降低5-ht2br含量和抑制其活性的物质在制备治疗和预防动脉粥样硬化产品中的应用
【技术领域】
[0001 ]本发明涉及生物医学领域中降低5-HT2BR含量和抑制其活性的物质在制备治疗和 预防动脉粥样硬化产品中的应用。
【背景技术】
[0002] 动脉粥样硬化是由于脂肪、血栓、结缔组织和碳酸钙在血管（主要是动脉)沉积所 造成的一种对人体有害的状态，它是一种危害人类健康的高发病、高死亡、高致残的重大疾 病，这种疾病会引发患者心肌梗塞、中风甚至死亡。动脉粥样硬化是机制不明的多因素复杂 过程，造成血管内膜增厚，脂质富集并形成斑块。目前一种有争议的理论是认为血管的重要 组成成分一平滑肌细胞导致了斑块的生长，平滑肌细胞在损伤因子刺激下发生表型转化， 并从血管中膜向内膜迀移、增殖;部分转化为泡沫细胞并产生细胞外基质，从而导致斑块形 成和血管管腔的狭窄。
[0003] 五羟色胺（5-HT)是一种单胺类神经递质，90%的5-HT来源于肠嗜铬细胞，调控肠 蠕动。其余来自中枢系统的血清素能神经元，调控情绪、食欲和酬民。血小板是5-HT的储存 场所，当血小板遇到凝块时，5-HT被释放，引起血管收缩，帮助血液凝集。5-HT的功能是由5-HT受体介导的，5-HT受体具有7个家族(5-HTlR-5-HT7R)，14种亚型受体。除5-HT3R是配体阳 离子通道外，其余5-HT受体均为G-蛋白偶联受体(Gprotein-coupled receptor，GPCR)。5_ HT2 受体(5-HT2R)包括 5-HT2A 受体(5-HT2AR)、5-HT2B 受体(五羟色胺 2B 受体，5-HT2BR)和 5-HT2C受体（5-HT2CR)三种亚型。
【发明内容】
[0004] 本发明所要解决的技术问题是如何治疗和/或预防动脉粥样硬化以及动脉粥样硬 化所致疾病。
[0005] 为解决上述技术问题，本发明首先提供了降低动物机体中5-HT2BR含量的物质或/ 和抑制动物机体中5-HT2BR活性的物质在制备治疗和/或预防动脉粥样硬化产品或由动脉 粥样硬化所致疾病的产品中的应用。
[0006] 上述应用中，所述降低动物机体中5 -HT 2 BR含量的物质可为降低动物机体中5 -HT2BR编码基因表达的物质，如通过RNA干扰的方法或通过调控可调节5-HT2BR编码基因表 达的因子来降低动脉血管中5-HT2BR编码基因表达的物质。
[0007] 上述应用中，所述降低动物机体中5-HT2BR含量的物质或所述抑制动物机体中5-HT2BR活性的物质可为5-HT2BR拮抗剂（如LY272015或1?127445)。1^272015具体可为Tocris Bioscience公司产品，货号为3077 ;RS127445具体可为Tocris Bioscience公司产品，货号 为2993。
[0008] 上述应用中，所述产品可为治疗和/或预防动脉粥样硬化或由动脉粥样硬化所致 疾病的药物。
[0009] 上述应用中，所述动物机体可为所述动物的各种部位，如动脉。所述动脉可为主动 脉、主动脉分支、冠状动脉、颈动脉、脑动脉、肾动脉、肠系膜动脉、肺动脉或四肢动脉。
[0010] 上述应用中，所述动脉粥样硬化所致疾病可为血管平滑肌细胞异常或总胆固醇或 总甘油三酯含量的异常引发的疾病;所述动脉粥样硬化可为血管平滑肌细胞异常或总胆固 醇或总甘油三酯含量的异常引发的动脉粥样硬化。所述血管平滑肌细胞异常可为所述血管 平滑肌细胞的迀移、增殖和/或表型转换。所述总胆固醇或总甘油三酯含量可为血浆中总胆 固醇或总甘油三酯含量。所述总胆固醇或总甘油三酯含量的异常可为血浆中总胆固醇或总 甘油三酯含量升高。
[0011] 上述应用中，所述动脉粥样硬化所致疾病可为冠心病。
[0012] 为解决上述技术问题，本发明还提供了下述任一用途：
[0013] H1)所述降低动物机体中5-HT2BR含量的物质或所述抑制动物机体中5-HT2BR活性 的物质在治疗和/或预防动脉粥样硬化或由动脉粥样硬化所致疾病中的应用；
[0014] H2)所述降低动物机体中5-HT2BR含量的物质或所述抑制动物机体中5-HT2BR活性 的物质在制备抑制平滑肌细胞迀移产品中的应用；
[0015] H3)所述降低动物机体中5-HT2BR含量的物质或所述抑制动物机体中5-HT2BR活性 的物质在抑制平滑肌细胞迀移中的应用；
[0016] H4)5-HT2BR作为靶标蛋白在治疗和/或预防动脉粥样硬化或由动脉粥样硬化所致 疾病中的应用；
[0017] H5)5-HT2BR的编码基因作为靶标基因在治疗和/或预防动脉粥样硬化或由动脉粥 样硬化所致疾病中的应用；
[0018] H6)5-HT2BR或5-HT2BR激动剂在制备动脉粥样硬化模型中的应用。
[0019] 上述用途中，所述5-HT2BR激动剂可为5-HT2BR特异性激动剂BW723C863W723C86 具体可为Tocris Bioscience公司产品，货号为1059。
[0020] 上述用途中，所述动物机体可为所述动物的各种部位，如动脉。所述动脉可为主动 脉、主动脉分支、冠状动脉、颈动脉、脑动脉、肾动脉、肠系膜动脉、肺动脉或四肢动脉。
[0021] 上述用途中，所述动脉粥样硬化所致疾病可为血管平滑肌细胞异常或总胆固醇或 总甘油三酯含量的异常引发的疾病;所述动脉粥样硬化可为血管平滑肌细胞异常或总胆固 醇或总甘油三酯含量的异常引发的动脉粥样硬化。所述血管平滑肌细胞异常可为所述血管 平滑肌细胞的迀移、增殖和/或表型转换。所述总胆固醇或总甘油三酯含量可为血浆中总胆 固醇或总甘油三酯含量。所述总胆固醇或总甘油三酯含量的异常可为血浆中总胆固醇或总 甘油三酯含量升高。
[0022] 上述用途中，所述动脉粥样硬化所致疾病可为冠心病。
[0023]为解决上述技术问题，本发明还提供了下述XI)或X2)的产品：
[0024] XI)治疗和/或预防所述动脉粥样硬化或所述动脉粥样硬化所致疾病的药物，其活 性成分为所述降低动物机体中5-HT2BR含量的物质或所述抑制动物机体中5-HT2BR活性的 物质；
[0025] X2)用于治疗和/或预防所述动脉粥样硬化或所述动脉粥样硬化所致疾病的物质 X，所述物质X为所述降低动物机体中5-HT2BR含量的物质或所述抑制动物机体中5-HT2BR活 性的物质。
[0026] 上述产品中，所述动物机体可为所述动物的各种部位，如动脉。所述动脉可为主动 脉、主动脉分支、冠状动脉、颈动脉、脑动脉、肾动脉、肠系膜动脉、肺动脉或四肢动脉。
[0027] 上述产品中，所述动脉粥样硬化所致疾病可为血管平滑肌细胞异常或总胆固醇或 总甘油三酯含量的异常引发的疾病;所述动脉粥样硬化可为血管平滑肌细胞异常或总胆固 醇或总甘油三酯含量的异常引发的动脉粥样硬化。
[0028] 上述产品中，所述血管平滑肌细胞异常可为所述血管平滑肌细胞的迀移、增殖和/ 或表型转换。所述总胆固醇或总甘油三酯含量可为血浆中总胆固醇或总甘油三酯含量。所 述总胆固醇或总甘油三酯含量的异常可为血浆中总胆固醇或总甘油三酯含量升高。
[0029] 上述产品中，所述动脉粥样硬化所致疾病可为冠心病。
[0030] 本发明中，治疗和/或预防动脉粥样硬化、治疗和/或预防动脉粥样硬化所致疾病 均可为:与动脉粥样硬化所致疾病治疗或预防前相比，动脉粥样硬化斑块数量减少和/或动 脉粥样硬化斑块减小和/或体重下降和/或血浆中总胆固醇和/或总甘油三酯的含量下降。
[0031] 本发明中，所述动物可为哺乳动物，如人。所述动脉粥样硬化和所述动脉粥样硬化 所致疾病分别可为哺乳动物动脉粥样硬化和动脉粥样硬化所致疾病，如人的动脉粥样硬化 和动脉粥样硬化所致疾病。
[0032] 本发明中，5-HT2BR为离体动物组织中的5-HT2BR，如人、小鼠或大鼠离体组织中的 5-HT2BR。人的5-HT2BR的氨基酸序列为序列1;小鼠的5-HT2BR的氨基酸序列为