用于治疗动脉粥样硬化和心血管疾病的作为cetp抑制剂的n-(3-苄基)-2,2-(二苯基)-丙...的制作方法

专利名称：：用于治疗动脉粥样硬化和心血管疾病的作为cetp抑制剂的n-(3-苄基)-2,2-(二苯基)-丙...的制作方法
技术领域：
：0001]本发明提供了胆固醇酯转移蛋白(CETP)抑制剂，含有此类抑制剂的药物组合物，和使用此类抑制剂来升高某些血浆脂质(包括高密度脂蛋白(HDL)-胆固醇)水平和降低某些其它血浆脂质(例如低密度脂蛋白(LDL)-胆固醇和甘油三酯)的水平并相应地治疗包括人的某些哺乳动物(即，在血浆中具有CETP的那些哺乳动物)的疾病，该疾病受低水平的HDL胆固醇和/或高水平的LDL-胆固醇和甘油三酯的影响，例如动脉粥样硬化和心血管疾病。
背景技术：
：高LDL-胆固醇和甘油三酯水平与发展心血管疾病的风险是正相关的，而高水平的HDL-胆固醇与发展心血管疾病的风险是负相关的。由此，对CHD来说，血脂异常不是单一的风险特征，但可以包括一种或多种脂质失常。在控制这些疾病依赖性原理的血浆水平的许多因素之中，胆固醇酯转移蛋白(CETP)活性影响所有三种因素。这种70,000道尔顿血浆糖蛋白(在许多动物物种中发现，包括人)的作用是在脂蛋白颗粒之间转移胆固醇酯和甘油三酯，所述脂蛋白颗粒包括高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)、极低密度脂蛋白(VLDL)和乳糜微粒。CETP活性的净结果是降低HDL胆固醇和增加LDL胆固醇。据信，对脂蛋白特性的这种影响是前粥状硬化，在脂质特性形成提高的CHD风险的患者中尤其如此。0006不存在完全令人满意的升高HDL的治疗。烟酸可以显著地提高HDL,但具有严重的耐受性问题，这导致依从性降低。贝特类(fibrates)和HMGCoA还原酶抑制剂只能适当地提高HDL-C(大约10-12%)。结果，对于可显著升高血浆HDL水平(由此逆转或迟緩动脉粥样硬化的进展)的耐受性好的药剂，存在显著的未满足的医学需要。因此，虽然有各种抗动脉粥样硬化治疗，但在该领域还继续需要和继续探索替代性疗法。发明概述，0008按照本发明，提供具有下列通式结构的杂环化合物和相关化合物fV、R,、A~CA~j^lCBBIa或Ib其中下文定义了A、B、C、Ri和R"。还提供包含治疗有效量的至少一种本文所描述化合物和可药用赋形剂或载体的药物組合物。此类组合物可以进一步包含一种或多种其它治疗剂。定义术语"烯基"是指具有2至12个碳原子或2至4个碳原子和至少一个碳-碳双键(顺式或反式)的直链或支链烃基，例如乙烯基。术语"取代的烯基"是指被一个或多个例如选自下列的基团取代的烯基芳基、取代的芳基、杂环、取代的杂环、碳环、取代的碳环、卣代、羟基、烷M^(任选取代的)、芳氧基(任选取代的)、烷基酯(任选取代的)、芳基酯(任选取代的)、烷酰基(任选取代的)、芳酰基(任选取代的)、氰基、硝基、氨基、取代的氨基、酰氨基、内酰胺、脲、尿烷和磺酰基、或前述的任何亚组。术语"环烷基"是指3至15个碳原子的单、二或三碳环基团，其分別是完全饱和的和部分不饱和的。多环环烷基的环可以稠合、桥联和/或通过一个或多个螺接来进行连接。术语"取代的环烷基"是指被一个或多个例如选自下列的基团取代的环烷基芳基、取代的芳基、杂环、取代的杂环、碳环、取代的碳环、卣素、羟基、烷氧基(任选取代的)、芳^(任选取代的)、选取代的)、烷酰基(任选取代的)、芳酰基(任选取代的)、氰基、硝基、氨基、取代的氨基、酰氨基、内酰胺、脲、尿烷和磺酰基、或前述的任何亚組。0016术语"卤素"和"卤代"指的是氟、溴、氯和碘。0017]术语"杂环"、"杂环的"、"杂环基团"或"杂环基"指的是完全饱和或部分或完全不饱和的基团，包括芳族("杂芳基")或非芳族环状基团(例如3至13元单环，7至17元双环，或10至20元三环系统，例如，在某些实施方案中，单环或双环含有总共3至10个环原子)，其在至少一个包含碳原子的环中具有至少一个杂原子。含有杂原子的杂环基团的每个环可以具有1、2、3或4个杂原子，所述杂原子选自氮原子、氧原子和/或硫原子，其中氮和硫杂原子可以任选被氧化，氮杂原子可以任选被季铵化。杂环基团可以在环或环系统的任何杂原子或碳原子处进行连接。多环杂环的环可以稠合、桥联和/或通过一个或多个螺接来进行连接。示例性的单环杂环基团包括氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吡咯基、吡唑基、氧杂环丁烷基、吡唑啉基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、噁唑基、噁唑烷基、异噁唑啉基(isoxazoHnyl)、异噁唑基、噻唑基、噻二唑基、噻唑烷基、异噻唑基、异噻唑烷基、呋喃基、四氢呋喃基、噻吩基、噁二唑基、哌啶基、哌溱基、2-氧代哌噪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基(oxopyrrolodinyl)、2-氧代氮杂萆基、氮杂萆基、4-哌啶酮基、吡啶基、吡嗪基、嘧咬基、钛漆基、三噢基、四氢晚喃基、四唑基、三唑基、吗啉基、硫吗啉基、硫吗淋基亚砜、硫吗淋基砜、1，3-二氧戊环和四氢-1，1-二氧代噻吩基0019示例性的双环杂环基团包括丐l哚基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并噻吩基、奎宁环基、喹啉基、四氢异喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、丐l噢基、苯并吹喃基(benzofuryl)、苯并吹喃基(benzofuranyl)、二氢苯并吹喃基、色酮基、香豆素基、笨并二氧杂环戊烯基、二氢苯并二氧杂环戊烯基、苯并二噁英基(benzodioxinyl)、噌啉基、喹喔淋基、吲唑基、吡咯并吡咬基、呋喃并吡啶基(例如呋喃并[2,3-cj吡啶基、呋喃并[3，2-b吡^]或呋喃并[2,3-W吡充基)、二氢异吲咪基、二氢喹唑啉基(例如3，4-二氢-4-氧代-喹唑啉基)、四氢喹啉基、氮杂二环烷基(例如6-氮杂双环[3.2.1辛烷)、氮杂螺烷基类(例如1，4二氧杂-8-氮杂螺[4.5癸烷)、咪唑并吡吱基(例如咪唑并[l,5-a吡吱-3-基)、三唑并吡^&(例如1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)和六氢咪唑并吡啶基(例如1,5,6，7，8，8a-六氢咪唑并[l，5-a吡啶-3-基)、式Ia和Ib的化合物形成盐或溶合化物，它们也在本发明范围内。除非另有指出，本文对式Ia或Ib化合物的提及应理解为包括对其盐的提及。本文使用的术语"盐"表示与无机和/或有机酸和碱形成的酸式盐和/或碱式盐。另外，当式Ia或Ib的化合物含有碱性部分和酸性部分两者时，可以形成两性离子("内盐")，并且包括在本文使用的术语"盐"范围之内。优选可药用(即无毒的、生理学上可接受的)盐，但是也可以使用其它盐，例如，在97分离或纯化步骤中，其可以在制备期间使用。例如可通过以下方式形成式la和Ib的化合物的盐在诸如盐可沉淀其中的介质或在水介质中，使式la或Ib的化合物与一定量(例如等量)的酸或碱反应，而后冷冻干燥。00241含有碱性部分的式la和Ib的化合物可以与各种有机酸和无机酸形成盐。示例性的酸加成盐包括乙酸盐(例如与乙酸或三卣代乙酸(例如三氟乙酸)形成的盐)、己二酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氲盐、硼酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐(与盐酸形成)、氢溴酸盐(与溴化氢形成)、氢碘酸盐、2-鞋基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐(与马来酸形成)、甲磺酸盐(与甲磺酸形成)、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、果胶酯酸盐(pectinates)、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦p未酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐(例如与硫酸形成的那些盐)、磺酸盐(例如本文提及的那些)、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲笨磺酸盐(toluenesulfonates)(例如曱苯磺酸盐(tosylates))、十一酸盐等等。含有酸性部分的式Ia和Ib的化合物可以与各种有机碱和无机碱形成盐。示例性的碱式盐包括铵盐、碱金属盐(例如钠、锂和钾盐)、碱土金属盐(例如钙和镁盐)、与有机碱(例如有机胺)形成的盐(例如千星(benzathines))、二环己基胺、海巴明(hydrabamines)(与N，N-二(去氬+^香基)乙二胺形成)、N-甲基-D-葡糖胺、N-甲基-D-葡糖酰胺、叔丁胺、和与氨基酸(例如精氨酸、赖氨酸)形成的盐等等。0026!可以用试剂使碱性含氮基团季铵化，所述试剂例如低级烷基卣(例如甲基氯、乙基氯、丙基氯、丁基氯、曱基溴、乙基溴、丙基溴、丁基溴、曱基碘、乙基硖、丙基碘和丁基碘)、硫酸二烷基酯(例如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、硫酸二丁酯和硫酸二戊酯)、长链卣化物(例如癸基氯、月桂基氯、肉豆蔻酰氯、硬脂酰氯、癸基溴、月桂基溴、肉豆蔻酰溴、硬脂酰溴、癸基氯碘、月桂基碘、肉豆蔻酰碘和硬脂酰碘)、芳烷基卣(例如节基溴和苯乙基溴)及其它试剂。本文使用的术语"前药"包括使用本领域技术人员已知的方法，由式Ia和Ib的化合物的一个或多个羟基与烷基、烷氧基或芳基取代的酰化剂反应以产生乙酸酯、新戊酸酯、碳酸甲酯、苯甲酸酯等等而形成的酯和碳酸酯。00291前药的各种形式在本领域是众所周知的，并且描述在下列中a)ThePracticeofMedicinalChemistry,CamilleG.Wermuth等，Ch.31(AcademicPress,1996》b)DesignofProdrugs,H.Bundgaard编(Elsevier，1985);c)ATextbookofDrugDesignandDevelopment,P.Krogsgaard-Larson和H.Bundgaard编，Ch.5，pp.113-191(HarwoodAcademicPublishers,1991);和d)HydrolysisinDrugandProdrugMetabolism,BernardTesta和JoachimM.Mayer,(Wiley-VCH，2003)。将所述参考文献结合到本文中作为参考。0030另外，在其制备之后，优选将本发明的化合物分离和纯化，以获得含有等于或大于99重量％量的式Ia或Ib化合物("基本上纯的"化合物Ia或Ib)的组合物，可以按照本文所迷使用或配制所述组合物。此类"基本上纯"的式Ia和Ib的化合物作为本发明的一部分也考虑在本文中。在式la和Ib的化合物和其盐可以存在其互变异构形式的情况下，所有的此类互变异构形式作为本发明的一部分考虑在本文中。\1149;104R49和Rs。在每次出现时独立地是氢、烷基、芳基、环烷基、杂芳基或不同于杂芳基的杂环基；r是0至5;s是0至4;和p是l或2。s芳基、-[(C-O)OrIs烯基、-[(C=0)OrIs烷基、杂环基、炔基、-COR46或-COOR46，其中芳基、烷基、烯基或杂环基可以任选被一个或多个R卯取代；或R:w和R3()与两者连接的氮一起形成3至8元环，该环可以任选含有1-4个选自N、O和S的杂原子，并且任选被一个或多个R40取代；R4o是卣素、-OR46、烷基、烷氧基、烷硫基、氰基、硝基、-NR49R50、芳基、杂芳基、杂环基、卤代烷基、卤代烷氧基、烯基、芳基烷氧基、炔基、-COR46、-COOR46、环烷基或-CONR46R46，其中烷基、芳基、杂芳基、杂环基或环烷基可以任选被一个或多个Rm取代；R4i是卤素、-OH、烷基、烷氧基、烷硫基、氰基、硝基、-NR49R50、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、-CONR46R46、烯基、芳基烷氧基、炔基、环烷基、环烷基烷基、國COR46或-COOR46;R46在每次出现时独立地是氢、烷基、芳基、环烷基、杂芳基或不同于杂芳基的杂环基，其中烷基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环基可以任选被一个或多个Rn取代；R47是卤素、-OH、烷基、烷氧基、烷硫基、氰基、硝基、-NR49R50、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、鹵代烷基、卣代烷氧基、-CONR49R5G、烯基、芳基烷氧基、炔基、环烷基、环烷基烷基、-COR49或-COOR49;R"和Rso在每次出现时独立地是氢，烷基，芳基，环烷基，杂芳基或不同于杂芳基的杂环基；r是0至2;s是0至l;和p是l或2。s烷基、杂环基、炔基或-COR46,其中芳基、烷基、烯基或杂环基可以任选被一个或多个R4o取代；或R29和R3o与两者连接的氮一起形成3至8元环，该环可以任选含有1-4个选自N、O和S的杂原子，并且任选被一个或多个R4o取代；R糾是卣素、-OR46、烷基、烷氧基、烷硫基、氰基、-NR49R50、芳基、杂芳基、杂环基、卣代烷基、卤代烷氧基、烯基、芳基烷氧基、炔基、-COR46、-COOR46、环烷基或-CONR46R46,其中烷基、芳基、杂芳基、杂环基或或环烷基可以任选被一个或多个R41取代；Ru是面素、-OH、烷基、烷氧基、烷硫基、氰基、-NR49R5Q、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、离代烷基、卣代烷氧基、-CONR46R46、烯基、芳基烷氧基、炔基、环烷基、环烷基烷基、-COR46或國cooR46;R"在每次出现时独立地是氢、烷基、芳基、环烷基、杂芳基或不同于杂芳基的杂环基，其中烷基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环基可以任选被一个或多个Rn取代；Rn是卤素、-OH、烷基、烷氧基、烷硫基、氰基、-NR49R5o、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、卣代烷基、卣代烷氧118基、-CONR^Rs"烯基、芳基烷氧基、炔基、环烷基、环烷基烷基、-COR49或-COOR49;R49和Rso在每次出现时独立地是氢、烷基、芳基、环烷基、杂芳基或不同于杂芳基的杂环基；r是0至2;s是0至l;和p是l或2。0041!在一个实施方案中，提供本发明化合物，其中A是(a)苯基，其被一个或多个选自下列的取代基取代l)卤素，2)(d-C6)-烷基，其可以任选被一个或多个R4o取代，3)-OR46，4)(d-C6)-烷硫基,5)氰基，6)硝基，7)-NR29R3o，8)芳基，其可以任选被一个或多个R4。取代，9)芳烷基，其可以任选被一个或多个R4o取代，10)杂芳基，其可以任选被一个或多个Rm取代，ll)杂芳基烷基，其可以任选被一个或多个R卯取代，12)杂环基，其可以任选被一个或多个Rm取代，13)杂环基烷基，其可以任选被一个或多个Rto取代，14)卤代(d-C6)烷基，15)-COR46,16)=0，17)-S(0)PR46,18)-S02NHR46，19)-COOR46，20)-NHC(CN)NHR46，21)-CONR46R46，22)(C2-C6)-炔基，其可以任选被一个或多个R糾取代，23)(CrC6)-烯基，其可以任选被一个或多个R卯取代，24)-OCOR46,25)-OCOOR46，或26)-OCONR46R46;或^f壬何两个相邻的取代基可以连接在一起形成4至8元环，该环任选可以含有1-4个选自N、O和S的杂原子，并且任选4皮一个或多个R4o取代；或(b)5至10元含氮的或含氧的杂芳基，其^皮一个或多个选自下列的取代基取代l)卣素，2)(d-C6)-烷基，其可以任选被一个或多个Rm取代，3)-OR46，4)(d-Q)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR29R30，8)芳基，其可以任选被一个或多个IU取代，9)芳烷基，其可以任选被一个或多个R4o取代，IO)杂芳基，其可以任选被一个或多个R40取代，ll)杂芳基烷基，其可以任选被一个或多个R40取代，12)杂环基，其可以任选^1一个或多个Rk)取代，13)杂环基烷基，其可以任选被一个或多个R4o取代，14)囟代(CrC6)烷基，15)-COR46，16)=0，17)-S(0)pR46，18)-S02NHR46，19)-COOR46，辟NHC(CN)NHR46，21)-CONR46R46，22)((:2-<:6)-炔基，其可以任选被一个或多个Rto取代，23)(QrC6)-烯基，其可以任选被一个或多个R40取代，24)-OCOR46,25)-OCOOR46，或26)-0<:0,61^6;B是(a)苯基，其被一个或多个选自下列的取代基取代l)卤素，2)(CH^)-烷基，其可以任选被一个或多个R4。取代，3)-OR46，4)(d-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR29R3o,8)芳基，其可以任选被一个或多个IU取代，9)芳烷基，其可以任选被一个或多个R4o取代，10)杂芳基，其可以任选被一个或多个Rm取代，ll)杂芳基烷基，其可以任选被一个或多个R卯取代，12)杂环基，其可以任选被一个或多个R训取代，13)杂环基烷基，其可以任选被一个或多个R卯取代，14)卤代(C广C6)烷基，15)-COR4"16)-S(0)PR46，17)-S02NHR46，18)-COOR46,19)-NHC(CN)NHR46,和20)-CONR46R46;或(b)6至10元含氮的杂芳基，其i皮一个或多个选自下列的取代基取代1)卤素，2)(CrC6)-烷基，其可以任选被一个或多个Rk)取代，3)-OR46，4)(CrQ;)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR29R3o，8)芳基，其可以任选被一个或多个R卯取代，9)芳烷基，其可以任选被一个或多个R4o取代，10)杂芳基，其可以任选被一个或多个R4o取代，ll)杂芳基烷基，其可以任选被一个或多个Ru)取代，12)杂环基，其可以任选被一个或多个R4o取代，13)杂环基烷基，其可以任选i皮一个或多个R40取代，14)卣代(C广C6)烷基，15)-COR46,16)-S(0)pR46,17)-S02NHR46,18)-COOR46，19)-NHC(CN)NHR46，和20)曙CONJUREC是烷基，其被一个或多个选自下列的取代基取代i)离素，ZKd-Cs)-烷基，其可以任选被一个或多个R40取代，3)-OR46，4)(d-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR29R3()，8)芳基，其可以任选被一个或多个R4o取代，9)杂芳基，其可以任选被一个或多个Rh)取代，10)杂环基，其可以任选被一个或多个R卯取代，11)卤代(d-C6)烷基，12)-COR46,13)-CONR46R46,14)誦S(0)pR46，15)-S02NHR46，16)-COOR46，和n)誦NHC(CN)NHR46;Ri是國C(0)R3、-C(0)NHR3、-R^-CH2R8;R3是烷基、芳基、环烷基、杂芳基或不同于杂芳基的杂环基，其中的所有基团可以任选被一个或多个R26取代；R7独立地是芳基、环烷基、杂芳基或不同于杂芳基的杂环基，其中芳基、环烷基、杂芳基或杂环基可以任选被一个或多个1126取代；120Rs独立地是烷基、芳基、环烷基、杂芳基或不同于杂芳基的杂环基，其中烷基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环基可以任选被一个或多个R28取代；R"是氢或烷基，其中烷基可以任选被一个或多个R24a取代；R24a在每次出现时是卤素、烷基、-OR46、烷硫基、氰基、-NR29R30、芳基、杂芳基、杂环基、卤代烷基、卣代烷氧基、-COR46、=0、-COOR46、画OCOR46或-OCOOR46,其中烷基、芳基、杂芳基或杂环基可以任选被一个或多个FU取代；R26是卤素、-OH、烷基、烷氧基、烷硫基、氰基、-O、-NR29R30、芳基、杂芳基、杂环基、卣代烷基、鹵代烷氧基、-CONR46R46、烯基、芳基烷氧基、炔基、-COR46、-COOR46、-OCOR46、-OCOOR46或-OCONR46R46，其中烷基、芳基、杂芳基或杂环基可以任选被一个或多个R4。取代；R28是卣素、-OH、烷基、烷氧基、烷硫基、氰基、-NR29R3o、芳基、杂芳基、杂环基、卤代烷基、卤代烷氧基、烯基、芳基烷氧基、-CONR46R46、=0、炔基、-COR46、-COOR46、-OCOR46、-OCOOR46或-OCONR^R4。其中烷基、芳基、杂芳基或杂环基可以任选被一个或多个R4o取代；R29和R30独立地是氢、-[(C-O)Or]s芳基、-l(C=0)Or]s烯基、-[(00)Ors烷基、杂环基或炔基，其中芳基、烷基、烯基或杂环基可以任选被一个或多个Rto取代；或R29和R邓与两者连接的氮一起形成3至8元环，该环可以任选含有1-4个选自N、O和S的杂原子，并且任选^皮一个或多个R4o取代；Rm是卣素、-OR46、烷基、烷氧基、烷硫基、氰基、-NR49RS()、芳基、杂芳基、杂环基、卣代烷基、卣代烷氧基、烯基、芳基烷氧基、炔基、-COR46、-COOR46、环烷基或-CONRt6R46,其中烷基、芳基、杂芳基、杂环基或环烷基可以任选被一个或多个Itn取代；R"是卤素、-OH、烷基、烷氧基、烷硫基、氰基、-NR49R50、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、卣代烷基、卣代烷氧基、-CONR46R46、烯基、芳基烷氧基、炔基、环烷基、环烷基烷基、-COR^或-COOR46;R46在每次出现时独立地是氢、烷基、芳基、环烷基、杂芳基或不同于杂芳基的杂环基，其中烷基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环基可以任选被一个或多个Rw取代；Rt7是卤素、-OH、烷基、烷氧基、烷硫基、氰基、-NR49R5o、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、卣代烷基、离代烷氧基、-CONR49R5fl、烯基、芳基烷氧基、炔基、环烷基、环烷基烷基、-COR49或-cooR49;R49和Rs。在每次出现时独立地是氢、烷基、芳基、环烷基或杂芳基；r是0至2;s是0至l;和p是l或2。00421在另一个实施方案中，提供本发明化合物，其中A是(a)苯基，其被一个或多个选自下列的取代基取代l)卤素，2)(d-C6)-烷基，其可以任选被一个或多个R4o取代，3)-OR46，4)(d-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR29R30，8)芳基，其可以任选被一个或多个R训取代，9)芳烷基，其可以任选被一个或多个r4g取代，IO)杂芳基，其可以任选被一个或多个R糾取代，ll)杂芳基烷基，其可以任选被一个或多个IU取代，12)杂环基，其可以任选被一个或多个Rt()取代，13)杂环基烷基，其可以任选被一个或多个R4o取代，14)卤代(d國C6)烷基，15)-COR46，16)=0,17)-S(0)PR46，18)-S02NHR46，19)國COOR46，20)-NHC(CN)NHR46，21)-CONR46R46，22)(C2-C6)-炔基，其可以任选被一个或多个R卯取代，23)(C2-C6)-烯基，其可以任选,皮一个或多个R卯取代，24)-OCOR46,25)-OCOOR46,或26)-OCONR46R46;或任何两个相邻的取代基可以连接在一起形成4至8元环，该环任选可以含有1-4个选自N、O和S的杂原子，并且任选被一个或多个R4o取代；或(b)5至10元含氮的或含氧的杂芳基，其被一个或多个选自下列的取代基取代l)卤素，2)(d-C6)-烷基，其可以任选被一个或多个R4o取代，3)-OR46,4)(Q-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR29R3o，8)芳基，其可以任选被一个或多个R4o取代，9)芳烷基，其可以任选被一个或多个R卯取代，IO)杂芳基，其可以任选被一个或多个R卯取代，ll)杂芳基烷基，其可以任选被一个或多个Rh)取代，12)杂环基，其可以任选被一个或多个R卯取代，13)杂环基烷基，其可以任选被一个或多个Rm取代，14)卣代(d-C6)烷基，15)-COR46,16)=0，17)-S(0)pR46，18)-S02NHR46，19)-COOR46，20)-NHC(CN)NHR46,21)-CONR46R46，22)(CVC6)-炔基，其可以任选被一个或多122个Rto取代，23)(QrC6)-烯基，其可以任选被一个或多个R卯取代，24)-OCOR46,25)醒OCOOR46，或26)-OCONR46R46;B是(a)苯基，其被一个或多个选自下列的取代基取代l)卤素，2)(d-C6)-烷基，其可以任选被一个或多个R4n取代，3)-OR46,4)(d-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR29R3o，8)芳基，其可以任选被一个或多个Rto取代，9)芳烷基，其可以任选被一个或多个Rh)取代，10)杂芳基，其可以任选被一个或多个R卯取代，ll)杂芳基烷基，其可以任选被一个或多个R4o取代，12)杂环基，其可以任选被一个或多个Rm取代，13)杂环基烷基，其可以任选被一个或多个Rto取代，14)卤代烷基，15)-COR46，16)-S(0)PR46,17)-S02NHR46，18)-COOR46,19)-NHC(CN)NHR46，和20)-CONR46R46;或(b)6至io元含氮的杂芳基，其被一个或多个选自下列的取代基取代l)卤素，2)(C广C6)-烷基，其可以任选被一个或多个Rm取代，3)-OR46，4)(d-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR29R3o,8)芳基，其可以任选被一个或多个R卯取代，9)芳烷基，其可以任选被一个或多个R4o取代，10)杂芳基，其可以任选被一个或多个R4o取代，ll)杂芳基烷基，其可以任选被一个或多个IU取代，12)杂环基，其可以任选被一个或多个R4。取代，13)杂环基烷基，其可以任选被一个或多个R40取代，14)卤代(d-C6)烷基，15)-COR46,16)-S(0)PR46，17)-S02NHR46，18)-COOR46，19)-NHC(CN)NHR46，和20)-CONR46R46;c是烷基，其被一个或多个选自下列的取代基取代i)卤素，2)(d-c6)-烷基，其可以任选被一个或多个R40取代，3)-OR4。4)(d-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR29R3Q,8)芳基，其可以任选被一个或多个R4。取代，9)杂芳基，其可以任选被一个或多个Rto取代，IO)杂环基，其可以任选被一个或多个R4o取代，11)卤代(CrC6)烷基，12)-COR46，13)-CONR46R46，14)-S(0)pR46,15)-S02NHR46，16)-COORt6,和17)國NHC(CN)NHR";Ri是-C(0)R3、-C(0)NHR3、-117或-0:112118;R3是烷基、芳基、环烷基、杂芳基或不同于杂芳基的杂环基，其中的所有基团可以任选^皮一个或多个R26取代；R7独立地是芳基、环烷基、杂芳基或不同于杂芳基的杂环基，其中芳基、环烷基、杂芳基或杂环基可以任选被一个或多个R26取代；R8独立地是烷基、芳基、环烷基、杂芳基或不同于杂芳基的杂环基，其中烷基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环基可以任选被一个或多个R28取代；r!4是氢或烷基，其中烷基可以任选被一个或多个R24a取代；在每次出现时是卤素、烷基、-ofu、氰基、-nr29r30、芳基、杂芳基、杂环基、卤代烷基、卣代烷錄、-cor46、=0、-0)01146或-0(:01146，其中烷基、芳基、杂芳基或杂环基可以任选被一个或多个R4o取代；R26是卣素、-oh、烷基、烷氧基、烷硫基、氰基、=0、-nr29r30、芳基、杂芳基、杂环基、鹵代烷基、卣代烷氧基、埽基、芳基烷M、炔基、國cor46、-COOR46、-OCOR46或-OCOOR46，其中烷基、芳基、杂芳基或杂环基可以任选^皮一个或多个R40取代；R28是卣素、-oh、烷基、烷氧基、烷硫基、氰基、-nr29r3o、芳基、杂芳基、杂环基、卤代烷基、卣代烷氧基、烯基、芳基烷氧基、=0、炔基、-cor46、-coor46、-0(:01146或-0(:001^6,其中烷基、芳基、杂芳基或杂环基可以任选被一个或多个r训取代；R29和R加独立地是氢、-[(c-O)Orls芳基、-[(c=0)Ors烯基、-[(c=0)Ors烷基或杂环基，其中芳基、烷基、烯基或杂环基可以任选被一个或多个r40取代；或R29和R3。与两者连接的氮一起形成3至8元环，该环可以任选含有1-4个选自n、o和s的杂原子，并且任选被一个或多个r卯取代；R4o是卤素、-or46、烷基、烷氧基、烷硫基、氰基、-NR49Rso、芳基、杂芳基、杂环基、卣代烷基、离代烷氧基、烯基、芳基烷氧基、炔基、-COR46、-0301^6或环烷基，其中烷基、芳基、杂芳基、杂环基或环烷基可以任选净皮一个或多个Rti取代；R4i是卤素、-oh、烷基、烷氧基、烷硫基、氰基、-NR49r50、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、卣代烷基、卣代烷氧基、烯基、芳基烷氧基、炔基、环烷基、环烷基烷基、-<:01^6或-(:001146;R46在每次出现时独立地是氢、烷基、芳基、环烷基或杂芳基，其中烷基、芳基、环烷基或杂芳基可以任选被一个或多个R47取代；R47是卤素、-oh、烷基、烷氧基、烷硫基、氰基、-NR49r5o、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、卣代烷基、面代烷氧基、烯基、芳基烷氧基、炔基、环烷基、环烷基烷基、-<:01^9或-(:001149;124R^和R5o在每次出现时独立地是氢、烷基、芳基或杂芳基；r是0至2;s是O至l;和p是l或2。s芳基或-[(C-O)Or]s烷基，其中芳基或烷基可以任选被一个或多个Rt0取代；或1129和R3o与两者连接的氮一起形成3至8元环，该环可以任选含有1-4个选自N、O和S的杂原子，并且任选,皮一个或多个R4。取代；R40是卤素、-OIU、烷基、烷氧基、烷硫基、氰基、-NR49R50、芳基、杂芳基、杂环基、卣代烷基、卣代烷氧基、烯基、芳基烷氧基、炔基、-cor46、-(:001^6或环烷基，其中烷基、芳基、杂芳基、杂环基或或环烷基可以任选^皮一个或多个Rn取代；Rn是卤素、-OH、烷基、烷氧基、烷硫基、氰基、-NR49R50、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、卣代烷基、卣代烷氧基、烯基、芳基烷氡基、炔基、环烷基、环烷基烷基、-(:01^6或-(:001^6;R46在每次出现时独立地是氢、烷基、芳基或杂芳基，其中烷基、芳基或杂芳基可以任选被一个或多个R47取代；R47是卤素、-OH、烷基、烷氧基、烷硫基、氰基、-NR49R50、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、离代烷基、离代烷氧基、烯基、芳基烷氣基、炔基、环烷基、环烷基烷基、-COR49或-COOR49;R49和R5G在每次出现时独立地是氢或烷基；r是0至2;s是0至l;和p是l或2。在又一个实施方案中，提供了通过给予需要这种治疗的哺乳动物治疗、预防或减緩肥胖症的量的本发明的化合物和/或药物组合物来治疗、预防或减緩哺乳动物的肥胖症进展的方法。如方案XII所举例说明，在标准加热或微波辐射条件下，可以用还原剂(例如硼烷四氢呋喃配合物)处理式XIa/b的酰胺衍生物(其是式Ia和Ib的化合物，其中R3如对于式I所描述)，得到式XXa/b的烷基胺化合物，其是式Ia和Ib的化合物，其中R3如对于式Ia和Ib所描述。方案XIII<formula>formulaseeoriginaldocumentpage153</formula>如方案XHI所举例说明，在碱(例如三乙胺、吡啶或N-乙基-N-异丙基丙-2-胺)的存在下，可以用式R2R3NHS02CI的磺酰氯处理式Xa/b的高级中间体，产生式XXIa/b的磺酰胺衍生物，其是式Ia和Ib的化合物，其中R2和R3源自于前面提到的氨磺酰氯试剂，并且如对于式la和lb所描述。用于测定表1至8的化合物保留时间的色语技术如下(1)LCMS=PhenomenexLunaC18柱，4.6X50mm，用含0.1%TFA的10-90%MeOH/H20洗脱，历时4分钟；4mL/min，在220nm处监控；(2)LCMS=PhenomenexLunaC18柱，4.6X30mm，用含0.1%TFA的10-90%MeOH/H20洗脱，历时2分钟；5mL/min，在220nm处监控；(3)LCMS=WatersSunfireC18柱，4.6X50mmX5jum，用含0.1%TFA的10-卯％MeOH/H20洗脱，历时4分钟；4mL/min，在220nm处监控；155(4)LC=YMCS5ODS柱4.6x50mm,用含0.2。/。磷酸的10-90%MeOH/H20洗脱，历时4分钟，4mL/min,在220nm处监控。通过MS(ES)以式m/z测定列于表1至8中的化合物的分子量。(R)-l，l,l-三氟-3-((S)-2-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-2-(5-氟吡啶-2-基)-3-苯基丙基絲)丙-2-醇0094在0"、氮气下，向装有5-#^曱基吡淀腈(aminopicoli加nitrile)(285mg，2.44mmol)的100mL圆底烧瓶中加入HF吡啶(5mL)。形成淡褐色溶液。在4个等分试样中搅拌加入NaNO2(250mg，3.62mmol)。溶液变绿，释放出褐色气体。于0X:搅拌20分钟之后，使溶液达到室温，另外搅拌20分钟。连接回流冷凝器，在65C加热反应混合物20分钟，然后冷却至室温。通过加入碎水将橙色浆液幹灭，用DCM(3x10mL)萃取水层。合并的有机部分经Na2S04干燥，倾析，减压浓缩，得到5-氟甲基吡啶腈(152mg，52%产率)淡橙色粉末。LCMS:RT=0.63min[M+H122.9(2min，PhenomenexLunaC18柱，4.6X30mm，用含0.1%TFA的10-90%MeOH/H2O洗脱，历时2分钟；5mL/min，在220nm处监控)；HPLC:RT=0.99min(Phe加menexLunaC18柱，4.6X50mm,用含0.2%PPA的10-卯％MeOH/H20洗脱，历时4分钟；4mL/min,在220nm处监控，纯度96°/。)；NMR:400MHz^(CDCl;3)卯m8.52(d，J=2.64Hz，IH)，7.70(dd，J=4.4和J-8.36Hz，IH)，7.50(m，IH)。实施例1程序1NaN02,HF-p比咬程序21-溴-3-氟-5-(三氟甲基)苯向2-(3-氟-5-(三氟曱基)苯基)-2-(5-氟吡啶-2-基)-3-苯基丙腈(1.6g，4.12mmol)(按照程序4中描述的方法制备)的CH3OH(40mL)溶液中加入CoCl2.6H2O(1.07g,8.25mmol)。得到的溶液的颜色变成紫色。然后经10min分批加入NaBH4(1.57g，41.2mmol)。将得到的黑色溶液在室温搅拌1小时。此后，减压浓缩反应混合物，用6NHCI(4mL)猝灭，用饱和氯化铵(40mL)稀释。用CH2Cl2(4x50mL)萃取水相。将合并的有机部分先后用饱和NaHCO3(50mL)和饱和NaC1(50mL)洗涂，然后经无水Na2S04干燥，过滤，减压浓缩，得到黄色油。将该黄色油溶于CH2Cl2中，并直接装填到硅胶ISCO柱(40g)上，用0至5%CH3OH/CH2Cl2的梯度(35mL/min)进行洗脱，历时22min(RT47-19min)。分离出2-(3國氟-5-(三氟甲基)苯基)-2-(5-氟吡啶-2-基)-3-苯基丙-1-胺(1.0g，60%产率)，为浅黄色油。LCMS:RT-1.68min[M+H393.04(2min,PhenomenexLunaC18柱，4.6X30mm，用含0.1%TFA的10-卯％MeOH/H20洗脱，历时2分钟；5mL/min,在220nm处监控)；HPLC:RT-3.31min(PhenomenexLunaC18柱，4.6X50mm,用含0.2%PPA的10-90%MeOH/h20洗脱，历时4分钟；4mL/min，在220nm处监控)；NMR:400MHz^(CDC^ppm3.29-3.37(m，2H)，3'59(t，J=13.2Hz，2H)，6.62(d，J=7.0Hz,2H)，6.97(d，J=10.1Hz，1H),7.06-7.14(m，5H)，7.20(d，J-8.35Hz，1H),7.34(td，J=8.57，3.08Hz，1H)，8.45(d，J=3.08Hz,1H)。将该外消旋体(l.Og)溶于CH3OH中，通过手性制备HPLC拆分(ChiralpakAD20m柱，5X50cm,用100。/。EtOH/CH3OH(50/50)/0.1%DEA等度洗脱，50mL/min,在254nm处监控)。分离黄色油状的对映体1(470mg):分析手性HPLC(DiacelChiralpakAD10|i柱，4.6X250mm，用100%159EtOH/CH3OH(50/50)/0.1%DEA等度洗脱，1mL/min，在254nm处监控)，RT=3.70min。分离黄色油状的对映体2(470.mg):分析手性HPLC(DiacelCWralpakAD10/i柱，4.6X250mm,用100%EtOH/CH3OH(50/50)/0.1%DEA等度洗脱，lmL/min，在254nm处监控)，RT=4.05min。0099]将2-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-2-(5-氟吡啶-2-基)-3-苯基丙-l-胺(对映体l)的(lR)-(-)-lO-樟脑磺酸盐从无水乙醇中结晶，用单光束X射线衍射研究来测定晶体结构。对映体1的四级中心的绝对立体化学显示为S构型，对映体2的四级中心的立体化学标明为R构型。<table>tableseeoriginaldocumentpage161</column></row><table>程序6<formula>formulaseeoriginaldocumentpage162</formula>将3-苯基-2，2-二-(3-三氟甲氧基-苯基)-丙基卜氨基甲酸4-硝基-苯酯(31mg,0.05mmol)(按照程序18中描述的方法制备)溶于无水DCE中，然后将N，N-二异丙基乙胺(0.022mL，0.13mmol)和四氢-2H-吡喃-4-胺(10mg,0.1mmol)加入到该溶液中。将反应混合物在室温搅拌过夜。減压浓缩反应混合物，溶于DMF中，用制备HPLC纯化(WatersSunFireC18OBD柱，19X100mmX5pm,用含0.1%TFA的10-90%MeOH/H20洗脱，历时10分钟；20mL/min,在220nm处监控)，提供实施例24(16mg,56%产率)。LCMS:[M+h583.22(4min，WatersSunfireC18柱，4.6X50mmX5mm,用含0.1%TFA的10-90%MeOH/H20洗脱，历时4分钟；4mL/min,在220nm处监控)；HPLC:RT=4.22min(4min，WatersSunfireC18柱，4.6X50mmX5gm,用含0.1%TFA的10-90%MeOH/H20洗脱，历时4分钟；4mL/min，在220nm处监控)。表<table>tableseeoriginaldocumentpage178</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage179</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage180</column></row><table>实施例40<formula>formulaseeoriginaldocumentpage180</formula>(S)國l，l,l-三氟-3-(3-笨基-2，2-二(3-(三氟甲錄)苯基)丙基絲)丙-2-醇程序20在微波小瓶(vial)中，将3-苯基-2，2-二(3-(三氟曱M^)苯基)丙-l-胺(60mg，0.1mmol)(按照实施例IO(程序13、14、15和16)中描述的方法制备)溶于无水乙睛(lmL)中。将(S)-2-(三氟曱基)环氧乙烷(0.78g,7mmol，70%ee，购自TCIAmerica)加入到该溶液中，而后加入Yb(CF3SO3)3(60mg，0.1mmol)。在微波辐照下，将密封的小瓶加热至1301C,保持10分钟。浓缩反应混合物，将粗产物溶于CH2Cl2中，并经硅胶ISCO柱(12g)纯化(用0°/。至15%EtOAc/己烷进行梯度洗脱(25mL/min，历时20min)(RT-l1-13.5min))，提供实施例40，为澄清的油(40mg，53%产率，70%ee)。LCMS:RT=1.88min[M+H568.35(2min，PhenomenexLunaC18柱，4.6X30mm，用含0.1%TFA的10-90%MeOH/H20洗脱，历时2分钟；5mL/min，在220nm处监控)；HPLC:RT-3.91min(Phe加menexLunaC18柱，4.6X50mm，用含0.2%PPA的10-90%MeOH/H20洗脱，历时4分钟；4mL/min，在220nm处监控)；NMR:400MHz^(CDCb)ppm2.76-2.82(m，1H)，2.84-2.89(m，1H)，3.05画3.13(m，2H)，3.36(d，J-12.74Hz，1H)，3.53(d，J-12.74Hz，1H)，3"0画3.95(m，1H)，6.52(d,J=7.03Hz，2H)，6'84(s，1H)，6.94-6.98(m，2H)，7.03-7.14(m，6H)，7.31(ddd，J=12.19，8.02，7.91Hz，2H)。(S)國4,4，4-三氟-l-(3-苯基-2,2-二(3-(三氟甲M)苯基)丙基氨基)丁-2-醇实施例42实施例41(R)-4，4，4-三氟-l-(3-苯基-2，2-二(3-(三氟甲絲)苯基)丙基M)丁-2-醇程序21按照程序6中描述的方法，将3-(5-甲基异噁唑-3-基)-2，2-二(3-(三氟甲氧基)苯基)丙-l-胺(如上所述制备)转化为实施例43(10mg,15%产率)。LCMS:RT-1.82min[M+H573.2(2min，PhenomenexLunaC18柱，4.6X30mm,用含0.1%TFA的10-90%MeOH/H20洗脱，历时2分钟；5mL/min,在220nm处监控)；HPLC:RT-3.65min(PhenomenexLunaC18柱，4.6X50mm,用含0.2%PPA的10-90%MeOH/H20洗脱，历时4分钟；4mL/min,在220nm处监控)；NMR:400MHz^(CDCl3)ppm2.19(s，3H)，2.82-2.87(m，2H)，3.11画3.19(m，2H)，3.47(d，J=12.74Hz，1H)，3.68(d，J=12.74Hz,1H)，3.93-4.01(m，1H),4.57(s，1H)，6"5(d，J=15.82Hz，2H)，7.06(ddJ-14.94,7.91Hz,2H)，7.14(d,J=8.35Hz,2H),7.34(td，J=8.13，2.64Hz，2H)。实施例4001251按照程序l5中描述的方法，将2,2-二(3-(三氟甲氧基)苯基)乙腈(100mg，0.3mmol)(按照实施例IO(程序13和14)中描述的方法制备)转化为粗品3-(吡咬-2-基)-2,2-二(3-(三氟甲H^)苯基)丙腈。将粗品3-(吡啶-2-基)-2，2-二(3画(三氟甲IL&)苯基)丙腈通过硅胶ISCO柱纯化(用0至100%EtOAc/己烷梯度洗脱)，得到澄清的无色油(87mg,69%产率)。LCMS:RT-1.92minM+H452.96(2min，PhenomenexLunaC18柱，4.6X30mm，用含0.1%TFA的10-90%MeOH/H20洗脱，历时2分钟；5mL/min，在220nm处监控)；NMR:400MHz^(CDCWppm3.85(s，2H)，7.07(d，J=7.91Hz，1H)，7.13(dd,J=6.59，4.83Hz,1H)，7'20(d，J-7.03Hz，2H),7'23(s，2H),7.30(d，J=7.03Hz，2H)，7.40(t，J=8.13Hz，2H),7.54(td，J=7.69，1.76Hz,1H)，8.44(d，J=4.83Hz，1H)。步骤21800126按照程序5中描述的方法，将纯化的3-(吡咬-2-基)-2，2-二(3-(三氟甲M")苯基)丙腈(100mg,0.2mmol)转化为粗品3-(吡咬-2-基)-2,2-二(3-(三氟甲氧基)苯基)丙-l-胺。将3-(吡啶-2-基)-2，2-二(3-(三氟甲氧基)苯基)丙-1-胺通过硅胶ISCO柱(12g)纯化(用0至5%MeOH/CH2Cl2梯度洗脱(25mL/min))，得到澄清的油(50mg，63%产率)。LCMS:RT-1.71min[M+H]457.13(2min，PhenomenexLunaC18柱，4.6X30mm,用含0.1%TFA的10-卯％MeOH/H20洗脱，历时2分钟；5mL/min,在220nm处监控)。按照程序6中描述的方法，随后将纯化的3-(吡咬-2-基)-2，2-二(3-(三氟甲氧基)苯基)丙-l-胺转化为实施例44。首先用制备HPLC纯化反应混合物YMCSunfire5n柱，30X100mm,用含0.1%TFA的10-90%MeOH/H20洗脱，历时10分钟；40mL/min，在220nm处监控，然后使用硅胶ISCO柱(12g)进一步纯化(使用0至5%MeOH/CH2Cl2进行梯度洗脱(25mL/min，历时16min))，提供实施例44,为无色油(7mg,16%产率)。LCMS:RT-1.77min[M+H568.94(2min，PhenomenexLunaC18柱，4.6X30mm，用含0.1。/oTFA的10-卯。/。MeOH/H2O洗脱，历时2分钟；5mL/min,在220nm处监控)；NMR:400MHz!H(CDCl3)ppm2.79-2,卯(m，2H)，3.07-3.12(m，1H)，3.15-3.21(m,1H)，3.59(d,J=11.86Hz,1H),3.78(d,J-11.86Hz，1H)，3.99-4.07(m，1H)，5.99(d，J-7.91Hz,1H)，6.77(s，1H)，6.85(s,1H)，6.91(d，J=7.91Hz，1H)，6.98(d，J=7.91Hz，1H)，7.04(d，J=6.15Hz，3H)，7.18-7.28(m，3H)，8.42(d，J=3.95Hz，1H)。实施例45<formula>formulaseeoriginaldocumentpage186</formula>(2S,2，S)-3，3'-(3-苯基-2，2-二(3-(三氟甲氧基)苯基)丙基胺二基(azanediyl))二(1，1，1-三氟丙-2-醇)程序24向3-苯基-2，2-二(3-(三氟曱氧基)苯基)丙-1-胺(45mg,0.1mmol)(按照实施例7(程序13、14、15和16)中描述的方法制备)的曱苯(1mL)溶液中加入4-溴-1-氟-2-(三氟甲基)苯(29mg，0.1mmol)、叔丁醇钠(29mg，0.3mmol)、BINAP(IOmg，0.016mmol)和三(二亚千基丙酮)二钯(10mg,0.011mmol)。将得到的反应混合物在100"C加热过夜，冷却至室温，用EtOAc(大约20mL)稀释。将有机部分用饱和NaHC03、饱和NaCl洗涤，经无水Na2S04干燥，过滤，减压浓缩，提供油。将油溶于CH2Cl2中，直接装填到硅胶ISCO柱(12g)上，使用0至20%EtOAc/己烷进行梯度洗脱(25mL/min,历时22min),提供实施例52,为无色油(20mg，32%产率)。LCMS:RT=2.52min[M+H618.11(2min,PhenomenexLunaC18柱，4.6X30mm，用含0.1%TFA的10-90%MeOH/H20洗脱，历时2分钟；5mL/min,在220nm处监控)；HPLC:RT=4.97min(PhenomenexLunaC18柱，4.6X50mm,用含0.2%PPA的10-卯％MeOH/H20洗脱，历时4分钟；4mL/min，在220nm处监控)；NMR:400MHz!H(CDCl3)卯m3.48(s,2H),3'51(s，2H),6.47(d，J=7.91Hz，2H)，6.60國6.67(m,2H)，6.94-7.00(m，3H)，7.03-7.08(m，4H),7.10-7.19(m，3H),7.35(t，J-7.25Hz，2H)。实施例53190<formula>formulaseeoriginaldocumentpage191</formula>在微波小瓶中，将3-苯基-2，2-二(3-(三氟甲氧基)苯基)丙-1-胺(45mg，0.1mmol)(按照实施例IO(程序13、14、15和16)中描述的方法制备)溶于DMF(lmL)中，而后加入2-溴-1，1，1-三氟乙烷(24mg，0.2mmol)、K2C03(41mg,0.3mmol)和KI(2mg，0.012mmol)。在微波辐照下，将密封的小瓶加热至230。C，保持1.5小时。首先用制备HPLC纯化反应混合物(YMCSunfire54柱，30X100mm，用含0.1%TFA的10-90%MeOH/H20洗脱，历时10分钟；40mL/min,在220nm处监控)，然后使用硅胶ISCO柱(4g)进一步纯化(使用0至20%EtOAc/己烷进行梯度洗脱(15mL/min))，提供实施例54，为无色油(6mg，11%产率)。LCMS:RT=2.193min[M+H538.08(2min,PhenomenexLimaC18柱，4.6X30mm,用含0.1%TFA的10-90%MeOH/H20洗脱，历时2分钟；5mL/min，在220nm处监控)；NMR:400MHziH(CDCl3)ppm3.01-3.09(m,4H)，3'42(s，2H)，6.51(d，J=7.03Hz，2H)，6.84(s，2H),6.95(d，J=7.91Hz，2H)，6.98-7.09(m，5H)，7.25(t，J=8.13Hz，2H)。实施例553，3-二(3-(三氟甲氧基)苯基)-4-(3，3，3-三氟丙基M)丁酸叔丁都i旨程序29步骤lOCF00132按照实施例IO(程序13和14)中描述的方法制备2，2-二(3-(三氟曱氧基)苯基)乙腈(IOOmg，0.3mmol)。在-78"C，向二异丙基胺(0.146mL,1.04mmol)的THF(3mL)溶液中逐滴加入正丁基锂(1.6M，在己烷中，0.675mL，1.08mmo1),并搅拌反应混合物5分钟。向该反应混合物中逐滴加入(2,2-二(3-(三氟甲lL^)苯基)乙腈(300mg，0.83mmol)的THF(0.5mL)溶液，并搅拌1小时。逐滴加入2-漆乙酸叔丁酯(0.159mL,1.08mmol)，然后除去冷却浴，在室温搅拌反应混合物45分钟。将反应混合物倒入H20(15mL)中，用二乙醚(2xl5mL)萃取。合并的有机部分经Na2S04干燥，过滤，减压浓缩，得到粗品3-氰基-3，3-二(3-(三氟曱氧基)苯基)丙酸叔丁酯。将粗品3-氛基-3，3-二(3-(三氟甲氧基)苯基)丙酸叔丁酯经硅胶ISCO柱(12g)纯化(用0至25%EtOAc/己烷梯度洗脱(25mL/min))，得到白色固体(84mg，63%产率)。LCMS:RT=2.18minM+H1476.02(2min,Phenome證LimaC18柱，4.6X30mm,用含0.1%TFA的75-90%MeOH/H20洗脱，历时2分钟；5mL/min,在220nm处监控)；NMR:400MHziH(CDCb)ppm1.30(s，9H)，3.33(s，2H)，7.21國7.24(m，4H)，7.36(d，J=8.35Hz，2H)，7.45(t，J=8.35Hz，2H)。步骤2NaBH(OAc)3AcOH00133]按照程序5中描述的方法，将纯化的3-氰基-3，3-二(3-(三氟甲^)苯基)丙酸叔丁酯(80mg，0.2m迈ol)转化为粗品4-#^-3,3-二(3-(三氟甲苯基)丁酸叔丁酯(50mg，61%产率)。将粗品4-氨基-3,3-二(3-(三氟甲H^)苯基)丁酸叔丁酯经硅胶ISCO柱(12g)纯化(用0至5%MeOH/CH2Cl2梯度洗脱193(25mL/min)),得到澄清的油。LCMS:RT-1.94min[M+HI479.98(2min,PhenomenexLunaC18柱，4.6X30mm，用含0.1%TFA的10-90%MeOH/H20洗脱，历时2分钟；5mL/min，在220nm处监控)。按照程序27中描述的方法，将纯化的4-氨基-3，3-二(3-(三氟甲氧基)苯基)丁酸叔丁酯转化为粗品3，3-二(3-(三氟甲氧基)苯基)-4-(3,3，3-三氟丙基氨基)丁酸叔丁酯。首先用制备HPLC纯化粗品反应混合物(YMCSunfire54柱，30X100mm，用含0.1%TFA的10-卯％MeOH/H20洗脱，历时10分钟；40mL/min，在220nm处监控)，然后使用硅胶ISCO柱(12g)进一步纯化(使用0至20%EtOAc/己烷进行梯度洗脱(25mL/min))，得到实施例55，为无色油(12mg，21%产率)。LCMS:RT-1.96min[M+H1576.0(2min,PhenomenexLunaC18柱，4.6X30mm，用含0.1%TFA的10-90%MeOH/H20洗脱，历时2分钟；5mL/min，在220nm处监控)；HPLC:RT=3.85min(Phe加menexLunaC18柱，4.6X50mm,用含0.2%PPA的10-90°/。MeOH/H20洗脱，历时4分钟；4mL/min，在220腿处监控)；NMR:400MHz^(CDQ^pm1.10-l'14(s，9H),2.16誦2.24(m，2H)，2.81(t,J-7.03Hz,2H)，3.17(s，2H)，3.46(s,2H)，6.97(s，2H)，7.04(d，J=7.91Hz，2H)，7.09(d，J=7.91Hz，2H)，7.30(t，J=8.13Hz，2H)。(S)-l，l，l-三氟-4，4-二(3-(三氟甲氧基)苯基)-5-(3，3，3-三氟丙基M)戊-2-醇实施例56程序30步骤194〖00134在-78t:，向二异丙基胺(0.305mL，2.16mmol)的THF(6mL)溶液中逐滴加入1.6M正丁基锂(1.35mL，2.16mmol)己烷溶液，并搅拌反应混合物5分钟。向该混合物中加入按照实施例IO(程序13和14)中描述的方法制备的2,2-二(3-(三氟甲氧基)苯基)乙腈(600mg，1.7mmol)。在-78。C搅拌反应混合物1小时，而后将(S)-2-(三氟曱基)环氧乙烷(2.8g，25.0mmol，70%ee，购自TCIAmerica)逐滴加入到该混合物中。除去冷却浴，在室温下搅拌反应混合物1小时。加入另外的(S)-2-(三氟曱基)环氧乙烷(0.12g，l.lmmol,70%ee,购自TCIAmerica),搅拌反应混合物另外1小时，然后倒入水中，用EtOAc(50mL)萃取。合并的有机部分经Na2S04干燥，过滤，减压浓缩，得到残余物。用制备HPLC纯化残余物(RT=23.65min，YMCSunfire5^柱，30X100mm，用含0.1°/TFA的20-100%MeOH/H20洗脱，历时25分钟；30mL/min，在220nm处监控)，得到(S)-5，5，5-三氟-4-羟基-2，2-二(3-(三氟甲氧基)苯基)戊腈(280mg,36%产率，70%ee)，为澄清的无色油。LCMS:RT-3.898minM+HI474.0(4min，PhenomenexLimaC18柱，4.6X50mm,用含10mMNH4OAc的10-90%MeOH/H20洗脱，历时4分钟；4mL/min,在220nm处监控)；醒R:400MHz^(CDCl3)卯m2.55-2.64(m，1H)2.66-2.78(m，2H)3.87國3.95(m,1H)7,10-7.21(m，4H)7.23-7.27(m,1H)7.30-7.42(m，3H)。步骤2(CF3i)H2，雷尼镍WOAcOH001351按照程序16中描述的方法，将(S)-5，5，5-三氟-4-羟基-2，2-二(3-(三氟甲M0笨基)戊腈(120mg，0.25mmol,70%ee)(按照程序30中描述的方法制备)转化为(S)-5-氨基-l，l，l-三氟-4,4-二(3-(三氟曱氧基)苯基)戊-2-醇(60mg，50%产率，70%ee)。LCMS:RT=3.07min[M+HI478.1(4min，Phe加menexLunaC18柱，4.6X50mm，用含0.1%TFA的10-90%MeOH/H20洗脱，历时4分钟；4mL/min,在220nm处监控)。然后按照程序27中描述的方法，将(S)-5-氨基-l，l，l-三氟-4，4-二(3-(三氟甲氧基)苯基)戊-2-醇(70°/。ee)转化为实施例56(10mg，11%产率，70%ee)。LCMS:RT-1.89minM+H574.1(2min,PhenomenexLunaC18柱，4.6X30mm,用含0.1%TFA的10-卯％MeOH/H20洗脱，历时2分钟；5mL/min，在220nm处监控)；HPLC:RT=3.61min(PhenomenexLunaC18柱，4.6X50mm，用含0.2%PPA的10-90o/。MeOH/H2O洗脱，历时4分钟；4mL/min，在220nm处监控)。NMR:400MHz^(CDCWppm2.24-2.35(m，J=10.58，10.58，10.58，7.03，6.92Hz，2H)，2.54-2.60(m，1H)，2.62-2.70(m，1H)，2.86-2.96(m，2H)，3.24(d，J-11.42Hz，1H)，3.63(d，J=11.42Hz，1H)，3.76-3.83(m，1H)，6'87(s，1H)，7-00(s，1H)，7.03(d，J-7.91Hz，1H)，7.12(d，J-7.91Hz，2H)，7.19(d，J=7.47Hz，1H)，7.35(t，J=8.13Hz，1H)，7.44(t，J=7.91Hz，1H)。表5<table>tableseeoriginaldocumentpage196</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage197</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage198</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage199</column></row><table>名称3-苯基-N-(2-(l，l，2，2-四氟乙氧基)苄基)-2，2-二(3-(三氟甲氣基)苯基)丙-l-胺1^-((1，3-二甲基-111-吡唑-4-基)曱基)-3-笨基-2，2-二(3-(三氟甲氧基)苯基)丙-1-胺N-((2-氯吡啶-3-基)甲基)-3-苯基-2，2-二(3-(三氟曱氧基)苯基)丙-l-胺N-((5-氟-lH-吲哚-3-基)曱基)-3-苯基-2，2-二(3-(三氟甲氧基)苯基)丙-l-胺^((5-甲氧基-1，3-二曱基-1H-吡唑-4-基)甲基)-3-苯基-2，2-二(3-(三氟曱氧基)笨基)丙-l-胺^((3，5-二曱基异噁唑-4-基)甲基)-3-苯基-2，2-二(3-(三氟甲氣基)苯基)丙-l-胺用下列中所描述的方式制备程序13、14、15、16、27程序13、14、15,16、27程序13、14、15，16、27程序13、14、1516、27程序13、14、15、16、27程序13、14、15、16、27保留时间Min/分子量3.70LC(3)581.17[M+HJ+3.72LC(3)603.18M+H十200<table>tableseeoriginaldocumentpage201</column></row><table>名称3-苯基-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)曱基)-2，2-二(3-(三氟曱氣基)苯基)丙-l-胺3-苯基-N-(吡啶-3-基曱基)-2，2-二(3-(三氟甲氧基)苯基)丙-l-胺3-苯基-N-(吡啶-4-基曱基)-2，2-二(3-(三氟甲氧基)苯基)丙-l-胺3-苯基-N-(吡啶-2-基曱基)-2，2-二(3-(三氟甲氣基)苯基)丙-l-胺用下列中所描述的方式制备程序13、14、15、16、27程序13、14、1516、27程序13、14、1516、27程序13、14、1516、27程序13、14、15、16、27程序13、14、15、16、26保留时间3.62LC(3)547.253，4-二氟-N-(3-苯基-2，2-二(3-(三氟曱氧基)笨基)丙基)苯胺4.73LC(3)568.27[M+H+程序13、14、15、16、26108f一2-甲氧基-N-(3-苯基-2，2-二(3-(三氟甲氧基)苯基)丙基沐胺4.91LC(3)562.M+H]+程序13、14、15、16、26实施例1095-溴-N-(3-苯基-2，2-二(3-(三氟甲氧基)苯基)丙基)嘧啶-2-胺程序31F3C0'将3-苯基-2，2-二(3-(三氟甲氧基)苯基)丙-1國胺(18mg，0.04mmol)(按照实施例10(程序13、14、15和16)中描述的方法制备)溶于无水THF(1.4mL)中，然后将N，N-二异丙基乙胺(0.035mL，0.20mmol)和氯曱酸2-氟乙酯(7.6mg,0.06mmol)加入到该溶液中。将反应混合物在室温搅拌过夜。减压浓缩反应混合物，溶于DMF中，而后用制备HPLC纯化(WatersS皿FireC18OBD柱，19X100mmX5nm，用含0.1%TFA的10"9O%MeOH/H20洗脱，历时10分钟；20mL/min，在220nm处监控)，提供实施例126(14mg，64%产率)。LCMS:M+Hj546.14(4min,WatersSunfireC18柱，4.6X50mmX5pm，用含0.1%TFA的10-90%MeOH/H20洗脱，历时4分钟；4mL/min,在220nm处监控)；HPLC:RT=4.20min(4min,WatersSunfireC18柱，4.6X50mmX5mm，用含0.1%TFA的10-90%MeOH/H20洗脱，历时4分钟；4mL/min，在220nm处监控)。<table>tableseeoriginaldocumentpage212</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage213</column></row><table>THF,DIEA已经显示，本发明的化合物抑制胆固醇酯转移蛋白(CETP)。相应地，在本发明范围内的化合物抑制CETP蛋白，并因此预期有用于治疗、预防和/或减緩各种病症的进展。001441例如，本发明化合物、它们的前药和此类化合物和前药的盐可以适合于治疗用途，在哺乳动物(特别是人)中作为抑制胆固醇酯转移蛋白活性的药剂。因此，预期本发明的化合物在哺乳动物(特别是人)中有用于提高血浆HDL胆固醇、其相关组分和其所履行的功能。由于它们的预期活性，还期待这些药剂可在哺乳动物(特别是人)中降低VLDL胆固醇、LDL胆固醇和它们的相关组分。因此，预期这些化合物可用于治疗和修正伴随动脉粥样硬化和心血管疾病的发展和发生所观察到的各种血脂异常，包括低cx脂蛋白血症、高P脂蛋白血症、高甘油三酯血症和家族性高胆固醇血症(参见美国专利6，489，478，将其引入本文作为参考)。另外，将功能性CETP基因引入到缺乏CETP的动物(小鼠)中导致HDL水平降低(Agellon，L.B.等人，J.Biol.Chem.，266:10796-10801(1991))，并且提高对动脉粥样硬化的易感性(Marotti，K.R.等人，Nature,364:73-75(1993))。此外，在仓鼠(Evans，G.F.等人，J.LipidRes.，35:1634-1645(1994))和兔子(Whitlod^M.E.等人，丄Clin.Invest"84:129-137(1989))中，用抑制性抗体来抑制CETP活性可提高HDL-胆固醇。通过静脉注射反215义寡脱氧核苷酸(抵御CETPmRNA)来抑制血浆CETP的提高，在祠喂胆固醇的兔子中降低动脉粥样硬化(Sugano，M.等人，J.Biol.Chem.，273:5033-5036(1998))。重要的是，由于基因突变而缺乏血浆CETP的人患者具有显著提高的血浆HDL-胆固醇含量和载脂蛋白A-I(HDL的主要载脂蛋白成分)。另外，大部分显示了显著降低的血浆LDL胆固醇和载脂蛋白B(LDL的主要载脂蛋白成分(Inazu，A.等人，N.Engl.J.Med.，323:1234-1238(1990))。另外，预期本发明化合物有用于治疗肥胖症。在人(Radeau,T.等人，J.LipidRes.，36(12):2552-2561(1995))和非人灵长类(Quinet，E.等人，J.Clin.Invest,87(5):1559-1566(1991))两者中，针对CETP的mRNA在脂肪组织中以高水平来表达。脂肪信息随着脂肪的摄取而增加(Martin，L.J.等人，J.LipidRes.，34(3):437-446(1993)),并且被翻译成功能性转移蛋白，通过分泌而对血浆CETP水平具有显著的促进。在人脂肪细胞中，大部分胆固醇由血浆LDL和HDL提供(Fong，B.S.等人，Biochim..Biophys..Acta，1004(1):53画60(1989))。HDL胆固醇酯的吸收大部分是依赖CETP的(Benoist，F.等人，J.Biol,Chem.，272(38):23572-23577(1997))。在肥胖患者中，CETP刺激HDL胆固醇基吸收的这种能力连同增加了的HDL与脂肪细胞的结合(Jimenez,J.G.等人，Int.J.Obesity,13(5):699-709(1989))表示了CETP的作用，其不但在这些患者中产生低HDL表型，而且通过促进胆固醇积聚而使肥胖症本身得到发展。因此，阻滞这种过程的CETP活性的抑制剂充当引起体重减轻的饮食治疗的有用佐剂.在上面刚描述的试验中，对本发明化合物进行试验，获得示于下表9中的结果。表9<table>tableseeoriginaldocumentpage218</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage219</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage220</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage221</column></row><table>血浆胆固醇酯转移试验将小鼠(可从Taconic商购)禁食两个小时，在剂量给药之前获得血浆。然后对动物剂量给予(p.o.)赋形剂或化合物。赋形剂可以根据溶解化合物的需要而变化，其同时对血浆胆固醇酯转移活性没有活性或具有最小活性。剂量给药之后，在各个时间再次收集血浆样品，并试验胆固醇酯转移活性。当然，本领域技术人员可以变化上迷试验。口服用的示例性組合物包括混悬剂，其可以含有例如赋予膨松性(bulk)的微晶纤维素、作为悬浮剂的海藻酸或海藻酸钠、作为增粘剂的甲基纤维素、和甜味剂或调味剂，例如本领域已知的那些；和速释片剂，其可以含有例如微晶纤维素、磷酸氢钙、淀粉、硬脂酸镁和/或乳糖和/或其它赋形剂、粘结剂、填充剂、崩解剂、稀释剂和润滑剂，例如本领域已知的那些。本发明化合物还可以通过舌下和/或经颊给药而经由口腔递送。模制片剂、压制片剂或冷冻千燥片剂是可以使用的示例性形式。示例性的组合物包括本化合物与速溶稀释剂(例如甘露糖醇、乳糖、蔗糖和/或环糊精)一起配制的那些。还包括在此类制剂中的可以是高分子量赋形剂，例如纤维素(微晶纤维素(avicel))或聚乙二醇(PEG)。此类制剂还可以包含赋形剂，以帮助粘膜粘附，例如羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羧甲基纤维素钠(SCMC)、马来酸酐共聚物(例如Gantrez);和控制释放试剂，例如聚丙烯酸类共聚物(例如Carbopol934)。还可以加入润滑剂、助流剂、调"未剂、着色剂和稳定剂，便于成形和使用。00167]供经鼻气溶胶或吸入给药的示例性组合物包括盐水溶液(其可以包含例如苯甲醇或其它合适防腐剂)、增强生物利用率的吸收促进剂和/或其它增溶剂或^L剂，例如本领域已知的那些。在本发明的联合方面，可以使用任何其它PPAR调节剂。尤其，PPAR(i和/或PPARy的调节剂可以与本发明的化合物联合使用。一个实例PPAR抑制剂在US2003/0225158中描述为{5-曱l基-2-甲基-4-[4-(4-三氟曱基國苄基I氧基)-苄基硫烷基I-苯氧基}-乙酸。\-[(18)-2-(苄基甲基絲)-2-氧代-1-苯乙基-1-甲基-5-[[[4'-(三氟甲基)[l,l'-联苯I-2-基I羰基l氨基卜lH-吲咪-2-羧酰胺。00178在本发明的联合方面，可以使用任何HMG-CoA合酶抑制剂。术语HMG-CoA合酶抑制剂是指抑制通过酶HMG-CoA合酶催化而由乙酰辅酶A和乙酰乙酰基-辅酶A生物合成羟甲基戊二酰-辅酶A的化合物。按照标准试验(Meth.Enzymol.，35:155-160(1975);Meth.Enzymol.，110:19-26(1985)和其中引用的参考文献)，本领域技术人员容易地测定这种抑制。下面描述和参考了各种这些化合物，然而，其它HMG-CoA合酶抑制剂对本领域技术人员是已知的。美国专利No.5，120，729公开了某些P-内酰胺衍生物。美国专利No.5,064,856公开了通过培养欽生物(MF5253)制备的某些螺内酯衍生物。美国专利No.4,847,271公开了某些氧杂环丁烷化合物，例如11-(3-羟甲基-4-氧代-2-氧杂环丁基(Oxetayl))-3，5,7-三甲基-2，4-十一碳二烯酸衍生物。在本发明的联合方面，可以使用降低HMG-CoA还原酶基因表达的任何化合物。这些试剂可以是阻滞DNA转录的HMG-CoA还原酶转录抑制剂，或防止或减少编码HMG-CoA还原酶的mR!VA^译到蛋白中的翻译抑制剂。此类化合物可以直接影响转录或翻译，或可以在胆固醇生物合成级联反应中通过一种或多种酶生物转化为具有上述活性的化合物，或可以导致具有上述活性的异戊二蹄代谢物的积聚。此类化合物可通过抑制位点-1蛋白酶(SIP)的活性或激动氧化甾醇受体或SCAP来降低SREBP(甾醇受体结合蛋白)的水平，从而引起这种效果。按照标准试验(Meth.Enzymol.,110:9-19(1985))，本领域技术人员容易地测定这种调节。下面描述和参考了一些化合物，然而，HMG-CoA还原酶基因表达的其它抑制剂对本领域技术人员是已知的。美国专利No.5,041,432公开了某些15-取代的羊毛甾醇衍生物。E丄Mercer(Prog.Lip.Res.，32:357-416(1993))讨论了抑制HMG-CoA还原酶合成的其它氧化甾醇。本发明化合物还可以与天然存在的化合物联合施用，所迷天然存在高血浆HDL水平的作用。这些天然存在的化合物通常称为营养药品，包括例如大蒜提取物和烟酸。烟酸是用于与CETP抑制剂联合的特别有吸引力的二级药剂(secondaryagent)，因为其也提高HDL胆固醇水平。此外，烟酸降低LDL胆固醇和甘油三酯。因此，烟酸和CETP抑制剂的联合不但可提供增强HDL提高功效的潜在性，而且通过降低LDL胆固醇和甘油三酯可在整个心血管风险方面产生非常有利的变化。烟酸可以各种剂型商购。可以在药房或保健食品商店拒台购买即释型烟酸。可获得緩释形式的烟酸，其称为Niaspan。烟酸还可以与其它治疗剂(例如洛伐他汀(iovastatin)(HMG-CoA还原酶抑制剂))联合。与洛伐他汀的这种联合治疗称为ADVICORTM(KosPharmaceuticalsInc.)。在长期的临床试验中，已经显示，作为单一疗法或与HMG-CoA还原酶抑制剂联合的烟酸降4氐心血管事件(event)、心血管性死亡和所有病罔'性死亡(causemortality)。二肟和与其相关的各种二(亚氨基羰基)二肟可以按照下列中描述的方法制备Petersen等人，Liebig'sAnnalen，562:205-229(1949)。任何糖原磷酸化酶抑制剂可作为第二药剂与本发明化合物联合使用。术语糖原磷酸化酶抑制剂是指抑制糖原通过酶糖原磷酸化酶催化生物转化为葡萄糖-l-磷酸的化合物。按照标准试验(例如J.Med.Chem.，41:2934-2938(1998))，本领域技术人员容易地测定此类糖原磷酸化酶抑制活性。各种糖原磷酸化酶抑制剂对本领域技术人员是已知的，包括描述在WO%/39384和WO96/39385中的那些。在本发明范围之内的血管紧张素-II受体拮抗剂(A-II拮抗剂)包括但不限于坎地沙坦，其可以按照美国专利No.5,196,444中^Hf的方法制备；依普罗沙坦，其可以按照美国专利No.5,185,351中公开的方法制备；厄贝沙坦，其可以按照美国专利No.5,270,317中/>开的方法制备；依奥沙坦(Iosartan)，其可以按照美国专利No.5，138，069中乂>开的方法制备；和缬沙坦，其可以按照美国专利No.5，399，578中/>开的方法制备。在本发明范围之内的(3-肾上腺素能受体阻断剂(倍他-或P-阻断剂)包括但不限于醋丁洛尔，其可以按照美国专利No.3，857，952中公开的方法制备；阿普洛尔，其可以按照荷兰专利申请No.6,605,692中公开的方法制备；氨磺洛尔，其可以按照美国专利No.4,217,305中公开的方法制备；阿罗洛尔，其可以按照美国专利No.3,932,400中/>开的方法制备；阿替洛尔，其可以按照美国专利No.3,663,607或3,836,671中公开的方法制备；苯呋洛尔，其可以按照美国专利No.3,853,923中公开的方法制备；倍他洛尔，其可以按照美国专利No.4,252,984中公开的方法制备；贝凡洛尔，其可以按照美国专利No.3，857，981中公开的方法制备；比索洛尔，其可以按照美国专利No.4,171,370中公开的方法制备；波吲洛尔，其可以按照美闺专利No.4,340,541中公开的方法制备；布库洛尔，其可以按照美国专利No.3，663，570中公开的方法制备；布非洛尔，其可以按照美国专利No.3,723,476中公开的方法制备；丁呋洛尔，其可以按照美国专利No.3，929，83/S中公开的方法制备；布尼洛尔，其可以按照美国专利No.3,940,489和3,961,071中公开的方法制备；布拉洛尔(b邵randolol)，其可以按照美国专利No.3，309，406中公开的方法制备；盐酸butiridine(butiridinehydrochloride)，其可以按照法国专利No,1，390，056中公开的方法制备；丁非洛尔，其可以按照美国专利No.4,252,825中公开的方法制备；卡拉洛尔，其可以按照德国专利No.2,240,599中公开的方法制备；卡替洛尔，其可以按照美国专利No.3，910，924中公开的方法制备；卡维地洛，其可以按照美国专利No.4,503,067中^S开的方法制备；塞利洛尔，其可以按照美国专利No.4,034,009中公开的方法制备；塞他洛尔，其可以按照美国专利No.4，059，622中公开的方法制备；氯拉洛尔，其可以按照德国专利No.2,213,044中公开的方法制备；地来洛尔，其可以按照Clifton等人的丄Med.Chem,25:670(1982)中公开的方法制备；依泮洛尔，其可以按照欧洲专利申请出版物No.41，491中公开的方法制备；茚诺洛尔，其可以按照美国专利No.4,045,482中7>开的方法制备；拉贝洛尔，其可以按照美国专利No.4,012,444中公开的方法制备；左布诺洛尔(levobunolol),其可以按照美国专利No.4,463,176中^iS开的方法制备；曱丐1咪洛尔，其可以按照Seeman等人的Heir.Chim.Acta,54:241(1971)中公开的方法制备；美替洛尔，其可以按照捷克斯洛伐克专利申请No.128,471中公开的方法制备；美托洛尔，其可以按照美国专利No.3,873,600中公开的方法制备；莫普洛尔，其可以按照美国专利No.3,501，7691中^^开的方法制备；納多洛尔，其可以按照美国专利No.3，935，267中公开的方法制备；萘將洛尔，其可以按照美国专利No.3，819，702中/>开的方法制备；奈必洛尔(nebivalol),其可以按照美国专利No.4,654,362中/>开的方法制备；尼普地洛，其可以按照美国专利No.4,394,382中公开的方法制备；氧烯洛尔，其可以按照英国专利No.1,077,603中公开的方法制备；喷布洛尔(perbutolol)，其可以按照美国专利No.3,551,493中公开的方法制备；巧1哚洛尔，其可以按照瑞士专利No.469,002和472,404中公开的方法制备；普拉洛尔，其可以按照美国专利No.3，408，387中^^开的方法制备；丙萘洛尔，其可以按照英国专利No.909,357中公开的方法制备；普奈洛尔，其可以按照美国专利No.3,337,628和3,520,919中公开的方法制备；素他洛尔，其可以按照Uloth等人的J.Med.Chem.，9:88(1966)中公开的方法制备；sufmalol，其可以按照德国专利No.2,728,641中公开的方法制备；他林洛尔"alindol),其可以按照美国专利No.3，935，259和4，038，313中公开的方法制备；特他洛尔，其可以按照美国专利No.3,960,891中公开的方法制备；替利洛尔，其可以按照美国专利No.4，129，565中公开的方法制备；瘼吗洛尔，其可以按照美国专利No.3,655,663中公开的方法制备；托利洛尔，其可以按照美国专利No.3,432,545中公开的方法制备；和希苯洛尔，其可以按照美国专利No.4,018,824中公开的方法制备。002121在本发明范围之内的ct-肾上腺素能受体阻断剂(阿尔法-或ct-阻断剂)包括但不限于杀i磺洛尔，其可以按照美国专利No.4，217，307中公开的方法制备；阿罗洛尔，其可以按照美国专利No.3,932,400中公开的方法制备；达哌唑，其可以按照美国专利No.4，252，721中/^开的方法制备；多沙唑嗪，其可以按照美国专利No.4,188,390中7〉开的方法制备；芬司匹利，其可以按照美国专利No.3,399,192中公开的方法制备；吲咪拉明，其可以按照美国专利No.3,527,761中公开的方法制备；拉贝洛尔(labetolol);萘哌地尔，其可以按照美国专利No.3,997,666中公开的方法制备；尼麦角林，其可以按照美国专利No.3,228,943中公开的方法制备；哌唑溱，其可以按照美国专利No.3，511，836中/>开的方法制备；坦洛新，其可以按照美国专利No.4,703,063中公开的方法制备；妥拉唑啉，其可以按照美国专利No.2,161,938中公开的方法制备；曲马唑溱，其可以按照美国专利No.3,669,968中公开的方法制备；和育亨宾，其可以按照本领域技术人员熟知的方法、从天然来源中分离。本文使用的术语"血管扩张剂"包括大脑血管扩张剂、冠状动脉血管扩张剂和外周血管扩张剂。在本发明范围内的大脑血管扩张剂包括但不限于节环烷；桂利溱；胞磷胆碱，其可以按照Kennedy等人，J.Am.Chem.Soc.，77:250(1955)7>开的方法，从天然来源中分离，或按照Kennedy,J.Biol.Chem.，222:185(1956)公开的方法合成；环扁桃酯，其可以按照美国专利No.3,663,597中公开的方法制备；环烟酯，其可以按照德国专利No.1,910,481中公开的方法制备；二氯醋酸二异丙胺，其可以按照英国专利No.862,248中公开的方法制备；象牙酮宁(eburaamonine)，其可以按照Herma皿等人的J.Am.Chem.Soc，101:1540(1979)中公开的方法制备；法舒地尔，其可以按照美茵专利No.4,678,783中公开的方法制备；非诺地尔，其可以按照美闺专斜N仏3,818,021中^^开的方法制备；氟桂利溱，其可以按照美国专利No.3,773,939中公开的方法制备；异丁司特，其可以按照美国专利No.3，850，941中公开的方法制备；艾芬地尔，其可以按照美国专利No.3,509,164中公开的方法制备；洛美利嗪(Iomerizine)，其可以按照美国专利No.4，663，325中公开的方法制备；萘呋胺(nafronyl),其可以按照美国专利No.3，334，096中公开的方法制备；烟卡酯，其可以按照BIicke等人的J.Am.Chem.Soc"64:1722(1942)中公开的方法制备；尼麦角林，其可以按照上面^^开的方法制备；尼莫地平，其可以按照美国专利No.3,799,934中公开的方法制备；罂粟碱，其可以按照Goldberg,Chem.Prod.Chem.News,17:371(1954)中的综述制备；喷替茶碱，其可以按照德国专利No.860,217中公开的方法制备；替诺非君，其可以按照美国专利No.3,563,997中公开的方法制备；长春胺，其可以按照美国专利No.3,770,724中公开的方法制备；长春西汀，其可以按照美国专利No.4，035，750中公开的方法制备；和维会地尔，其可以按照美国专利No.2，500，444中公开的方法制备。002141在本发明范围内的冠状动脉血管扩张剂包括但不限于胺氧曲芬(amotriphene),其可以按照美国专利No,3，010，965中/>开的方法制备；地巴唑，其可以按照J.Chem.Soc.，1958，2426中乂>开的方法制备；琥珀苯吹地尔，其可以按照美国专利No.3,355,463中^^开的方法制备；笨魂达隆，其可以按照美国专利No.3,012,042中7〉开的方法制务；氯酚嚷(chloracizine)，其可以按照英国专利No.740,932中公开的方法制备；卡波罗孟，其可以按照美国专利No.3，282，938中公开的方法制备；clobenfural,其可以按照英国专利No.1,160,925中7>开的方法制备；氯硝甘油，其可以按照本领域技术人员熟知的方法，从丙二醇制备，例如参见Annalen，1870，155，165;氯克罗孟，其可以按照美国专利No.4，452，811中公开的方法制备；地拉萆，其可以按照美国专利No.3,532,685中7>开的方法制备；双嘧达莫，其可以按照英国专利No.807,826中/>开的方法制备；氢普拉明，其可以按照德国专利No.2,521,113中公开的方法制备；乙氧黄酮，其可以按照英国专利No.803,372和824,547中公开的方法制备；丁四硝酯，其可以按照本领域技术人员众所周知的方法，通过赤藓醇的硝化来制备；依他苯酮，其可以按照德国专利No.1，265，758中公开的方法制备；芬地林，其可以按照美国专利No.3，262，977中公开的方法制备；夫洛地尔，其可以按照德国专利No.2,020,464中公开的方法制备；更利芬，其可以按照苏联专利No.115，卯5中公开的方法制备；己烷雌酚，其可以按照美国专利No.2,357,985中7>开的方法制备；海索苯定，其可以按照美国专利No.3,267,103中公开的方法制备；甲苯磺酸硝乙胺(itramintosylate)，其可以按照瑞典专利No.168,308中7>开的方法制备；凯林，其可以按照Baxter等人J.Chem.Soc.，1949，S30中公开的方法制备；利多氟溱，其可以按照美国专利No.3,267,104中/>开的方法制备；甘露六硝酯，其可以按照本领域技术人员众所周知的方法、通过甘露糖醇的硝化来制备；美地巴溱，其可以按照美国专利No.3,119,826中公开的方法制备；硝化甘油；季戊四醇四硝酸酯，其可以按照本领域技术人员众所周知的方法、通过季戊四醇的硝化来制备；戊硝醇，其可以按照德国专利No.638,422-3中公开的方法制备；哌克昔林，其可以按照上面公开的方法制备；匹美茶碱，其可以按照美国专利No.3,350,400中公开的方法制备；普尼拉明，其可以按照美国专利No.3，152，173中7〉开的方法制备；丙帕硝酯(propatylnitrate),其可以按照法国专利No.1，103，113中公开的方法制备；曲匹地尔，其可以按照东德专利No.55,956中7>开的方法制备；tricromyl，其可以按照美国专利No.2,769,015中公开的方法制备；曲美他溱，其可以按照美国专利No.3，262，852中公开的方法制备；磷酸三硝乙醇胺，其可以按照本领域技术人员众所周知的方法、通过三乙醇胺的硝化、而后用磷酸沉淀来制备；维司那定，其可以按照美国专利No.2，816，118和2,980,699中/>开的方法制备。在本发明范围内的外周血管扩张剂包括但不限于烟酸铝，其可以按照美国专利No.2,970,082中/〉开的方法制备；巴美生，其可以按照Corrigan等人J.Am.Chem.Soc.，67:1894(1945)中公开的方法制备；爷环烷，其可以按照上面公开的方法制备；倍他司汀，其可以按照Walter等人J.Am.Chem.Soc.，63:2771(1941)中公开的方法制备；緩激肽，其可以按照Hamburg等人的Arch.Biochem.Biophys.，76:252(1958)中公开的方法制备；溴长春胺，其可以按照美国专利No.4,146,643中公开的方法制备；丁苯硤胺，其可以按照美国专利No.3,542,870中公开的方法制备；丁咯地尔，其可以按照美国专利No.3，895，030中公开的方法制备；布他拉胺，其可以按照美国专利No.3,338,899中乂^开的方法制备；西替地尔，其可以按照法国专利No.1,460,571中公开的方法制备；环烟酯，其可以按照德国专利No.1,910,481中公开的方法制备；桂哌齐特，其可以按照比利时专利No.730,345中公开的方法制备；桂利嗪，其可以按照上面公开的方法制备；环扁桃酯，其可以按照上面公开的方法制备；二氯醋酸二异丙胺，其可以按照上面公开的方法制备；依来多新，其可以按照英国专利No.984,810中公开的方法制备；非诺地尔，其可以按照上面公开的方法制备；氟桂利溱，其可以按照上面公开的方法制备；癸烟酯，其可以按照美国专利No.3，384，642中公开的方法制备；艾芬地尔，其可以按照上面公开的方法制备；伊洛前列素，其可以按照美国专利No.4，692，464中公开的方法制备；烟酸肌醇(inositolniacinate)，其可以按照Badgett等人J.Am.Chem.Soc.，69:2907(1947)中公开的方法制备；异克舒令，其可以按照美国专利No.3,056,836中公开的方法制备；緩激肽，其可以按照Biochem.说ophys.Res.Commun.，6:210(1961)中公开的方法制备；激肽释放酶，其可以按照德国专利No.1,102,973中公开的方法制备；莫西赛利，其可以按照德国专利No.905,738中公开的方法制备；萘呋胺，其可以按照上面公开的方法制备；烟卡酯，其可以按照上面公开的方法制备；尼麦角林，其可以按照上面公开的方法制备；尼可呋糖，其可以按照瑞士专利No.366,523中/^开的方法制备；布酚宁(nylidrin)，其可以按照美国专利No.2，661，372和2，661，373中公开的方法制备；喷替茶碱，其可以按照上面公开的方法制备；已酮可可碱，其可以按照美国专利No.3,422,107中^^开的方法制备；吡贝地尔，其可以按照美国专利No.3,299,067中/^开的方法制备；前列腺素En其可以参考MerckIndex,第十二版，Budaveri编，NewJersey,p.1353(1996)中的任何方法来制备；舒洛地尔，其可以按照德国专利No.2,334,404中/>开的方法制备；妥拉唑啉，其可以按照美国专利No.2,161,938中>^开的方法制备；和尼可占替诺(xanthinolniacinate)，其可以按照德国专利No.1,102,750中乂^开的方法制备。00216]在本发明范围内的术语"利尿剂"包括利尿性苯并噻二溱衍生物、利尿性有机汞制剂、利尿性噤呤、利尿性甾体、利尿性磺酰胺衍生物、利尿性尿嘧啶及其它利尿剂，例如阿马诺溱，其可以按照奥地利专利No.168,063中公开的方法制备；阿米洛利，其可以按照比利时专利No.639,386中公开的方法制备；熊果苷，其可以按照Tschitschibabin，Annalen,1930,479，303中公开的方法制备；氯拉扎尼，其可以按照奥地利专利No.168,063中公开的方法制备；依他尼酸，其可以按照美国专利No.3,255,241中公开的方法制备；依托唑啉，其可以按照美离专利No.3，072，653中公开的方法制备；肼卡巴溱，其可以按照英国专利No.856，409中公开的方法制备；异山梨醇，其可以按照美国专利No.3，160，641中/〉开的方法制备；甘露糖醇；美托查酮，其可以按照Freudenberg等人Ber.，90:957(1957)中公开的方法制备；莫唑胺(imizolimine),其可以按照美国专利No.4,018,890中公开的方法制备；哌克昔林，其可以按照上面公开的方法制备；替尼酸(ticrynafen)，其可以按照美国专利No.3,758,506中公开的方法制备；氨,啶，其可以按照美国专利No.3,051,230中公开的方法制备；和脲。002171在本发明范围内的利尿性苯并噻二溱衍生物包括但不限于阿尔噻,,其可以按照英国专利No.902,658中公开的方法制备；爷氟蓉溱，其可以按照美国专利No.3,265,573中7>开的方法制备；苄噻嗪，McMamis等人，136thAm.Soc.Meeting(AtlanticCity,S印tember1959)，论文摘要，pp13-0;卡氲氯噻溱，其可以按照美国专利No.3，108，097中公开的方法制备；布噻嗪，243环戊瘗溱，其可以按照比利时专利No.587,225中公开的方法制备；环噻嚷，其可以k照Whitehead等人，J.Org.Chem.，26:2814(1961)中公开的方法制备；依匹逸溱，其可以按照美国专利No.3,009,911中公开的方法制备；乙噻溱，其可以按照英国专利No.861,367中公开的方法制备；芬会唑，其可以按照美国专利No.3，870，720中公开的方法制备；吲达帕胺，其可以按照美国专利No.3，565，911中公开的方法制备；氢氯噻嚷，其可以按照美国专利No.3,164,588中公开的方法制备；氢氟噻溱，其可以按照美国专利No.3,254,076中公开的方法制备；氯甲蓉溱，其可以按照Close等人J.Am.Chem.Soc.,82:1132(1960)中公开的方法制备；美替克仑，其可以按照法国专利No.M2790和l，365，504中公开的方法制备；美托拉宗，其可以按照美国专利No.3,360,518中公开的方法制备；对氟漆溱，其可以按照比利时专利No.620,829中公开的方法制备；泊利噻嗪，其可以按照美国专利No.3，009，911中/〉开的方法制备；喹乙宗，其可以按照美国专利No.2,976,289中7>开的方法制备；四氯噢唤(teclothiazide),其可以按照Close等人J.Am.Chem.Soc.，82:1132(1960)中公开的方法制备；和三氯瘗噪，其可以按照deStevens等人Experientia，16:113(1960)中公开的方法制备。在本发明范围内的利尿性磺酰胺衍生物包括但不限于乙酰唑胺，其可以按照美国专利No.2，980，679中7>开的方法制备；安布赛特，其可以按照美国专利No.3,188,329中公开的方法制备；阿佐塞米，其可以按照美国专利No.3,665,002中7>开的方法制备；布美他尼，其可以按照美国专利No.3，634，583中公开的方法制备；布他唑胺，其可以按照英国专利No.769,757中公开的方法制备；氯米非那胺，其可以按照美国专利No.2,809,194、2,965,655和2,965,656中/>开的方法制备；氯非那胺，其可以按照Olivier,Rec.Trav.Chim.，1918，37，307中>^开的方法制备；氯帕胺，其可以按照美国专利No.3,459,756中/>开的方法制备；氯索隆，其可以按照美国专利No.3,183,243中公开的方法制备；二磺法胺，其可以按照英国专利No.851,287中公开的方法制备；乙氧唑磺胺(ethoxolamide)，其可以按照英国专利No.795,174中公开的方法制备；呋塞米，其可以按照美国专利No.3,058,882中公开的方法制备；美夫西特，其可以按照美国专利No.3，356，692中/>开的方法制备；醋甲唑胺，其可以按照美国专利No.2，783，241中公开的方法制备；吡咯他尼，其可以按照美国专利No.4,010,273中公开的方法制备；托拉塞米(torasemide)，其可以按照美国专利No.4,018,929中乂>开的方法制备；曲帕胺，其可以按照日本专利No.7305,585中公开的方法制备；和希帕胺，其可以按照美国专利No.3,567,777中/>开的方法制备。示例性的骨吸收抑制聚膦酸盐包括在美国专利3,683,080中所公开的聚膦酸盐。优选的聚膦酸盐;|_偕二膦酸盐(geminaldiphosphonates)(也称为双膦酸盐)。替鲁膦酸钠是特别优选的聚膦酸盐。依班膦酸是特別优选的聚膦酸盐。阿仑膦酸盐和resindronate是特別优选的聚膦酸盐。唑来膦酸是特別优选的聚膦酸盐。其它优选的聚膦酸盐是6-氨基-l-羟基-亚己基-二膦酸和l-羟基-3(甲基戊基氨基)-亚丙基-二膦酸。聚膦酸盐可以以酸形式给予，或以可溶性碱金属盐或碱土金属盐形式给予。也包括聚膦酸盐的可水解酯。具体实例包括乙烷-l-羟基l，l-二膦酸、甲烷二膦酸、戊烷-l-羟基-l，l-二膦酸、甲烷二氯二膦酸、甲烷幾基二膦酸、乙烷-l-氨基-l，l-二膦酸、乙烷-2-氨基-1，1-二膦酸、丙烷-3-M-l-羟基-l，l-二膦酸、丙烷-]\，>1-二曱基-3-#^-1-羟基-1，1-二膦酸、丙烷-3，3-二甲基-3-氨基-l-羟基-l，l-二膦酸、苯基氨基甲烷二膦酸、N，N-二甲基氨基甲烷二膦酸、N-(2-羟乙基)氨基甲烷二膦酸、丁烷-4-氨基-1-幾基-l，l-二膦酸、戊烷-5-氨基-l-鞋基-l，l-二膦酸、己烷-6-氨基-l-幾基-l，l-二膦酸和其可药用酯和盐。00223]尤其是，本发明化合物可以与哺乳动物雌激素激动剂/拮抗剂组合。任何雌激素激动剂/拮抗剂可在本发明的组合方面中使用。术语雌激素激动剂/拮抗剂是指与雌激素受体结合、抑制骨转换和/或防止骨丧失的化合物。尤其是，本文将雌激素激动剂定义为能够与哺乳动物组织中的雌激素受体位点结合、并且模拟一种或多种组织中的雌激素的作用的化合物。本文将雌激素拮抗剂定义为能够与哺乳动物组织中的雌激素受体位点结合、并且阻滞一种或多种组织中的雌激素的作用的化合物。本领域技术人员利用标准试验(包括雌激素受体结合试验，标准骨骼组织形态学和密度计方法)，容易地测定此类活性(Eriksen，E.F.等人，BoneHistomorphometry，RavenPress,NewYork,pp.1画74(1994);GrierS.J.等人，"TheUseofDual-EnergyX誦RayAbsorptiometryInAnimals",Inv.Radiol.，31(1):50-62(1996);WahnerH.W.等人，TheEvaluationofOsteoporosis:DualEnergyX-RayAbsorptiometryinClinicalPractice,MartinDunitzLtd.,London,pp.1-296(1994))。下面描述和引用各种此类化合物。另一种优选的雌激素激动剂/拮抗剂是3-(4-{1，2-二苯基漏丁國l-烯基)-苯基)國丙烯酸，其公开在Willson等人，Endocrinology,138:3901-39U(1997)中。另一种优选的雌激素激动剂/拮抗剂是它莫西芬(乙胺，2-(-4-(1，2-二苯基-l-丁烯基)苯氧基)-N，N-二甲基，(Z)-2-，2-羟基-l,2，3-丙烷三羧酸酯(l:l))和相关化合物，其公开在美国专利No.4，536，516中。另一种相关化合物是4-羟基它莫西芬，其公开在美国专利No.4,623,660中。优选的雌激素激动剂/拮抗剂是雷洛昔芬(甲酮，(6-羟基-2-(4-羟基苯基)苯并问噻吩-3-基)(4-(2-(l-哌^iO乙M)苯基)盐酸盐)，其公开在美国专利No.4，418,068中。另一种优选的雌激素激动剂/拮抗剂是托瑞米芬(乙胺，2-(4-(4-氯-1,2-二苯基-1-丁埽基)苯氧基)-N，N-二曱基-，(Z)-，2-羟基-l，2，3-丙烷三羧酸酯(l:l),其公开在美国专利No.4,996,225中。另一种优选的雌激素激动剂/拮抗剂是星克罗曼(centchroman):1-(2-((4-(-甲氧基-2，2，二甲基-3-苯基-色满-4-基)-苯氧基)-乙基)-吡咯烷，其^^开在美国专利No.3,822，287中。还优选左美洛昔芬。002241另一种优选的雌激素激动剂/拮抗剂是艾多昔芬(E)-l-(2-(4-(l-(4-碘苯基)-2-苯基-丁-l-烯基)-苯氧基)-乙基)-吡咯烷酮，其公开在美国专利No.4,839,155中。另一种优选的雌激素激动剂/拮抗剂是2-(4-甲氧基-笨基)-3-[4-(2-哌啶-l-基-乙氧基)-苯氧基-苯并[b噻吩-6-醇，其公开在美国专利No.5,488,058中。另一种优选的雌激素激动剂/拮抗剂是6-(4-羟基-苯基)-5-(4-(2-哌啶-l-基-乙氧基)-节基)-萘-2-醇，其公开在美国专利No.5,484,795中。另一种优选的雌激素激动剂/拮抗剂是(4-(2-(2-氮杂-双环[2.2.1庚-2-基)-乙氧基)-苯基)-(6-羟基-2-(4-羟基笨基)-苯并[b噻吩-3-基)-甲酮，其与制备方法一起公开在PCT公开号WO95/10513中。其它优选的雌激素激动剂/拮抗剂包括化合物TSE-424(Wyeth-AyerstLaboratories)和何佐昔芬(ara加xtfeiie>。00225其它优选的雌激素激动剂/拮抗剂包括如美国专利No.5,552,412中描述的化合物。描述在其中的特别优选的化合物是顺式-6-(4-氟-苯基)-5-(4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基)-5,6，7,8-四氩化萘-2-醇；(-)-顺式-6-苯基-5-(4-(2-吡咯烷-l-基-乙氧基)-苯基)-5,6,7，8-四氢化萘-2-醇(亦称拉索昔芬)；顺式-6-苯基-5-(4-(2-吡咯烷-1-基-乙IL^)-苯基)-5，6，7，8-四氩化萘-2-醇；顺式-l-(6，-吡咯烷基乙氧基-3'-吡啶基)-2-苯基-6-羟基-l，2，3，4-四氢化萘；l-(4'-吡咯烷基乙氧基苯基)-2-(4"-氟苯基)-6-羟基-l，2，3，4-四氢异喹啉；顺式-6-(4-羟基苯基)-5-(4-(2-哌啶-l-基-乙氧基)-苯基)-5，6，7，8-四氢化萘-2-醇；和l-(4，-吡咯烷醇乙緣苯基)-2-苯基-6-羟基-l，2，3,4-四氢异喹啉。00226其它雌激素激动剂/拮抗剂描述在美国专利No.4，133，814中，其公开了2-苯基-3-芳酰基-苯并噻吩和2-苯基-3-芳酰基苯并噻吩-l-氧化物的衍生物。00227可用作第二药剂与本发明化合物联合使用的其它抗骨质疏松药包括例如下列曱状旁腺激素(PTH)(骨骼合成代谢剂)；甲状旁腺激素(PTH)促分泌素(参见例如美国专利No.6，132，774)，特别是锔受体拮抗剂；降钙素；维生素D和维生素D类似物。任何选择性雄激素受体调节剂(SARM)可以与本发明化合物联合使用。选择性雄激素受体调节剂(SARM)是具有雄激素性活性并发挥组织选择性作用的化合物。SARM化合物可以起雄激素受体激动剂、部分激动剂、部分拮抗剂或拮抗剂的作用。合适SARM的例子包括诸如乙酸环丙孕酮、氯地孕酮、氟他胺、羟基氟他胺、比卡鲁胺、尼鲁米特、螺内酯、4-(三氟曱基)-2(1H)-吡咯烷并[3，2-g喹啉衍生物、1,2-二氢吡啶并5，6-g喹啉衍生物和哌啶并[3，2-g喹啉酮衍生物的化合物。00229环丙孕酮(Cypterone),亦称(11)，21))-6-氯-1，2-二氢-17-羟基-3'11-环丙并[1，2孕-1，4，6-三;#^0-二酮，公开在美国专利No.3,234,093中。氯地孕酮，亦称17-(乙酰氧基)-6-氯孕-4-,6-二烯-3，20-二酮，呈它的乙酸盐形式，起抗雄激素作用，公开在美国专利No.3,485,852中。尼鲁米特，亦称5，5-二甲基-3-[4-硝基(nito)-3-(三氟甲基)苯基l-2，4-咪唑烷二酮，商品名Nilandron,公开在美国专利No.4,097,578中。氟他胺，亦称2-甲基-N-[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基丙酰胺，商品名Eulexin,公开在美国专利3,847,988中。比卡鲁胺，亦称4'-氰基-a'，aT，a，-三氟-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基丙跣基-坷-銑替曱苯胺(methylpropiono-m-toluidide),商品名Casodex,公开在EP-100172中。比卡鲁胺的对映体由Tucker等人，J.Med.Chem.，31:885-887(1988)进行讨论。鞋基氟他胺，一种在大部分组织中的已知雄激素受体拮抗剂，已#1指出充当SARM，对通过成骨细胞的IL-6产生起影响，如Hofbauer等人，J.BoneMiner.Res.,14:1330-1337(1999)所公开的。其它的SARM/>开在美国专利No.6，017，924;WO01/16108、WO01/16133、WO01/16139、WO02/00617、WO02/16310、美国专利申请7>开号US2002/009卯96、美国专利申请公开号US2003/0022868、WO03/011302和WO03/011824中。〖00230具有作为LXR调节剂活性的任何化合物可以在本发明的组合治疗方面充当第二化合物。术语LXR调节剂是指可调节肝X受体(LXR)的化合物，已经将该受体确定为细胞和全身胆固醇代谢的调节剂。本领域技术人员按照标准试验(例如，美国专利No.6，140，343),可以容易地测定此类LXR调节活性。本领域技术人员已知各种LXR调节剂，例如公开号为2003/01814206、2005/0080111和2005/0245515的美国专利申请中7>开的那些。s芳基、-[(C＝O)Or]s烯基、-[(C＝O)Or]s烷基、杂环基、-CONR46R46、炔基、-COR46、-S(O)pR46、-SO2NHR46、-COOR46或-C(CN)NHR46，其中芳基、烷基、烯基或杂环基可以任选被一个或多个R40取代；或R29和R30与两者连接的氮一起形成3至8元环，该环可以任选含有1-4个选自N、O和S的杂原子，并且任选被一个或多个R40取代；R40是卤素、-OR46、烷基、烷氧基、烷硫基、氰基、硝基、-NR49R50、芳基、杂芳基、杂环基、卤代烷基、卤代烷氧基、烯基、芳基烷氧基、＝O、炔基、-COR46、-S(O)pR46、-SO2NHR46、-COOR46、-NHC(CN)NHR46、环烷基或-CONR46R46，其中烷基、芳基、杂芳基、杂环基或环烷基可以任选被一个或多个R41取代；R41是卤素、-OH、烷基、烷氧基、烷硫基、氰基、硝基、-NR49R50、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、-CONR46R46、烯基、芳基烷氧基、＝O、炔基、环烷基、环烷基烷基、-COR46、-S(O)pR46、-SO2NHR46、-COOR46或-NHC(CN)NHR46；R46在每次出现时独立地是氢、烷基、芳基、环烷基、杂芳基或不同于杂芳基的杂环基，其中烷基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环基可以任选被一个或多个R47取代；R47是卤素、-OH、烷基、烷氧基、烷硫基、氰基、硝基、-NR49R50、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、-CONR49R50、烯基、芳基烷氧基、＝O、炔基、环烷基、环烷基烷基、-COR49、-S(O)pR49、-SO2NHR49、-COOR49或-NHC(CN)NHR49；R49和R50在每次出现时独立地是氢、烷基、芳基、环烷基、杂芳基或不同于杂芳基的杂环基；r是0至5；s是0至4；和p是1或2；排除具有下列式的化合物2.权利要求l的化合物，其中A是(a)苯基，其被一个或多个选自下列的取代基取代l)卤素，2)(d-C6)-烷基，其可以任选被一个或多个R训取代，3)-OR46,4)(d-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR29R3。，8)芳基，其可以任选被一个或多个Rh)取代，9)芳烷基，其可以任选被一个或多个R4o取代，IO)杂芳基，其可以任选被一个或多个R训取代，ll)杂芳基烷基，其可以任选被一个或多个R4o取代，12)杂环基，其可以任选被一个或多个Rt。取代，13)杂环基烷基，其可以任选被一个或多个R40取代，14)卤代(d-C6)烷基，15)-COR46，16)=0，17)-S(0)PR46,18)-S02NHR46，19)-COOR46，20)-NHC(CN)NHR46,21)-CONR46R46，22)(C2-C6)-炔基，其可以任选被一个或多个R40取代，23)(CVC6)-烯基，其可以任选被一个或多个R4o取代，24)-OCOR46，25)-OCOOR46，或26)-OCONR46R46;或任何两个相邻的取代基可以连接在一起形成4至8元环，该环任选可以含有1-4个选自N、O和S的杂原子，并且任选被一个或多个R4o取代；(b)杂芳基，其被一个或多个选自下列的取代基取代l)卤素，2)(C广C6)-烷基，其可以任选被一个或多个R卯取代，3)-OR46,4)(d-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR29R3()，8)芳基，其可以任选被一个或多个R4o取代，9)芳烷基，其可以任选被一个或多个R卯取代，IO)杂芳基，其可以任选被一个或多个R训取代，ll)杂芳基烷基，其可以任选被一个或多个Rh)取代，12)杂环基，其可以任选被一个或多个R卯取代，13)杂环基烷基，其可以任选被一个或多个R训取代，14)卤代(d-C6)烷基，15)-COR46,16)=0,17)-S(0)PR46,18)-S02NHR46，19)-COOR46，20)-NHC(CN)NHR46,21)-CONR46R46,22)(C2-C6)-炔基，其可以任选被一个或多个R4o取代，23XQrC6)-烯基，其可以任选净皮一个或多个Rto取代，24)-OCOR46，25)-OCOOR46,或26)-OCONR46R46;或(c)不同于杂芳基的杂环基，其被一个或多个选自下列的取代基取代l)卤素，2)(d-C6)-烷基，其可以任选被一个或多个R4o取代，3)-OR46，4)(C广C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR29R3Q,8)芳基，其可以任选被一个或多个R4o取代，9)芳烷基，其可以任选被一个或多个R4o取代，10)杂芳基，其可以任选被一个或多个R糾取代，ll)杂芳基烷基，其可以任选被一个或多个R^取代，12)杂环基，其可以任选被一个或多个R卯取代，13)杂环基烷基，其可以任选被一个或多个Rm取代，14)卣代(d-C6)烷基，15)-COR46，16)=0，17)邻)pR46,18)-S02NHR46,19)-COOR46，20)-NHC(CN)NHR46,21)-CONR46R46，22)(QrC6)-炔基，其可以任选被一个或多个R卯取代，23)(C2-C6)-烯基，其可以任选^皮一个或多个R4o取代，24)-OCOR46,25)-OCOOR46,或26)-OCONR46R46。3.权利要求l的化合物，其中A是(a)苯基，其被一个或多个选自下列的取代基取代l)卤素，2)(d-C6)-烷基，其可以任选被一个或多个R卯取代，3)-OR46，4)(d-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR29R3o，8)芳基，其可以任选被一个或多个R卯取代，9)芳烷基，其可以任选被一个或多个R卯取代，10)杂芳基，其可以任选被一个或多个R4o取代，ll)杂芳基烷基，其可以任选被一个或多个R卯取代，12)杂环基，其可以任选被一个或多个IU取代，13)杂环基烷基，其可以任选被一个或多个R4o取代，14)卤代(d-C6)烷基，15)-COR46，16)=0,17)-S(0)PR46，18)-S02NHR46,19)-COOR46，20)-NHC(CN)NHR46，21)-CONR46R46,22)(C2-C。-炔基，其可以任选^L一个或多个R40取代，23)(CVC6)-烯基，其可以任选被一个或多个R4o取代，24)-OCOR46，25)-OCOOR46,或26)-OCONR46R46;或任何两个相邻的取代基可以连接在一起形成4至8元环，该环任选可以含有1-4个选自N、O和S的杂原子，并且任选被一个或多个R4o取代；(b)杂芳基，其被一个或多个选自下列的取代基取代l)卤素，2)(d-C6)-烷基，其可以任选被一个或多个R4n取代，3)-OR46，4)(Q-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR29R30，8)芳基，其可以任选被一个或多个R4o取代，9)芳烷基，其可以任选被一个或多个R4。取代，IO)杂芳基，其可以任选被一个或多个R40取代，ll)杂芳基烷基，其可以任选被一个或多个R卯取代，12)杂环基，其可以任选被一个或多个R训取代，13)杂环基烷基，其可以任选^L一个或多个R4o取代，14)卤代(d-C6)烷基，15)-COR46,16)=0,17)-S(0)PR46,18)-S02NHR46,19)-COOR46，20)誦NHC(CN)NHFU，21)-CONR46R46,22)(C2-C6)-炔基，其可以任选被一个或多个R卯取代，23)(CVC6)-烯基，其可以任选被一个或多个R4o取代，24)-OCOR46,25)-OCOOR46，或26)-OCONR46R46;或(c)不同于杂芳基的杂环基，其被一个或多个选自下列的取代基取代1)卣素，2)(d-C6)-烷基，其可以任选被一个或多个R4o取代，3)-OR46,4)(d-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR29R30，8)芳基，其可以任选被一个或多个R卯取代，9)芳烷基，其可以任选被一个或多个R4o取代，IO)杂芳基，其可以任选被一个或多个Rm取代，ll)杂芳基烷基，其可以任选被一个或多个Rjo取代，12)杂环基，其可以任选被一个或多个R卯取代，13)杂环基烷基，其可以任选被一个或多个R卯取代，14)卤代(d-C6)烷基，15)-COR46，16)=0，17)-S(0)PR46，18)-S02NHR46，19)-COOR46,20)-NHC(CN)NHRj6，21)-CONR46R46,22)(QrC6)-炔基，其可以任选被一个或多个R卯取代，23)(C2-C6)-烯基，其可以任选被一个或多个R4o取代，24)-OCOR46，25)-OCOOR46,或26)-OCONR46R46;和B是(a)笨基，其被一个或多个选自下列的取代基取代l)卤素，2)(d-C6)-烷基，其可以任选被一个或多个R4o取代，3)-OR46，4)(QrC6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7>NR29R3o,8)芳基，其可以任选被一个或多个R卯取代，9)芳烷基，其可以任选被一个或多个Rto取代，IO)杂芳基，其可以任选被一个或多个R卯取代，ll)杂芳基烷基，其可以任选被一个或多个R4o取代，12)杂环基，其可以任选被一个或多个Rm取代，13)杂环基烷基，其可以任选3皮一个或多个Rh)取代，14)卤代(CrC6)烷基，15)-COR46,16)-S(0)PR46，17)-S02NHR46,18)-COOR46，19)-NHC(CN)NHR46,和20)-CONR46R46;或(b)杂芳基，其被一个或多个选自下列的取代基取代l)卤素，2)(CrC6)-烷基，其可以任选被一个或多个R卯取代，3)-OR46，4)(d-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR29R30,8)芳基，其可以任选被一个或多个R4o取代，9)芳烷基，其可以任选被一个或多个R卯取代，10)杂芳基，其可以任选被一个或多个R卯取代，ll)杂芳基烷基，其可以任选被一个或多个FU)取代，12)杂环基，其可以任选被一个或多个Rm取代，13)杂环基烷基，其可以任选被一个或多个R4o取代，14)卤代(Q-C6)烷基，15)-COR46，16)-S(0)PR46，17)-S02NHR46，18)-COOR46，19)-NHC(CN)NHR46,和20)-CONR46R46。4.权利要求i的化合物，其中A是(a)苯基，其被一个或多个选自下列的取代基取代l)卤素，2)(d-C6)-烷基，其可以任选被一个或多个R卯取代，3)-OR46，4)(C广C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR29R3o,8)芳基，其可以任选被一个或多个R幼取代，9)芳烷基，其可以任选被一个或多个Rm取代，10)杂芳基，其可以任选被一个或多个Rm取代，ll)杂芳基烷基，其可以任选^R—个或多个Rto取代，12)杂环基，其可以任选被一个或多个R卯取代，13)杂环基烷基，其可以任选被一个或多个R卯取代，14)卤代(d-C6)烷基，15)-COR46，16)=0，17)-S(0)PR46，18)-S02NHR46,19)-COOR46,20)-NHC(CN)NHR46，21)-CONR46R46,22)(C2-Qi)-炔基，其可以任选被一个或多个R40取代，23)(C2-C6)-烯基，其可以任选被一个或多个R(。取代，24)-OCOR46，25)-OCOOR46，或26)-OCONR46R46;或^f壬何两个相邻的取代基可以连接在一起形成4至8元环，该环任选可以含有1-4个选自N、O和S的杂原子，并且任选^皮一个或多个R4o取代；(b)杂芳基，其被一个或多个选自下列的取代基取代i)卤素，2)(CrC6)-烷基，其可以任选被一个或多个R卯取代，3)-OR46,4)(d-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR29R3()，8)芳基，其可以任选被一个或多个Rw取代，9)芳烷基，其可以任选被一个或多个R4o取代，IO)杂芳基，其可以任选被一个或多个R卯取代，ll)杂芳基烷基，其可以任选被一个或多个R4o取代，12)杂环基，其可以任选被一个或多个Rm取代，13)杂环基烷基，其可以任选被一个或多个R4o取代，14)卤代(d-C6)烷基，15)-COR46，16)=0，17)-S(0)PR46,18)-S02NHR46,19)匪COOR46，20)-NHC(CN)NHR46，21)-CONR46R46,22)(C2-C6)-炔基，其可以任选被一个或多个FU取代，23)(QrC6)-烯基，其可以任选3皮一个或多个R4o取代，24)-OCOR46，25)画OCOOR46或26)-OCONR46R46;或者(c)不同于杂芳基的杂环基，其任选被一个或多个选自下列的取代基取代l)卣素，2)(d-C6)-烷基，其可以任选被一个或多个R4o取代，3)-OR46，4)(C广C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR29R3o，8)芳基，其可以任选被一个或多个R4o取代，9)芳烷基，其可以任选被一个或多个R4o取代，IO)杂芳基，其可以任选被一个或多个R40取代，ll)杂芳基烷基，其可以任选被一个或多个R卯取代，12)杂环基，其可以任选被一个或多个R卯取代，13)杂环基烷基，其可以任选被一个或多个Rk)取代，14)卤代(d-C6)烷基，15)-COR^,16)=0，17)邻)pR46，18)-S02NHR46,19)-COOR46，20)-NHC(CN)NHR46，21)-CONR46R46，22)(QrC6)-炔基，其可以任选被一个或多个R40取代，23)(CrC6)-烯基，其可以任选被一个或多个R4o取代，24)-OCOR46，25)國OCOOR46，或26)-OCONR46R46;B是(a)苯基，其被一个或多个选自下列的取代基取代l)卤素，2)(d-C6)-烷基，其可以任选被一个或多个Ru)取代，3)-OR46，4)(CrC6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR29R3()，8)芳基，其可以任选被一个或多个Rm)取代，9)芳烷基，其可以任选被一个或多个R4o取代，10)杂芳基，其可以任选被一个或多个R卯取代，ll)杂芳基烷基，其可以任选被一个或多个Rm取代，12)杂环基，其可以任选被一个或多个R卯取代，13)杂环基烷基，其可以任选被一个或多个R4o取代，14)卤代(d-C6)烷基，15)-COR46,16)-S(0)PR46，17)國S02NHR46，18)-COOR46,19)-NHC(CN)NHR46，和20)-CONR46R46;或(b)杂芳基，其被一个或多个选自下列的取代基取代i)卤素，2)(crc6)-烷基，其可以任选被一个或多个R40取代，3)-OR46,4)(d-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR29R3o，8)芳基，其可以任选被一个或多个IU取代，9)芳烷基，其T以任选被一个或多个R卯取代，IO)杂芳基，其可以任选被一个或多个R4o取代，ll)杂芳基烷基，其可以任选被一个或多个R4o取代，12)杂环基，其可以任选被一个或多个R4o取代，13)杂环基烷基，其可以任选被一个或多个R4o取代，14)卤代(d-C6)烷基，15)-COR46,16)-S(0)PR46,17)-S02NHR46,18)-COOR46，19)-NHC(CN)NHR46,和20)-CONR46R46;C是(a)烷基，其^fe—个或多个选自下列的取代基取代l)卤素，2)(d-C6)-烷基，其可以任选被一个或多个R卯取代，3)-OR46，4)(d-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR29R30,8)芳基，其可以任选被一个或多个Rm取代，9)杂芳基，其可以任选被一个或多个Rk)取代，IO)杂环基，其可以任选被一个或多个R4o取代，U)卣代(d-C6)烷基，12)-COR46，13)-CONR46R46，14)画S(0)pR46,15)-S02NHR46，16)-COOR46，和17)-NHC(CN)NHR46;(b)烯基，其可以任选被一个或多个选自下列的取代基取代i)卤素，2)(OC6)-烷基，其可以任选被一个或多个R卯取代，3)-OR46，4)(d-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR29R3()，8)芳基，其可以任选被一个或多个Rh)取代，9)芳烷基，其可以任选被一个或多个Ru)取代，10)杂芳基，其可以任选被一个或多个R卯取代，ll)杂芳基烷基，其可以任选被一个或多个R4o取代，12)杂环基，其可以任选被一个或多个Rt。取代，13)杂环基烷基，其可以任选被一个或多个R卯取代，和14)卣代(d-C6)烷基；(c)环烷基，其可以任选被一个或多个选自下列的取代基取代l)卣素，2)(C广C6)-烷基，其可以任选被一个或多个R卯取代，3)-OR46，4)(C广C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR29R3()，8)芳基，其可以任选被一个或多个R40取代，9)杂芳基，其可以任选被一个或多个Rt。取代，10)杂环基，其可以任选被一个或多个R4o取代，11)卤代(d-C6)烷基，12)-COR46，13)-CONR46R46，14)誦S(0)pR46,15)-S02NHR46,16)-COOR46，和17)-NHC(CN)NHR46;或(d)杂环，其可以任选被一个或多个选自下列的取代基取代i)卤素，2)(CVC6)-烷基，其可以任选被一个或多个R卯取代，3)-OR46，4)(d-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR29R30，8)芳基，其可以任选被一个或多个R40取代，9)杂芳基，其可以任选被一个或多个R4o取代，IO)杂环基，其可以任选被一个或多个R4o取代，11)卤代(Q-C6)烷基，12)-COR46,13)-CONR46R46,14)國S(0)pR46，15)-S02NHR"，16)-COOR4。和17)-NHC(C，HR46;Ri是-C(0)R3、-C(0)NR2R3、-C(0)OR4、-117或-<:112118;R2是H、烷基、烯基或环烷基，其中烷基、烯基或环烷基可以任选被一个或多个R^取代；R3是烷基、芳基、环烷基、杂芳基或不同于杂芳基的杂环基，其中的所有基团可以任选^皮一个或多个R26取代；R4是烷基、芳基、环烷基或烯基，其中的所有基团可以任选被一个或多个Rm取代；R7独立地是芳基、环烷基、杂芳基或不同于杂芳基的杂环基，其中芳基、环烷基、杂芳基或杂环基可以任选被一个或多个R26取代；Rs独立地是烷基、芳基、环烷基、杂芳基或不同于杂芳基的杂环基，其中烷基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环基可以任选被一个或多个R28取代；R14是氢或烷基，其中烷基可以任选被一个或多个R24a取代；R24a在每次出现时是卤素、烷基、_OR46、烷硫基、氰基、硝基、-NR29R30、芳基、杂芳基、杂环基、卤代烷基、卤代烷氧基、-COR46、=0、-S(0)pR46、-S02NHR46、-COOR46、-NHC(C，HR46、-CONR46R46、-OCOR46、-OS(0)pR46、-OS02NHR46、-OCOOR46或画OCONR46R46，其中烷基、芳基、杂芳基或杂环基可以任选被一个或多个R4o取代；R25是卤素、-OH、烷基、烷氧基、烷硫基、氰基、硝基、-NR29R3。、芳基、杂芳基、杂环基、离代烷基、由代烷氧基、-COR46、-C02R46、-CONR46R46、烯基、炔基、-S(0)pR46、-S02NHR46、-NHC(CN)NHR46、-OCOR46、-OS(0)pR46、-OS02NHR46、-OCOOR46或-OCONR46R46、其中烷基、芳基、杂芳基或杂环基可以任选被一个或多个R4n取代；R26是卤素、-OH、烷基、烷氧基、烷硫基、氰基、硝基、=0、-NR29R30、芳基、杂芳基、杂环基、卤代烷基、卤代烷氧基、-CONR46R46、烯基、芳基烷氧基、炔基、-COR46、-COOIU、-OCOR46、-OCOOR^iL-OCONR46R46，其中烷基、芳基、杂芳基或杂环基可以任选被一个或多个R40取代;.R28是卣素、-OH、烷基、烷氧基、烷硫基、氰基、硝基、-NR29R30、芳基、杂芳基、杂环基、囟代烷基、卤代烷氧基、烯基、芳基烷氧基、芳基炔基、-CONR46R46、=0、炔基、-COR46、-COOR46、-OCOR46、-OCOOR46或-OCONR46R46,其中烷基、芳基、杂芳基或杂环基可以任选被一个或多个R仰取代；R29和R3。独立地是氢、-[(C=0)Ors芳基、-[(C-O)CMs烯基、-[(c=o)ors烷基、杂环基、-CONR46R46、炔基、-COR46或-COORt6,其中芳基、烷基、烯基或杂环基可以任选被一个或多个Rw取代；或Rm和R3。与两者连接的氮一起形成3至8元环，该环可以任选含有1-4个选自N、O和S的杂原子，并且任选被一个或多个R4o取代；R训是卣素、-OR46、烷基、烷氧基、烷硫基、氰基、硝基、-NR49R50、芳基、杂芳基、杂环基、卣代烷基、卣代烷氧基、烯基、芳基烷氧基、炔基、-COR46、-COOR46、环烷基或-CONR46Rj6，其中烷基、芳基、杂芳基、杂环基或或环烷基可以任选被一个或多个Rn取代；Rn是卤素、-OH、烷基、烷氧基、烷硫基、氰基、硝基、-NR49R50、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、卣代烷基、面代烷氧基、-CONR46R46、烯基、芳基烷氧基、炔基、环烷基、环烷基烷基、-COR46或-COOR46;R46在每次出现时独立地是氢、烷基、芳基、环烷基、杂芳基或不同于杂芳基的杂环基，其中烷基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环基可以任选被一个或多个Rw取代；Rt7是卤素、-OH、烷基、烷氧基、烷硫基、氰基、硝基、-NR49R5o、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、卤代烷基、卣代烷氧基、-CONR49R5。、烯基、芳基烷氧基、炔基、环烷基、环烷基烷基、國COR49或-COOR49;R49和Rso在每次出现时独立地是氢、烷基、芳基、环烷基、杂芳基或不同于杂芳基的杂环基；r是0至3;s是0至2;和p是l或2。5.权利要求l的化合物，其中A是(a)苯基，其被一个或多个选自下列的取代基取代l)卤素，2)(d-C6)-烷基，其可以任选被一个或多个R4o取代，3)-OR46,4)(d-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR29R3o，8)芳基，其可以任选被一个或多个R4o取代，9)芳烷基，其可以任选被一个或多个R4o取代，IO)杂芳基，其可以任选^皮一个或多个R卯取代，ll)杂芳基烷基，其可以任选被一个或多个R州取代，12)杂环基，其可以任选被一个或多个R4o取代，13)杂环基烷基，其可以任选被一个或多个FU取代，14)卤代(d-C6)烷基，15)-COR46，16)=0,17)-S(0)PR46,18)-S02NHR46,19)-COOR46，20)-NHC(CN)NHR46,21)-CONR46R46，22)(C2-C6)-炔基，其可以任选被一个或多个Rm取代，23)(QrC6)-烯基，其可以任选净皮一个或多个Rm取代，24)-OCOR46，25)-OCOOR46，或26)-OCONR46R46;或任何两个相邻的取代基可以连接在一起形成4至8元环，该环任选可以含有1-4个选自N、O和S的杂原子，并且任选被一个或多个R4o取代；或(b)杂芳基，其被一个或多个选自下列的取代基取代l)卤素，2)(C广C6)-烷基，其可以任选被一个或多个Rw取代，3)-OR46，4)(d-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR29R3()，8)芳基，其可以任选被一个或多个R賴取代，9)芳烷基，其可以任选被一个或多个R4o取代，IO)杂芳基，其可以任选被一个或多个R4o取代，ll)杂芳基烷基，其可以任选被一个或多个R卯取代，12)杂环基，其可以任选被一个或多个Rw取代，13)杂环基烷基，其可以任选被一个或多个R4。取代，14)卤代(C广C6)烷基，15)-COR46,16)=0,17)-S(0)PR46，18)-S02NHR46，19)-COORj6，20)-NHC(CN)NHR46,21)-CONR46R46,22)(C2-C6)-炔基，其可以任选被一个或多个Rm取代，23)(CVC6)-烯基，其可以任选净皮一个或多个R仰取代，24)-OCOR46，25)-OCOOR46,或26)-OCONR46R46;B是(a)苯基，其被一个或多个选自下列的取代基取代l)卤素，2)(d-C6)-烷基，其可以任选被一个或多个R卯取代，3)-OIU，4)(C广C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR29R3o，8)芳基，其可以任选被一个或多个R卯取代，9)芳烷基，其可以任选被一个或多个R卯取代，10)杂芳基，其可以任选被一个或多个R4。取代，ll)杂芳基烷基，其可以任选被一个或多个R卯取代，12)杂环基，其可以任选被一个或多个R4G取代，13)杂环基烷基，其可以任选被一个或多个Rjo取代，14)卤代(d-C6)烷基，15)-COR46，16)-S(0)PR46,17)-S02NHR46，18)-COOR46，19)-NHC(CN)NHR46,和20)-CONR46R46;或(b)杂芳基，其被一个或多个选自下列的取代基取代l)卤素，2)(CrC6)-烷基，其可以任选被一个或多个R40取代，3)-OR46，4)(d-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR29R3o,8)芳基，其可以任选被一个或多个R卯取代，9)芳烷基，其可以任选被一个或多个Rt。取代，IO)杂芳基，其可以任选被一个或多个R卯取代，ll)杂芳基烷基，其可以任选被一个或多个R卯取代，12)杂环基，其可以任选被一个或多个R卯取代，13)杂环基烷基，其可以任选被一个或多个R40取代，14)卤代(d-Q)烷基，15)-COR46，16)-S(0)PR46,17)-S02NHR46，18)-COOR46,19)-NHC(CN)NHR46,和20)-CONR46R46;C是(a)烷基，其被一个或多个选自下列的取代基取代l)卤素，2)(d-C6)-烷基，其可以任选被一个或多个R训取代，3)-OR46，4)(d-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR29R3o，8)芳基，其可以任选被一个或多个R40取代，9)杂芳基，其可以任选被一个或多个R卯取代，10)杂环基，其可以任选被一个或多个R卯取代，11)卤代(C广C6)烷基，12)-COR46,13)-CONR46R46，14)-S(0)pR46，15)-S02NHR46,16)-COOR46,和17)-NHC(CN)NHR46;(b)烯基，其可以任选被一个或多个选自下列的取代基取代l)卤素，2)(d-C6)-烷基，其可以任选被一个或多个R训取代，3)-OR46，4)(C广C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR29R3o,8)芳基，其可以任选被一个或多个R40取代，9)芳烷基，其可以任选被一个或多个R卯取代，10)杂芳基，其可以任选被一个或多个Rm取代，ll)杂芳基烷基，其可以任选被一个或多个R4o取代，12)杂环基，其可以任选被一个或多个Rw取代，13)杂环基烷基，其可以任选被一个或多个Rh)取代，和14)自代(d-C6)烷基；Ri是-C(0)R3，-C(0)NR2R3,-117或-012118;R2是H、烷基或环烷基，其中烷基或环烷基可以任选被一个或多个R25取代；R3是烷基、芳基、环烷基、杂芳基或不同于杂芳基的杂环基，其中的所有基团可以任选被一个或多个Rm取代；R7独立地是芳基、环烷基、杂芳基或不同于杂芳基的杂环基，其中芳基、环烷基、杂芳基或杂环基可以任选被一个或多个R26取代；Rs独立地是烷基、芳基、环烷基、杂芳基或不同于杂芳基的杂环基，其中烷基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环基可以任选被一个或多个1128取代；Rw是氢或烷基，其中烷基可以任选被一个或多个R^取代；R24a在每次出现时是卤素、烷基、-OR46、烷硫基、氰基、硝基、-NR29R30、芳基、杂芳基、杂环基、卤代烷基、卤代烷氧基、-COFU、=0、-S(0)pR46、—S02NHR46、-COOR46、-NHC(GN)NHR46、誦GONIUR46、画OCOR46、-OS(0)pR46、-OS02NHR46、-OCOOR46或-OCONR46R46，其中烷基、芳基、杂芳基或杂环基可以任选被一个或多个R卯取代；R25是卤素、-OH、烷基、烷氧基、烷硫基、氰基、硝基、-NR29R30、芳基、杂芳基、杂环基、卣代烷基、卣代烷氧基、-COR46、-C02R46、曙CONR46R46、烯基、炔基、-OCOR46、-OCOOR46或画OCONR46R46，其中烷基、芳基、杂芳基或杂环基可以任选被一个或多个R卯取代；R26是卣素、-OH、烷基、烷氧基、烷硫基、氰基、硝基、=0、-NR29R30、芳基、杂芳基、杂环基、卤代烷基、卤代烷氧基、-CONR46R46、烯基、芳基烷氧基、炔基、-COR46、-COOR46、-OCOR46、-OCOOR46或-OCONR46R46，其中烷基、芳基、杂芳基或杂环基可以任选被一个或多个R40取代；R28是离素、-OH、烷基、烷氧基、烷硫基、氰基、硝基、-NR29R3o、芳基、杂芳基、杂环基、离代烷基、鹵代烷氧基、烯基、芳基烷氧基、-CONR46R46、=0、炔基、-COR46、國COOR46、-OCOR46、-OCOOR"或-OCONR46R46，其中烷基、芳基、杂芳基或杂环基可以任选被一个或多个R40取代；R29和R邓独立地是氢、-[(C=0)OrIs芳基、-[(C=0)Orjs烯基、-[(C=0)Ors烷基、杂环基、炔基、-COIU或-COOR46，其中芳基、烷基、烯基或杂环基可以任选^皮一个或多个R训取代；或R29和R邓与两者连接的氮一起形成3至8元环，该环可以任选含有1-4个选自N、O和S的杂原子，并且任选被一个或多个R4。取代；R40是卤素、-OR46、烷基、烷氧基、烷硫基、氰基、硝基、-NR49R50、芳基、杂芳基、杂环基、卣代烷基、卤代烷氧基、烯基、芳基烷氧基、炔基、-COR46、-COOR46、环烷基或-CONR46R46,其中烷基、芳基、杂芳基、杂环基或环烷基可以任选被一个或多个R^取代；R4i是卤素、-OH、烷基、烷氧基、烷硫基、氰基、硝基、-NR49R5o、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、卣代烷基、卤代烷氧基、-CONR46R46、烯基、芳基烷氧基、炔基、环烷基、环烷基烷基、-COR46或-COOR46;R46在每次出现时独立地是氢、烷基、芳基、环烷基、杂芳基或不同于杂芳基的杂环基，其中烷基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环基可以任选被一个或多个Rn取代；Rn是卣素、-OH、烷基、烷氧基、烷硫基、氰基、硝基、-NR49R50、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、卣代烷基、卣代烷氧基、-CONR49R5g、烯基、芳基烷氧基、炔基、环烷基、环烷基烷基、-COR49或-COOR49;Rt9和Rs。在每次出现时独立地是氩，烷基，芳基，环烷基，杂芳基或不同于杂芳基的杂环基；r是0至2;s是0至l;和p是l或2。6.权利要求l的化合物，其中A是(a)苯基，其被一个或多个选自下列的取代基取代l)卤素，2)(d-C6)-烷基，其可以任选被一个或多个R卯取代，3)-OR46,4)(d-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR29R3Q，8)芳基，其可以任选被一个或多个R卯取代，9)芳烷基，其可以任选被一个或多个R4o取代，10)杂芳基，其可以任选被一个或多个R4o取代，ll)杂芳基烷基，其可以任选被一个或多个Rh)取代，12)杂环基，其可以任选被一个或多个R4o取代，13)杂环基烷基，其可以任选被一个或多个R卯取代，14)卤代(d-C6)烷基，15)-COR46，16)=0，17)-S(0)PR46,18)-S02NHR46,19)-COOR46，20)-NHC(CN)NHR46,21)國CONR46R46,22)(C2-C6)-炔基，其可以任选被一个或多个Rm取代，23)(QrC6)-烯基，其可以任选被一个或多个Rto取代，24)-OCOFU,25)國OCOORj6,或26)-OCONR46R46;或任何两个相邻的取代基可以连接在一起形成4至8元环，该环任选可以含有1-4个选自N、O和S的杂原子，并且任选被一个或多个R4o取代；或(b)含氮的或含氧的杂芳基，其被一个或多个选自下列的取代基取代1)卤素，2)(d-C6)-烷基，其可以任选被一个或多个R4o取代，3)-OR46,4)(C广C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR29R30，8)芳基，其可以任选^皮一个或多个R卯取代，9)芳烷基，其可以任选被一个或多个R4o取代，IO)杂芳基，其可以任选被一个或多个Rm取代，ll)杂芳基烷基，其可以任选被一个或多个R40取代，12)杂环基，其可以任选被一个或多个R卯取代，13)杂环基烷基，其可以任选被一个或多个Rto取代，14)卣代(d-C6)烷基，15)-COR46，16)=0，17)-S(0)PR46,18)-S02NHR46，19)-COOR46,20)-NHC(CN)NHR46，21)-CONR46R46，22)(C2-C6)-炔基，其可以任选被一个或多个R40取代，23)(C2-C6)-烯基，其可以任选被一个或多个R4o取代，24)-OCOR46，25)-OCOOR46，或26)-OCONR46R46;B是.(a)苯基，其被一个或多个选自下列的取代基取代l)卤素，2)(CrC6)-烷基，其可以任选被一个或多个R40取代，3)-OR46,4)(d-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR29R30,8)芳基，其可以任选被一个或多个Rjo取代，9)芳烷基，其可以任选被一个或多个Rk)取代，IO)杂芳基，其可以任选被一个或多个R4o取代，ll)杂芳基烷基，其可以任选被一个或多个IU取代，12)杂环基，其可以任选被一个或多个Rm取代，13)杂环基烷基，其可以任选被一个或多个R卯取代，14)卤代(C,-C6)烷基，15)-COR46，16)-S(0)PR46,17)画S02NHR46，18)-COOR46,19)-NHC(CN)NHR46,和20)-CONR46R46;或(b)含氮的杂芳基，其被一个或多个选自下列的取代基取代l)卤素，2)(d-C6)-烷基，其可以任选被一个或多个Rjq取代，3)-OR46,4)(d-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR29R3(),8)芳基，其可以任选被一个或多个Rjo取代，9)芳烷基，其可以任选被一个或多个R卯取代，IO)杂芳基，其可以任选被一个或多个FU取代，ll)杂芳基烷基，其可以任选被一个或多个Rm取代，12)杂环基，其可以任选被一个或多个R4。取代，13)杂环基烷基，其可以任选被一个或多个Rh)取代，14)卣代(d-C6)烷基，15)-COR46，16)-S(0)pRj6，7)-S02NHR46，18)画COOR^，19)-NHC(CN)NHR46,和20)-c是烷基，其被一个或多个选自下列的取代基取代i)卤素，2)(crc6)-烷基，其可以任选被一个或多个R40取代，3)-OR46，勺(d-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR29R3o,8)芳基，其可以任选被一个或多个R4o取代，9)杂芳基，其可以任选被一个或多个IU取代，IO)杂环基，其可以任选被一个或多个R4。取代，11)卤代(C广C6)烷基，12)-COR46，13)-CONR46R46,14)-S(0)pR46，15)-S02NHR46，16)-COOR46,和17)-NHC(CN)NHR46;Ri是-C(0)R3、-C(0)NR2R3、-117或画012118;R2是H或烷基，其中烷基可以任选被一个或多个R25取代；R3是烷基、芳基、环烷基、杂芳基或不同于杂芳基的杂环基，其中的所有基团可以任选被一个或多个R26取代；R7独立地是芳基、环烷基、杂芳基或不同于杂芳基的杂环基，其中芳基、环烷基、杂芳基或杂环基可以任选被一个或多个1126取代；Rs独立地是烷基、芳基、环烷基、杂芳基或不同于杂芳基的杂环基，其中烷基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环基可以任选被一个或多个R28取代；R14是氢或烷基，其中烷基可以任选被一个或多个R24a取代；R24a在每次出现时是卣素、烷基、-OR46、烷硫基、氰基、-NR29R30、芳基、杂芳基、杂环基、卤代烷基、卤代烷氧基、-COR46、=0、-COOR46、國OCOR46或-OCOOR46,其中烷基、芳基、杂芳基或杂环基可以任选被一个或多个R4。取代；R25是囟素、-OH、烷基、烷氧基、烷硫基、氰基、-NR29R3o、芳基、杂芳基、杂环基、卤代烷基、卤代烷氧基、-COR46、-C02R46、-CONR46R46、埽基、炔基、-OCOR46、國OCOOR^或-OCONR46R46，其中烷基、芳基、杂芳基或杂环基可以任选被一个或多个Rh)取代；R26是卤素、-OH、烷基、烷氧基、烷硫基、氰基、=0、-NR29R30、芳基、杂芳基、杂环基、卤代烷基、卣代烷氧基、-CONR46R46、烯基、芳基烷氧基、炔基、-COR46、-COOR46、-OCOR46、-OCOOR46或-OCONFUR46,其中烷基、芳基、杂芳基或杂环基可以任选被一个或多个R40取代；R28是卤素、-OH、烷基、烷氧基、烷硫基、氰基、-NR29R3。、芳基、杂芳基、杂环基、面代烷基、离代烷氧基、烯基、芳基烷氧基、-CONR46R46、=0、炔基、-COR46、-COOR46、-OCOR46、-OCOOR^或誦OCONR46R46,其中烷基、芳基、杂芳基或杂环基可以任选被一个或多个R40取代；R29和R邓独立地是氢、-[(C=0)Ors芳基、-[(C-O)Or]s烯基、-[(C=0)Ors烷基、杂环基、炔基或-COR46，其中芳基、烷基、烯基或杂环基可以任选被一个或多个Rto取代；或R29和R3o与两者连接的氮一起形成3至8元环，该环可以任选含有1-4个选自N、O和S的杂原子，并且任选^1一个或多个R4。取代；IU是卤素、-OR46、烷基、烷氧基、烷硫基、氰基、-NR49R50、芳基、杂芳基、杂环基、卤代烷基、卤代烷氧基、烯基、芳基烷氧基、炔基、-COR46、-COOR46、环烷基或-CONR46R",其中烷基、芳基、杂芳基、杂环基或或环烷基可以任选被一个或多个R^取代；R"是卣素、-OH、烷基、烷氧基、烷硫基、氰基、-NR49R50、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、离代烷基、面代烷氧基、-CONR46R46、烯基、芳基烷氧基、炔基、环烷基、环烷基烷基、-COR46或國COOR46;R46在每次出现时独立地是氢、烷基、芳基、环烷基、杂芳基或不同于杂芳基的杂环基，其中烷基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环基可以任选被一个或多个R47取代；R47是卤素、-OH、烷基、烷氧基、烷硫基、氰基、-NR49R5。、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、-CONR49R5G、烯基、芳基烷氧基、炔基、环烷基、环烷基烷基、-COR49或-COOR49;R"和Rs。在每次出现时独立地是氢、烷基、芳基、环烷基、杂芳基或不同于杂芳基的杂环基；r是0至2;s是0至l;和p是l或2。7.权利要求l的化合物，其中A是(a)苯基，其被一个或多个选自下列的取代基取代l)卤素，2)(d-C6)-烷基，其可以任选被一个或多个R40取代，3)-ORt6，4)(d-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR29R3()，8)芳基，其可以任选被一个或多个Rh)取代，9)芳烷基，其可以任选被一个或多个R4。取代，10)杂芳基，其可以任选被一个或多个Rh)取代，ll)杂芳基烷基，其可以任选被一个或多个Rm取代，12)杂环基，其可以任选被一个或多个R(o取代，13)杂环基烷基，其可以任选被一个或多个R卯取代，14)卤代(d-C6)烷基，15)-COR46,16)=0,17)-S(0)PR46，18)-S02NHR46,19)國COOR46,20)-NHC(CN)NHR46，21)-CONR46R46，22)(C2-C6)-炔基，其可以任选被一个或多个R卯取代，23)(C2-C6)-烯基，其可以任选被一个或多个R4o取代，24)-OCOR46，25)-OCOOR46，或26)-OCONR46R46;或任何两个相邻的取代基可以连接在一起形成4至8元环，该环任选可以含有1-4个选自N、O和S的杂原子，并且任选4皮一个或多个R4o取代；或(b)5至IO元含氮的或含氧的杂芳基，其被一个或多个选自下列的取代基取代l)卤素，2)(CrC6)-烷基，其可以任选被一个或多个R卯取代，3)-OR46,4)(C广C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR29R30，8)芳基，其可以任选被一个或多个Rk)取代，9)芳烷基，其可以任选被一个或多个R4o取代，IO)杂芳基，其可以任选被一个或多个R训取代，ll)杂芳基烷基，其可以任选被一个或多个Rto取代，12)杂环基，其可以任选被一个或多个R卯取代，13)杂环基烷基，其可以任选被一个或多个Ru)取代，14)卤代(d-C6)烷基，15)-COR46，16)=0，17)-S(0)PR46，18)-S02NHR46，19)-COOR46,20)-NHC(CN)NHR46,21)-CONR46R46,22)(CVC6)-炔基，其可以任选被一个或多个R州取代，23)(QrC6)-烯基，其可以任选被一个或多个R训取代，24)-OCOR46，25)-OCOOR46，或26)-OCONR46R46;B是(a)苯基，其被一个或多个选自下列的取代基取代l)卤素，2)(C广C6)-烷基，其可以任选被一个或多个Rm取代，3)-ORt6，4)(d-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR29R3()，8)芳基，其可以任选被一个或多个R4。取代，9)芳烷基，其可以任选被一个或多个R4。取代，IO)杂芳基，其可以任选被一个或多个R4o取代，ll)杂芳基烷基，其可以任选被一个或多个R卯取代，12)杂环基，其可以任选被一个或多个R4o取代，13)杂环基烷基，其可以任选被一个或多个R4o取代，14)卤代(C广C6)烷基，15)誦COR46，16)-S(0)PR46，17)-S02NHR46，18)-COOR46，19)-NHC(CN)NHR46，和20)-CONR46R46;或(b)6至io元含氮的杂芳基，其被一个或多个选自下列的取代基取代l)卤素，2)(d-C6)-烷基，其可以任选被一个或多个R4o取代，3)-OR46，4)(d-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR29R30，8)芳基，其可以任选被一个或多个R卯取代，9)芳烷基，其可以任选被一个或多个R4。取代，IO)杂芳基，其可以任选被一个或多个R4。取代，ll)杂芳基烷基，其可以任选被一个或多个R40取代，12)杂环基，其可以任选被一个或多个Rto取代，13)杂环基烷基，其可以任选被一个或多个R40取代，14)卤代(d-C6)烷基，15)-COR46,16)-S(0)pR46，17)-S02NHR46，18)-COOR46,19)-NHC(CN)NHR46,和20)-CONR46R46;C是烷基，其#:一个或多个选自下列的取代基取代l)卤素，2)(CrC6)-烷基，其可以任选被一个或多个Rm取代，3)-OR46，4)(C广C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR29R30，8)芳基，其可以任选被一个或多个R糾取代，9)杂芳基，其可以任选被一个或多个R(o取代，IO)杂环基，其可以任选被一个或多个R4o取代，11)卤代(QrC6)烷基，12)-COR46,13)-CONR46R46，14)-S(0)pR46,15)-S02NHR46，16)-COOR46,和17)-NHC(C，HR46;R!是國C(O)R;j、-C(0)NHR3、-117或隱(:112118;R3是烷基、芳基、环烷基、杂芳基或不同于杂芳基的杂环基，其中的所有基团可以任选被一个或多个Rm取代；R7独立地是芳基、环烷基、杂芳基或不同于杂芳基的杂环基，其中芳基、环烷基、杂芳基或杂环基可以任选被一个或多个R26取代;Rs独立地是烷基、芳基、环烷基、杂芳基或不同于杂芳基的杂环基，其中烷基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环基可以任选被一个或多个R28取代；R"是氢或烷基，其中烷基可以任选被一个或多个R24a取代；R24a在每次出现时是卤素、烷基、-OR46、烷硫基、氰基、-NR29R30、芳基、杂芳基、杂环基、卤代烷基、卤代烷氧基、-COR46、-O、-COOR46、國OCOR46或-OCOOR46，其中烷基、芳基、杂芳基或杂环基可以任选被一个或多个R4。取代；R26是卤素、-OH、烷基、烷氧基、烷硫基、氰基、=0、-NR29R30、芳基、杂芳基、杂环基、卣代烷基、卣代烷氧基、-CONR46R46、烯基、芳基烷氧基、炔基、-COR46、-COOR46、画OCOR46、-OCOOR46或-OCONFUR46,其中烷基、芳基、杂芳基或杂环基可以任选被一个或多个R4o取代；R28是卤素、-OH、烷基、烷氧基、烷硫基、氰基、-NR29R3G、芳基、杂芳基、杂环基、卤代烷基、卤代烷氧基、烯基、芳基烷氧基、-CONIUR^=0、炔基、-COR46、-COOR46、-OCOR46、闘OCOOR46或-OCONR46R46，其中烷基、芳基、杂芳基或杂环基可以任选被一个或多个R4o取代；R29和R3。独立地是氢、-[(C=0)Ors芳基、-[(00)OrIs烯基、-(C=0)Ors烷基、杂环基或炔基，其中芳基、烷基、烯基或杂环基可以任选被一个或多个Rh)取代；或只29和R3。与两者连接的氮一起形成3至8元环，该环可以任选含有1-4个选自N、O和S的杂原子，并且任选被一个或多个R40取代；R40是卤素、-OR46、烷基、烷氧基、烷硫基、氰基、-NR49R50、芳基、杂芳基、杂环基、离代烷基、卣代烷氧基、烯基、芳基烷氧基、炔基、-COR46、-COOR46、环烷基或-CONR46lU,其中烷基、芳基、杂芳基、杂环基或环烷基可以任选^皮一个或多个Rti取代；R"是卤素、-OH、烷基、烷氧基、烷硫基、氰基、-NR49R50、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、卣代烷基、卣代烷氧基、-CONR46R46、烯基、芳基烷氧基、炔基、环烷基、环烷基烷基、-COR46或-COOR46;R46在每次出现时独立地是氢、烷基、芳基、环烷基、杂芳基或不同于杂芳基的杂环基，其中烷基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环基可以任选被一个或多个&7取代；Rt7是卤素、-OH、烷基、烷氧基、烷硫基、氰基、-NR49R50、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、卣代烷基、卤代烷氧基、-CONR49R5。、烯基、芳基烷氧基、炔基、环烷基、环烷基烷基、-COR49或-COOR(9;R49和Rso在每次出现时独立地是氢、烷基、芳基、环烷基或杂芳基；r是0至2;s是0至l;和p是l或2。8.权利要求i的化合物，其中A是(a)苯基，其被一个或多个选自下列的取代基取代l)卤素，2)(d-C6)-烷基，其可以任选被一个或多个R4o取代，3)-OR46，4)(d-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR29R3()，8)芳基，其可以任选被一个或多个R卯取代，9)芳烷基，其可以任选被一个或多个Rm取代，IO)杂芳基，其可以任选被一个或多个Rh)取代，ll)杂芳基烷基，其可以任选被一个或多个Rm取代，12)杂环基，其可以任选被一个或多个R4o取代，13)杂环基烷基，其可以任选被一个或多个R4o取代，14)卤代(d-C6)烷基，15)-COR46,16)=0，17)-S(0)PR46，18)-S02NHR46，19)-COOR46，20)-NHC(CN)NHR46，21)-CONR46R46,22)(C2-C6)-炔基，其可以任选被一个或多个R卯取代，23)(QrC6)-烯基，其可以任选被一个或多个R训取代，24)-OCOR46，25)-OCOOR46,或26)-OCONR46R46;或任何两个相邻的取代基可以连接在一起形成4至8元环，该环任选可以含有1-4个选自N、O和S的杂原子，并且任选净皮一个或多个R4。取代；或(b)5至IO元含氮的或含氧的杂芳基，其被一个或多个选自下列的取代基取代l)卣素，2)(d-C6)-烷基，其可以任选被一个或多个Ru)取代，3)-OR46，4)(C广C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR29R3o，8)芳基，其可以任选被一个或多个R化取代，9)芳烷基，其可以任选被一个或多个R4o取代，IO)杂芳基，其可以任选被一个或多个R卯取代，ll)杂芳基烷基，其可以任选被一个或多个R4o取代，12)杂环基，其可以任选被一个或多个Rt。取代，13)杂环基烷基，其可以任选被一个或多个R卯取代，14)卣代(d-C6)烷基，15)-COR46,16)=0,17)-S(0)PR46,18)-S02NHR46,19)-COOR46,20)-NHC(CN)NHR46,21)-CONR46R46,22)(QrC6)-炔基，其可以任选被一个或多个R4。取代，23)(C2-C6)-烯基，其可以任选被一个或多个Rjo取代，24)-OCOR46，25)-OCOOR46，或26)-OCONR46R46;B是(a)苯基，其被一个或多个选自下列的取代基取代l)卤素，2)(d-C6)-烷基，其可以任选被一个或多个IU取代，3)-OR46，4)(d-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR29R3()，8)芳基，其可以任选被一个或多个R卯取代，9)芳烷基，其可以任选被一个或多个R4G取代，IO)杂芳基，其可以任选被一个或多个R卯取代，ll)杂芳基烷基，其可以任选净皮一个或多个Rio取代，12)杂环基，其可以任选被一个或多个R40取代，13)杂环基烷基，其可以任选被一个或多个Ru)取代，14)卤代(d-C6)烷基，15)-COR46，16)-S(0)PR46，17)-S02NHR46,18)-COOR46，19)-NHC(CN)NHR46，和20)-CONR46R46;或(b)6至io元含氮的杂芳基，其被一个或多个选自下列的取代基取代i)卤素，2)(d-C6)-烷基，其可以任选被一个或多个Rm取代，3)-OR46,4)(CrC6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR29R30,8)芳基，其可以任选被一个或多个Rk)取代，9)芳烷基，其可以任选被一个或多个Rm取代，IO)杂芳基，其可以任选被一个或多个R40取代，ll)杂芳基烷基，其可以任选被一个或多个Rto取代，12)杂环基，其可以任选被一个或多个R卯取代，13)杂环基烷基，其可以任选被一个或多个R40取代，14)卤代(C广C6)烷基，15)-COR46,16)-S(O)pFU，17)-S02NHR46,18)-COOR46,19)-NHC(CN)NHR46，和20)画CONR46R46;C是烷基，其被一个或多个选自下列的取代基取代l)卤素，2)(d-C6)-烷基，其可以任选被一个或多个R卯取代，3)-OR46,4)(d-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR29R3()，8)芳基，其可以任选被一个或多个R卯取代，9)杂芳基，其可以任选被一个或多个Rm取代，IO)杂环基，其可以任选被一个或多个R40取代，11)卤代(d-C6)烷基，12)-COR46,13)-CONR46R46，14)-S(0)pR46，15)-S02NHR46，16)-COOR46，和17)-NHC(CN)NHR46;Ri是國C(0)R3、-C(0)NHR3、-117或國<:112118;R3是烷基、芳基、环烷基、杂芳基或不同于杂芳基的杂环基，其中的所有基团可以任选净皮一个或多个R26取代；R7独立地是芳基、环烷基、杂芳基或不同于杂芳基的杂环基，其中芳基、环烷基、杂芳基或杂环基可以任选被一个或多个1126取代；Rs独立地是烷基、芳基、环烷基、杂芳基或不同于杂芳基的杂环基，其中烷基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环基可以任选被一个或多个R28取代；R"是氢或烷基，其中烷基可以任选被一个或多个R24a取代；R24a在每次出现时是卤素、烷基、-OR46、氰基、-NR29R30、芳基、杂芳基、杂环基、卣代烷基、卣代烷氧基、-COR46、=0、-COOFU或-OCOR46,其中烷基、芳基、杂芳基或杂环基可以任选被一个或多个R40取代；R26是卤素、-OH、烷基、烷氧基、烷硫基、氰基、=0、-NR29R30、芳基、杂芳基、杂环基、离代烷基、卣代烷氧基、烯基、芳基烷M、炔基、-COR46、-COOR46、-OCOR46或-OCOOR46,其中烷基、芳基、杂芳基或杂环基可以任选被一个或多个FU取代；R28是卤素、-OH、烷基、烷氧基、烷硫基、氰基、-NR29R3()、芳基、杂芳基、杂环基、卣代烷基、卤代烷氧基、烯基、芳基烷氧基、-O、炔基、-COR46、-COOR46、-OCOIU或-OCOOR46,其中烷基、芳基、杂芳基或杂环基可以任选被一个或多个R4o取代；R29和R邓独立地是氢、-[(C=0)Orls芳基、-[(CO)Or]s烯基、-[(C-O)O山烷基或杂环基，其中芳基、烷基、烯基或杂环基可以任选被一个或多个R40取代；或1129和R3。与两者连接的氮一起形成3至8元环，该环可以任选含有1-4个选自N、O和S的杂原子，并且任选被一个或多个R4o取代；R卯是卤素、-OR46、烷基、烷氧基、烷硫基、氰基、-NR49R50、芳基、杂芳基、杂环基、卣代烷基、鹵代烷氧基、烯基、芳基烷氧基、炔基、-CORt6、-COOR46或环烷基，其中烷基、芳基、杂芳基、杂环基或环烷基可以4壬选#_一个或多个1141取代；Rn是卣素、-OH、烷基、烷氧基、烷硫基、氰基、-NR49R5o、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、离代烷基、卣代烷氧基、烯基、芳基烷氧基、炔基、环烷基、环烷基烷基、《01146或-(:001^6;Rj6在每次出现时独立地是氢、烷基、芳基、环烷基或杂芳基，其中烷基、芳基、环烷基或杂芳基可以任选被一个或多个R47取代；Rn是卤素、-OH、烷基、烷氧基、烷硫基、氰基、-NR49R5o、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、卣代烷基、卣代烷氧基、烯基、芳基烷氧基、炔基、环烷基、环烷基烷基、-031149或-(:001149;R49和Rso在每次出现时独立地是氢、烷基、芳基或杂芳基；r是0至2;s是0至l;和p是l或2。9.权利要求l的化合物，其中A是(a)苯基，其被一个或多个选自下列的取代基取代l)卤素，2)(d-c6)-烷基，其可以任选被一个或多个R4o取代，3)-ORt6，4)(CVC6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR29R3q，8)芳基，其可以任选被一个或多个R4o取代，9)芳烷基，其可以任选,皮一个或多个R4G取代，10)杂芳基，其可以任选纟皮一个或多个R4o取代，ll)杂芳基烷基，其可以任选被一个或多个R柳取代，12)杂环基，其可以任选被一个或多个FU取代，13)杂环基烷基，其可以任选被一个或多个R4o取代，14)卤代(d-C6)烷基，15)-COR46，16)=0,17)-S(0)PR46,18)-S02NHR46，19)-COOR46,20)-NHC(C，HR46,21)-CONR46R46,22)(C2-C6)-炔基，其可以任选被一个或多个Rh)取代，23)(QrC6)-烯基，其可以任选被一个或多个R幼取代，24)-OCOR46，25)-OCOOR46，或26)-OCONR46R46;或任何两个相邻的取代基可以连接在一起形成4至8元环，该环任选可以含有1-4个选自N、O和S的杂原子，并且任选被一个或多个R4。取代；或(b)6元含氮的杂芳基，其被一个或多个选自下列的取代基取代l)卣素，2)(d-C6)-烷基，其可以任选被一个或多个R卯取代，3)-OR46,4)(d-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR29R3(),8)芳基，其可以任选被一个或多个Rto取代，9)芳烷基，其可以任选被一个或多个R卯取代，IO)杂芳基，其可以任选被一个或多个Ru)取代，ll)杂芳基烷基，其可以任选被一个或多个FU取代，12)杂环基，其可以任选被一个或多个R4。取代，13)杂沐基烷基，其可以任选3皮一个或多个Rjo取代，14)离代(Q-C6)烷基，15)-COR46,16)-0,17)-S(0)pR46，18)-S02NHR46，19)-COOR46，20)-NHC(CN)NHR46，21)-CONR46R46，22)(C2-C6)-炔基，其可以任选被一个或多个Rm取代，23)(C2-C6)-烯基，其可以任选被一个或多个R4Q取代，24)-OCOR46，25)-OCOOR46，或26)-OCONR46R46;B是(a)苯基，其被一个或多个选自下列的取代基取代l)卤素，2)((^-(:6)-烷基，其可以任选被一个或多个R4o取代，3)-OR46，4)(d-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR29R3o,8)芳基，其可以任选被一个或多个Rw取代，9)芳烷基，其可以任选被一个或多个Rm取代，10)杂芳基，其可以任选被一个或多个R卯取代，ll)杂芳基烷基，其可以任选被一个或多个Rjo取代，12)杂环基，其可以任选被一个或多个R卯取代，13)杂环基烷基，其可以任选被一个或多个R4o取代，14)卤代(C广C6)烷基，15)-COR46，16)-S(0)PR46，17)-S02NHR46,18)國COOR46，19)-NHC(CN)NHR46，和20)-CONR46R46;或(b)6元含氮的杂芳基，其被一个或多个选自下列的取代基取代l)卣素，2)(d-C6)-烷基，其可以任选被一个或多个R4Q取代，3)-OR46，4)(CrC6)-烷硫基，5)M，6)硝基，7)-NR29R30，8)芳基，其可以任选被一个或多个R40取代，9)芳烷基，其可以任选被一个或多个FU取代，10)杂芳基，其可以任选被一个或多个R卯取代，ll)杂芳基烷基，其可以任选被一个或多个R卯取代，12)杂环基，其可以任选被一个或多个Rt。取代，13)杂环基烷基，其可以任选被一个或多个FU取代，14)卤代(d-C6)烷基，15)-COR46，16)-S(0)pRt6，17)-S02NHR46，18)-COOR46,19)-NHC(CN)NHR46，和20)-CONR46R46;c是烷基，其被一个或多个选自下列的取代基取代i)面素，2XCVC6)-烷基，其可以任选被一个或多个Rm取代，3)-OR46,4)(d-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR29R3o，8)芳基，其可以任选被一个或多个R4。取代，9)杂芳基，其可以任选被一个或多个Rw取代，IO)杂环基，其可以任选被一个或多个R卯取代，11)卤代(Q-C6)烷基，12)-COR46，13)-CONR46R46，14)-S(0)pR46，15)-S02NHR46，16)-COOR46，和n)國NHC(CN)NHR46;R丄是-C(0)R3、-C(0)NHR3、-117或-0:112118;R3是烷基、芳基、环烷基、杂芳基或不同于杂芳基的杂环基，其中的所有基团可以任选被一个或多个R26取代；R7独立地是芳基、环烷基、杂芳基或不同于杂芳基的杂环基，其中芳基、环烷基、杂芳基或杂环基可以任选被一个或多个1126取代；Rs独立地是烷基、芳基、环烷基、杂芳基或不同于杂芳基的杂环基，其中烷基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环基可以任选被一个或多个R28取代；Rl4是氢或烷基，其中烷基可以任选被一个或多个R24a取代；R24a在每次出现时是卤素、烷基、-OR46、氰基、-NR29R30、杂芳基、杂环基、卣代烷基、鹵代烷M^、-COR46、K)或-COOR46，其中烷基、杂芳基或杂环基可以任选被一个或多个Rm)取代；R26是卤素、-OH、烷基、烷氧基、烷硫基、、芳基、杂芳基、杂环基、鹵代烷基、卣代烷氧基、烯基、芳基烷氧基、炔基、-<:01^6或-COOR46，其中烷基、芳基、杂芳基或杂环基可以任选被一个或多个R糾取代；R28是卤素、-OH、烷基、烷M、烷硫基、M、芳基、杂芳基、杂环基、卣代烷基、卣代烷氧基、烯基、芳基烷氧基、炔基、-COIU或-COOR46,其中烷基、芳基、杂芳基或杂环基可以任选被一个或多个R40取代；R29和R邓独立地是氢、-[(C=0)OrIs芳基、-[(C-O)OrIs烷基或杂环基、其中芳基、烷基或杂环基可以任选被一个或多个R4o取代；或R29和R3o与两者连接的氮一起形成3至8元环，该环可以任选含有1-4个选自N、O和S的杂原子，并且任选被一个或多个R4。取代；R40是卤素、國OR46、烷基、烷氧基、烷硫基、氰基、-NR49R50、芳基、杂芳基、杂环基、卤代烷基、卤代烷氧基、烯基、芳基烷氧基、炔基、-COR46、-0)01146或环烷基、其中烷基、芳基、杂芳基、杂环基或环烷基可以任选被一个或多个R41取代；Ru是卤素、-OH、烷基、烷氧基、烷硫基、氰基、-NR49R5()、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、卤代烷基、鹵代烷氧基、烯基、芳基烷氣基、炔基、环烷基、环烷基烷基、-<:01146或-<:001146;R46在每次出现时独立地是氢、烷基、芳基或杂芳基，其中烷基、芳基或杂芳基可以任选被一个或多个Rt7取代；Rn是卤素、-OH、烷基、烷氧基、烷硫基、氰基、-NR49R50、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、烯基、芳基烷氧基、炔基、环烷基、环烷基烷基、-<:01149或-(:001149;R49和Rs。在每次出现时独立地是氢，烷基或芳基；r是0至2;s是O至l;和p是l或2。10.权利要求i的化合物，其中A是(a)苯基，其被一个或多个选自下列的取代基取代l)卤素，2)(CrC6)-烷基，其可以任选被一个或多个R训取代，3)-OR46，4)(CrC6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR29R30，8)芳基，其可以任选被一个或多个Rk)取代，9)芳烷基，其可以任选被一个或多个R训取代，IO)杂芳基，其可以任选被一个或多个R卯取代，ll)杂芳基烷基，其可以任选被一个或多个Rw取代，12)杂环基，其可以任选被一个或多个Rw取代，13)杂环基烷基，其可以任选被一个或多个Rm取代，14)卤代(d-C6)烷基，15)-COR46，16)=0，17)-S(0)PR46，18)-S02NHR46，19)-COOR46，20)-NHC(CN)NHR46，21)醒CONR46R46，22)(C2-C6)-炔基，其可以任选被一个或多个R卯取代，23)(QrC6)-烯基，其可以任选被一个或多个R4o取代，24)-OCOR46,25)-OCOOR46，或26)-OCONR46R46;或(b)吡啶基，其被一个或多个选自下列的取代基取代l)卣素，2)(CVC6)-烷基，其可以任选被一个或多个R40取代，3)-OR46,4)(C!-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR29R30,8)芳基，其可以任选被一个或多个R4。取代，9)芳烷基，其可以任选被一个或多个R4o取代，IO)杂芳基，其可以任选^皮一个或多个R4o取代，ll)杂芳基烷基，其可以任选被一个或多个Rm取代，12)杂环基，其可以任选^皮一个或多个Rw取代，13)杂环基烷基，其可以任选被一个或多个Rto取代，14)卤代(d-C6)烷基，15)-COR46，16)=0，17)-S(0)PR46,18)-S02NHR46,19)-COOR46，20)-NHC(CN)NHR46,21)-CONR46R46，22)(C2-C6)-炔基，其可以任选被一个或多个R训取代，23)(QrC6)-烯基，其可以任选被一个或多个R4o取代，24)-OCOR46，25)-OCOOR46，或26)-OCONR46R46;B是苯基，其净皮一个或多个选自下列的取代基取代l)卤素，2)(CrC6)-烷基，其可以任选被一个或多个R卯取代，3)-OR46，4)(d-Q;)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR29R3()，8)芳基，其可以任选被一个或多个R糾取代，9)芳烷基，其可以任选^L一个或多个R卯取代，IO)杂芳基，其可以任选被一个或多个Ru)取代，ll)杂芳基烷基，其可以任选被一个或多个R卯取代，12)杂环基，其可以任选被一个或多个R卯取代，13)杂环基烷基，其可以任选被一个或多个R4o取代，14)卤代(d-C6)烷基，15)-COR46,16)-S(0)PR46,17)-S02NHR46，18)-COOR46，19)-NHC(CN)NHR46,和20)-CONR46R46;C是烷基，其被一个或多个选自下列的取代基取代l)卤素，2)(CrC6)-烷基，其可以任选被一个或多个R卯取代，3)-OR46,4)(d-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)-NR29R3()，8)芳基，其可以任选被一个或多个R4Q取代，9)杂芳基，其可以任选被一个或多个R4D取代，10)杂环基，其可以任选,皮一个或多个R40取代，11)卤代(d-C6)烷基，12)-COR46，13)-CONR46R46，14)-S(0)pR46，15)-S02NHR46，16)-COOR46，和17)-NHC(CN)NHR46;Ri是隱C(0)R3、-C(0)NHR3、-R^-CH2R8;R3是烷基、芳基、环烷基、杂芳基或不同于杂芳基的杂环基，其中的所有基团可以任选被一个或多个R26取代；R独立地是芳基、环烷基、杂芳基或不同于杂芳基的杂环基，其中芳基、环烷基、杂芳基或杂环基可以任选被一个或多个1126取代；Rs独立地是烷基、芳基、环烷基、杂芳基或不同于杂芳基的杂环基，其中烷基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环基可以任选被一个或多个1128取代；R14是氢或烷基，其中烷基可以任选被一个或多个R24a取代；R24a在每次出现时是卣素、烷基、-OR46、氰基、-NR29R30、杂芳基、杂环基、卤代烷基、卤代烷氧基、-COR46或-COOR46，其中烷基、杂芳基或杂环基可以任选被一个或多个R训取代；R26是卤素、-OH、烷基、烷氡基、烷硫基、氰基、芳基、杂芳基、杂环基、卣代烷基、卣代烷氧基、烯基、芳基烷氧基、炔基、《01146或-COOR46,其中烷基、芳基、杂芳基或杂环基可以任选被一个或多个R卯取代；R28是卤素、-OH、烷基、烷錄、烷硫基、氰基、芳基、杂芳基、杂环基、卣代烷基、卣代烷氧基、烯基、芳基烷氧基、炔基、《01146或-COOR46，其中烷基、芳基、杂芳基或杂环基可以任选被一个或多个Rk)取代；R29和R30独立地是氢、-[(C-O)Or]s芳基或-[(OO)O丄烷基，其中芳基或烷基可以任选#:一个或多个R40取代；或1129和R3。与两者连接的氮一起形成3至8元环，该环可以任选含有1-4个选自N、O和S的杂原子，并且任选净皮一个或多个R4o取代；R4o是囟素、-OR46、烷基、烷氧基、烷硫基、氰基、-NR49R5G、芳基、杂芳基、杂环基、卤代烷基、卤代烷氧基、烯基、芳基烷氧基、炔基、-COR46、-(:001146或环烷基，其中烷基、芳基、杂芳基、杂环基或或环烷基可以任选^皮一个或多个R41取代；Ru是卣素、-OH、烷基、烷氧基、烷硫基、氰基、-NR49R5o、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、卣代烷基、离代烷氧基、烯基、芳基烷H基、炔基、环烷基、环烷基烷基、-0)1146或《001146;R46在每次出现时独立地是氢、烷基、芳基或杂芳基，其中烷基、芳基或杂芳基可以任选被一个或多个R47取代；R47是卤素、-OH、烷基、烷氧基、烷硫基、氰基、-NR49R50、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、面代烷基、卣代烷氧基、辟基、芳基烷氧基、炔基、环烷基、环烷基烷基、《01149或-<:001149;R49和R50在每次出现时独立地是氢或烷基；r是0至2;s是0至l;和p是l或2。11.权利要求l的化合物，其中A是(a)苯基，其被一个或多个选自下列的取代基取代l)卤素，2)(CrC6)-烷基，其可以任选被一个或多个R4。取代，3)-OR46,4)(d-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)芳基，其可以任选被一个或多个Rh)取代，8)芳烷基，其可以任选被一个或多个R4。取代，9)杂芳基，其可以任选被一个或多个R卯取代，IO)杂芳基烷基，其可以任选被一个或多个R柳取代，ll)杂环基，其可以任选被一个或多个Rm取代，12)杂环基烷基，其可以任选被一个或多个Rto取代，13)离代(d-C6)烷基，14)-COR46,15)=0，16)-S02NHR46，17)-COORt6，18)-NHC(CN)NHR46，19)-CONR46R46，20)((:2-(:6)國炔基，其可以任选被一个或多个R卯取代，21)(QrC6)-烯基，其可以任选被一个或多个Rto取代，22)-OCOR46,23)-OCOOR46，或24)-OCONR46R46;或(b)吡啶基，其被一个或多个选自下列的取代基取代l)卣素，2)(CrC6)-烷基，其可以任选被一个或多个R卯取代，3)-OR46，4)(CrQ)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)芳基，其可以任选被一个或多个Rm取代，8)芳烷基，其可以任选被一个或多个Rto取代，9)杂芳基，其可以任选被一个或多个R卯取代，10)杂芳基烷基，其可以任选被一个或多个Rm取代，ll)杂环基，其可以任选被一个或多个lU取代，12)杂环基烷基，其可以任选被一个或多个IU取代，13)卣代(CrC6)烷基，14)-COR46，15)=0，16)-S02NHR46,17)-COOR46，18)-NHC(CN)NHR46，19)-CONR46R46，20)(<:2-<:6)-炔基，其可以任选被一个或多个R4。取代，21)(QrC6)-烯基，其可以任选被一个或多个Rw取代，22)誦OCOR46，23)-OCOOR46，或24)-OCONR46R46;B是苯基，其被一个或多个选負下列的取代基取代l)卣素，2)(CrC6)-烷基，其可以任选被一个或多个R40取代，3)-OR46，4)(d-C6)-烷硫基，5)氰基，6)硝基，7)芳基，其可以任选被一个或多个R4o取代，8)芳烷基，其可以任选被一个或多个R4o取代，9)杂芳基，其可以任选被一个或多个Rh)取代，10)杂芳基烷基，其可以任选被一个或多个R4Q取代，ll)杂环基，其可以任选被一个或多个R卯取代，12)杂环基烷基，其可以任选被一个或多个R40取代，13)卤代(CrC6)烷基，14)画COR46，15)-S02NHR46，16)-COOR46,17)-NHC(CN)NHR46，和18)-CONR46R46;C是甲基苯基，其可以任选被一个或多个Ru)取代；FHC(0)R3、-C(0)NHR3、-R^-CH2R8;R3是烷基、芳基、环烷基、杂芳基或不同于杂芳基的杂环基，其中的所有基团可以任选被一个或多个Rm取代；R7独立地是芳基、环烷基、杂芳基或不同于杂芳基的杂环基，其中芳基、环烷基、杂芳基或杂环基可以任选被一个或多个R26取代；Rs独立地是烷基、芳基、环烷基、杂芳基或不同于杂芳基的杂环基，其中烷基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环基可以任选被一个或多个R28取代；R"是氢或烷基，其中烷基可以任选被一个或多个Rwa取代；R24a在每次出现时是卤素、烷基、-OR46、H&、杂芳基、杂环基、卤代烷基、由代烷氧基、-<:01146或-(:00议46，其中烷基、杂芳基或杂环基可以任选被一个或多个Rto取代；R26是卤素、-OH、烷基、烷氧基、烷硫基、氰基、芳基、杂芳基、杂环基、卣代烷基、卣代烷氧基、烯基、芳基烷氧基、炔基、-<:01^46或-COOR46，其中烷基、芳基、杂芳基或杂环基可以任选被一个或多个R糾取代；R28是卤素、-OH、烷基、烷氧基、烷硫基、、芳基、杂芳基、杂环基、卣代烷基、卣代烷氧基、烯基、芳基烷氧基、炔基、-<:0议46或-COOR46，其中烷基、芳基、杂芳基或杂环基可以任选被一个或多个R训取代；R4。是卤素、-OR46、烷基、烷氧基、烷硫基、氰基、芳基、杂芳基、杂环基、卣代烷基、卣代烷氧基、烯基、芳基烷氧基、炔基、-COR46、-COOR46或环烷基，其中烷基、芳基、杂芳基、杂环基或环烷基可以任选被一个或多个R"取代；Ra是卤素、-OH、烷基、烷M、烷硫基、M、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、卣代烷基、自代烷氧基、烯基、芳基烷氧基、炔基、环烷基或环烷基烷基；R46在每次出现时独立地是氢、烷基、芳基或杂芳基，其中烷基、芳基或杂芳基可以任选被一个或多个R47取代；和Rn是卤素、-OH、烷基、烷^、烷硫基、C^、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、卣代烷基、卣代烷氧基、烯基、芳基烷氧基、炔基、环烷基或环烷基烷基。12.权利要求l的化合物，其中A是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage84</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage85</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage86</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage87</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage88</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage89</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage90</formula>(b)-C(0)NHR3,其中R3是(c)-C(0)OR4,其中Rt是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage91</formula>(f)-S02NR7R8，其中NRR8是(g)-R7，其中R7是13.药物组合物，其包含至少一种权利要求l所述的化合物。14.至少一种权利要求1所述的化合物在制备药物中的用途，该药物用于在哺乳动物中抑制胆固醇酯转移蛋白。15.至少一种权利要求1所述的化合物在制备药物中的用途，该药物用于在哺乳动物中治疗、预防或减緩下列疾病的进展阿尔茨海默氏病、动脉粥样硬化、静脉血栓形成、冠状动脉疾病、冠心病、冠状血管病、周围性血管疾病、血脂异常、高P脂蛋白血症、低a脂蛋白血症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、家族性-高胆固醇血症、心血管病症、心绞痛、缺血、心脏缺血、中风、心肌梗死、再灌注损伤、血管成形术性再狭窄、高血压、糖尿病的血管并发症、肥胖症或内毒素血症。全文摘要本发明提供式Ia和Ib的胆固醇酯转移蛋白(CETP)抑制剂/含有此类抑制剂的药物组合物，以及使用此类抑制剂来升高某些血浆脂质水平，包括高密度脂蛋白(HDL)-胆固醇，降低某些其它血浆脂质水平，例如低密度脂蛋白(LDL)-胆固醇和甘油三酯，由此在包括人的某些哺乳动物(即，在其血浆中具有CETP的那些动物)中治疗受低水平HDL胆固醇和/或高水平LDL-胆固醇和甘油三酯影响的疾病，例如动脉粥样硬化和心血管疾病如上，其中A、B、C、R₁和R₁₄描述于本文中。文档编号C07C211/48GK101663262SQ200780050689公开日2010年3月3日申请日期2007年11月28日优先权日2006年12月1日发明者J·A·约翰逊,M·E·萨尔瓦蒂,徐宁宁申请人:百时美施贵宝公司