专利名称：用于治疗过敏牙齿的含有氟化亚锡的组合物的制作方法
背景技术：
1.发明领域本发明涉及一种用于治疗与过敏牙齿相关的痛苦和不适的组合物及其方法。
2.相关技术的描述自从二十世纪五十年代以来，氟化亚锡已用于牙科治疗各种口腔疾病(oral conditions)。氟化亚锡的局部应用一致表明可显著降低龋齿活性，且副反应最小。临床表明，氟化亚锡对降低牙本质的过敏性也是有效的，认为后一治疗效果很大程度上归功于盐中的亚锡离子(Sn2+)组分。
美国专利No.5690912教导为了使亚锡离子能有效治疗牙本质过敏性，则亚锡离子必须稳定和自由获得且不与其它成分化学结合。该专利披露了含有SnF2的口腔卫生制品，其中SnF2与87-97wt％无水甘油和2-10wt％具有平均分子量为1000的聚乙二醇组合。
除了SnF2外，其它材料也已被披露用作治疗过敏牙齿的活性成分。美国专利No.3863006披露了使用钾、钠和锂的硝酸盐用作脱敏剂。美国专利No.5270031披露了使用水溶性的或水溶胀的聚电解质或其部分盐用作牙齿脱敏剂。
美国专利No.5693314教导了试图将诸如SnF2的脱敏剂和其它脱敏源诸如钾盐，即硝酸钾的混合物包括在单一的牙膏组合物中，也只得到有限的效果。另外，在单一的牙膏中Sn2+和硝酸根离子之间长期接触导致这些离子反应成潜在有毒的材料。因此，这两种脱敏源溶液互相分开保存且仅在牙齿表面首次结合，从而避免任何相当量不溶锡或锡的反应产物的形成。
美国专利No.5693314重述早期的教导，即亚锡化合物与水和其它常规口腔护理(care)成分会反应形成不溶锡。而且，亚锡离子赋予牙膏涩的、苦的、酸的金属味。该专利提供了一种含有亚锡盐和钾盐两组分组合物的相同溶液，其中钾盐组分内的水分为至少44wt％且总的水分为至少22wt％，从而亚锡盐的涩味、苦味和酸味被显著降低。
本发明的发明者已发现，令人惊奇地，对于双组分的牙膏而言，不必使用两个容器将氟化亚锡化合物与脱敏组合物中的其它脱敏剂分开保存，条件是能正确选择其它脱敏剂。令人惊奇地发现，氟化亚锡作为一种脱敏剂可与牙膏组合物中的其它脱敏剂直接混合，无需立即在治疗过敏牙齿前将脱敏剂分开，从而避免了现有技术所要求的麻烦和昂贵的制造过程和包装工艺。氟化亚锡与其它脱敏剂直接混合进一步利用了SnF2已知的防龋和抗微生物作用，也已发现，凝胶牙膏组合物的物理性能和其外观有令人惊奇的改进。本发明的脱敏组合物也令人惊奇地显示优良的器官感觉和香味释放性能。
发明概述本发明提供了一种包括SnF2和水溶性或水溶胀聚电解质混合物的牙科用组合物。该水溶性或水溶胀聚电解质优选是交联的水溶性或水溶胀聚电解质。
SnF2的存在量占组合物重量的0.1-2％，交联的水溶性或水溶胀聚电解质的存在量优选占组合物重量的0.1-20％。
该牙科用组合物可进一步包括一种无水的湿润剂，它选自甘油、山梨糖醇和其它可食用的多元醇，诸如聚乙二醇，其用量占组合物重量的15-98％。
根据本发明优选的实施方案，该交联的水溶性或水溶胀聚电解质是一种超吸收的丙烯酸酯类聚合物或一种交联的聚丙烯酸。
本发明的牙科用组合物优选以凝胶或膏状牙膏的形式，但也可以是预洗漱或洗漱用浓缩物的形式。
发明详述除了脱敏剂外，本发明的一种主要组分是一种口腔可接受的牙膏载体。用于本发明组合物组分的该载体可以是任何适于在口腔中使用的牙膏载体。这些载体包括牙膏、乳剂、牙粉、预防性膏体、锭剂、胶体、漱口浓缩物等等中常用的组分，在其后有更充分的描述，其中牙膏是优选的体系。
第一脱敏组分-氟化亚锡 氟化亚锡用作本发明中脱敏剂的一种，它以粉末的形式获得。通常，在本发明各种制品中的氟化亚锡的存在量占组合物重量的0.1-2％，优选占组合物重量的0.3-1％。
第二脱敏组分 本发明的第二脱敏剂是水溶性或水溶胀的聚合物，它含有能带电荷的官能团。该水溶性或水溶胀的聚合物通常称为聚电解质，即在含水介质中有一个或多个官能团带有电荷的聚合物。这些聚电解质可以是阴离子的、阳离子的或两性聚电解质。
阴离子官能团的一个实施例是羧酸盐基团。该基团在聚合物诸如聚丙烯酸、丙烯酸和马来酸的共聚物、甲基丙烯酸和丙烯酸的共聚物、烷基乙烯基醚和马来酸或其酸酐的共聚物等中被发现。在烷基乙烯基醚/马来酸或其酸酐的共聚物中，烷基通常含有1到约10个碳原子且最优选甲基。该共聚物可使用本领域熟知的步骤来制备或者可使用商购的形式。聚丙烯酸可从B.F.Goodrich获得，其商品名为Carbopol，是一种交联的聚丙烯酸，这些和其它可使用的阴离子聚电解质可从各种其它制造商中得到。另一阴离子官能团是磺酸盐基团，例如在聚苯乙烯磺酸钠聚合物中被发现。
聚电解质可含有阳离子官能团，诸如季铵化的胺、亚胺、酰胺和烷基铵基团。其例子包括乙烯吡咯烷酮和甲基丙烯酸二烷基氨烷基酯的共聚物、甲壳质、阳离子纤维素等。乙烯吡咯烷酮和甲基丙烯酸二烷基氨烷基酯的共聚物获自International Specialty Products，其商品名为Gafquat。
两性聚合物也可用作牙本质脱敏剂，其例子包括甲基丙烯酸氨烷基酯和丙烯酸氨烷基酯，氨烷基丙烯酰胺和丙烯酸酯的共聚物和明胶等。
可在一定分子量范围内制备可商购的聚合物。优选使用与所制备的配方的粘度和试剂浓度一致的最高数量级的分子量。优选的聚合物是分子量至少为500000的聚丙烯酸。
第二脱敏剂也可以是超吸收的丙烯酸酯类聚合物形式，即形成水凝胶的聚合物是吸水的、尚且又水不溶的、交联的聚合物，它们已被典型地用作纸尿布、妇女卫生用品和外科用敷料剂。超吸收聚合物及其用途的说明参见美国专利Nos.3669103和3670731。它们实质上是水不溶的、交联的、部分被中和的聚合物，20℃下其凝胶力通常为至少50g去离子水/g，常常至少为100g，200或更多克水，以20℃下每克聚合物的干重为基准。
优选的超吸收丙烯酸酯类聚合物是吸水的、水不溶的、交联的丙烯酸酯类聚合物，20℃下其凝胶力为至少50g去离子水/g干聚合物。最优选的聚合物是聚丙烯酸钠乳液聚合物，由Allied Colloids销售，商品代号(designation)为DP6-6984。
本发明的组合物含有第二脱敏剂，其用量占组合物重量的0.1-20％，为聚合物或其部分盐，优选0.5-10％和最优选1-5％。对于任何给定的浓度，粘度通常随分子量增加，对于任何给定的分子量，粘度通常随浓度增加。
无水的基础组分 在本发明的牙膏组合物中包含湿润剂材料以避免硬化是所需的。合适的湿润剂包括甘油、山梨糖醇和其它可食用的多元醇诸如聚乙二醇，含量占组合物重量15-98％。该湿润剂可以是各种湿润剂的混合物，诸如甘油和分子量在200-1000范围内的聚乙二醇，但也可使用其它湿润剂的混合物和单一的湿润剂。
任选的组分本发明中，第二脱敏剂，即水溶性的或水溶胀的聚电解质充当增稠剂。然而，仍可添加其它增稠剂，使最终产品产生所需的粘度。无机增稠剂可包括热解法二氧化硅诸如获自Cabot Corporation的Cabosil，和增稠二氧化硅包括获自Crosfield Chemicals，代号为TC-15或获自W.R.Grace，代号为Sylox 15的那些。也可在本发明的牙膏组合物中掺入作为胶体的天然和合成胶的有机增稠剂，钾盐是其中的一种成分。这些增稠剂的例子包括角叉菜胶(爱尔兰地衣)(Irish moss)、黄原胶和羧甲基纤维素钠、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、羟乙基丙基纤维素、羟丁基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素和羟乙基纤维素。
在本发明的组合物中也可掺入磨蚀剂(abrasives)。优选的磨蚀剂是含硅材料，诸如二氧化硅，且该磨蚀剂的平均粒径通常达到约10微米和非常高的表面积，即在150-750m2/g范围内。除了二氧化硅外，也可使用其它磨蚀剂，包括偏磷酸钠、偏磷酸钾、磷酸三钙、二水合磷酸钙、无水磷酸二钙、焦磷酸钙、正磷酸镁、磷酸三镁、碳酸钙、碳酸氢钠、氢氧化铝、硅酸铝、硅酸锆、煅烧氧化铝和膨润土。
本发明中合适的防腐剂包括苯甲酸、丁基化的羟基茴香醚(BHA)、丁基化的羟基甲苯(BHT)、抗坏血酸、甲基对羟基苯甲酸酯、丙基对羟基苯甲酸酯、生育酚及其混合物。
本发明使用的着色剂用量足以制备所需颜色的牙膏。掺入这些着色剂的量可达到占本发明的牙膏组合物重量的约3％。着色剂也可包括适用于食品、药物和化妆品应用的天然食品色料和染料。可掺入优选的乳浊剂，即二氧化钛，用量高达约2.0wt％，优选小于组合物重量的约1.0％w/w。
增甜剂成分通常是那些人工或合成的增甜剂，此处常用的比例在0.1-1％重量范围内，优选0.3-0.5％重量。无水碳水化合物增甜剂包括山梨糖醇、lycasin和氢化的葡萄糖糖浆。
本发明中可使用的香料包括牙膏领域中已知的天然和人工香料。合适的香料包括，但不限于，薄荷诸如胡椒薄荷、柠檬香料诸如橘子和柠檬、人工香子兰、肉桂、各种水果香料等。
制备 首先通过在足以溶解和混合好所有组分的温度，优选大约90-140℃下混合湿润剂、一种或多种增甜剂、香料和脱敏剂而制备本发明的牙膏组合物。可同时或在随后的步骤中加入并混合磨蚀剂、色料、香料和其它任选的组分。视需要用真空来脱气。
本发明所使用的装置包括牙科领域中熟知的混合装置，因此具体装置的选择对本领域的普通技术人员来说是显而易见的。
实施例 提供下述实施例是为了更充分的说明和详述具体实施方案和包括本发明组合物的配方。它们仅是用于说明目的，且应当理解的是根据这些配方和工艺可进行微小的变化和改变。
测试方法对于过敏性测试，使用Pashley(J.Periodontology，Vol.55，No.9，p.522，1984年9月)所描述的方法测试一些所制备的样品。该测试测量流体通过一个切片的牙本质圆盘(sliced dentin disc)的流量。通过圆盘使流量降低的治疗则表明该治疗也会导致使用该治疗的人的牙本质的过敏性降低。
在该方法中，将无龋齿的牙齿进行切片获得0.4-0.6mm厚的牙本质圆盘，将该圆盘固定在一个拼合腔室设备(split chamber device)上，测量流体通过该圆盘的起始流量，然后用脱敏治疗试剂中的一种刷拭、处理圆盘。刷拭后，再次测量流动速率以及从这些测量结果中计算流量的降低。
使用Haake粘度计进行粘度测试。对于牙膏来说粘度在100000左右是最佳的，对于口腔治疗产品，约500000的粘度被认为不是所需的。
“定位测试”(ribbon test)用于测试本发明的凝胶/牙膏组合物的可挤出的粘性。首先将该组合物以长条形式(ribbon)挤出到牙刷毛上，观察它们是否以直立的位置保留在牙刷上，而基本上没有通过牙刷毛往下沉。将该长条物直立至少三天的时间段以观察其相分离。
在“味觉”测试中，使用一组用户测试以牙膏形式存在的组合物的器官感觉性能以及整体的味觉可接受性。
实施例1-4 制备脱敏凝胶组合物(实施例1和2)并与商业产品(实施例3和4)进行比较。各组分均以重量百分数计。
实施例1是本发明的组合物，而实施例2和4是比较实施例。
“-”是指无法测试或测量。
如上所述，对于凝胶牙膏来说，本发明的粘度令人惊奇地是所需的，与实施例2中仅有一种脱敏剂的牙膏组合物相比。
为了测试本组合物的化妆性(cosmetic)(物理稳定性)，“定位”测试了实施例1的管状凝胶样品。二十分钟后观察到优良的直立状态，在经历至少72小时的时间段后没有观察到相分离，且仍继续直立状态。也使用一组用户测试该样品，对本发明的组合物整体的味觉可接受性给出了高的评价。
权利要求
1.一种牙科用组合物，包括SnF2和一种水溶性或水溶胀聚电解质的混合物。
2.权利要求1的牙科用组合物，其中所述水溶性或水溶胀聚电解质是一种交联的水溶性或水溶胀聚电解质。
3.权利要求1或2的牙科用组合物，其中SnF2的存在量占组合物重量的0.1-2％。
4.权利要求1-3之一的牙科用组合物，其中所述水溶性或水溶胀聚电解质的存在量占组合物重量的0.1-20％。
5.权利要求1-4之一的牙科用组合物，进一步包括一种无水的湿润剂，它选自甘油、山梨糖醇和其它可食用的多元醇诸如聚乙二醇，用量占组合物重量的15-98％。
6.权利要求1-5之一的牙科用组合物，其中水溶性或水溶胀聚电解质是一种超吸收的丙烯酸酯类聚合物。
7.权利要求1-5之一的牙科用组合物，其中水溶性或水溶胀聚电解质是一种交联的聚丙烯酸。
8.以凝胶或牙膏形式存在的权利要求1-7之一的牙科用组合物。
9.以预洗漱或洗漱用浓缩物的形式存在的权利要求1-7之一的牙科用组合物。
10.用于过敏牙齿治疗的权利要求1-9之一的牙科用组合物。
11.SnF2和一种水溶性或水溶胀聚电解质的混合物在制备过敏牙齿治疗的药物中的用途。
12.权利要求11的用途，其中该药物是一种权利要求1-9之一的牙科用组合物。
全文摘要
本发明提供了一种用于清洁和治疗过敏牙齿的脱敏剂,其中主要的脱敏组分是SnF
文档编号A61K8/19GK1348354SQ0080656
公开日2002年5月8日 申请日期2000年3月10日 优先权日1999年3月10日
发明者格雷戈里·P·多德, 肯尼斯·J·马科维茨 申请人:布洛克制药公司