，68％)熔点70-72℃方案D，步骤d〔4S-〔4α-7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1，3-二氢-1，3-二氧代-2H-异氮茚-2-基)〕-3，4，6，7，8，12b-六氢-6-氧代-1H-〔1，4〕-噁嗪-〔3，4-a〕〔2〕苯并氮_-4-羧酸，二苯基甲酯将〔S-(R*，R*)〕-N-〔2，(1，3-二氢-1，3-二氧代-2H-异氮茚-2-基)-1-氧代-3-苯丙基〕-3，4-二氢-2H-1，4-噁嗪-3-羧酸甲酯(2.5克，5.9毫摩尔)溶于二氯甲烷(5毫升)，逐滴加入事先制好的三氟甲磺酸(4.0毫升，45毫摩尔)和三氟乙酸酐(1.0毫升，7.1毫摩尔)溶液。氮气下室温搅拌123小时。倾倒入含冰(200克)和乙酸乙酯(200毫升)的分液漏斗中。分出有机相，水(3×200毫升)、饱和氯化钠水溶液(100毫升)洗涤。有机相以10％(wt)碳酸氢钾(4×40毫升)、水(40毫升)提取。将合并的碱性水相用乙酸乙酯分层，冰浴中冷却。控制温度在5-10℃，逐滴加入6当量/升的盐酸、调节PH至1。分出有机相，水层以乙酸乙酯(3×200毫升)提取，饱和氯化钠洗，干燥(硫酸镁)，真空除去溶剂，在高真空，56℃干燥残余物24小时，得到中间体〔4S-〔4α，7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1，3-二氢-1，3-二氧代-2H-异氮茚-2-基)〕-3，4，6，7，8，12b-六氢-6-氧代-1H-〔1，4〕-噁嗪〔3，4-a 〕〔2〕苯并氮_-4-羧酸，(1.75克，73％)将〔4S-〔4α，7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1，3-二氢-1，3-二氧代-2H-异氮茚-2-基)〕-3，4，6，7，8，12b-六氢-6-氧代-1H-〔1，4〕-噁嗪〔3，4-a〕〔 2 〕苯并氮_-4-羧酸(500毫克，1.23毫摩尔)溶于二氯甲烷(12毫升)中。以二苯基重氮甲烷(360毫克，1.86毫摩尔)处理之。搅拌5.5小时，真空下蒸去溶剂。硅胶色谱纯化(梯度20％乙酸乙酯/己烷至35％乙酸乙酯/己烷)得到标题化合物(563毫克，80％)；熔点178-181℃(异丙醇)。
方案D，步骤e〔4S-〔4α，7α(R*)，12bβ 〕〕-7-(氨基)-3，4，6，7，8，12b-六氢-6-氧代-1H〔1，4 〕-噁嗪〔3，4-a〕〔2〕苯并氮_-4-羧酸，二苯基甲酯将〔4S-〔4α，7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1，3-二氢-1，3-二氧代-2H-异氮茚-2-基)〕-3，4，6，7，8，12b-六氢-6-氧代-1H-〔1，4〕-噁嗪〔3，4-a〕〔2〕苯并氮_-4-羧酸，二苯基甲酯(296毫克，0.517毫摩尔)溶于甲醇(5毫升)中，与单水合肼(1.1毫升的1M甲醇溶液，1.1毫摩尔)反应。室温搅拌44小时，真空蒸去溶剂，在二氯甲烷(10毫升)中将残余物制成淤浆。过滤，真空下蒸去溶剂，得到标题化合物(218毫克，95％)
方案A，步骤a〔4S-〔4α-7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧代-2(R)-溴-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧代-1H-〔1，4〕-噁嗪〔3，4-a 〕〔2〕苯并氮_-4-羧酸，二苯基甲酯将〔4S-〔4α-7α(R*)，12bβ〕〕-7-氨基-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧代-1H-〔1，4〕-噁嗪〔3，4-a〕〔2〕苯并氮_-4-羧酸，二苯基甲酯(10毫摩尔)，(R)-3-苯基-2-溴丙酸(2.75克，12毫摩尔)，2-乙氧基-2-乙氧羰基-1，2-二氢-喹啉(EEDQ)(3.0克，12毫摩尔)与二氯甲烷(25毫升)混合。室温搅拌4小时，以二氯甲烷稀释，10％盐酸，饱和碳酸氢钠，盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，真空下蒸去溶剂，色谱法纯化后得到标题化合物。
方案A，步骤c〔4S-〔4α-7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧代-2(S)-(4-吗啉代)-乙酰硫代-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧代-1H-〔1，4〕-噁嗪〔3，4-a〕〔2〕苯并氮_-4-羧酸，二苯基甲酯将氢化钠(60％悬浮液175毫克，4.0毫摩尔)在氮气下悬浮于无水二甲基甲酰胺(4毫升)中。向悬浮液中通入硫化氢气体直至溶液形成。加入4-吗啉硫羧乙酸三苯基甲酯(1.61克，4.0毫摩尔)，缓缓加热，并向溶液中吹入氮气来促进过量硫化氢气体的除去。加入〔4S-〔4α-7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧代-2(R)-溴-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧代-1H-〔1，4 〕-噁嗪〔3，4-a 〕〔2〕苯并氮_-4-羧酸，二苯基甲酯(2.0毫摩尔)，搅拌2小时。倾入水中，提取到乙酸乙酯中，盐水洗，干燥(硫酸镁)。真空下蒸去溶剂，色谱纯化，得到标题化合物。
方案A，步骤d〔4S-〔4α-7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧代-2(S)-(4-吗啉代)-乙酰硫代-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧代-1H-〔1，4〕-噁嗪〔3，4-a〕〔2〕苯并氮_-4-羧酸·三氟乙酸酯将〔4S-〔4α-7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧代-2(S)-(4-吗啉代)-乙酰硫代-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧代-1H-〔1，4〕-噁嗪〔3，4-a〕〔2〕苯并氮_-4-羧酸，二苯基甲酯(2.0毫摩尔)，苯甲醚(0.5毫升)与二氯甲烷(6毫升)混和。氮气下冷却至-50℃。1分钟内加入三氟乙酸(3.0毫升)，搅拌下在2小时内恢复至室温。真空蒸去溶剂，正己烷、二氯甲烷研制，高真空度下干燥得到标题化合物。
实施例6〔4S-〔4α-7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧代-2(S)-(4-吗啉代)-乙酰硫代-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-六氢-6-氧代-1H-〔1，4〕-噻嗪〔3，4-a〕〔2〕苯并氮_-4-羧酸·三氟乙酸盐 方案A，步骤a〔4S-〔4α-7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧代-2(R)-溴-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧代-1H-〔1，4 〕-噻嗪〔3，4-a〕〔2〕苯并氮_-4-羧酸，二苯基甲酯将〔4S-〔4α-7α(R*)，12bβ〕〕-7-(氨基)-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧代-1H-〔1，4〕-噻嗪〔3，4-a〕〔2〕苯并氮_-4-羧酸，二苯基甲酯(10毫摩尔)，(R)-3-苯基-2-溴丙酸(2.75克，12毫摩尔)，2-乙氧基-2-乙氧羰基-1，2-二氢-喹啉(EEDQ)(3.0克，12毫摩尔)与二氯甲烷(25毫升)混合。室温搅拌4小时，以二氯甲烷稀释，10％盐酸，饱和碳酸氢钠，盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，真空蒸去溶剂。色谱纯化后得到标题化合物。
方案A，步骤c〔4S-〔4α-7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧代-2(S)-(4-吗啉代)-乙酰硫代-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧代-1H-〔1，4 〕-噻嗪〔3，4-a〕〔2〕苯并氮_-4-羧酸，二苯基甲酯将氢化钠(60％悬浮液1 75毫克，4.0毫摩尔)悬浮于无水二甲基甲酰胺(4毫升)中，氮气保护。向悬浮液中通入硫化氢气体，直至溶液生成。加入4-吗啉硫羟乙酸三苯基甲酯(1.61克，4.0毫摩尔)，缓缓加热1.5小时，同时向溶液中通氮气以促进过量硫化氢气体除去。加入〔4S-〔4α-7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧代-2(R)-溴-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧代-1H-〔1，4 〕-噻嗪〔3，4-a 〕〔2〕苯并氮_-4-羧酸，二苯基甲酯(2.0毫摩尔)，搅拌2小时。倾入水中，乙酸乙酯提取，盐水洗，干燥(硫酸镁)。真空下蒸去溶剂。色谱纯化，得到标题化合物。
方案A，步骤d〔4S-〔4α-7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧代-2(S)-(4-吗啉代)-乙酰硫代-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧代-1H-〔1，4 〕-噻嗪〔3，4-a〕〔2〕苯并氮_-4-羧酸·三氟乙酸盐将〔4S-〔4α-7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧代-2(S)-(4-吗啉代)-乙酰硫代-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧代-1H-〔1，4〕-噻嗪〔3，4-a〕〔2〕苯并氮_-4-羧酸，二苯基甲酯(2.0毫摩尔)，苯甲醚(0.5毫升)与二氯甲烷(6毫升)混合。氮气下冷至-50℃。一分钟内加入三氟乙酸(3.0毫升)，搅拌下2小时内升至室温。真空除去溶剂，己烷和二氯甲烷研制，高真空度下干燥得到标题化合物。
实施例74S-〔4α-7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧代-2(S)-(1-哌啶)-乙酰硫代-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-六氢-6-氧代吡啶并〔2，1-a〕〔a〕苯并氮_-4-羧酸·三氟乙酸盐 方案C，步骤d4S-〔4α-7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧代-2(S)-(1-哌啶)-乙酰硫代-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-六氢-6-氧代吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮_-4-羧酸，二苯基甲酯将溴代乙酸叔丁酯(1当量)溶于四氢呋喃中，通过注射器加入哌啶(2.2当量)。室温搅拌反应混合物2小时，过滤，乙酸乙酯洗涤滤饼。合并有机滤液，饱和碳酸钠(2X)、水(2X)、盐水洗，干燥(硫酸钠)，过滤，真空蒸去溶剂。乙酸乙酯溶解油状残余物，冰浴冷却，向溶液中通氯化氢气体。室温搅拌过夜，冷却，过滤则得到1-哌啶代乙酸盐酸盐。(56％)；熔点215-217℃1H NMR(D2O)δ3.84(s，2)，3.41-3.51(m，2)，2.83-2.97(m，2)，1.56-1.87(m，5)，1.25-1.45(m，1).
将1-哌啶代乙酸盐酸盐(4.9毫摩尔)悬浮于脱气的二甲基甲酰胺(40毫升)中，加入羰基二咪唑(0.477克，2.94毫摩尔)。室温搅拌反应混合物1.5小时。加入〔4S-〔4α-7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧代-2(S)-硫-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧代吡啶并〔2，1-a 〕〔 2〕苯并氮_-4-羧酸，二苯基甲酯(2.45毫摩尔)的脱气四氢呋喃溶液，室温搅拌过夜。乙酸乙酯稀释，水(2X)、盐水洗，干燥(硫酸镁)，真空蒸去溶剂，得到标题化合物(96％)。
1H NMR(CDCl3)δ7.42(d，1，J＝9Hz)，7.17-7.38(m，12)，6.90-7.15(m，6)，6.60(m，1)，6.28(s，1)，5.56(m，1)，5.31-5.44(m，2)，4.29(t，1，J＝6Hz)，3.14-3.42(m，4)，2.85-3.08(m，3)，2.30-2.58(m，7)，1.54-2.05(m，6)，1.37-1.52(m，2).
方案A，步骤d〔4S-〔4α-7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧代-2(S)-(4-哌啶子基)-乙酰硫代-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧代吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮_-4-羧酸·三氟乙酸盐将〔4S-〔4α-7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧代-2(S)-(4-哌啶子基)-乙酰硫代-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧代吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮_-4-羧酸，二苯基甲酯(1.86毫摩尔)和苯甲醚(1.5毫升，过量)溶于二氯甲烷(20毫升)中，冷却至-50℃，加入三氟乙酸(3毫升)。-50℃搅拌反应混合物2.5小时，真空下蒸去溶剂。己烷(4X)研制。以最少量的二氯甲烷溶解残余物，从己烷(3X)沉淀出标题化合物(40％)。
IR(KBr)3389，3064，3029，2949，2872，1672，1496，1442，1342，1277，1199，1136cm-1，1H NMR(CDCl3)δ7.83(d，1，J＝7.5Hz)，6.89-7.41(m，9)，5.63-5.79(m，1)，5.39-5.50(m，1)，5.03-5.16(m，1)，4.60(dd，1，J＝6，7.5Hz)，3.98(s，2)，3.28-3.67(m，4)，2.66-3.12(m，4)，2.25-2.67(m，2)，1.6 2-2.08(m，10)；19F NMR(DMSO-d6)δ-73.3；13C NMR(DMSO-d6)δ171.8，171..3，168.5，137.4，136.8，136.6，130.1，129.3，128.2，126.8，126.7，125.4，124.9，119.3，53.0，50.6，49.9，48.3，37.5，35.9，25.0，24.7，22.5，21.3，16.9；MS(CI，70eV)m/z 564[M+＋H]，144.
实施例8〔4S-〔4α-7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧代-2(S)-(1-哌啶子基)-乙酰硫代-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-六氢-6-氧代-1H-〔1，4〕噁嗪〔3，4-a〕〔2〕苯并氮_-4-羧酸·三氟乙酸盐 方案A，步骤c〔4S-〔4α-7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧代-2(S)-(1-哌啶子基)-乙酰硫代-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧代-1H-〔1，4 〕-噁嗪〔3，4-a〕〔2〕苯并氮_-4-羧酸，二苯基甲酯将氢化钠(60％悬浮液175毫克，4.0毫摩尔)悬浮于无水二甲基甲酰胺(4毫升)中，氮气保护。向混悬液中通入硫化氢气体直至溶液生成。加入4-哌啶硫羟乙酸三苯基甲酯(4.0毫摩尔)。缓缓加热1.5小时，同时向溶液中通入氮气以促进过量硫化氢气体除去。加入〔4S-〔4α-7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧代-2(S)-溴-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧代-1H-〔1，4 〕-噁嗪〔3，4-a〕〔2〕苯并氮_-4-羧酸，二苯基甲酯(2.0毫摩尔)，搅拌2小时，倒入水中，乙酸乙酯提取，盐水洗，干燥(硫酸镁)。真空下蒸去溶剂。色谱纯化，得到标题化合物。
方案A，步骤d〔4S-〔4α-7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧代-2(S)-(1-哌啶子基)-乙酰硫代-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧代-1H-〔1，4〕噁嗪〔3，4-a〕〔2〕苯并氮_-4-羧酸将〔4S-〔4α-7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧代-2(S)-(1-哌啶子基)-乙酰硫代-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧代-1H-〔1，4〕-噁嗪〔3，4-a〕〔2〕苯并氮_-4-羧酸，二苯基甲酯(2.0毫摩尔)、苯甲醚(0.5毫升)与二氯甲烷(6毫升)混合。氮气保护，冷却至-50℃，-分钟内加入三氟乙酸(3.0毫升)，搅拌下2小时内恢复至室温。真空下蒸去溶剂，己烷和二氯甲烷中研制，高真空度下干燥，得到标题化合物。
实施例9〔4S-〔4α-7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧代-2(S)-(1-哌啶子基)-乙酰硫代-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-六氢-6-氧代-1H-〔1，4 〕噁嗪〔3，4-a〕〔2〕苯并氮_-4-羧酸·三氟乙酸盐 方案A，步骤c〔4S-〔4α-α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧代-2(S)-(1-哌啶子基)-乙酰硫代-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧代-1H-〔1，4〕噻嗪〔3，4-a〕〔2〕苯并氮_-4-羧酸，二苯基甲酯氢化钠(60％悬浮液175毫克，4.0毫摩尔)悬浮于无水二甲基甲酰胺(4毫升)中，氮气保护。向悬浮液中通入氢气体直至溶液生成。加入4-哌啶硫羧乙酸三苯基甲酯(4.0毫摩尔)，缓缓加热1.5小时，并向溶液中通入氮气以促进过量的硫化氢气体去除。加〔4S-〔4α-7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧代-2(R)-溴-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧代-1H-〔1，4〕-嗪〔3，4-a〕〔2〕苯并氮_-4-羧酸，二苯基甲酯(2.0毫摩尔)，搅拌2小时。倒入水中，乙酸乙酯提取，盐水洗，干燥(硫酸镁)。真空下除去溶剂，色谱纯化，到标题化合物。
方案A，步骤d〔4S-〔4α-7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧代-2(S)-(1-哌啶子基)-乙酰硫代-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧代-1H-〔1，4 〕噻嗪〔3，4-a〕〔2〕苯并氮_-4-羧酸·三氟乙酸盐将〔4S-〔4α-α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧代-2(S)-(1-哌啶子基)-乙酰硫代-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧代-1H-〔1，4〕噻嗪〔3，4-a〕〔2〕苯并氮_-4-羧酸，二苯基甲酯(2.0毫摩尔)，苯甲醚(0.5毫升)与二氯甲烷(6毫升)混合氮气下，冷却至-50℃。在一分钟内加入三氟乙酸(3.0毫升)，搅拌下2小时内恢复至室温。真空下蒸去溶剂，己烷和二氯甲烷中研制，高真空度下干燥得到标题化合物。
实施例10〔4S-〔4α，7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧代-2(S)-(4-硫代吗啉)-乙酰硫代-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-六氢-6-氧代吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮_-4-羧酸，三氟乙酸盐 方案B，步骤a及b4-硫代吗啉硫羟乙酸三苯基甲酯将三苯基甲硫醇(9.2克，33.3毫摩尔)溶于二氯甲烷(50毫升)中，加入吡啶(4毫升)。冷至-50℃，加入溴代酰溴，强烈搅拌20分钟。移去冰浴，使恢复室温。逐滴加入硫代吗啉(10克，96.9毫摩尔)，并保持温度不超过25，搅拌2.5小时，倒入二氯甲烷中，水洗。干燥(硫酸镁)，过滤，真空下蒸去溶剂，硅胶色谱(己烷∶乙酸乙酯/4∶1)纯化，得到固状的标题化合物(5.38克，41％)1H NMR(CDCl3)δ57.28(m，5)，3.21(s，2)，2.62-2.88(m，4).
方案A，步骤c〔4S-〔4α-α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧代-2(S)-(4-硫代吗啉)-乙酰硫代-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧代吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮_-4-羧酸，二苯基甲酯氢化钠(60％悬浮液0.32克，8.0毫摩尔)悬浮于无水二甲基甲酰胺(8毫升)中，氮气保护。向悬浮液中通入硫化氢气体，直至溶液生成。搅拌10分钟，加入4-硫代吗啉硫羟乙酸三苯基甲酯(3.35克，8.0毫摩尔)，并向溶液中通氮气1.5小时，以促进过量硫化氢气体除去。逐渐加入〔4S-〔4α-7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧代-2(R)-溴--苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧代吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮_-4-羧酸，二苯基甲酯(2.6克，3.99毫摩尔)的二甲基甲酰胺(8毫升)溶液。室温搅拌3小时，倾入水中，乙酸乙酯(3X)提取，盐水洗，干燥(硫酸镁)，真空下蒸去溶剂。色谱纯化，(己烷∶乙酸乙酯/9∶1至4∶1至1∶1)得到标题合物。
1H NMR(CDCl3)δ7.44(d，1，J＝7.5Hz)，7.16-7.37(m，10)，6.89-7.14(m，8)，6.59-6.68(m，1)，6.30(s，1)，5.51-5.63(m，1)，5.30-5.42(m，2)，4.28(t，1，J＝6.0Hz)，3.17-3.45(m，4)，3.03(dd，1，J＝7.5，12Hz)，2.63-2.88(m，8)，2.32-2.61(m，3)，1.61-2.03(m，4)；MS(CI，70eV)m/z 748[M+＋H]，572，178，167，116.
方案A，步骤d〔4S-〔4α-7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧代-2(S)-(4-硫代吗啉代)-乙酰硫代-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧代吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮_-4-羧酸·三氟乙酸盐将〔4S-〔4α-7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧代-2(S)-(4-硫代吗啉代)-乙酰硫代-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧代吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮_-4-羧酸，二苯基甲酯(1.86毫摩尔)，苯甲醚(1.5毫升，过量)溶于二氯甲烷(20毫升)中。冷却至-50，加入三氟乙酸(3毫升)。-50搅拌反应混合物2.5小时，真空下蒸去溶剂，以己烷(4X)研制。最少量的二氯甲烷溶解残余物，己烷(3X)沉淀之，得到标题化合物(75％)。
1H NMR(CDCl3)δ7.63(d，1，J＝7.5Hz)，6.93-7.42(m，9)，5.58-6.74(m，1)，5.38-5.50(m，1)，5.00-5.12(m，1)，4.51(dd，1，J＝6，9Hz)，3.90(s，2)，3.16-3.51(m，6)，3.06(dd，1，J＝9，15Hz)，2.68-2.95(m，6)，2.12-2.57(m，2)，1.60-2.05(m，4)；19F NMR(CDCl3)δ-76.3；MS(CI，70eV)m/z 582[M+＋H]，178，162，116.
实施例11〔4S-〔4α-7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧代-2(S)-(4-硫代吗啉代)-乙酰硫代-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-六氢-6-氧代-1H-〔1，4〕-噻嗪〔3，4-a〕〔2〕苯并氮_-4-羧酸·三氟乙酸盐 方案A，步骤c〔4S-〔4α-7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧代-2(S)-(4-硫代吗啉代)-乙酰硫代-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧代-1H-〔1，4 〕-噻嗪〔3，4-a〕〔2〕苯并氮_-4-羧酸，二苯基甲酯氢化钠(60％悬浮液175毫克，4.0毫摩尔)悬浮于二甲基甲酰胺(4毫升)中，氮气保护。向悬浮液中通入硫化氢气体直至溶液生成。加入4-硫代吗啉硫羟乙酸三苯基甲酯(4.0毫摩尔)，缓缓加热1.5小时，并向溶液中通入氮气以促进过量硫化氢气体去除。加入〔4S-〔4α-7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧代-2(R)-溴-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧代-1H-〔1，4〕-噁嗪〔 3，4-a 〕〔2〕苯并氮_-4-羧酸，二苯基甲酯(2.0毫摩尔)，搅拌2小时，倾倒入水中，乙酸乙酯提取，盐水洗，干燥(硫酸镁)，真空下蒸去溶剂，色谱法纯化，得到目标化合物。
方案A，步骤d4S-〔4α-7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧代-2(S)-(4-硫代吗啉代)-乙酰硫代-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧代-1H-〔1，4〕-噁嗪-〔3，4-a〕〔2〕苯并氮_-4-羧酸·三氟乙酸酯将〔4S-〔4α-7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧代-2(S)-(4-硫代吗啉)-乙酰硫代-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧代-1H-〔1，4〕-噁嗪〔3，4-a〕〔2〕苯并氮_-4-羧酸，二苯基甲酯(2.0毫摩尔)，苯甲醚(0.5毫升)与二氯甲烷(6毫升)混合。氮气下，冷却至-50℃。1分钟内加入三氟乙酸(3.0毫升)，搅拌下2小时内升至室温。真空蒸干溶剂，己烷及二氯甲烷研制，高真空度下干燥，得目标化合物。
实施例124S-〔4α-7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧代-2(S)-(4-硫代吗啉代)-乙酰硫代-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-六氢-6-氧代-1H-〔1，4〕-噻嗪〔3，4-a〕〔2〕苯并氮_-4-羧酸·三氟乙酸盐 方案A，步骤c〔4S-〔4α-7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧代-2(S)-(4-硫代吗啉代)-乙酰硫代-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧代-1H-〔1，4〕-噻嗪〔3，4-a〕〔2〕苯并氮_-4-羧酸，二苯基甲酯氢化钠(60％悬浮液175毫克，4.0毫摩尔)悬浮于无水二甲基甲酰胺(4毫升)中，氮气保护。向悬浮液中通入硫化氢气体，直至溶液生成。加入4-硫代吗啉硫羟乙酸三苯基甲酯(4.0毫摩尔)，缓缓加热1.5小时，同时向溶液中通氮气以促进过量硫化氢气体去除。加入〔4S-〔4α-7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧代-2(R)-溴-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧代-1H-〔1，4〕-噻嗪〔3，4-a〕〔2〕苯并氮_-4-羧酸、二苯基甲酯(2.0毫摩尔)，搅拌2小时。倒入水中，乙酸乙酯提取，盐水洗，干燥(硫酸镁)，真空下除去溶剂，色谱纯化。得到标题化合物。方案A，步骤d〔4S-〔4α-7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧代-2(S)-(4-硫代吗啉代)-乙酰硫代-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12d-八氢-6-氧代-1H-〔1，4〕噻嗪〔3，4-a〕〔2〕苯并氮_-4-羧酸·三氟乙酸盐将〔4S-〔4α-7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧代-2(S)-(4-硫代吗啉代)-乙酰硫代-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12d-八氢-6-氧代-1H-〔1，4〕-噻嗪〔3，4-a〕〔2〕苯并氮_-4-羧酸，二苯基甲酯(2.0毫摩尔)、苯甲醚(0.5毫升)与二氯甲烷(6毫升)混合。氮气下，冷却至-50℃，-分钟内加入三氟乙酸(3.0毫升)，搅拌下2小时内升至室温。真空下蒸去溶剂，以己烷及二氯甲烷研制，高真空度下干燥得到标题化合物。
实施例13〔4S-〔4α-7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧代-2(S)-(4-硫代吗啉代-1-氧化物)-乙酰硫代-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-六氢-6-氧代吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮_-4-羧酸·三氟乙酸盐 方法A方案B，可选择的步骤C4-硫代吗啉-1-氧化物-硫羟乙酸三苯基甲酯将4-硫代吗啉硫羟乙酸三苯基甲酯(5.39毫摩尔)溶于二氯甲烷(25毫升)中，氮气下保护，冷却至-20℃。逐滴加入间-氯过苯甲酸(930毫克，5.39毫摩尔)的二氯甲烷(25毫升)溶液。室温搅拌过夜。过滤，以水合偏亚硫酸氢盐处理(至淀粉-碘化物试验呈阴性)，分层。5N氢氧化钠洗涤有机相至碱性，干燥(硫酸镁)。真空下蒸去溶剂，得到标题化合物。方案A，步骤c〔4S-〔4α-7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧代-2(S)-(4-硫代吗啉代-1-氧化物)-乙酰硫代-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧代吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮_-4-羧酸，二苯基甲酯氢化钠(60％悬浮液175毫克，4.0毫摩尔)悬浮于无水二甲基甲酰胺(4毫升)中，氮气下保护。向悬浮液中通入硫化氢气体直至溶液生成。加A4-硫代吗啉-1-氧化物-硫羟乙酸三苯基甲酯(4.0毫摩尔)，缓缓加热1.5小时，并同时向溶液中通氮气，以促进过量硫化氢气体的去除。加入〔4S-〔4α-7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧代-2(R)-溴-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧代吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮_-4-羧酸，二苯基甲酯(1.3克，2.0毫摩尔)，搅拌2小时。倒入水中，乙酸乙酯提取，盐水洗，干燥(硫酸镁)，真空下蒸去溶剂，色谱纯化，得目标化合物。方案A，步骤d〔4S-4α-7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧代-2(S)-(4-硫代吗啉)-1-氧化物)-乙酰硫代-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧代吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮_-4-羧酸·三氟乙酸盐将〔4S-〔4α-7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧代-2(S)-(4-硫代吗啉代)-1-氧化物)-乙酰硫代-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧代吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮_-4-羧酸，二苯基甲酯(2.0毫摩尔)，苯甲醚(0.5毫升)与二氯甲烷(6毫升)混合。氮气下，冷却至-50℃。一分钟内加入三氟乙酸(3毫升)，搅拌下2小时升至室温。真空蒸去溶剂，色谱纯化，得到标题化合物。方法B〔4S-〔4α-7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧代-2(S)-(4-硫代吗啉代)-1-氧化物)-乙酰硫代-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧代吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮_-4-羧酸·三氟乙酸盐〔4S-〔4α-7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧代-2(S)-(4-硫代吗啉代)-乙酰硫代-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧代吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮_-4-羧酸(1.52克，2.19毫摩尔)溶于乙醇/水(40毫升/10毫升)中，加入六水合单过氧邻苯二甲酸镁(0.603克，1.22毫摩尔)。室温搅拌反应混合物30分钟，真空下40℃蒸去溶剂，二氯甲烷溶解残余物。干燥(硫酸镁)，真空蒸干溶剂，硅胶色谱(二氯甲烷∶异丙醇/8∶2至6∶4)纯化，得到透明、晶状标题化合物。(0.53克，41％)。
IR(KBr)3384，3029，2936，2871，1651，1495，1440，1054，1015，756cm-1；1H NMR(CDCl3)δ7.51(d，1，J＝4.8Hz)，6.91-7.40(m，9)，5.58(m，1)，5.36-5.48(m，1)，5.08-5.20(m，1)，4.30(t，1，J＝7.8Hz)，3.51(dd，1，J＝6，16.5Hz)，3.25-3.44(m，3)，3.09-3.25(m，2)，3.02(dd，1，J＝8.4，14.1Hz)，2.65-2.94(m，6)，2.28-2.65(m，3)，1.52-2.04(m，3)；19FNMR(CDCl3)δ-75.8；13C NMR(CDCl3)δ199.2，172.8，171.9，169.7，137.6，136.8，135.6，130.5，129.4，128.4，127.4，126.9，125.6，125.0，66.6，51.2，51.1，48.7，47.7，45.9，44.2，36.9，36.7，25.1，17.2；MS(FAB)m/z 598[M+＋H]，580，552，232.分析C30H35N3O6S2·CF3CO2H计算值C，53.95；H，5.09；N，5.90；实测值C，53.98；H，5.29；N，5.78实施例14〔4S-〔4α-7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧代-2(S)-(4-硫代吗啉代)-1-二氧化物)-乙酰硫代-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-六氢-6-氧代吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮_-4-羧酸·三氟乙酸盐 方法A方案B，可选择步骤c4-硫代吗啉-1，1-二氧化物-硫羟乙酸三苯基甲酯将4-硫代吗啉硫羟乙酸三苯基甲酯(4.43毫摩尔)溶于二氯甲烷(25毫升)中，氮气下保护。加入间-氯过苯甲酸(1.53克，8.85毫摩尔)的二氯甲烷(25毫升)溶液。室温搅拌过夜。以水合偏亚硫酸氢钠处理(至淀粉-碘化钾试验呈阴性)，分层。5N氢氧化钠洗有机层至碱性，干燥(硫酸镁)，真空下蒸去溶剂，得标题化合物。方案A，步骤c〔4S-〔4α-7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧代-2(S)-(4-硫代吗啉代-1，1-二氧化物)-乙酰硫代-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧代吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮_-4-羧酸·二苯基甲酯氢化钠(60％悬浮液175毫克，4.0毫摩尔)悬浮于无水二甲基甲酰胺中，氮气保护。向悬浮液中通入硫化氢气体，直至溶液生成。加入4-硫代吗啉-1，1-二氧化物-硫羟乙酸三苯基甲酯(4.0毫摩尔)，缓缓加热1.5小时，同时向溶液中充氮气以除去过量的硫化氢气体。加入〔4S-〔4α-7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧代-2(R)-溴-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧代吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮_-4-羧酸，二苯基甲酯(1.3克，2.0毫摩尔)，搅拌2小时。倾倒入水中，乙酸乙酯提取，盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，真空除溶剂，色谱纯化，得到标题化合物。方案A，步骤d〔4S-〔4α-7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧代-2(S)-(4-硫代吗啉代-1，1-二氧化物-1-乙酰硫代-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧代吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮_-4-羧酸·三氟乙酸盐将〔4S-〔4α-7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧代-2(S)-(4-硫代吗啉代-1，1-二氧化物)-乙酰硫代-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧代吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮_-4-羧酸，二苯基甲酯(2.0毫摩尔)，苯甲醚(0.5毫升)及二氯甲烷(6毫升)混合。氮气下，冷却至-50℃。一分钟内加入三氟乙酸(3.0毫升)，搅拌下在2小时内开至室温。真空蒸去溶剂，色谱纯化，得到标题化合物。方法B方案C，步骤d〔4S-〔4α-7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧代-2(S)-(4-硫代吗啉代-1，1-二氧化物)乙酰硫代-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧代吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮_-4-羧酸，二苯基甲酯甘氨酸(20克，0.266摩尔)悬浮于水(50毫升)中，加入二乙烯基砜(26.7毫升，0.2664摩尔)。100℃加热1.5小时，冷至室温。抽滤收集沉淀，以水充分洗涤，真空下50℃干燥过夜，得到硫代吗啉代-1，1-二氧化物乙酸(26.1克，51％)；熔点177-180℃IR(KBr)3587，3367，3252，3026，2994，1725，1640，1451，1408，1366，1343，1312，1277，1180，1160，1138，1123，1071，1061cm-1；1H NMR(DMSO-d6)δ3.36(s，2)，3.05(s，4)；13C NMR(DMSO-d6)δ171.7，56.8，50.7，49.6；MS(EI，70eV)m/z 193(M+)，175，148.分析C6H11NO4S·H2O计算值C，34.12；H，6.20；H，6.20；N，6.63；实测值C，34.09；H，6.21；N，6.70将硫代吗啉代-1，1-二氧化物乙酸(0.947克，4.9毫摩尔)悬浮于脱气二甲基甲酰胺(40毫升)中，加入羰基二咪唑。(0.477克，2.94毫摩尔)室温搅拌混合物1.5小时。加入〔4S-〔4α-7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧代-2(S)-硫代-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧代吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮_-4-羧酸，二苯基甲酯(1.483克，2.45毫摩尔)的脱气四氢呋喃溶液，室温搅拌反应混合物过夜。乙酸乙酯稀释，水(2x)、盐水洗，干燥(硫酸镁)，真空蒸去溶剂。硅胶色谱(己烷∶乙酸乙酯/1∶1至3∶7)纯化，得到透明、晶状的标题化合物(1.52克，80％)
IR(CHCl3)3381，3032，3011，1736，1651，1497，1439，1308，1128cm-1；1H NMR(CDCl3)δ7.48(d，1，J＝6.6Hz)，7.17-7.38(m，12)，6.92-7.12(m，6)，6.68(d，1，J＝6.9Hz)，6.33(s，1)，5.57(m，1)，5.39(m，1)，5.32(m，1)，4.31(dd，1，J＝6.3，8.7Hz)，3.39(m，4)，2.96-3.28(m，9)，2.59(dd，1，J＝15，18Hz)，2.36-2.51(m，1)，1.88-2.03(m，1)，1.58-1.88(m，3)；13C NMR(CDCl3)δ198.5，171.7，169.5，169.4，139.9，139.1，137.4，136.4，1 35.4，130.7，129.3，128.4，128.3，128.2，127.8，127.7，127.4，127.0，126.9，126.8，125.5，124.7，78.2，65.7，51.6，51.4，51.2，51.1，48.6，48.1，37.0，36.6，25.1，25.0，17.2；MS(FAB)m/z 780[M+＋H]，752，614，572，406，167，148；HRMS calcd forC43H45N3O7S2[M+＋H]780.2777，Found780.2764.方案A，步骤d〔4S-〔4α-7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧代-2(S)-(4-硫代吗啉代-1，1-二氧化物)-乙酰硫代-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧代吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮_-4-羧酸，三氟乙酸盐〔4S-〔4α-7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧代-2(S)-(4-硫代吗啉代-1，1-三氧化物)-乙酰硫代-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧代吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮_-4-羧酸，二苯基甲酯(1.45克，1.86毫摩尔)，苯甲醚(1.5毫升，过量)溶于二氯甲烷(20毫升)中。加入三氟乙酸(3毫升)，室温搅拌2.5小时，真空蒸干溶剂，以己烷(4x)研制。最少量的二氯甲烷溶解残余物，己烷(3x)使沉淀，得到米色粉末状标题化合物。(1.29克，95％)IR(CHCl3)3370，3065，3032，2953，1782，1759，1653，1495，1443，1325，1308，1170，1128cm-1；1H NMR(CDCl3)δ7.71(d，1，J＝6.6Hz)，6.91-7.39(m，9)，5.67(m，1)，5.45(m，1)，5.13(m，1)，4.36(dd，1，J＝6.6，8.4Hz)，3.29-3.60(m，4)，2.97-3.29(m，9)，2.82(dd，1，J＝12.9，17.1Hz)，2.44-2.60(m，1)，2.27-2.44(m，1)，1.67-2.09(m，4)；19F NMR(CDCl3)δ-76.3；13C NMR(CDCl3)δ197.6，174.4，172.1，170.8，136.7，136.1，135.1，130.6，129.2，128.6，127.7，127.2，125.8，125.0，64.9，51.3，51.2，48.9，48.4，36.8，36.4，25.0，24.9，17.0；MS(FAB)m/z 614[M+＋H]，596，568.分析.C30H35N3O7S2·CF3CO2H计算值C，52.81；H，4.99；N，5.77实测值C，53.09；H，5.29；N，5.77实施例15〔4S-〔4α-7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧代-2(S)(二乙基氨基)-乙酰硫代-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-六氢-6-氧代吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮_-4-羧酸·三氟乙酸盐 方案C，步骤d〔4S-〔4α-7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧代-2(S)-(二乙基氨基)-乙酰硫代-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧代吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮_-4-羧酸，二苯基甲酯将溴代乙酸叔丁酯(1当量)溶于四氢呋喃中，用注射器加入二乙胺(2.2当量)。室温搅拌反应混合物2小时，过滤，乙酸乙酯洗滤饼。合并有机滤液，饱和碳酸钠(2x)、水(2x)、盐水洗，干燥(硫酸钠)，过滤，真空蒸去溶剂。乙酸乙酯溶解油性残余物，冰冷下向溶液中通入氯化氢气体。室温搅拌过夜，冷却，过滤，得到油状的二乙氨基乙酸盐酸盐。(88％)1H NMR(D2O)δ3.86(s，2)，3.17(q，4，J＝9Hz)，1.17(t，6，J＝9Hz).
二乙氨基乙酸盐酸盐(4.9毫摩尔)悬浮于脱气二甲基甲酰胺(40毫升)中，加入羰基二咪唑(0.477克，2.94毫摩尔)，室温搅拌反应混合物1.5小时。加入〔4S-〔4α-7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧代-2(S)-硫-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧代吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮_-4-羧酸，二苯基甲酯(2.45毫摩尔)的脱气四氢呋喃溶液，室温搅拌过夜。乙酸乙酯稀释，水(2x)、盐水洗，干燥(硫酸镁)，真空蒸去溶剂，得到标题化合物(77％)。
1H NMR(CDCl3)δ7.4 3，(d，1，J＝6Hz)，7.16-7.35(m，12)，6.90-7.30(m，6)，6.59(m，1)，6.27(s，1)，6.19(m，1)，5.33-5.43(m，2)，4.28(t，1，J＝7.5Hz)，3.25-3.42(m，3)，2.87-3.08(m，2)，2.31-2.70(m，7)，1.54-2.02(m，4).1.07(t，6，J＝9Hz)；MS(CI，70eV)m/z 718[M+＋H]，622，605.方案A，步骤d〔4S-〔4α-7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧代-2(S)-(二乙基氨基)-乙酰硫代-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧代吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮_-4-羧酸·三氟乙酸酯〔4S-〔4α-7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧代-2(S)-(二乙基氨基-乙酰硫代-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧代吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮_-4-羧酸，二苯基甲酯(1.86毫摩尔)，苯甲醚(1.5毫升，过量)溶于二氯甲烷(20毫升)中。冷却至50℃，加入三氟乙酸(3毫升)。-50℃搅拌反应混合物2.5小时，真空蒸干溶剂，己烷(4x)研制。最少量的二氯甲烷溶解残余物，己烷(3x)沉淀之，得到标题化合物(59％)。
1H NMR(CDCl3)δ7.85(d，1，J＝9Hz)，6.90-7.35(m，9)，5.64-5.80(m，1)，5.39-5.51(m，1)，5.08-5.18(m，1)，4.61(dd，1，J＝6，10.5Hz)，3.87-4.06(m，2)，3.32-3.48(m，2)，2.81-3.24(m，6)，2.28-2.56(m，2)，1.62-2.03(m，4)，1.18(t，
6，J＝7.5Hz)；19F NMR(CDCl3)δ-76.3；MS(CI，70eV)m/z 552[M+＋H]，439.
实施例16〔4S-〔4α-7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧代-2(S)-(二乙基氨基)-乙酰硫代-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-六氢-6-氧代-1H-〔1，4〕-噁嗪〔3，4-a〕〔2〕苯并氮_-4-羧酸·三氟乙酸盐 方案A，步骤c〔4S-〔4α-7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧代-2(S)-(二乙基氨基)-乙酰硫代-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧代-1H-〔1，4〕-噁嗪〔3，4-a〕〔2〕苯并氮_-4-羧酸，二苯基甲酯氢化钠(60％悬浮液175毫克，4.0毫摩尔)悬浮于无水二甲基甲酰胺(4毫升)中，置于氮气保护下。向悬浮液中通入硫化氢气体，直至溶液生成。加入二乙基氨基硫羟乙酸三苯基甲酯(4.0毫摩尔)，缓缓加热1.5小时，同时向溶液中通入氮气以促进过量硫化氢气体除去。加入〔4S-〔4α-7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧代-2(R)-溴-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧代-1H-〔1，4〕-噁嗪〔3，4-a〕〔2〕苯并氮_-4-羧酸，二苯基甲酯(2.0毫摩尔)，搅拌2小时。倒入水中，乙酸乙酯提取，盐水洗，干燥(硫酸镁)，真空除去溶剂，色谱纯化，得到标题化合物。方案A，步骤d〔4S-〔4α-7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧代-2(S)-(二乙基氨基)-乙酰硫代-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧代-1H-〔1，4〕-噁嗪〔3，4-a〕〔2〕苯并氮_-4-羧酸，三氟乙酸盐将-〔4S-〔4α-7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧代-2(S)-(二乙基氨基)-乙酰硫代-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧代-1H-〔1，4〕-噁嗪〔3，4-a〕〔2〕苯并氮_-4-羧酸，二苯基甲酯(2.0毫摩尔)、苯甲醚(0.5毫升)与二氯甲烷(6毫升)混合。氮气保护下，冷至-50℃。1分钟内加入三氟乙酸(3毫升)，搅拌下2小时内恢复至室温。真空下蒸去溶剂，己烷和二氯甲烷研制，高真空度下干燥，得到标题化合物。
实施例17〔4S-〔4α-7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧代-2(S)-(二乙基氨基)-乙酰硫代-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-六氢-6-氧代-1H-〔1，4〕-噻嗪〔3，4-a〕〔2〕苯并氮_-4-羧酸·三氟乙酸盐 方案A，步骤c〔4S-〔4α-7α(R*)，12bβ〕〕-7〔(1-氧代-2(S)-(二乙基氨基)-乙酰硫代-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12n-八氢-6-氧代-1H-〔1，4〕-噻嗪〔3，4-a〕〔2〕苯并氮_，二苯基甲酯氢化钠(60％悬浮液175毫克，4.0毫摩尔)悬浮于无水二甲基甲酰胺(4毫升)中，置于氮气下保护。向悬浮液中通入硫化氢气体，直至溶液生成。加入二乙基氨基硫羟乙酸三苯基甲酯(4.0毫摩尔)，缓缓加热1.5小时，同时向溶液中通入氮气以促进过量硫化氢气体除去。加入〔4S-〔4α-7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧代-2(R)-溴-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧代-1H-〔1，4〕-噻嗪〔3，4-a〕〔2〕-苯并氮_-4-羧酸，二苯基甲酯(2.0毫摩尔)，搅拌2小时。倒入水中，乙酸乙酯提取，盐水洗，干燥(硫酸镁)，真空下蒸去溶剂，色谱纯化，得到目标化合物。方案A，步骤d〔4S-〔4α-7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧代-2(S)-(二乙基氨基)-乙酰硫代-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧代-1H-〔1，4〕-噻嗪〔3，4-a〕〔2〕苯并氮_-4-羧酸，三氟乙酸盐将〔4S-〔4α-7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧代-2(S)-(二乙基氨基)-乙酰硫代-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧代-1H-〔1，4〕-噻嗪〔3，4-a〕〔2〕苯并氮_-4-羧酸，二苯基甲酯(2.0毫摩尔)，苯甲醚(0.5毫升)与二氯甲烷(6毫升)混合。氮气保护下，冷却至-50℃。一分钟内加入三氟乙酸(3.0毫升)，搅拌下2小时内升至室温。真空蒸去溶剂，己烷和二氯甲烷研制，高真空度下干燥，得到标题化合物。
实施例18〔4S-〔4α-7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧代-2(S)-(4-甲基-1，4-哌嗪)-乙酰硫代-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氢代吡啶并〔2，1-a〕 方案C，步骤d〔4S-〔4α-7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧代-2(S)-(4-甲基-1，4-哌嗪)-乙酰硫代-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧代吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮_-4-羧酸，二苯基甲酯将N-甲基哌嗪(5.0毫升，45.09毫摩尔)溶于塞好的烧瓶中的乙醚中，以纯溴代乙酸乙酯(3.012克，18.036毫摩尔)处理。室温搅拌反应混合物，过滤，乙醚洗涤滤饼。合并有机滤液，真空下蒸去溶剂得到一浅黄色油状物。水(60毫升)溶解，95℃加热4小时，冷至室温，搅拌过夜。真空蒸去溶剂，乙腈溶解残余物，真空蒸馏(二次)共沸除去残余的水。用少量甲醇溶解，乙醚稀释，放入制冷器中。倾去上清液，分出晶体，乙醚洗。母液中得到另外二块晶体。得到4-甲基哌嗪-1-醋酸。(2.345克，82％)熔点158-160℃。
(lit 159.5-161℃)，1H NMR(D2O)δ3.98(s，2)，3.81-3.32(m，8)，2.89(s，3).
4-甲基哌嗪-1-乙酸(4.9毫摩尔)悬浮于脱气二甲基甲酰胺(40毫升)中，加入羰基二咪唑(0.477克，2.94毫摩尔)。室温搅拌反应混合物1.5小时，加入〔4S-〔4α-7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧代-2(S)-硫-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧代吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮_-4-羧酸，二苯基甲酯的脱气四氢呋喃溶液，室温搅拌过夜。乙酸乙酯稀释，水〔2x〕盐水洗，干燥(硫酸镁)，真空下除去溶剂，得到标题化合物(90％)。
1H NMR(CDCl3)δ7.41，(d，1，J＝6.7Hz)，7.33-6.92(m，17)，6.61(m，1)，6.27(s，1)，5.56(quint，1，J＝6.3Hz)，5.37(m，2)，4.29(t，1，J＝7.6Hz)，3.41-3.22(m，4)，3.02(dd，1，J＝7.8，3.8Hz)，2.66-2.34(m，10)，2.32(s，3)，2.03-1.66(m，6)13C NMR(CDCl3)δ171.67，169.76，169.68，158.79，141.38，139.92，139.77，139.71，139.01，136.48，135.38，130.75，130.21，129.00，128.25，128.16，127.76，127.71，127.31，126.94，126.86，126.80，125.35，124.63，124.12，
123.78，123.02，122.14，114.00，78.22，55.20，53.40，51.05，51.02，49.95，48.43，36.79，35.74，33.41，25.02，24.91，17.12；MS(CI/CH4)m/z 745[M+＋H，base peak]，605，572，405，203，187，175，159，113.方案A，步骤d〔4S-〔4α-7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧代-2(S)-(4-甲基-1，4-二哌嗪)-乙酰硫代-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧代吡啶并〔2，1-a 〕〔2〕苯并氮_-4-羧酸·三氟乙酸盐将〔4S-〔4α-7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧代-2(S)-(4-甲基-1，4-哌嗪)-乙酰硫代-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧代吡啶〔2，1-a〕〔2〕苯并氮_-4-羧酸，二苯基甲酯〔500毫克，0.690毫摩尔〕、苯甲醚(0.5毫升)溶于二氯甲烷(15毫升)中。加入三氟乙酸(1.0毫升)，室温搅拌2小时。在氮气下35℃蒸发去挥发物。将残余物溶于二氯甲烷，同样方法再蒸去溶剂。将残余物溶于二氯甲烷，以4倍计算量的乙醚稀释。得到的沉淀过夜静置，倾去上清，乙醚洗涤固体4次，每次都倾去上清。先在空气中干燥，再高真空度下干燥，得到标题化合物。(382毫克，69％)。
1H NMR(CDCl3)δ7.56(d，1，J＝8.6Hz)，7.37-6.98(m，7)，5.51(m，1)，5.38(m，1)，5.04(m，1)，4.33(t，1，J＝8.4Hz)，3.55(dd，1，J＝6.2，16.9Hz)，3.49-3.25(m，3)，3.02(dd，1，J＝9.3，13.8Hz)，2.94-2.79(m，8)，2.67(s，3)，2.59-2.30(m，2)，2.01-1.70(m，6)；13C NMR(CDCl3)δ196.49，173.44，171.94，170.13，136.88，136.28，135.72，130.51，129.33，129.18，128.53，128.46，127.52，127.17，125.82，125.14，64.56，53.07，51.90，51.31，49.54，49.49，48.87，48.18，43.26，36.67，36.32，25.18，25.13，17.13；19FNMR(CDCl3)δ-76.1；MS(CI/CH4)m/z 579[M+＋H]，517，439，406，377，343，296，257，199，187，175，159(base peak)，115.分析.C31H38N4O5S·CF3CO2H计算值C，57.22；H，5.67；N，8.09；实测值C，57.15；H，5.83；N，7.73。
实施例19〔4S-〔4α-7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧代-2(S)-(1咪唑啉)-乙酰硫代-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧代吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮_-4-羧酸，三氟乙酸盐 方案C，步骤d〔4S-〔4α-7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧代-2(S)-(1-咪唑啉)-乙酰硫代-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧代吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮_-4-羧酸，二苯基甲酯将溴代乙酸叔丁酯(1当量)溶于四氢呋喃中，加入咪唑(2.2当量)。室温搅拌反应混合物2小时，过滤，乙酸乙酯洗涤滤瓶。合并有机滤液，饱和碳酸钠(2x)，水(2x)及盐水盐。干燥(硫酸钠)，过滤，真空下除去溶剂。乙酸乙酯溶解油性残余物，冰浴冷却，向溶液中通入氯化氢气体。室温搅拌过夜，冷却，过滤得到1-咪唑啉代乙酸盐酸盐(57％)熔点195-205℃(分解)(文献值193-195℃乙醇)1H NMR(D2O)δ8.66(s，1)，7.37(d，2，J＝3.9Hz)，4.99(s，2).
将1-咪唑啉代乙酸盐酸盐(4.9毫摩尔)悬浮于脱气二甲基甲酰胺(40毫升)，加入羰基二咪唑〔0.477克，2.94毫摩尔〕。室温搅拌反应混合物1.5小时。加入〔4S-〔4α-7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧代-2(S)-硫-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧代吡啶〔2，1-a〕〔2〕苯并氮_-4-羧酸，二苯基甲酯(2.45毫摩尔)的脱气四氢呋喃溶液，室温搅拌过夜，乙酸乙酯稀释，水(2x)、盐水洗，干燥(硫酸镁)，真空蒸去溶剂，得到标题化合物(99％)。
1H NMR(CDCl3)δ7.52(s，1)，7.42(d，1，J＝8.1Hz)，7.34-6.91(m，19)，6.66(m，1)，6.32(s，1)，5.54(quint，1，J＝6.9Hz)，5.36(m，2)，4.82(s，2，4.37(t，1，J＝8.4Hz)，3.38-3.28(m，2)，3.03(dd，1，J＝8.9，13.8Hz)，2.54(dd，1，J＝13.1，16.9Hz)，2.97-2.86(m，2)，2.03-1.68(m，5)；13C NMR(CDCl3)δ193.80，171.56，169.55，168.35，139.88，139.01，138.23，136.80，136.35，135.31，130.76，130.18，129.23，128.51，128.31，128.25，127.82，127.77，127.43，127.15，126.99，126.84，125.51，124.69，120.21，78.26，55.23，51.16，51.08，49.08，48.58，37.05，36.54，25.02，24.94，17.13；MS(CI/CH4)m/z 713[M+＋H]，605，545，501，437，406，393，359，257，217，184，167(base peak)，155，127.方案A，步骤d〔4S-〔4α-7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧代-2(S)-(1-咪唑啉代)-乙酰硫代-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧代吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮_-4-羧酸·三氟乙酸盐将〔4S-〔4α-7α(R*)，12b3〕〕-7-〔(1-氧代-2(S)-(1-咪唑啉)-乙酰硫代-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧代吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮_-4-羧酸，二苯基甲酯(685毫克，0.962毫摩尔)，苯甲醚(0.5毫升)溶于二氯甲烷(15毫升)中。加入三氟乙酸(1.0毫升)，室温搅拌2小时。氮气流下约35℃蒸去挥发物。残余物溶于二氯甲烷，同样方法再蒸去溶剂。残余物用二氯甲烷溶解，以大约4倍体积量的乙醚稀释。得到的沉淀静置过夜，倾去上清，固体用乙醚洗4次，每次都倾去上清。先在空气中干燥，然后在高真空度下干燥得到白色粉状的标题化合物。(518毫克，82％)
1H NMR(CDCl3)δ8.67(br s，1)，7.59(br s，1)，7.33-6.99(m，10)，5.55(m，1)，5.38(m，1)，5.11(br d，1，J＝18.4Hz)，4.99(br d，1，J＝18.4Hz)，4.94(m，1)，4.47(brt，1，J＝8.1Hz)，3.44-3.30(m，2)，3.06(br dd，1，J＝10.8，14.5Hz)，2.81(m，1)，2.49(m，1)，2.28(m，1)，2.01-1.68(m，5)；13C NMR(CDCl3)δ198.44，172.87，171.71，169.62，137.50，136.78，136.20，130.40，129.21，128.43，127，28，126.94，125.68，125.18，65.60，53.49，52.12，51.43，49.74，48.80，47.65，43.06，36.71，36.69，25.34，17.34，；19F NMR(CDCl3)δ-75.9；MS(CI/CH4)m/z 547[M+＋H]，529，485，449，439，421，405，377，376，343，301，274，239，227，167，155，127，115(base peak).
实施例20〔4S-〔4α-7(α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧代-2(S)-(4-二甲基氨基丁酰硫代-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧代吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮_-4-羧酸·三氟乙酸盐 4-二甲基氨基丁酸(4.9毫摩尔)悬浮于脱气二甲基甲酰胺(40毫升)中，加入羰基二咪唑(0.477克，2.94毫摩尔)。室温搅拌反应混合物1.5小时。加入〔4S-〔4α-7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧代-2(S)-硫代-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧代吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮_-4-羧酸，二苯基甲酯(2.45毫摩尔)的脱气四氢呋喃溶液，室温搅拌过夜。乙酸乙酯稀释，水(2x)、盐水洗，干燥(硫酸镁)真空下蒸去溶剂。硅胶色谱(己烷∶乙酸乙酯/1∶1至3∶7)纯化，得到标题化合物(60％)。
IR(KBr)3384，3062，3030，2942，2868，1735，1680，1651，1495，1438，1421，1199，1185，1154，748cm-1；1H NMR(CDCl3)δ7.44，(d，1，J＝6.3Hz)，7.15-7.36(m，12)，6.87-7.13(m，6)，6.62(m，1)，6.28(s，1)，5.57(m，1)，5.31-5.43(m，2)，4.38(t，1，J＝7.5Hz)，3.29-3.44(m，2)，3.05(dd，1，J＝10.5，14.1Hz)，2.65(t，2，J＝7.8Hz)，2.54(dd，1，J＝12，18Hz)，2.43(m，2)，2.29(t，2，J＝7.2Hz)，2.21(s，6)，1.63-2.02(m，6)；13C NMR(CDCl3)δ197.9，171.6，169.7，169.4，140.0，139.1，137.5，136.6，135.4，130.8，129.3，128.4，128.3，128.2，127.8，127.7，127.4，127.0，126.9，125.4，124.7，78.2，58.2，51.1，51.0，48.5，48.0，45.1，41.7，36.9，36.5，25.0，24.9，23.2，17.1；MS(FAB)m/z718[M+＋H]，267，167；HRMS calcd for C43H48N3O5S[M+＋H]718.3315，Found718.3317.方案A，步骤d〔4S-〔4α-7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧代-2(S)-(4-二甲基氨基丁酰硫代)-乙酰硫代-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧代吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮_-4-羧酸，三氟乙酸盐〔4S-〔4α-7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧代-2(S)-(4-二甲基氨基丁酰硫代-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧代吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮_-4-羧酸，二苯基甲酯(1.86毫摩尔)及苯甲醚(1.5毫升，过量)溶于二氯甲烷(20毫升)中，加入三氟乙酸(3毫升)。搅拌反应混合物2.5小时，真空蒸去溶剂，己烷(4x)研制，残余物以最少量的二氯甲烷溶解，己烷(3x)沉淀之，得到标题化合物。(79％)IR(KBr)3394，3061，3030，2951，1731，1678，1651，1495，1441，1199，1141cm-1；1H NMR(CDCl3)δ10.68(br s，1)7.59(m，1)，6.89-7.60(m，9)，5.58(m，1)，5.42(m，1)，5.02(s，1)，4.39(m，1)，3.26-3.67(m，2)，2.88-3.22(m，3)，2.20-2.88(m，11)，1.54-2.19(m，6)；19F NMR(CDCl3)δ-76.2；13C NMR(CDCl3)δ197.2，173.1，172.0，169.5，137.2，
136.4，130.5，129.3，128.5，127.5，127.1，125.8，125.1，56.3，51.9，51.2，48.8，48.2，43.0，42.6，39.8，36.4，36.1，25.3，25.2，19.8，17.1；MS(FAB)m/z 552[M+＋H].
实施例21〔4S-〔4α-7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧代-2(S)-(1-吡咯烷基)-乙酰硫代-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧代吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮_-4-羧酸，三氟乙酸盐 方案C，步骤d〔4S-〔4α-7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧代-2(S)-(1-吡咯烷)-乙酰硫代-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧代吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮_-4-羧酸，二苯基甲酯溴代乙酸叔丁酯(1当量)溶于四氢呋喃中，注射器加入吡咯烷(2.2当量)。室温搅拌反应混合物2小时，过滤，乙酸乙酯洗涤滤饼。合并有机滤液，饱和碳酸钠(2x)、水(2x)、盐水洗，干燥(硫酸钠)，真空蒸去溶剂。乙酸乙酯溶解油状残余物，冰冷，向溶液中通入氯化氢气体。室温搅拌过夜，冷却，过滤得到1-吡咯烷代乙酸(86％)熔点188-190℃。
1H NMR(D2O)δ3.9 3(s，2)，3.50-3.64(m，2)，2.97-3.04(m，2)，1.74-2.03(m，4).
1-吡咯烷代乙酸(4.9毫摩尔)悬浮于脱气的二甲基甲酰胺(40毫升)中，加入羰基二咪唑(0.477克，2.94毫摩尔)。室温搅拌反应混合物1.5小时。加入〔4S-〔4α-7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧代-2(S)-硫-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧代吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮_-4-羧酸，二苯基甲酯(2.45毫摩尔)的脱气四氢呋喃溶液，室温搅拌过夜，乙酸乙酯稀释，水(2x)、盐水洗、干燥(硫酸镁)，真空蒸去溶剂，得到标题化合物(60％)。
1H NMR(CDCl3)δ7.42(d，1，J＝7.5Hz)，7.16-7.38(m，12)，6.90-7.12(m，6)，6.59(m，1)，6.26(s，1)，5.56(m，1)，5.32-5.42(m，2)，4.31(t，1，J＝7.5Hz)，3.28-3.45(m，4)，3.03(dd，1，J＝7.5，12Hz)，3.60-3.76(m，4)，2.32-2.69(m，9)，1.57-2.02(m，10).方案A，步骤d〔4S-〔4α-7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧代-2(S)-(1-吡咯烷)-乙酰硫代-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧代吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮_-4-羧酸，三氟乙酸盐〔4S-〔4α-7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧代-2(S)-(1-吡咯烷)-乙酰硫代-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧代吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮_-4-羧酸，二苯基甲酯(1.86毫摩尔)、苯甲醚(1.5毫升，过量)溶于二氯甲烷(20毫升)中，冷却至-50，加入三氟乙酸(3毫升)。-50℃搅拌反应混合物2.5小时，真空蒸干溶剂，己烷(4x)研制。最少量的二氯甲烷溶解残余物，己烷(3x)使沉淀，得到标题化合物(86％)。
1H NMR(CDCl3)δ7.85(d，1，J＝7.5Hz)，6.87-7.39(m，9)，5.65-5.80(m，1)，5.38-5.49(m，1)，4.98-5.11(m，1)，4.63(dd，1，J＝7.5，9Hz)，3.95-4.11(m，2)，3.29-3.48(m，4)，2.76-3.11(m，4)，2.23-2.54(m，2)，1.59-2.09(m，8)；19FNMR(CDCl3)δ-76.1；13C NMR(CDCl3)δ190.5，172.8，172.1，168.6，136.6，136.5，135.7，130.6，129.4，128.5，127.3，
127.2，125.7，125.0，5 5.9，51.5，51.1，49.5，48.8，37.2，36.6 ， 25.4，25.2，17.2；MS(FAB)m/z 550[M+＋H].
实施例22〔4S-〔4α-7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧代-2(S)-3-吡啶基乙酰硫代-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧代吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮_-4-羧酸，三氟乙酸盐 〔4S-〔4α-7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧代-2)(S)-硫-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧代吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮_-4-羧酸，二苯基甲酯(1.20克，1.98毫摩尔)和烟酸(0.244克，1.98毫摩尔)悬浮于二氯甲烷(50毫升)中。加EDCI(0.418克，2.18毫摩尔)，室温搅拌反应混合物过夜。二氯甲烷稀释，饱和碳酸钠、水、0.5M盐酸、水、盐水洗。干燥(硫酸镁)，真空蒸去溶剂。硅胶色谱(乙酸乙酯)纯化，得到透明晶状的标题化合物。(0.93克，63％)IR(KBr)3430，3062，3031，2943，1736，1656，1584，1495，1438，1419，1219，1155，912cm-1；1H NMR(CDCl3)δ9.21(d，1，J＝1.8Hz)，8.82(dd，1，J＝1.8，5.1Hz)，8.23(m，1)，7.55(d，1，J＝6.6Hz)，7.42(m，1)，7.20-7.37(m，12)，6.83-7.20(m，6)，6.57(m，1)，6.24(s，1)，5.59(m，1)，5.32-5.43(m，2)，4.63(t，1，J＝7.8Hz)，3.46(dd，1，J＝7.8，14.4Hz)，3.38(dd，1，J＝6.3，18Hz)，3.18(dd，1，J＝7.8，14.4Hz)，2.35-2.63(m，3)，1.59-2.07(m，4)；13C NMR(CDCl3)δ189.8，171.8，170.0，169.4，154.5，148.9，140.1，139.2，137.5，
136.7，135.5，135.0，132.1，131.0，129.5，128.7，128.5，128.4，127.9，127.8，127.6，127.2，127.1，127.0，125.6，124.9，123.8，78.3，51.0，50.9，48.5，48.1，36.8，36.2，24.8，16.9；MS(CI，70eV)m/z 710[M+＋H]，542，498，167，140，106；HRMS calcd for C43H40N3O5S710.2689，Found710.2680.方案A，步骤d〔4S-〔4α-7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧代-2(S)-3-吡啶乙酰硫代-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧代吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮_-4-羧酸，三氟乙酸盐〔4S-〔4α-7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧代-2(S)-3-吡啶乙酰硫代-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧代吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮_-4-羧酸，二苯基甲酯(1.86毫摩尔)和苯甲醚(1.5毫升，过量)溶于二氯甲烷(20毫升)中，加入三氟乙酸(3毫升)。搅拌反应混合物2.5小时，真空蒸去溶剂，己烷(4x)研制。最少量的二氯甲烷溶解残余物，己烷(3x)使沉淀，得到标题化合物。
IR(KBr)3394，3064，3033，2950，1729，1669，1517，1496，1444，1190cm-1；1H NMR(CDCl3)δ9.14(s，1)，8.87(dd，1，J＝1.2，4.5Hz)，8.51(d，1，J＝3.9Hz)，7.73(m，2)，6.79-7.46(m，9)，5.63(m，1)5.43(m，1)，5.15(m，1)，4.66(t，1，J＝7.5Hz)，3.33-3.58(m，2)，3.17(dd，1，J＝8.4，14.1Hz)，2.73-2.91(m，1)，2.24-2.58(m，1)，1.64-2.08(m，4)；19FNMR(CDCl3)δ-76.9；13C NMR(CDCl3)δ187.6，173.9，171.9，169.2，149.3，144.5，139.0，136.6，136.3，135.3，133.6，130.5，129.2，128.6，127.4，127.3，125.6，125.5，124.9，51.1，51.0，49.2，48.8，36.9，36.5，25.0，24.9，17.1；MS(FAB)，m/z 544[M+＋H]，498；HRMS calcd for C30H30N3O5S[M+＋H]544.1906，Found544.1889.
实施例23〔4S-〔4α-7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧代-2(S)-3-二甲基氨基苯甲酰硫代-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧代吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮_-4-羧酸·三氟乙酸盐 方案C，步骤d〔4S-〔4α-7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧代-2(S)-3-二甲基氨基苯甲酰硫代-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧代吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮_-4-羧酸，二苯基甲酯3-二甲基氨基苯甲酸(0.451克，2.73毫摩尔)和三乙胺(0.38毫升)溶于二氯甲烷(50毫升)中，冷至-20℃。加入对甲苯磺酸2-氟-1-甲基吡啶鎓盐(0.773克，2.73毫摩尔)。-20℃搅拌反应混合物1小时，加入固体〔4S-〔4α-7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧代-2(S)-硫-3-苯丙基)氨基〕-1，2， 3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧代吡啶并〔2，1-a〕苯并氮_-4-羧酸，二苯基甲酯(1.5克，2.48毫摩尔)及三乙胺(0.38毫升，2.73毫摩尔)。撤去冷却浴，室温搅拌2.5小时，二氯甲烷稀释，水(2x)、盐水洗。干燥(硫酸镁)，真空蒸去溶剂，硅胶色谱(己烷/己酸乙酯7∶3至6.5∶3.5)纯化，得到标题化合物(1.38克，70％)。
IR(CHCl3)3385，3067，3034，3011，2949，1734，1655，1601，1497，1437，1356，1198，1157，922cm-1；1H NMR(CDCl3)δ7.58(d，1，J＝9Hz)，6.85-7.42(m，18)，6.48(d，1，J＝12Hz)，6.19(s，1)，5.58(m，1)，5.37(m，2)，4.59(t，1，J＝7.5Hz)，3.45(dd，1，J＝9，15Hz)，3.34(dd，1，J＝6，16.5Hz)，3.15(dd，1，J＝7.5，13.5Hz)，2.98(s，6)，2.35-
2.49(m，3)，1.63-2.02(m，4)；13C NMR(CDCl3)δ191.5，171.5，169.8，169.7，150.5，140.0，139.0，137.8，137.1，136.7，135.3，130.8，129.3，129.2，128.4，128.3，128.2，127.7，127.6，127.3，126.9，126.8，125.3，124.6，117.5，115.6，110.4，78.4，51.0，50.9，48.5，47.6，40.4，36.8，36.2，25.0，17.1；MS(FAB)m/z 752[M+＋H]，587，167.分析.C46H45N3O5S·0.3H2O计算值C，72.95；H，6.07；N，5.55；实测值C，72.61；H，6.07；N，5.32方案A，步骤d〔4S-〔4α-7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧代-2(S)-3-二甲基氨基苯甲酰硫代-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧代吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮_-4-羧酸，三氟乙酸盐〔4S-〔4α-7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧代-2(S)-3-二甲基氨基苯甲酰硫代-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧代吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮_-4-羧酸，二苯基甲酯(1.86毫摩尔)和苯甲醚(1.5毫升，过量)溶于二氯甲烷(20毫升)中，加入三氟乙酸(3毫升)。搅拌反应混合物2.5小时，真空蒸去溶剂，己烷(4x)研制。最少量的二氯甲烷溶解残余物，己烷(3x)使之沉淀，得到标题化合物(94％)IR(CDCl3)3374，3065，3032，2953，1780，1759，1721，1657，1601，1497，1441，1233，1169cm-1；1H NMR(CDCl3)δ7.71-7.83(m，2)，7.66(d，1，J＝6.6Hz)，7.42-7.59(m，2)，7.17-7.40(m，5)，6.85-7.17(m，4)，5.63(m，1)，5.41(m，1)，5.12(m，1)，4.57(t，1，J＝7.5Hz)，3.35-3.55(m，2)，3.17(m，1)，3.09(s，6)，2.74(dd，1，J＝12.9，17.1Hz)，2.21-2.55(m，2)，1.62-2.05(m，4)；19F NMR(CDCl3)δ-76.18；13CNMR(CDCl3)δ190.2，173.9，171.9，169.8，146.3，137.8，137.1，136.4，135.3，130.6，130.5，129.3，128.6，127.4，127.1，125.6，124.9，124.1，123.4 115.7，51.0，48.7，48.5，44.2，36.8，36.5，25.1，25.0，17.1；MS(CI，70eV)m/z 586[M+＋H]，182，166.方案C，步骤d及方案A，步骤d〔4S-〔4α-7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧代-2(S)-(2-吡咯烷)-乙酰硫代-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧代吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮_-4-羧酸·三氟乙酸盐 N-叔丁氧羰酰脯氨酸(4.9毫摩尔)悬浮于脱气二甲基甲酰胺(40毫升)中，加入羰基二咪唑(0.477克，2.94毫摩尔)。室温搅拌反应混合物1.5小时。加入〔4S-〔4α-7α(R*)，12bβ〕〕-7〔(1-氧代-2(S)-硫-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧代吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮_-4-羧酸，二苯基甲酯(2.45毫摩尔)的脱气四氢呋喃溶液，室温搅拌过夜。乙酸乙酯稀释，水(2x)、盐水洗，干燥(硫酸镁)真空蒸去溶剂，得到〔4S-〔4α-7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧代-2(S)-(2-(1-叔丁氧羰酰)吡咯烷)-乙酰硫代-3-苯丙基〕氨基-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧代吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮_-4-羧酸，二苯基甲酯(65％)。
1H NMR(CDCl3)δ7.16-7.46(m，10)，6.89(m，10)，6.56-6.68(m，1)，6.24-6.38(m，1)，5.51-5.69(m，1)，5.3 3-5.47(m，2)，4.25-4.56(m，2)，3.23-3.59(m，4)，2.94-3.11(m，1)，2.51-2.71(m，1)，2.28-2.51(m，2)，2.05-2.23(m，1)，1.55-2.03(m，7)，1.38-1.52(m，9)；MS(FAB)m/z 802[M+＋H]，746，702，605.167，113.
〔4S-〔4α-7α(R*)，12bβ〕〕-7-〔(1-氧代-2)(S)-(2-(1-叔丁氧羰酰)吡咯烷)-乙酰硫代-3-苯丙基)氨基〕-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧代吡啶并〔2，1-a〕〔2〕苯并氮_-4-羧酸，二苯基甲酯(1.86毫摩尔)，苯甲醚(1.5毫升，过量)溶于二氟甲烷(20毫升)中。冷却至-50℃，加入三氟乙酸(3毫升)。-50℃搅拌反应混合物2.5小时，真空蒸去溶剂。己烷(4x)研制。最少量的二氯甲烷溶解残余物，己烷中(3x)沉淀，得到标题化合物。(73％)1H NMR(CDCl3)δ7.59-7.69(m，1)，6.90-7.40(m，9)，5.63-5.69(m，1)，5.38-5.51(m，1)，5.08-5.19(m，1)，4.55-4.68(m，1)，4.36-4.48(m，1)，3.22-3.49(m，2)，3.01-3.15(m，1)，2.34-2.95(m，5)，1.65-2.16(m，8，，19F NMR(CDCl3)δ-76.0；13C NMR(CDCl3)δ195.5，173.0，172.3，168.8，136.7，136.6，136.0，130.6，129.3，128.6，127.2，127.1，125.8，125.3，65.9，51.7，51.1，48.4，48.2，45.5，36.4，35.9，28.8，25.5，25.3，23.2，17.3；MS(FAB)m/z 536[M+＋H].
在本文中所用术语“患者”是指需要治疗高甘油三酯血症、动脉粥样硬化或高胆固醇血症的温血动物或哺乳动物，包括兔、啮齿动物、猴和人，例如患有家族高脂血症的患者。当患者需要治疗高甘油三酯血症时，例如患有Fredrickson分类的IV型高脂蛋白血症(指征为升高的VLDL)的患者[Fredrickson and Levy，FAMILIAL HYPERLIPOPROTEINEMIA，inThe Metabolic Basis of Inherited Disease，3rd ed.(Stanbury，J.B.；Wyngaarden，J.B.；and Fredrickson，D.S.；eds.)McGraw-Hill Book Co.，New York，1972，pp.545-614]。
高胆固醇血症是一种特征为血清胆固醇水平或LDL胆固醇水平升高为超过本领域专业人员认为是正常的临床意义量的疾病。本领域的专业人员利用其能力和知识可鉴别需要治疗高胆固醇血症的患者。例如，通过临床实验室测试，血清胆固醇水平或LDL胆固醇水平基本上并且长期超过本领域专业人员认为正常水平的患者即为需要治疗高胆固醇血症的患者。另外例如，有发展为高胆固醇血症危险的患者也是需要治疗高胆固醇血症的患者。本领域的专业医师通过临床测试、体检和病历/家族史易于鉴别患有高胆固醇血症的患者以及有发展为高胆固醇血症危险的患者，因此容易确定谁是需要治疗高胆固醇血症的患者。
有效降低胆固醇血症量的通式(I)化合物是可降低所需患者血清胆固醇水平或LDL胆固醇水平的量。如此而言，成功地治疗患有高胆固醇血症的患者应理解为包括降低患者血清胆固醇或LDL胆固醇水平。成功地治疗高胆固醇血症还应理解为包括在防止患者(有发展为高胆固醇血症危险)血清胆固醇或LDL胆固醇水平临床意义升高方面的预防作用。
动脉粥样硬化是以动脉粥样硬化性损伤或斑块发展及成长为特征的一种疾病。本领域的专业人员利用其能力和知识可鉴别需要治疗动脉粥样硬化的患者。例如，患有临床意义的动脉粥样硬化或者有发展为临床意义的动脉粥样硬化的患者即为需要治疗动脉粥样硬化的患者。本领域的专业医师通过临床测试、体检和病历/家族史易于确定谁是需要治疗高胆固醇血症的患者。
有效抗动脉粥样硬化量的通式(I)化合物是可有效抑制所需患者动脉粥样硬化发展和成长的量。如此而言，成功地治疗患者动脉粥样硬化应理解为包括有效延缓、干扰、防碍或阻止动脉粥样硬化性损伤或斑块发展或成长，但并不需要彻底消除动脉粥样硬化。本领域的专业人员另外应理解并同意成功治疗动脉粥样硬化斑块在防止动脉粥样硬化性损伤或斑块形成方面的预防作用。
通过使用常规技术并且观察类似情况下得到的结果易于确定有效抗动脉粥样硬化或降低胆固醇的剂量。在确定有效剂量时，应考虑许多因素，包括但并不局限于患者的种类；大小、年龄和健康状况；所患的特殊疾病；疾病的程度或严重性；患者个人的反应；给予的特殊化合物；给药方式；所用制剂的生物利用度特性；所选择的剂量方案以及配伍药物的使用。
有效抗动脉粥样硬化或降低高胆固醇血症量的通式(I)或(II)化合物一般从约1mg/kg/天至约1.0mg/kg/天不等。优选约1mg/kg至约200mg/kg的日剂量。
在有效治疗中，可以使化合物生物利用有效量的任何形式或方式给予通式(I)化合物，包括口服和非肠道途径。例如，可以口服、皮下、肌内、静脉内、透皮、鼻内、直肠等给予该化合物。通常优选口服给药。制剂领域中的专业人员根据待治疗的疾病、疾病阶段及其它相关状况易于选择适当给药形式和方式。
通式(I)化合物可以以药物组合物或药物的形式给药，这些药物组合物或药物可通过将通式(I)化合物于可药用载体或赋形剂合并而制备，其比例和性质可通过所选择的给药途径和标准药物实践来确定。
高甘油三酯血症是一种特征为血浆甘油三酯水平升高为超过本领域专业人员认为是正常的临床意义量的疾病。本领域的专业人员利用其能力和知识可鉴别需要治疗高甘油三酯血症的患者。例如，通过临床实验室测试，血浆甘油三酯水平基本上并且长期超过本领域专业人员认为正常水平的患者即为需要治疗高甘油三酯血症的患者。另外例如，有发展为高甘油三酯血症危险的患者也是需要治疗高甘油三酯血症的患者。本领域的专业医师通过临床测试、体检和病历/家族史易于鉴别患有高甘油三酯血症的患者以及有发展为高甘油三酯血症危险的患者，因此容易确定谁是需要治疗高胆固醇血症的患者。
有效降低甘油三酯血症量的通式(I)化合物是可降低所需患者血浆甘油三酯水平的量。如此而言，成功地治疗患有高甘油三酯血症的患者应理解为包括降低患者血浆甘油三酯水平。成功地治疗高甘油三酯血症还应理解为包括在防止患者(有发展为高甘油三酯血症危险)血浆甘油三酯水平临床意义升高方面的预防作用。
通过使用常规技术并且观察类似情况下得到的结果易于确定有效降低甘油三酯的剂量。在确定有效剂量时，应考虑许多因素，包括但并不局限于患者的种类；大小、年龄和健康状况；所患的特殊疾病；疾病的程度或严重性；患者个人的反应；给予的特殊化合物；给药方式；所用制剂的生物利用度特性；所选择的剂量方案以及配伍药物的使用。
有效降低甘油三酯血症量的通式(I)化合物一般从约1mg/kg/天至约1.0g/kg/天不等。优选约1mg/kg至约200mg/kg的日剂量。
在有效治疗中，可以使化合物生物利用有效量的任何形式或方式给予通式(I)化合物，包括口服和非肠道途径。例如，可以口服、皮下、肌内、静脉内、透皮、鼻内、直肠等给予该化合物。通常优选口服给药。制剂领域中的专业人员根据待治疗的疾病、疾病阶段及其它相关状况易于选择适当给药形式和方式。
通式(I)化合物可以以药物组合物或药物的形式给药，这些药物组合物或药物可通过将通式(I)化合物于可药用载体或赋形剂合并而制备，其比例和性质可通过所选择的给药途径和标准药物实践来确定。
利用药学领域的熟知方法制备药物组合物或药物。载体或赋形剂可以是固体、半固体或液体材料，它们可以作为活性成分的载体或介质。适当的载体或赋形剂为本领域熟知。药物组合物应适于口服或非胃肠道使用并且可以以片剂、胶囊、栓剂、溶液剂、悬浮液等形式给予患者。
药物组合物可以与例如惰性稀释剂或可食用载体一起口服给药。它们可以包囊在明胶胶囊中或被挤压成片。口服治疗给药时，可将通式(I)化合物与赋形剂结合并以片剂、锭剂、胶囊剂、甘香酒剂、悬浮剂、糖浆剂、干片剂(wafers)、口香糖等形式使用。这些制剂应含有至少4％的通式(I)化合物-活性组分，但是可根据特殊的形式而不同，并且可方便地为剂量单位重量的4％至约70％。组合物中活性组分的含量为可适于给药的单位剂量形式。
片剂、丸剂、胶囊剂、锭剂等还可含有一种或多种以下佐剂粘合剂，例如微晶纤维素、西黄蓍胶或明胶；赋形剂，例如淀粉或乳糖，崩解剂如藻酸、Primogel、玉米淀粉等；润滑剂如硬脂酸镁或Sterotex；助流剂如胶态二氧化硅；可加入甜味剂如蔗糖或糖精，或者矫味剂，例如薄荷、水杨酸甲酯或橙味剂。当剂量单位形式为胶囊时，除了上述物质外，可含有诸如聚乙二醇或脂肪油的液态载体。其它剂量单位形式可含有其它能修饰剂量单位物理形式的各种物质，如包衣。这样，片剂或丸剂可用糖、紫胶或其它肠衣剂包衣。糖浆剂除了活性组分外，可含有甜味剂-蔗糖和一些防腐剂、染料、着色剂和矫味剂。用于制备这些不同组合物的物质应为药学纯的，并且所用量无毒。
当非肠道给药时，可将通式(I)化合物结合到溶液或悬浮液中。这些制剂应含有至少0.1％的本发明化合物，但是可以在其重量的0.1和约50％之间变化。该组合物中的活性组分量为可获得适当剂量的量。
溶液或悬浮液还可含有一种或多种以下佐剂无菌稀释剂，例如注射用水、盐水溶液、固定油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其它合成溶剂；抗菌剂如苯甲醇或羟苯甲酸甲酯；抗氧剂如抗坏血酸或亚硫酸钠；螯合剂如EDTA；缓冲剂如乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐以及调整毒性的物质，如氯化钠或葡萄糖。非肠道制剂可以包封在安瓿、一次性注射器或玻璃或塑料制多剂量小瓶中。
通式(I)化合物可以按照1992年4月22日出版的欧洲专利申请(European Patent Application)出版号0481522 A1中的描述制备，其在此引入本文作为参考。
下述实施例阐明了本发明的巯基乙酰胺衍生物作为降低胆固醇、抗动脉粥样硬化和降低胆固醇药物的用途。该实施例应理解为仅是说明性的，而不意欲以任何方式限定本发明的范围。实施例1降低胆固醇、抗动脉粥样硬化和降低甘油三酯活性的兔实验高胆固醇(1％)喂食兔子八周，对某些兔子给予测试药物。八周后，处死兔子，收集血清，利用标准方法确定胆固醇和甘油三酯水平[Hypertension 15327-331，1990]。
将每只兔子的主动脉从上行弓解剖至髂骨分叉处，清理并准备用苏丹IV染色，用成像分析确定动脉粥样硬化损伤区域。
在对照组和用药组之间进行统计学对比以确定待测药物的活性。
权利要求
1.一种降低所需患者总血清胆固醇的方法，包括给予所述患者治疗有效的降低胆固醇量的下列通式化合物及其可药用盐 其中B1和B2独立地为氢；羟基；-OR1，其中R1是C1-C4烷基或Ar-Y-基团，其中Ar是芳基，Y是C0-C4烷基；或者当B1和B2连接到相邻碳原子上时，B1和B2可以一起与所述相邻的碳原子形成一个苯环或亚甲二氧基；A1、A2和A3独立地为氢；羟基；硝基；氨基；氟；氯；-OR1或Ar-Y-基团；或者当A1和A2连接到相邻碳原子上时，A1和A2可以一起与所述相邻的碳原子形成一个苯环或亚甲二氧基；R2是氢，C1-C4烷基，Ar-Y-基团或者-CH2O-C(O)C(CH3)3；Z是-CH2-，-O-，-S-， 或单键，其中R3是氢，C1-C4烷基，Ar-Y-基团，R4是-CF3，C1-C10烷基或Ar-Y-基团；m是0到5的整数；X选自下述基团 其中R5和R6独立地为C1-C4烷基或Ar-Y-基团，n是0-2的整数；n’是1-2的整数。
2.一种治疗所需患者高胆固醇血症的方法，包括给予所述患者治疗有效的降低胆固醇量的下列通式化合物及其可药用盐 其中B1和B2独立地为氢；羟基；-OR1，其中R1是C1-C4烷基或Ar-Y-基团，其中Ar是芳基，Y是C0-C4烷基；或者当B1和B2连接到相邻碳原子上时，B1和B2可以一起与所述相邻的碳原子形成一个苯环或亚甲二氧基；A1、A2和A3独立地为氢；羟基；硝基；氨基；氟；氯；-OR1或Ar-Y-基团；或者当A1和A2连接到相邻碳原子上时，A1和A2可以一起与所述相邻的碳原子形成一个苯环或亚甲二氧基；R2是氢，C1-C4烷基，Ar-Y-基团或者-CH2O-C(O)C(CH3)3；Z是-CH2-，-O-，-S-， 或单键，其中R3是氢，C1-C4烷基，Ar-Y-基团，R4是-CF3，C1-C10烷基或Ar-Y-基团；m是0到5的整数；X选自下述基团 其中R5和R6独立地为C1-C4烷基或Ar-Y-基团，n是0-2的整数；n’是1-2的整数。
3.一种降低所需患者血浆甘油三酯的方法，包括给予所述患者治疗有效的降低甘油三酯量的下列通式化合物及其可药用盐 其中B1和B2独立地为氢；羟基；-OR1，其中R1是C1-C4烷基或Ar-Y-基团，其中Ar是芳基，Y是C0-C4烷基；或者当B1和B2连接到相邻碳原子上时，B1和B2可以一起与所述相邻的碳原子形成一个苯环或亚甲二氧基；A1、A2和A3独立地为氢；羟基；硝基；氨基；氟；氯；-OR1或Ar-Y-基团；或者当A1和A2连接到相邻碳原子上时，A1和A2可以一起与所述相邻的碳原子形成一个苯环或亚甲二氧基；R2是氢，C1-C4烷基，Ar-Y-基团或者-CH2O-C(O)C(CH3)3；Z是-CH2-，-O-，-S-， 或单键，其中R3是氢，C1-C4烷基，Ar-Y-基团，R4是-CF3，C1-C10烷基或Ar-Y-基团；m是0到5的整数；X选自下述基团 其中R5和R6独立地为C1-C4烷基或Ar-Y-基团，n是0-2的整数；n’是1-2的整数。
4.一种治疗患有高甘油三酯血症患者的方法，包括给予所述患者治疗有效的降低甘油三酯量的下列通式化合物及其可药用盐 其中B1和B2独立地为氢；羟基；-OR1，其中R1是C1-C4烷基或Ar-Y-基团，其中Ar是芳基，Y是C0-C4烷基；或者当B1和B2连接到相邻碳原子上时，B1和B2可以一起与所述相邻的碳原子形成一个苯环或亚甲二氧基；A1、A2和A3独立地为氢；羟基；硝基；氨基；氟；氯；-OR1或Ar-Y-基团；或者当A1和A2连接到相邻碳原子上时，A1和A2可以一起与所述相邻的碳原子形成一个苯环或亚甲二氧基；R2是氢，C1-C4烷基，Ar-Y-基团或者-CH2O-C(O)C(CH3)3；Z是-CH2-，-O-，-S-， 或单键，其中R3是氢，C1-C8烷基，Ar-Y-基团，R4是-CF3，C1-C10烷基或Ar-Y-基团；m是0到5的整数；X选自下述基团 其中R5和R6独立地为C1-C4烷基或Ar-Y-基团，n是0-2的整数；n’是1-2的整数。
5.权利要求1-4任一权利要求的方法，其中的化合物是[4S-[4α，7α(R*)，12bβ]]-7-[(1-氧-2(S)-(4-吗啉代)-乙酰硫代-3-苯基丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯氮杂_-4-羧酸。
6.权利要求1-4任一权利要求的方法，其中的化合物是[4S-[4α，7α(R*)，12bβ]]-7-[(1-氧-2(S)-(4-吗啉代)-乙酰硫代-3-苯基丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯氮杂_-4-羧酸马来酸盐。
7.权利要求1-4任一权利要求的方法，其中的化合物是[4S-[4α，7α(R*)，12bβ]]-7-[(1-氧-2(S)-(4-吗啉代)-乙酰硫代-3-苯基丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯氮杂_-4-羧酸二盐酸盐。
8.权利要求1-4任一权利要求的方法，其中的化合物是[4S-[4α，7α(R*)，12bβ]]-7-[(1-氧-2(S)-(4-吗啉代)-乙酰硫代-3-苯基丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯氮杂_-4-羧酸柠檬酸盐。
9.下列通式化合物选择性与可药用载体一起在制备治疗高胆固醇血症、高甘油三酯血症或动脉粥样硬化的药物组合物中的应用 其中B1和B2独立地为氢；羟基；-OR1，其中R1是C1-C4烷基或Ar-Y-基团，其中Ar是芳基，Y是C0-C4烷基；或者当B1和B2连接到相邻碳原子上时，B1和B2可以一起与所述相邻的碳原子形成一个苯环或亚甲二氧基；A1、A2和A3独立地为氢；羟基；硝基；氨基；氟；氯；-OR1或Ar-Y-基团；或者当A1和A2连接到相邻碳原子上时，A1和A2可以一起与所述相邻的碳原子形成一个苯环或亚甲二氧基；R2是氢，C1-C4烷基，Ar-Y-基团或者-CH2O-C(O)C(CH3)3；Z是-CH2-，-O-，-S-， 或单键，其中R3是氢，C1-C4烷基，Ar-Y-基团，R4是-CF3，C1-C10烷基或Ar-Y-基团；m是0到5的整数；X选自下述基团 其中R5和R6独立地为C1-C4烷基或Ar-Y-基团，n是0-2的整数；n’是1-2的整数。
10.下列通式化合物选择性与可药用载体一起在制备降低血浆甘油三酯药物中的应用 其中B1和B2独立地为氢；羟基；-OR1，其中R1是C1-C4烷基或Ar-Y-基团，其中Ar是芳基，Y是C0-C4烷基；或者当B1和B2连接到相邻碳原子上时，B1和B2可以一起与所述相邻的碳原子形成一个苯环或亚甲二氧基；A1、A2和A3独立地为氢；羟基；硝基；氨基；氟；氯；-OR1或Ar-Y-基团；或者当A1和A2连接到相邻碳原子上时，A1和A2可以一起与所述相邻的碳原子形成一个苯环或亚甲二氧基；R2是氢，C1-C4烷基，Ar-Y-基团或者-CH2O-C(O)C(CH3)3；Z是-CH2-，-O-，-S-， 或单键，其中R3是氢，C1-C8烷基，Ar-Y-基团，R4是-CF3，C1-C10烷基或Ar-Y-基团；m是0到5的整数；X选自下述基团 其中R5和R6独立地为C1-C4烷基或Ar-Y-基团，n是0-2的整数；n’是1-2的整数。
11.下列通式化合物选择性与可药用载体一起在制备降低血清胆固醇药物 B1和B2独立地为氢；羟基；-OR1，其中R1是C1-C4烷基或Ar-Y-基团，其中Ar是芳基，Y是C0-C4烷基；或者当B1和B2连接到相邻碳原子上时，B1和B2可以一起与所述相邻的碳原子形成一个苯环或亚甲二氧基；A1、A2和A3独立地为氢；羟基；硝基；氨基；氟；氯；-OR1或Ar-Y-基团；或者当A1和A2连接到相邻碳原子上时，A1和A2可以一起与所述相邻的碳原子形成一个苯环或亚甲二氧基；R2是氢，C1-C4烷基，Ar-Y-基团或者-CH2O-C(O)C(CH3)3；Z是-CH2-，-O-，-S-， 或单键，其中R3是氢，C1-C8烷基，Ar-Y-基团，R4是-CF3，C1-C10烷基或Ar-Y-基团；m是0到5的整数；X选自下述基团 其中R5和R6独立地为C1-C4烷基或Ar-Y-基团，n是0-2的整数；n’是1-2的整数。
12.化合物[4S-[4α，7α(R*)，12bβ]]-7-[(1-氧代-2-(S)-(4-吗啉代)-乙酰硫代-3-苯基丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯并氮杂_-4-羧酸选择性与可药用载体一起在制备治疗高胆固醇血症、高甘油三酯血症或动脉粥样硬化的药物组合物中的用途。
13.化合物[4S-[4α，7α(R*)，12bβ]]-7-[(1-氧代-2-(S)-(4-吗啉代)-乙酰硫代-3-苯基丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯并氮杂_-4-羧酸马来酸选择性与可药用载体一起在制备治疗高胆固醇血症、高甘油三酯血症或动脉粥样硬化的药物组合物中的用途。
14.化合物[4S-[4α，7α(R*)，12bβ]]-7-[(1-氧代-2-(S)-(4-吗啉代)-乙酰硫代-3-苯基丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯并氮杂_-4-羧酸二盐酸盐选择性与可药用载体一起在制备治疗高胆固醇血症、高甘油三酯血症或动脉粥样硬化的药物组合物中的用途。
15.化合物[4S-[4α，7α(R*)，12bβ]]-7-[(1-氧代-2-(S)-(4-吗啉代)-乙酰硫代-3-苯基丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯并氮杂_-4-羧酸柠檬酸盐选择性与可药用载体一起在制备治疗高胆固醇血症、高甘油三酯血症或动脉粥样硬化的药物组合物中的用途。
16.化合物[4S-[4α，7α(R*)，12bβ]]-7-[(1-氧代-2-(S)-(4-吗啉代)-乙酰硫代-3-苯基丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯并氮杂_-4-羧酸选择性与可药用载体一起在制备降低血浆甘油三酯药物中的用途。
17.化合物[4S-[4α，7α(R*)，12bβ]]-7-[(1-氧代-2-(S)-(4-吗啉代)-乙酰硫代-3-苯基丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯并氮杂_-4-羧酸马来酸盐选择性与可药用载体一起在制备降低血浆甘油三酯药物中的用途。
18.化合物[4S-[4α，7α(R*)，1 2bβ]]-7-[(1-氧代-2-(S)-(4-吗啉代)-乙酰硫代-3-苯基丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯并氮杂_-4-羧酸二盐酸盐选择性与可药用载体一起在制备降低血浆甘油三酯药物中的用途。
19.化合物[4S-[4α，7α(R*)，12bβ]]-7-[(1-氧代-2-(S)-(4-吗啉代)-乙酰硫代-3-苯基丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯并氮杂_-4-羧酸柠檬酸盐选择性与可药用载体一起在制备降低血浆甘油三酯药物中的用途。
20.化合物[4S-[4α，7α(R*)，12bβ]]-7-[(1-氧代-2-(S)-(4-吗啉代)-乙酰硫代-3-苯基丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯并氮杂_-4-羧酸选择性与可药用载体一起在制备降低血清胆固醇药物中的用途。
21.化合物[4S-[4α，7α(R*)，12bβ]]-7-[(1-氧代-2-(S)-(4-吗啉代)-乙酰硫代-3-苯基丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯并氮杂_-4-羧酸马来酸盐选择性与可药用载体一起在制备降低血清胆固醇药物中的用途。
22.化合物[4S-[4α，7α(R*)，12bβ]]-7-[(1-氧代-2-(S)-(4-吗啉代)-乙酰硫代-3-苯基丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯并氮杂_-4-羧酸二盐酸盐选择性与可药用载体一起在制备降低血清胆固醇药物中的用途。
23.化合物[4S-[4α，7α(R*)，12bβ]]-7-[(1-氧代-2-(S)-(4-吗啉代)-乙酰硫代-3-苯基丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧-吡啶并[2，1-a][2]苯并氮杂_-4-羧酸柠檬酸盐选择性与可药用载体一起在制备降低血清胆固醇药物中的用途。
全文摘要
本发明涉及某些氨基乙酰基疏基衍生物治疗高甘油血症、动脉粥样硬化和高胆固醇血症病人的用途。
文档编号A61P3/06GK1144487SQ95192233
公开日1997年3月5日 申请日期1995年2月28日 优先权日1994年3月24日
发明者G·A·夫利恩, J·F·夫伦奇, R·C·达吉 申请人:默里尔药物公司