用于含中性和酸性基团的(甲基)丙烯酸酯共聚物的注塑工艺的制作方法

专利名称：用于含中性和酸性基团的(甲基)丙烯酸酯共聚物的注塑工艺的制作方法
技术领域：
本发明涉及借助注塑法生产模制体的工艺，模制体本身及其用于制药目的的用途。
现有技术US5644011涉及含有由10-25wt％甲基丙烯酸、40-60wt％丙烯酸甲酯和20-40wt％甲基丙烯酸甲酯形成的共聚物的药物剂型用肠液可溶性涂层剂和粘合剂。以水分散体或有机溶液使用。
EP 0 704 207 A2描述了一种用于肠液可溶的药物包衣的热塑性塑料。它是由16-40wt％丙烯酸或甲基丙烯酸、30-80wt％丙烯酸甲酯和0-40wt％丙烯酸和/或甲基丙烯酸的其它烷基酯形成的共聚合物。
在实施例中，在160℃熔融相应的共聚合物并在加入6wt％甘油单硬脂酸酯后混合。打碎混合物并磨成粉末。粉末填入压铸模具的前室，在170℃和150bar压力下通过一个0.5mm宽的孔注射到模型空腔中。冷却后得到无气泡、稍不透明的薄壁药物胶囊。未公开就在注塑加工前除去低沸点成分的特殊措施。
目的和方案本发明的目的是，提供一种相对于EP0704207A2进一步发展的工艺，它可以这样以注塑法对中性或阴离子性(甲基)丙烯酸酯共聚物加工，使得尽可能不出现注塑模具的污染，同时可以得到高收率而废品率很低的没有破裂和擦痕的模制体。应能得到满足高力学要求的模制体，尺寸稳定以便能够与其它模制体简单连接和具有无孔、无凹沟的光滑致密表面，因此适合作为制药活性物质的载体或容器，例如作为胶囊(插式胶囊)或组件。
该目的通过注塑法生产模制体的工艺解决，该工艺包括下列步骤
A) 熔融下列物质的混合物a)(甲基)丙烯酸酯共聚物，它由40-100wt％自由基聚合的丙烯酸或甲基丙烯酸C1-C4烷基酯和0-60wt％烷基中有一个阴离子性基团的(甲基)丙烯酸酯单体组成，共聚物含有b)0.1-3wt％的分离剂，和任选地在混合物中可含有c)0-50wt％的干燥调节剂，d)0-30wt％增塑剂e)0-100wt％的添加剂或助剂f)0-100wt％的制药活性物质g)0-20wt％的其它聚合物或共聚物，其中组分b)-g)的用量数值是基于(甲基)丙烯酸酯共聚物a)，混合物在熔融前含有超过0.5wt％量的在120℃时蒸汽压至少1.9bar的低沸点成分，B)在热塑性状态于至少120℃温度对混合物脱气，从而使120℃时蒸汽压至少1.9bar的低沸点成分的含量降低到最高0.5wt％，C)将熔融并经脱气的混合物注射到注塑模具的模型空腔中，其中模型空腔的温度是低于(甲基)丙烯酸酯共聚物玻璃化温度至少10℃，冷却熔融混合物并从模型中脱出得到的模制体。
以本发明的工艺可得到一种新的注塑模制体，它可满足有关高机械强度和高的热稳定性的要求，形状稳定以便可以与其它模制体简单连接。
本发明实施方案借助注塑法生产模制体的本发明工艺分成步骤A)、B)和C)。
工艺步骤A)熔融下列物质的混合物a)(甲基)丙烯酸酯共聚物，它由40-100wt％自由基聚合的丙烯酸或甲基丙烯酸C1-C4烷基酯和0-60wt％烷基中有一个阴离子性基团的(甲基)丙烯酸酯单体组成，共聚物含有b)0.1-3wt％的分离剂，
和任选地在混合物中可含有c)0-50wt％的干燥调节剂，d)0-30wt％增塑剂e)0-100wt％的添加剂或助剂f)0-100wt％的制药活性物质g)0-20wt％的其它聚合物或共聚物，其中组分b)-g)的用量数值是基于(甲基)丙烯酸酯共聚物a)，混合物在熔融前含有超过0.5wt％量的在120℃时蒸汽压至少1.9bar的低沸点成分。
颗粒形式或粉末形式共聚物的熔融优选在挤出机中于120℃-250℃温度下进行。
混合物混合物由组份a)和b)及任选的c)-g)组成。
(甲基)丙烯酸酯其聚物a)(甲基)丙烯酸酯共聚物中40-100wt％、优选45-99wt％、尤其是85-95wt％由自由基聚合的丙烯酸或甲基丙烯酸C1-C4烷基酯组成和可含有0-60wt％，优选1-55wt％、尤其是5-15wt％烷基中带一个阴离子性基团的(甲基)丙烯酸酯单体。
丙烯酸或甲基丙烯酸C1-C4烷基酯尤其是甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸丁酯、丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯和丙烯酸丁酯。
一种烷基上带一个阴离子基团的(甲基)丙烯酸酯单体例如是丙烯酸，但优选甲基丙烯酸。
合适的例如是由20-40wt％丙烯酸乙酯和60-80wt％甲基丙烯酸甲酯构成的中性(甲基)丙烯酸酯共聚物(EUDRAGITNE型)另外合适的还有由40-60wt％甲基丙烯酸和60-40wt％甲基丙烯酸甲酯或60-40wt％丙烯酸乙酯形成的阴离子性(甲基)丙烯酸酯共聚物(EUDRAGITL或EUDRAGITL100-55型)。
同样合适的有由20-40wt％甲基丙烯酸和80-60wt％甲基丙烯酸甲酯形成的阴离子性(甲基)丙烯酸酯共聚物(EUDRAGIFS)特别合适的是由10-30wt％甲基丙烯酸甲酯、50-70wt％丙烯酸酯和5-15wt％甲基丙烯酸组成的(甲基)丙烯酸酯共聚物(EUDRAGITFS型)。
该共聚物通过自由基的本体、溶液、珠粒或乳液聚合反应以本身已知的方式获得。加工前必须经由合适的研磨、干燥或喷雾工艺形成按本发明的粒度范围。这可经由简单地打碎挤出并经冷却的粒料股或热粉碎(Hei β abschlag)而实施。
特别是在与其它的粉末或液体混合时，使用粉末可能是有利的。生产粉末时的合适器具是专业人员熟知的，例如空气喷射磨、圆锥磨、扇形磨。必要时可以插入一个相应的筛分步骤。工业大规模用的合适磨例如一种逆流喷射磨(Multi Nr.4200)，以大约6bar的过压操作。
分离剂(脱模剂)b)混合物含有0.1-3wt％，优选0.2-1wt％的脱模剂，基于(甲基)丙烯酸酯共聚物计。
与干燥调节剂相反，脱模剂的性质是降低模制件和生产模制件的模具表面之间的粘结力。因此，可以生产出脱模时不会破碎和几何形状不变形的模制件。脱模剂大部分与它在其中特别有效的聚合物部分相容或不相容。由于这种部分相容性或不相容性，在熔体注射到模型空腔时会发生进入模具壁和模制件之间过渡区界面的迁移。
为了使脱模剂能特别有利地迁移，脱模剂的熔点必须在聚合物加工温度以下的20-100℃。
分离剂(脱模剂)的例子有脂肪酸的酯或脂肪酸酰胺、脂族长链羧酸、脂肪醇及其酯、褐煤蜡或石蜡和金属皂，特别应提到单硬脂酸甘油酯、硬脂醇、山萮酸甘油酯、十六烷醇、棕榈酸、kanauba蜡、蜂蜡等。
干燥调节剂c)混合物可以含有0-50wt％，优选10-30wt％的干燥调节剂，基于(甲基)丙烯酸酯共聚物计。
干燥调节剂有下列性能它提供大的比表面积、化学惰性、有良好流动性和细分散。由于这些性能，允许它有利地均匀分布在熔体中并降低含有强极性共聚单体作为官能团的聚合物的粘性。
干燥调节剂的例子是氧化铝、氧化镁、高岭土、滑石、硅酸(Aerosile)、硫酸钡、炭黑和纤维素。
增塑剂d)混合物可以含有0-30wt％，优选0.5-15wt％的增塑剂，基于(甲基)丙烯酸酯共聚物计。
增塑剂的添加起到降低模制体脆性的作用。从而脱模后破碎模制体的比例减少。若不加增塑剂，对于大部分混合物来说完好脱模的模制体的比例一般为约85％。添加增塑剂时脱模破碎的概率降低，从而收率总体上通常可上升到95-100％。
适合作为增塑剂的物质一般其分子量为100-20,000，每分子含有一个或多个亲水基团，例如羟基、酯基或氨基。合适的有柠檬酸酯、邻苯二甲酸酯、癸二酸酯、蓖麻油。合适增塑剂的例子是柠檬酸烷基酯、甘油酯、邻苯二甲酸烷基酯、癸二酸烷基酯、蔗糖酯、山梨醇酯、癸二酸二丁酯和聚乙二醇400-20,000g/mol。
优选的增塑剂是柠檬酸三丁酯、柠檬酸三乙酯、柠檬酸乙酰基三乙酯、癸二酸二丁酯和癸二酸二乙酯。
添加剂或助剂e)混合物可含有0-100wt％的制药常用的添加剂或助剂，基于(甲基)丙烯酯共聚物计。
这里应提到例如稳定剂、染料、抗氧剂、润湿剂、颜料、光洁剂等。
制药活性物质f)混合物可以含有一种或多种制药活性物质，基于(甲基)丙烯酸酯共聚物计。
其中应使用在加工温度下不分解的那些制药活性物质。
本发明意义中使用的药物(制药活性物质)可确定地用于人或动物体的体内外，用于1.治疗、减轻、预防或诊断疾病、痛苦、身体损伤或身体不适。
2.识别身体的状况、状态或功能或精神状态。
3.代替由人体或动物体产生的活性物质或体液。
4.抵抗、清除病原体、寄生虫或体外物质或使之无害化，或者5.影响身体的状况、状态或功能或者精神状态。
常用的药物可从参考书中得到，例如Roten Liste或Merck Index。
按本发明，可以使用满足上述定义意义上的所需治疗效果和有足够稳定性以及皮肤渗透能力的所有活性物质。
重要的例子(组和单个物质)如下，而不要求完整性。
镇痛药、抗变应药、抗心律失常药、抗生素、化疗剂、抗糖尿病药、解毒药、抗癫痫药、抗高血压药、抗低血压药、抗凝血药、抗真菌药、消炎药、β-受体阻滞剂、钙拮抗药和ACE抑制剂、支气管抗张药/平喘药、胆硷能药物、皮质激素类(内源性)、皮肤用药、利尿药、酶抑制剂、酶制剂和运载蛋白、祛痰药、老人健身药、痛风药、流行性感冒药、激素和其抑制剂、安眠药/镇静药、强心药、降脂药、甲状旁腺激素/钙交换调节剂、神经病药、性激素和其抑制剂、解痉药、抗交感神经药、拟交感神经药、维生素、创口处理药、细胞抑制药。
适合用于填充到模制体(胶囊)或也适于引入到模制体中的活性物质的例子是雷尼替丁、昔伐司丁、依那普利、氟西汀、氨氯地平、阿莫西林、舍曲林、硝苯地平、环丙沙星、无环鸟苷、洛伐他汀、重组人红细胞生成素、帕罗西汀、卡托普利、萘丁美酮、格拉司琼、西咪替丁、替卡西林、氨苯蝶啶、二氢氯噻嗪、维拉帕米、醋氨酚、吗啡衍生物、Topotecan或药用盐。
其它聚合物或共聚物g)混合物可以含有0-20wt％的其它聚合物或共聚物，基于(甲基)丙烯酸酯共聚物。
为了控制活性物质释放，个别情况下可以有利地混入其它聚合物。
但这类其它聚合物在混合物中的比例不超过20wt％，优选最高10wt％，特别是0-5wt％，基于(甲基)丙烯酸酯共聚物计。
这类其它聚合物的例子有聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯醇、甲基丙烯酸甲酯和/或丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸2-二甲氨基乙酯的阳离子性(甲基)丙酸酯共聚物(EUDRAGITE100)，羧甲基纤维素盐、羟丙基纤维素(HPMC)、甲基丙烯酸甲酯和丙烯酸乙酸的中性(甲基)丙烯酸酯共聚物(EUDRAGITNE30D干燥物质)、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸丁酯的共聚物(PLASTOIDB)或含季铵基团的(甲基)丙烯酸酯共聚物，它含有甲基丙烯酸三甲氨基乙酯氯化物单体(EUDRAGITRL或EUDRAGITRS)。
低沸点组分本身已知的(甲基)丙烯酸酯共聚物在其销售形式中实际上总是含有超过0.5wt％量的在120℃时蒸汽压至少1.9bar的低沸点组分。这些组分的常见量为0.7-2.0wt％。这种低沸点组分主要是从空气湿度中吸收的或从聚合物的制备工艺中带入的水。
工艺步骤B)在至少120℃、优选至少150℃和最高250℃的温度下使混合物脱气，从而在120℃时蒸汽压至少1.9bar的低沸点组分的含量下降到最高0.5wt％，优选最高0.2wt％，特别优选最高0.1wt％。因此可以避免在工艺步骤C)的注塑过程中引起所不希望的突然喷气，喷气会在生成的模制体内部导致形成气泡或发泡，于是这种模制体就不能使用了。
由于列举的(甲基)丙烯酸酯共聚物或者有较低的玻璃化温度和因此在较低的温度就已发粘或者是热不稳定，低沸点组分一般不能通过在较高温度下简单地干燥而除去。
因此，脱气步骤B)优选通过挤出干燥法借助带有脱气区的挤出机或者借助注塑模具上游有脱气孔的注塑设备来实现。
为有效地操作脱气步骤，也能够在挤出机或注塑机器的脱气孔上安装一个真空生成泵(例如水射流泵)。由此可产生的负压从熔体中基本上除去了低沸点成分，例如潮气。可由此达到的负压能够为800mbar-10mbar。
经在带有脱气区的挤出机中的挤出干燥得到的、经脱气的挤出物可以无需用于除去低沸点组分的其它工艺步骤而直接加到注塑机中并直接加工成模制体。
在注塑料筒中存在脱气孔的注塑设备上脱气时，在将塑料熔体压入注塑模型之前借助注塑料筒中所提到的脱气孔进行脱气。
工艺步骤C)将熔融并经脱气的混合物注射到注塑模具的模型空腔中，其中模型空腔的温度低于(甲基)丙烯酸酯共聚物玻璃化温度至少10℃，优选至少12℃，特别优选至少15℃，尤其至少25℃或甚至至少35℃，冷却熔体混合物并从模具中取出得到的模制体。
热塑性的加工是以本身已知的方式借助注塑机在温度80-220℃，特别是120℃-160℃和压力60-400bar下实施。
在所用(甲基)丙烯酸酯共聚物的玻璃化温度为例如40℃-80℃情况下，模具温度适当地更低，例如最高30℃或最高20℃，这样，共聚物在注塑过程之后的很短时间后就已在模具中硬化，将制好的模制体取出或脱模。
模制体可从注塑模具的模腔中无断裂地脱模，具有均匀的、致密而完美的表面。模制体的特点是其机械应力性或弹性和断裂强度。
它特别具有根据ISO 179对试样测定的冲击韧性至少5KJ/m2，优选至少10KJ/m2，特别优选至少15KJ/m2。
根据ISO 306对试样测定的热形状稳定性VST(A10)大约在30℃-60℃。
按本发明得到的模制体例如有胶囊形状、部分胶囊，例如半胶囊，或插式胶囊，它们作为制药活性物质的容器。例如可以将活性物质填充到丸粒模具中，然后将两半部分胶囊通过用激光、超声波或微波进行粘结、焊接或借助锁定结合而结合在一起。
根据这种方法，按本发明也可以将由不同材料(例如明胶、无水化淀粉、HPMC或其它甲基丙烯酸酯)制成的胶囊相互结合。因而，模制体也可以是部分剂量单位。
其它的形状，如片剂几何形状或扁平状也可以。在此，用于注塑的配混料中也可以已经含有制药学活性物质。在最终的模型中，活性物质是尽可能均匀地分布并以结晶(固体分散体)或溶解形式(固体溶液)存在。
实施例实施例1肠液可溶的模制体在30L不锈钢质混合容器中，加入颗粒形状的10kg(甲基)丙烯酸酯共聚物，它由比例为25∶65∶10的甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸组成，并称入12.5g硬脂醇(0.25wt％)，接着在倾斜转鼓混合器上混合5分钟。制得的混合物加入双螺杆挤出机LeistritzLMS30.34中，制备本发明的混配料。调节的熔融温度为180℃，螺杆转数为120转/分。
在双螺杆挤出机总长度的50％长度之后于筒壁上开一开孔，由此借助薄膜泵将基于聚合物量计1wt％的柠檬酸三乙酯泵入。在用于混合物均化的混合区后面在螺杆料筒上开一脱气口，有一被包围的开孔。可以看到，从脱气区有蒸汽出来。
用喷嘴从挤出机成型出四根料股，经一冷却过的金属片拉伸，并切成粒子。测定所得粒子的湿含量(根据K.Fischer测定)为0.08％。检测未挤出的起始粒子有1.2％水。
注塑加工所得到的颗粒如此得到的经脱气并造粒的混合物加到注塑机(Arburg公司制Allrounder250-125)的漏斗中，注塑成胶囊。
使用一种带冷却槽浇注系统的四位型注塑模具。胶囊的长度为16mm，平均外直径6.8mm，向封闭端逐渐变细为4mm，壁厚0.6mm。
对注塑机调整到下列温度区1(加料区)70℃；区2160℃；区3160℃；区4160℃和区5(喷嘴)130℃。注射压力60bar，保压(Nachdruck)50bar，背压(Staudruck)3bar。模具温度17℃。
熔体注射和6秒的保压时间后，冷却18秒后打开模具，胶囊脱模。模制件可无断裂地从模具中脱出。得到了机械性能稳定的，可用于进一步试验的透明胶囊。
注塑300次后，中断循环，以检测模具表面。可确定没有结垢。磨光的模具表面是金属光亮且是高光泽性的。
实施例2(对比例)按EP0704207A2的实施例制备混合物。代替其中所述的共聚物，而使用一种颗粒形状的(甲基)丙烯酸酯共聚物，它由比例为25∶65∶10的甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸组成，并按EP0704207A2与6wt％的甘油单硬脂酸酯混合。
为此，经重力计量装置，向双螺杆挤出机的加料区连续计量加入10kg(甲基)丙烯酸酯共聚物和600g甘油单硬脂酸酯。
用120转/分的螺杆转数和160℃的熔融温度，在挤出机中将各组分均匀混入熔体中。
颗粒如同实施例1加入到注塑机中并保持设定的参数而加工。14个注塑周期后可确定在制成胶囊的表面上有暗淡磨毛处。中断注塑循环并检查注塑模具。在模具组件的高光泽抛光的表面上发现有结垢。结垢用浸有丙酮的棉絮擦去并分析。可证明有甘油单硬脂酸酯。
实施例3(对比例)按照实施例1，在双螺杆挤出机上制备混合物(混配料)，其中挤出机末端的脱气孔被封住。
按K.Fischer法检测所得颗粒的湿含量，为1.2％水。
得到的颗粒如实施例1所述加入注塑机并加工。得到的胶囊显示出表面缺馅，如擦痕、凹沟和不平整性，无法满足要求。
权利要求
1.以注塑法生产模制体的工艺，包括下列工艺步骤A)熔融下列物质的混合物a)(甲基)丙烯酸酯共聚物，它由40-100wt％自由基聚合的丙烯酸或甲基丙烯酸C1-C4烷基酯和0-60wt％烷基中有一个阴离子性基团的(甲基)丙烯酸酯单体组成，共聚物含有b)0.1-3wt％的分离剂，和任选地在混合物中可含有c)0-50wt％的干燥调节剂，d)0-30wt％增塑剂e)0-100wt％的添加剂或助剂f)0-100wt％的制药活性物质g)0-20wt％的其它聚合物或共聚物，其中组分b)-g)的用量数值是基于(甲基)丙烯酸酯共聚物a)，混合物在熔融前含有超过0.5wt％量的在120℃时蒸汽压至少1.9bar的低沸点成分，B)在热塑性状态于至少120℃温度对混合物脱气，从而使120℃时蒸汽压至少1.9bar的低沸点成分的含量降低到最高0.5wt％，C)将熔融并经脱气的混合物注射到注塑模具的模型空腔中，其中模型空腔的温度是低于(甲基)丙烯酸酯共聚物玻璃化温度至少10℃，冷却熔融混合物并从模型中脱出得到的模制体。
2.如权利要求1的工艺，其特征是，脱气步骤B)通过挤出干燥法借助带有脱气区的挤出机或者借助注塑料筒的注塑模具上游有脱气孔的注塑设备来实现。
3.如权利要求1或2的工艺，其特征是，(甲基)丙烯酸酯共聚物含有1-50wt％甲基丙烯酸作为在烷基中含有一个阴离子性基团的(甲基)丙烯酸酯单体。
4.如权利要求1-3之一或多项的工艺，其特征是，混合物含有0.5-25wt％的增塑剂。
5.可按权利要求1-4之一或多项的工艺生产的注塑模制体。
6.如权利要求5的模制体，其特征是，其按ISO179的冲击韧性至少为5KJ/m2。
7.如权利要求5或6的模制体，其特征是，它是一个脱囊，胶囊一部分或部分剂量单位。
8.如权利要求5或6的模制体，其特征是，它含有制药活性物质。
9.如权利要求5-8之一项或多项的模制体的用途，用作制药活性物质的容器或载体。
全文摘要
本发明涉及以注塑法生产模制体的工艺,包括下列工艺步骤:A)熔融下列物质的混合物:a)(甲基)丙烯酸酯共聚物,它由40－100wt%自由基聚合的丙烯酸或甲基丙烯酸C
文档编号A61K9/20GK1378499SQ00803850
公开日2002年11月6日 申请日期2000年12月9日 优先权日1999年12月17日
发明者H－U·匹特瑞特, T·拜克特, M·阿思穆斯, W·豪斯, W·弗啻斯, H·施寇思凯 申请人:罗姆两合公司