专利名称：15－脱氧精胍菌素在反应过度性炎性疾病和自体免疫疾病治疗中的用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及脱氧精胍菌素或其类似物在药物制备中的用途，该药物用于反应过度性炎性疾病(例如脉管炎)和自体免疫疾病的治疗。
背景技术：
反应过度性炎性疾病的特征在于机体对非特异性刺激的反应过度，并具有失控的炎症反应。这种炎性反应(过度反应性)导致病理学改变，引起疾病的发作和慢性状态的确立。关于反应过度性炎性疾病的定义和实例，参考EP-0673646，其详细内容结合在此。脉管炎是这样一种反应过度性炎性疾病的实例。
人们已就脉管炎的通用命名法和一组定义达成一致(Jennette等，1994，“Nomenclature of systemic vasculitides.Proposal ofan international consensus conference”关节炎与风湿病，37，187-92)，引用在此作为参考文献。按照这种命名法，各种形式脉管炎之间的区别主要取决于受特征性识别影响的血管的大小。因此，术语脉管炎涵盖小血管脉管炎(韦格纳肉芽肿病、丘-施综合征、微观多血管炎、亨诺赫-舍恩莱因紫癜、原发性冷球蛋白血性血管炎)、中等大小血管脉管炎(皮肤白细胞破碎性血管炎)和大血管脉管炎(结节性多动脉炎、川崎病、巨细胞(颞)动脉炎、Takayasu动脉炎)。突出的特征阐述在《牛津临床肾病学教科书》第2版(1998)第2卷第4.5章中，引用在此作为参考文献。例如参见第880页表1，是关于分类的简表。
脉管炎的临床表现是非常多变的；它可能是最主要的疾病，或者是其他疾病伴发的；在一位患者中不同大小的血管都可能被影响。大多数脉管炎患者的病因学和发病机理是未知的。
有人发现，某些系列的疾病与抗嗜中性白细胞胞质抗体(称为ANCA)有关。现已清楚知道，它们不仅与韦格纳肉芽肿病有关，而且与微观多血管炎和限于肾脏的脉管炎(即离体灶性坏死性肾小球肾炎)密切相关，不过这些发现不同于韦格纳肉芽肿病。
自体免疫疾病的特征在于体液、补体或细胞介导的对机体自己的组织成分的免疫性，导致临床异常。本文所用的这些组织也可以是同种移植物或异种移植物，出于本文目的，移植物抗宿主疾病(GvHD)也被认为是一种自体免疫疾病。自体免疫疾病的实例是胶原性疾病、类脉管炎(vasculitides)、关节炎、肉芽肿病、器官特异性自体免疫病，例如局限性回肠炎、溃疡性结肠炎和GvHD。在很多疾病中，自体免疫机理至少被怀疑为疾病的分子原因。人自体免疫疾病存在各种动物模型，用于试验可能的疗法。可以按照本发明加以治疗的疾病也涵盖恶性免疫系统疾病，例如慢性免疫增殖性综合征、单克隆γ-球蛋白病、霍奇金病与非霍奇金淋巴瘤和慢性增殖性CD8-细胞病。可以按照本发明加以治疗的疾病一般涵盖在Peter/Pichler《临床免疫学》第2版Urban &Schwarzenberg，1996，p.X-XIV(Teil C Klinik)中提到的那些。
很多反应过度性炎性疾病和自体免疫疾病的疗法都已被看作是不能胜任的。在很多场合中，这是由所用药物的严重副作用引起的。例如，关于反应过度性炎性疾病，例如阿耳茨海默氏病、胰腺炎和脓毒病，没有适当的疗法。
关于脉管炎，早期治疗尝试包括口服皮质类固醇(OCS)的使用。后来，在类固醇耐受性疾病中加入环磷酰胺。作为脉管炎的一种形式，韦格纳肉芽肿病的标准疗法是环磷酰胺(CYC)与口服皮质类固醇(OCS)的组合。包括泼尼松龙和环磷酰胺或硫唑嘌呤在内的各种治疗方案公开在上文所参照的《牛津临床肾病学教科书》第890页中。不过，这些疗法面临许多缺点，包括相对大量的疗法耐受性病例、数量可观的复发率和副作用。例如，长期用CYC治疗蕴含严重的与药物有关的发病率和死亡率的危险。而且，在有些患者中，即使短期接触环磷酰胺也引起明显的CYC毒性，例如骨髓抑制、中毒性肝炎或出血性膀胱炎和继发的癌症。
类似地，高效而涉及微小副作用或没有副作用的自体免疫疾病疗法是罕有的，或者在多数情况下是不存在的。
因此，对反应过度性炎性疾病和自体免疫疾病的改进疗法一直存在需求。
现已意外地发现，当在治疗周期中进行治疗时，15-脱氧精胍菌素(DSG)或其类似物在反应过度性炎性疾病和自体免疫疾病的治疗中显示较高效率。
DSG是合成的精胍菌素衍生物，精胍菌素是从侧孢芽孢杆菌(Bacillus laterosporus)中分离的天然产物。最初描述其具有抗肿瘤活性，随后在实验性移植术中发现具有免疫抑制性质。在其他研究中，在很多移植排斥的动物模型中都已经证明DSG具有免疫抑制活性。关于临床人移植术，在肾移植受体中证实了DSG治疗的安全性和有效性。而且，DSG在自体免疫疾病(C.Odaka等《免疫学》95，370-376，1998)和反应过度性炎性疾病(EP-0673646)的动物模型中显示免疫抑制作用。
发明概述按照本发明的一个方面，公开了一种新颖的方法，用于预防反应过度性炎性疾病(包括脉管炎)和自体免疫疾病、使其稳定或导致其消退。该方法包括在两个或更多治疗周期中，将治疗有效量的组分对需要接受治疗的哺乳动物给药，该组分选自由15-脱氧精胍菌素或其衍生物或类似物组成的组。
本文所用的如上所定义的自体免疫疾病也涵盖这样的疾病，其中免疫性是针对同种移植物或异种移植物上的组织成分的，因此包括移植物抗宿主疾病(GvHD)。还包括这样的疾病，其中在发病机理中涉及自体免疫机理。
术语“反应过度性炎性疾病”的定义同EP-0673646，引用在此作为参考文献。脉管炎是反应过度性炎性疾病的一个实例，其定义参见上述和《牛津临床肾病学教科书》1998第4.5章(参照上文)，和Jennette等，1994，“Nomenclature of systemic vasculitides.Proposalof an international consensus conference”关节炎与风湿病，37，187-92，二者都详细引用在此作为参考文献。恶性免疫系统疾病(例如参见上述Peter/Pichler)也可以按照本发明加以治疗。
本申请所用的措词“预防”疾病指的是部分或完全抑制疾病的发展或进展。
疾病的严重性和缓解主要根据临床判断进行定义。另外，脉管炎的严重性通常利用伯明翰脉管炎活动记分法(BVAS)(Luqmani等《Baillieres Clin.Rheumatol.》(1997)11(2)423-446)进行定义。
发明的详细说明本发明的方法能够用于预防反应过度性炎性疾病和自体免疫疾病、使其稳定或导致其消退。
按照本发明，各种物质都能够用于治疗这些疾病。优选的物质包括15-脱氧精胍菌素(DSG)及其类似物。本文所用的“类似物”也指DSG和精胍菌素的有关化合物和衍生物。可以用在本发明中的这类化合物尤其公开在EP-0701817、EP-0669316、EP-0600762、EP-0212606、EP-0213526、EP-0347820、EP-0105193、EP-0241797、EP-181592、WO 94/0414、WO 96/24579、EP-0743300、EP-0765866、EP-0349297、WO 99/03504和德国专利申请No.3506330中。
特别地但不排他性地可以使用以下式(I)为特征的化合物 其中Y是具有4至12偶数个碳的亚烷基，优选为6至10个碳，或者是间位或对位一-二亚烷基苯基原子团取代基，在亚烷基残基中具有总共2至5个碳，优选为2至4个碳，而且X是具有1至5个碳的亚烷基原子团，优选为1至3个碳，它在α-或β-位可以具有羟基、甲氧基或羟甲基作为取代基，或者NH-X-CO-是氨基酸残基，尤其是Gly、L-His、L-与D-Ser、γ-ABA和DL-HABA。
此外，优选的化合物是以式(II)为特征的 其中A是单键、-CH2-、-CH2-O-、-CH2-NH-、-CH-(OH)-、-CHF-或-CH-(OCH3)-；n是6或8。
还优选式(III)化合物 其中n是6或8；A代表单键、-CH2-、-CH(OH)-、-CHF-、-CH-(OCH3)-、-CH2NH-或-CH2-O-，及其加成盐。
两种有用的DSG衍生物的具体实例分别是由式(IV)和(V)代表的 15-脱氧精胍菌素及其制备方法描述在Umezawa等的美国专利Nos.4,518,532和4,525,299中，而Umezawa等的美国专利No.4,851,446描述了包括15-脱氧精胍菌素和有关化合物给药的免疫抑制方法。299和466号专利各自引用在此作为参考文献。
按照本发明的优选实施方式，DSG或其类似物或衍生物是皮下给药的。从而意外地发现，与其他常用的免疫抑制剂相反，DSG能够通过皮下注射给药，而不会引起局部并发症，并且在短时间内有效达到全身有效浓度。这种给药方式的可行性和有效性甚至是更惊人的，1994年4月日本Nippon Kayaku Co.Ltd.的盐酸胍立莫司(Spanidin)注射剂说明书推荐了在3小时时间阶段内的静脉内输液。
按照本发明，在两个或更多治疗周期中用DSG或其类似物进行治疗。一个治疗周期被定义为DSG或其类似物的一系列先后给药天数。不言而喻的是，本文所用的术语“治疗周期”也涵盖一系列先后给药(至少两次)，其中两次先后药物给药之间的时间阶段小于24小时或超过24小时，例如48小时，只要这些先后给药构成治疗“区组”或“周期”，它与下一个治疗周期(区组)分开一定时间阶段，此分开的时间大大长于一个治疗周期内两次先后给药之间的时间阶段。不过，后者时间阶段优选地小于48小时，特别是在12与24小时之间。
已经惊人地发现，被没有药物给药的间期所中断的治疗周期顺序比连续给药(即周期中没有间断)更为有效。据此假定，多周期疗法可以对免疫细胞种群提供进行性免疫调制作用，不过本发明并不局限于理论上的机理。这可以通过调节性或被适当调节的细胞种群的反复恢复(从祖代细胞成熟和分化)和选择而实现。在这些反复调制期间可以消除或者灭活直接或间接参与发病机理的细胞种群。
按照本发明的优选实施方式，一个治疗周期持续至少5天，优选为至少约7天，更优选为至少约10天，特别是至少约14天。后者时间阶段是优选的，目的是确保所有活化的成熟细胞和所有在此时间阶段期间成熟的细胞都受到影响。按照优选的实施方式，治疗周期持续约18至21天，不过，可以使用更长的周期。
按照本发明另一种优选的实施方式，每个治疗周期目的在于外周血液中白细胞的浓度达到3,000至4,000/μl因此，例行测定患者的白细胞数，监测白细胞的减少。一旦白细胞数下降到1,000至5,000/μl，优选为2,500至5,000/μl，特别是3,000至4,000/μl，则停止治疗，以便白细胞浓度恢复到至少约为4,000至8,000/μl的范围。
已经惊人地发现，治疗效率也可以通过监测患者外周血液中的粒细胞、特别是嗜中性白细胞(除了或代替白细胞)并相应调节治疗周期的持续时间和治疗周期之间的间期而得到优化。因此，按照本发明另一种优选的实施方式，例行测定患者的嗜中性白细胞数，监测嗜中性白细胞的减少。血细胞数可以这样测定，血样进行全部血细胞计数(血象)，计数红细胞、白细胞(WBC)、血小板和网状细胞以及白细胞分类计数，通过计数血涂片中100个有核细胞而进行。(标准方法可以参见Pschyrembel，“Klinisches Wrterbuch”，de Gruyter，p.196和326。)当该水平下降到约500至约4,000/μl血液时，优选为1,000至4,000/μl血液，特别是2,000至3,000/μl血液时，则终止治疗周期。外周血液淋巴细胞(T与B细胞)的水平也减少了，但是程度较轻。允许嗜中性白细胞的浓度恢复到至少约为3,000至6,000/μl，再开始下一个周期。
从而惊人地发现，患者外周血液中白细胞、特别是嗜中性白细胞数量的减少和恢复可以有利地用作周期性治疗优化的参数。这种相互关系可能说明，这些细胞种群直接或间接(经由调节机理)与发病机理有联系；不过，这种假定并不限制本发明。
据现有技术文献记载，由DSG或其类似物诱导的白细胞减少已被描述为药物的不利副作用。相反，按照本发明的优选实施方式，白细胞、特别是嗜中性白细胞数的受控与有限减少甚至是目的所在和加以利用的，因为已经惊人地发现，这些参数允许反应过度性炎性疾病和自体免疫疾病的多周期治疗的优化。
已知白细胞和嗜中性白细胞的水平分别可以因患者而异。因此，按照本发明的优选实施方式，分别根据白细胞(WBC)或嗜中性白细胞的抑制百分率监测和测定治疗周期的持续时间和间隔。按照这种优选实施方式，治疗周期目的在于WBC水平减少(抑制)至少约20％。(换句话说，在周期结束时，仅留下80％或以下的WBC。)。WBC的约50至约80％抑制是优选的。不过，可以使用高达95％或以上的更高抑制率，甚至可以是优选的，只要WBC的残留水平对患者不会构成危象即可。换句话说，WBC水平的剧烈减少是优选的，下限是仍然可以容忍的且不会导致健康问题的WBC水平。因此，WBC(或嗜中性白细胞，见下)的水平可以减少到WHO毒性级别的3-4级(相当于大约1000WBC/μl或500嗜中性白细胞/μl)。
类似地，按照本发明的优选实施方式，监测嗜中性白细胞的抑制百分率，目的是测定治疗周期的持续时间和间隔。因此，治疗周期可以目的在于外周血液中的嗜中性白细胞抑制至少25％。优选的抑制率在55％与90％之间，不过，可以使用更高的抑制率，甚至是优选的。如上所述，下限是由可以容忍的且不会对患者导致健康问题的最低嗜中性白细胞水平所决定的(见上)。
优选的WBC和嗜中性白细胞恢复是如上所定义的(至少达到约4,000至8,000WBC/μl或至少约3,000至6,000嗜中性白细胞/μl)。
按照优选的实施方式，可以有利地使用至少为0.2mg/kg患者体重/天的剂量，优选为至少0.3mg/kg患者体重/天，用于在合理的周期时间内诱导患者白细胞的进行性与可再生性减少。按照进一步优选的实施方式，所用剂量为至少0.5mg DSG/kg患者体重/天。
不过，可以优选地使用0.01或0.05至0.2mg/kg体重/天的皮下剂量，尤其是在该较低剂量引起更好控制的和合理进行的WBC/嗜中性白细胞减少的情况下。
按照本发明的实施方式，两个治疗周期之间的时间阶段为4至20天。不过，在某些场合中，根据白细胞的恢复和其他临床参数，两个治疗周期之间的时间阶段可以更短或长得多。优选地，两个治疗周期之间的间期为10天至五周，特别是在两周与四周之间。
按照优选的实施方式，可以遵循下列方案在WBC数在不到14天内下降到3,000/μl或以下的情况下，终止该周期，在随后的治疗周期中减少脱氧精胍菌素或其类似物的剂量(例如从0.5mg/kg/d到0.25mg/kg/d)。在WBC数在治疗周期第14天与第21天之间下降到3,000/μl或以下的情况下，终止该周期，利用相同的剂量进行随后的治疗周期。在WBC数在治疗周期第21天还没有下降到3,000/μl或以下的情况下，延长该周期，直至达到该WBC数，最多延长到四周。按照这种实施方式，两个治疗周期之间的间隔一般约为14天。不过，在两个治疗周期之间的间隔中出现疾病活动复发或增加的情况下，可以在前一个周期终止后小于14天内开始新的治疗周期，其条件是WBC数已经再次达到至少4,000/μl。
按照另一实施方式，这在威胁生命的病例和疾病复发或活动严重增加的患者中可能是优选的，可以静脉内使用约5mg/kg/d的剂量(例如缓慢输液三小时)，直至WBC数达到3,000/μl或以下，或最多为10天。治疗周期之后为静息期，直至再次达到至少4,000WBC/μl优选地，两个治疗周期之间的间隔为14天左右，除非在间隔期内出现复发。一旦已经实现了疾病控制，可以利用减少了剂量的精胍菌素或其类似物继续进行周期治疗。
按照本发明的一个优选方面，DSG或其类似物用于治疗脉管炎，特别是与ANCA有关的脉管炎。已经发现，与脉管炎有关的临床症状的全复征范围是能够改善和消除的。从而惊人地发现，在利用DSG或其类似物或衍生物进行2至6个治疗周期之后，出现完全缓解，因为没有急性或慢性疾病活动存在。这与利用细胞毒性剂结合类固醇的标准疗法(例如环磷酰胺与口服类皮质激素(OCS))所观察到的高复发率和不完全缓解形成对照。而且，在使用DSG或其类似物或衍生物时没有出现毒性副作用。
因此，按照优选的实施方式，治疗包含至少两个、优选为至少三个或四个治疗周期，如上所述。在很多情况下发现，6至12个周期通常是优选的。
按照本发明的另一种实施方式，DSG或其类似物或衍生物与本领域已知在所治疗疾病的治疗中具有有益效果的其他化合物结合使用。在脉管炎的情况下，例如可以使用口服皮质类固醇(OCS)。还发现当OCS与根据本发明的DSG疗法伴随给药时，可以大大减少OCS的剂量，例如从16mg/d到约6mg/d(相当于约0.02至约0.08mg/kg体重/d)。
类似地，在各种自体免疫疾病的情况下，可以使用与免疫抑制药的组合，例如皮质类固醇。常用剂量对本领域技术人员来说是显而易见的。
上述脱氧精胍菌素化合物通常以药学上可接受的盐的形式使用。可以使用任何无机或有机酸的盐，只要它是药学上可接受的即可。优选的实例包括氯化物或盐酸盐，尤其是三盐酸盐。可接受的盐的实例可以参见WO 99/03504，引用在此作为参考文献。
尽管皮下给药是优选的，不过也可以使用任何其他给药方式。因此，该药物可被制成用于口服、静脉内、皮内、腹膜内、intrahecal、眼内、眼、颊、鼻、经皮、皮肤、局部、吸入、肌内或直肠给药。
DSG与相关化合物的临床治疗剂量为约0.01至约100mg/d/kg患者体重，优选为0.1至5mg/d/kg，并且可以按单剂量或均分剂量给药。关于口服给药，可以使用高达500mg/d/kg的剂量。
本发明在实施时还可以采用DSG与有关化合物的外消旋混合物以及DSG或其类似物的(+)与(-)异构体。
在进行本发明的方法时，所用试剂可以对人给药，不过也可以对其他哺乳动物给药，例如猴、狗、猫、大鼠等。
用于治疗的试剂可以掺入常规的剂型，例如片剂、胶囊剂、酏剂或注射剂。上述剂型也将包括必要的载体材料、赋形剂、润滑剂、缓冲剂、抗菌剂、增量剂(例如甘露糖醇)、抗氧化剂(例如抗坏血酸或亚硫酸氢钠)或其他必要的或有益的添加剂，这对本领域技术人员来说是熟知的或显而易见的。赋形剂和载体的实例可以参见WO 99/03504，引用在此作为参考文献。
下列实施例进一步阐述本发明。不过，这些实施例无意限制本发明的范围。
实施例I35岁男性韦格纳病患者即使接受多年各种方式的免疫抑制治疗，也患有进行性和复发性疾病。用组织学方法确诊为与ANCA有关的全身性脉管炎。即使维持免疫抑制，也严重累及患者的上呼吸道。他还表现出声门下狭窄引起的trachystoma、声门肉芽肿、鞍鼻畸形、声嘶、全鼻旁窦炎和伴有耳聋的左中耳炎。他已经接受了几乎所有的脉管炎疗法的治疗学标准选项，其有益效果已经描述在文献中。
因此，他已经接受了环磷酰胺(CYC)和OCS(口服皮质类固醇)，在4周后表现出中毒性肝炎。进一步的治疗历史包括硫唑嘌呤(AZA)、霉酚酸Mofetil(MMF)、ATG(抗胸腺细胞球蛋白)、MTX(甲氨蝶呤)、IVG(静脉内免疫球蛋白)和血浆除去法，表现严重的复发。在DSG治疗之前，根据BVAS的疾病活动为12。
所用DSG为日本东京Nippon Kayaku Co.Ltd.的盐酸胍立莫司制剂(100mg/小瓶)(Spanidin注射剂)。制剂还含有200mg乳糖作为非活性成分。将冻干的DSG(100mg)用生理盐水重新构成，按0.5mg/kg/d皮下给药19天。在此治疗周期期间，外周血液中的白细胞数从第1天的12,300白细胞(WBC)/μl下降到第19天的3,460WBC/μl中断DSG治疗，白细胞数在第33天恢复到9,600/μl。没有观察到副作用。定期监测白细胞和嗜中性白细胞的水平。观察到这些水平在治疗周期终止后数天达到最低点，然后以几乎可以预知的方式恢复。
在第33天开始第二个DSG治疗周期，继续DSG的皮下给药，直至第52天(WBC数为3,500/μl)。从第52天至第65天(WBC数为11,500/μl)为治疗静息期，之后从第66天至第85天(WBC数分别为12,000/μl和3,800/μl)进行第三个治疗周期。
嗜中性白细胞数在治疗周期终止时总是在2000/μl至3000/μl的范围内，当随后的治疗周期开始时总是在4000/μl以上。
第一个治疗周期和白细胞、淋巴细胞与嗜中性白细胞的水平如
图1所示。阴影区相当于第一个治疗周期(DSG给药阶段)。
随访期间的BVAS(伯明翰脉管炎活动记分法)如图2所示。
前两个DSG治疗周期之后，患者的临床状况得以显著改善。
第三个治疗周期后，根据临床判断和BVAS(＝0)，出现完全缓解。而且，有可能使类固醇从最初的16mg甲基泼尼松龙(相当于约0.2mg/kg体重)逐渐减少到6mg(相当于约0.08mg/kg体重)。在所有治疗周期期间，没有观察到DSG的不利副作用，药物是被充分耐受的。这在过去，不引起复发是不可能的。
总之，本实施例显示，DSG的周期性治疗即使对这名治疗学上有难度的患者也是非常有效的。
实施例II50岁女性韦格纳病患者同时患有与ANCA有关的全身性脉管炎，并累及外周神经、肾、肠和眼。与ANCA有关的全身性脉管炎是用组织学和免疫学方法确诊的。
患者表现出多发性单神经炎伴有麻痹、坏死性肾小球肾炎、小肠段狭窄、鼻窦炎、serotympanon和巩膜外层炎。她已经接受了各种治疗，包括CYC+OCS、AZA和MMF，仍经常复发。
因此，如实施例I所述将DSG皮下给药(0.5mg/kg/d)。
两个治疗周期分别为14天和21天，当白细胞数在3000-4000/μl的范围内(嗜中性白细胞数为2000-3000/μl)时终止。定期监测白细胞和嗜中性白细胞的水平。当白细胞数在4000/μl以上、嗜中性白细胞数在3500/μl以上时开始治疗周期。
最初的BVAS为19，两个治疗周期后(BVAS＝0)观察到完全缓解。
随访期间的BVAS(伯明翰脉管炎活动记分法)如图2所示。
实施例IIIMRL/lpr小鼠发展为系统性红斑狼疮(SLE)样损害。该疾病的特征在于大规模淋巴结病、自体抗原抗体的形成和肾小球肾炎。因此，这些小鼠提供良好的自体免疫疾病模型。
从Charles River Japan(Atsugi，Kanagawa，Japan)获得雄性MRL/MpJ-lpr/lpr(MRL/lpr)小鼠。在特定的无病原体条件下供养小鼠。
如实施例I所述获得和准备DSG。
从第13周至第20周将DSG给药(58天)(A)i.v.，每日剂量为1.5mg/kg，或(B)在三个为期10天的治疗周期中，DSG每日i.v.给药1.5mg/kg，在第一个和第二个周期之后为14天的间期(没有DSG给药)。
每个治疗组(A和B)由10只小鼠组成。另包括一组接受盐水的对照MRL/lpr小鼠(10只)。
在实验结束时(第59天)，如Nemoto，K.等《抗生素杂志》(1990)，1590-1591所述测量淋巴结重量、血清抗DNA效价和BUN(血液尿素氮)。A组和B组的外周血液白细胞水平都减少到约6,000/μl，而对照组为约18,000/μl。
不过，按照本发明治疗的B组小鼠与A组相比，肠系膜、腋、肘、腹股沟、颌下和髂淋巴结的重量减少得更加明显。而且，B组的BUN和抗DNA效价显著低于A组的水平。
因此，在自体免疫疾病早期进行根据本发明的DSG周期性治疗优于等剂量DSG的连续每日给药，更有效地抑制SLE样损害的形成。甚至更惊人的是，B组DSG给药总量几乎是A组给药总量的一半。
权利要求
1.脱氧精胍菌素(DSG)或其类似物在药物制备中的用途，该药物用于反应过度性炎性疾病和自体免疫疾病的治疗和/或预防，其中该治疗是周期性进行的。
2.根据权利要求1的用途，其特征在于脱氧精胍菌素或其类似物是皮下给药的。
3.根据前述权利要求任意一项的用途，其特征在于治疗周期的长度为至少约5天，优选为至少7天，更优选为至少10天，特别是约21天。
4.根据前述权利要求任意一项的用途，其特征在于每个治疗周期目的在于患者外周血液中的白细胞(WBC)水平达到约1,000至约5,000/μl血液的范围，优选为2,500至5,000/μl血液，特别是3,000至4,000/μl血液。
5.根据前述权利要求任意一项的用途，其特征在于治疗周期目的在于患者外周血液中的嗜中性白细胞水平达到约500至约4,000/μl血液的范围，优选为1,000至4,000/μl血液，特别是2,000至3,000/μl血液。
6.根据前述权利要求任意一项的用途，其特征在于下一个治疗周期开始于患者外周血液中的白细胞水平已经恢复到至少约4,000/μl血液之时。
7.根据前述权利要求任意一项的用途，其特征在于下一个治疗周期开始于患者外周血液中的嗜中性白细胞水平已经恢复到至少约3,000/μl血液之时。
8.根据前述权利要求任意一项的用途，其特征在于治疗周期目的在于外周血液中的WBC水平减少(抑制)至少约20％，优选为约50％至约80％或以上。
9.根据前述权利要求任意一项的用途，其特征在于治疗周期目的在于外周血液中的嗜中性白细胞水平减少至少25％，优选为55％至约90％或以上。
10.根据前述权利要求任意一项的用途，其特征在于两个治疗周期之间的间期为10天至五周，优选为两到四周，特别是约14天。
11.根据前述权利要求任意一项的用途，其特征在于两个治疗周期之间的间期在两个治疗周期之间的间隔中出现疾病活动复发或增加的情况下从前一个周期终止开始小于14天，其条件是外周血液WBC水平已经再次达到至少4,000/μl。
12.根据前述权利要求任意一项的用途，其特征在于进行至少3或4个周期。
13.根据前述权利要求任意一项的用途，其特征在于在外周血液WBC水平在从周期开始小于14天内下降至3,000/μl或以下的情况下终止该治疗周期，并且在随后的治疗周期中减少脱氧精胍菌素或其类似物的剂量。
14.根据前述权利要求任意一项的用途，其特征在于在外周血液WBC水平在从周期开始14天与21天之间下降至3,000/μl或以下的情况下终止该治疗周期，并且利用相等的剂量进行随后的治疗周期。
15.根据前述权利要求任意一项的用途，其特征在于延长治疗周期，直至外周血液WBC水平达到3,000/μl或以下，最多延长到四周。
16.根据前述权利要求任意一项的用途，其特征在于静脉内剂量采用约5mg/kg/d，直至外周血液WBC水平达到3,000/μl或以下，或者从该周期开始已经经过了10天。
17.根据权利要求16的用途，其特征在于利用减少了剂量的脱氧精胍菌素或其类似物进行随后的周期。
18.根据前述权利要求任意一项的用途，其中该反应过度性炎性疾病是脉管炎，特别是与ANCA有关的脉管炎。
19.根据前述权利要求任意一项的用途，其中该自体免疫疾病是胶原性疾病、类脉管炎、关节炎、肉芽肿病、器官特异性自体免疫病，例如局限性回肠炎、溃疡性结肠炎和GvHD。
20.根据前述权利要求任意一项的用途，其特征在于使用活性立体异构体。
21.根据前述权利要求任意一项的用途，其特征在于使用一种或更多其他活性化合物。
22.根据权利要求21的用途，其特征在于该其他活性化合物是类固醇和/或细胞毒性剂。
23.根据权利要求21或22的用途，其特征在于该其他活性化合物是DSG或其类似物。
24.根据前述权利要求任意一项的用途，其特征在于含有精胍菌素或其类似物的药物被制成0.01mg至100mg/kg的剂量，优选为0.1至5mg/kg。
25.根据权利要求24的用途，其特征在于15-脱氧精胍菌素的使用剂量为0.5mg/kg/d。
26.根据前述权利要求任意一项的用途，其中该药物可被制成用于口服、静脉内、皮内、腹膜内、intrahecal、眼内、眼、颊、鼻、经皮、皮肤、局部、吸入、肌内或直肠给药。
27.根据前述权利要求任意一项的用途，其特征在于使用盐酸胍立莫司制剂。
28.根据权利要求1至26任意一项的用途，其特征在于使用下式化合物 其中A是单键、-CH2-、-CH2-O-、-CH2-NH-、-CH-(OH)-、-CHF-或-CH-(OCH3)-；n是6或8。
29.根据权利要求1至26任意一项的用途，其特征在于使用下式化合物 其中n是6或8；A代表单键、-CH2-、-CH(OH)-、-CHF-、-CH-(OCH3)-、-CH2NH-或-CH2-O-，及其加成盐。
全文摘要
本发明描述了脱氧精胍菌素(DSG)或其类似物在药物制备中的用途,该药物用于反应过度性炎性疾病和自体免疫疾病的治疗和/或预防,其中该治疗是周期性进行的。
文档编号A61P37/02GK1351490SQ00805578
公开日2002年5月29日 申请日期2000年4月14日 优先权日1999年5月25日
发明者R·伯克, J·德莱克斯勒, 堀田修, R·诺瓦克, F·J·范德伍德 申请人:日本化药株式会社, 欧洲日本化药有限公司