专利名称：新化合物及其制备和用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及新颖的化合物，包含该化合物的药物组合物，该化合物的制备方法，以及该化合物的药物用途。更具体地，本发明的化合物可用于治疗和/或预防核受体、尤其是过氧化物酶体增殖体激活的受体(PPAR)介导的疾病。
背景技术：
冠状动脉疾病(CAD)是造成II型糖尿病和代谢综合征病人(即属于受损的葡萄糖耐受性、胰岛素耐性、高甘油三酯血症和/或肥胖症类别的“死亡四重奏”的病人)死亡的主要原因。
促使血清脂质减少的纤维化物(fibrate)和抗糖尿病的噻唑烷二酮(thiazolidinediones)分别具有适当有效的降低甘油三酯的活性，尽管它们对在II型糖尿病或代谢综合征病人中经常观察到的血脂异常(dyslipidaemia)既不是有力的也不是有效的，不足以成为单一的药物选择。噻唑烷二酮还有效地降低II型糖尿病的动物模型和人的循环葡萄糖水平。但是，纤维化物类的化合物对糖血症(glycaemia)没有有益的作用。对这些化合物的分子作用的研究表明，噻唑烷二酮和纤维化物是这样发挥它们的作用的，即通过激活PPAR族的独特的转录因子，分别导致特异性酶和阿朴脂蛋白(apolipoproteins)的表达增加和降低，二者均在调节血浆甘油三酯含量中起着关键作用。一方面，纤维化物是PPARα激活剂，主要作用于肝脏；另一方面，噻唑烷二酮是PPARγ的高度亲合性配体，主要作用于脂肪组织。
脂肪组织在脂质动态平衡和维持脊椎动物能量平衡中扮演中心角色。在营养丰富时，脂肪细胞以甘油三脂的形式贮存能量，并且在营养丧失时以游离脂肪酸的形式释放能量。在整个生命中，白色脂肪组织的发育是一种连续分化过程的结果。很多证据表明，PPARγ活化的主要作用是引起和调节这种细胞的分化。在脂肪细胞分化期间，诱导出若干种高度专一化的蛋白质，它们中的大多数参与脂肪的贮存和代谢。从PPARγ的活化到葡萄糖代谢的变化的准确联系，最显著的是肌肉中胰岛素耐性的降低，还不清楚。一种可能的联系是通过游离的脂肪酸，致使PPARγ的活化作用在脂肪组织中而不是肌肉组织中诱导出脂蛋白脂肪酶(LPL)、脂肪酸转移蛋白(FATP)和乙酰辅酶A合成酶(ACS)。这又显著地降低了血浆中游离脂肪酸的浓度，并且由于细胞水平的底物竞争，骨骼肌与其它高新陈代谢速率的组织最终由脂肪酸氧化转化为葡萄糖氧化，而结果是胰岛素耐性的降低。
PPARα参与促进脂肪酸的β-氧化。在啮齿动物中，PPARα介导的参与脂肪酸新陈代谢的基因的表达变化是以过氧物酶体的增殖现象、多效性的细胞应答为基础的，主要限于肝和肾，并且可以导致啮齿动物形成肝癌。在人类中没有发现过氧物酶体的增殖现象。除了在啮齿动物中过氧物酶体的增殖中的作用之外，PPARα还参与啮齿动物和人类的HDL胆固醇水平的控制。这种作用至少部分是基于PPARα介导的主HDL阿朴脂蛋白、阿朴(apo)A-I和阿朴A-II的翻译调控。纤维化物和脂肪酸的低甘油三酸酯(hypotriglyceridemic)作用也涉及PPARα，而且可以总结如下(I)由于脂蛋白脂肪酶和阿朴C-III水平的变化导致脂解作用的增加和残余颗粒的清除，(II)由于脂肪酸结合蛋白和乙酰辅酶A合成酶的诱导作用，促进了细胞的脂肪酸摄取及其后续的向乙酰辅酶A衍生物的转化，(III)诱导脂肪酸氧化的途径，(IV)降低脂肪酸和甘油三酯的合成，以及最终(V)降低VLDL的产生。因此，强化富含甘油三酯颗粒的分解作用以及降低VLDL颗粒的分泌作用构成了对纤维化物的低血脂作用作贡献的机理。
已经报道了很多化合物可用于治疗高血糖症、高血脂症和高胆固醇血症(US 5306726，PCT公开号为WO 91/19702，WO 95/03038，WO 96/04260，WO 94/13650，WO 94/01420，WO 97/36579，WO/25042，WO 95/17394，WO 99/08501，WO 99/19313和WO 99/16758)。
发明概述单一方案的葡萄糖降低没有克服与II型糖尿病和代谢综合征有关的大血管并发症。因此，治疗II型糖尿病和代谢综合征的新方法，必须以降低与这些综合征相关的明显的高甘油三酯血症以及缓和高血糖症为目标。
纤维化物和噻唑烷二酮的临床活性表明，对具有结合的PPARα和PPARγ活化作用的化合物的研究，应该导致有效降低葡萄糖和甘油三酯的药物的发现，该药物在治疗II型糖尿病和代谢综合征中具有巨大潜力(即削弱葡萄糖耐受力、胰岛素耐性、高甘油三酯血症和/或肥胖症)。
发明详述因此，本发明涉及通式(I)的化合物 其中A1和A2互相独立地为5-6元的单环或9-10元的双环，这些环任选地被一个或多个卤素、全卤代甲基、羟基、硝基、氰基、甲酰基或C1-12-烷基、(C3-6-环烷基)C1-6-烷基、C4-12-链烯炔基(alkenynyl)、C2-12-链烯基、C2-12-炔基、C1-12-烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、芳烷氧基、杂环基、杂芳基、杂芳烷基、杂芳氧基、杂芳烷氧基、酰基、酰氧基、羟基C1-12-烷基、氨基、酰氨基、C1-12-烷基-氨基、C1-6-二烷基氨基、芳基氨基、芳基烷基氨基、氨基C1-12-烷基、C1-12-烷氧基羰基、烷基氨基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、C1-12-烷氧基C1-12-烷基、芳氧基C1-12-烷基、芳烷氧基C1-12-烷基、芳硫基、C1-12-烷硫基、硫代C1-12-烷基、C1-12-烷氧基羰基氨基、芳氧基羰基氨基、芳烷氧基羰基氨基、-COR1或-SO2R2所取代，其中R1和R2互相独立地选自羟基、卤素、全卤代甲基、C1-6-烷氧基或氨基，其任选地被一个或多个C1-6-烷基、全卤代甲基或芳基所取代；其任选地被一个或多个卤素、全卤代甲基、羟基、硝基或氰基所取代；Z为C、CR3，其中R3为氢、卤素、全卤代甲基、C1-12-烷基、C4-12-链烯炔基、C2-12-链烯基、C2-12-炔基、C1-12-烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、杂芳氧基、杂芳烷氧基、酰基、酰氧基、羟基C1-12-烷基、C1-12-烷氧基C1-12-烷基、芳氧基C1-12-烷基、芳烷氧基C1-12-烷基、硫代C1-12-烷基、-COR4或-SO2R11，这里R4和R11互相独立地选自羟基、卤素、全卤代甲基、C1-6-烷氧基或氨基，其任选地被一个或多个C1-6-烷基、全卤代甲基或芳基所取代，其任选地被一个或多个卤素、全卤代甲基、羟基、硝基或氰基所取代；Q为O、S、NR12，其中R12为氢、全卤代甲基、C1-12-烷基、C4-12-链烯炔基、C2-12-链烯基、C2-12-炔基、芳基、芳烷基、杂环基、杂芳基、杂芳烷基、酰基、羟基C1-12-烷基、氨基C1-12-烷基、C1-12-烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、C1-12-烷氧基C1-12-烷基、芳氧基C1-12-烷基、芳烷氧基C1-12-烷基、硫代C1-12-烷基、-COR13或-SO2R14，其中R13和R14互相独立地选自羟基、全卤代甲基、C1-6-烷氧基或氨基，其任选地被一个或多个C1-6-烷基、全卤代甲基或芳基所取代，其任选地被一个或多个卤素、全卤代甲基、羟基、硝基或氰基所取代； 代表单键或双键；Ar代表亚芳基、亚杂芳基或二价的杂环基，每种基团均可任选地被一个或多个卤素、C1-6-烷基、氨基、羟基、C1-6-烷氧基或芳基所取代；R5代表氢、羟基、卤素、C1-12-烷氧基、C1-12-烷基、C4-12-链烯炔基、C2-12-链烯基、C2-12-炔基或芳烷基；其任选地被一个或多个卤素、全卤代甲基、羟基、硝基或氰基所取代，或者R5与R6一起成键；R6代表氢、羟基、卤素、C1-12-烷氧基、C1-12-烷基、C4-12-链烯炔基、C2-12-链烯基、C2-12-炔基、酰基或芳烷基，其任选地被一个或多个卤素、全卤代甲基、羟基、硝基或氰基所取代，或者R6与R5一起成键；M代表OR7，其中R7为氢、C1-12-烷基、C4-12-链烯炔基、C2-12-链烯基、C2-12-炔基、芳基、芳烷基、C1-12-烷氧基C1-12-烷基、C1-12-烷氧基羰基、芳氧基羰基、C1-12-烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、酰基、杂环基、杂芳基或杂芳烷基，其任选地被一个或多个卤素、全卤代甲基、羟基、硝基或氰基所取代，或者M代表COYR8；R8代表氢、C1-12-烷基、C4-12-链烯炔基、C2-12-链烯基、C2-12-炔基、芳基、芳烷基、杂环基、杂芳基或杂芳烷基，其任选地被一个或多个卤素、全卤代甲基、羟基、硝基或氰基所取代；Y代表氧、硫或NR10，其中R10为氢、C1-12-烷基、芳基、羟基C1-12-烷基或芳烷基，或者当Y为NR10时，R8与R10可以形成5或6元含氮的环，其任选地被一个或多个C1-6-烷基所取代；k为1-2的整数，n为0-3的整数，而m为0-1的整数；或者其与可药用的酸或碱的盐，或者其任意的旋光异构体或旋光异构体的混合物，包括外消旋的混合物，或者任意的互变异构体形式。
在一优选的实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中A1和A2互相独立地为5-6元的单环或9-10元的双环，这些环任选地被一个或多个卤素、全卤代甲基、羟基、C1-6-烷基、(C3-6-环烷基)C1-6-烷基、C4-6-链烯炔基、C2-6-链烯基、C2-6-炔基、C1-6-烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、芳烷氧基、杂环基、杂芳基、杂芳烷基、杂芳氧基、杂芳烷氧基、酰基、羟基C1-6-烷基、C1-6-烷基-氨基、C1-6-二烷基氨基、芳基氨基、芳烷基氨基、氨基C1-6-烷基、C1-6-烷氧基羰基、烷基氨基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、C1-6-烷氧基C1-6-烷基、芳氧基C1-6-烷基或芳烷氧基C1-6-烷基所取代。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中A1和A2互相独立地为5-6元的单环或9-10元的双环，这些环任选地被一个或多个卤素、全卤代甲基、羟基、C1-6-烷基、(C3-6-环烷基)C1-6-烷基、C4-6-链烯炔基、C2-6-链烯基、C2-6-炔基、C1-6-烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、芳烷氧基、杂环基、杂芳基、杂芳烷基、杂芳氧基、杂芳烷氧基、酰基、羟基C1-6-烷基、C1-6-烷基-氨基、C1-6-二烷基氨基、芳基氨基、芳烷基氨基、氨基C1-6-烷基、C1-6-烷氧基C1-6-烷基、芳氧基C1-6-烷基或芳烷氧基C1-6-烷基所取代。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中A1和A2互相独立地为5-6元的单环或9-10元的双环，这些环任选地被一个或多个卤素、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基或芳基所取代。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中A1和A2互相独立地为5-6元的单环，这些环任选地被一个或多个卤素、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基或芳基所取代。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中Z为双键末端的碳原子，或者Z为CR3，这里R3为氢、卤素、全卤代甲基、C1-12-烷基、C4-12-链烯炔基、C2-12-链烯基、C2-12-炔基、C1-12-烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、杂芳氧基、杂芳烷氧基、酰基、酰氧基、羟基C1-12-烷基、C1-12-烷氧基C1-12-烷基、芳氧基C1-12-烷基、芳烷氧基C1-12-烷基、硫代C1-12-烷基、-COR4或-SO2R11，这里R4和R11互相独立地选自羟基、卤素、全卤代甲基、C1-6-烷氧基或氨基，其任选地被一个或多个C1-6-烷基、全卤代甲基或芳基所取代，其任选地被一个或多个卤素、全卤代甲基、羟基、硝基或氰基所取代。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中Z为双键末端的碳原子，或者Z为CR3，这里R3为氢、卤素、全卤代甲基、C1-6-烷基、C4-6-链烯炔基、C2-6-链烯基、C2-6-炔基、C1-6-烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、杂芳氧基、杂芳烷氧基、酰基、酰氧基、羟基C1-6-烷基、C1-6-烷氧基C1-6-烷基、芳氧基C1-6-烷基、芳烷氧基C1-6-烷基、硫代C1-6-烷基、-COR4或-SO2R11，这里R4和R11互相独立地选自羟基、卤素、全卤代甲基、C1-6-烷氧基或氨基，其任选地被一个或多个C1-6-烷基、全卤代甲基或芳基所取代，其任选地被一个或多个卤素、全卤代甲基、羟基、硝基或氰基所取代。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中Z为双键末端的碳原子，或者Z为CR3，这里R3为氢、卤素、全卤代甲基、C1-6-烷基、C4-6-链烯炔基、C2-6-链烯基、C2-6-炔基、C1-6-烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、杂芳氧基、杂芳烷氧基、C1-6-烷氧基C1-6-烷基、芳氧基C1-6-烷基或芳烷氧基C1-6-烷基。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中Z为双键末端的碳原子，或者Z为CR3，这里R3为氢。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中Q为O、S或NR12，这里R12为氢、全卤代甲基、C1-6-烷基、C4-6-链烯炔基、C2-6-链烯基、C2-6-炔基、芳基、芳烷基、杂环基、杂芳基、杂芳烷基、酰基、羟基C1-6-烷基、氨基C1-6-烷基、C1-6-烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、C1-6-烷氧基C1-6-烷基、芳氧基C1-6-烷基、芳烷氧基C1-6-烷基、硫代C1-6-烷基、-COR13或-SO2R14，其中R13和R14互相独立地选自羟基、全卤代甲基、C1-6-烷氧基或氨基，其任选地被一个或多个C1-6-烷基、全卤代甲基或芳基所取代，所述芳基任选地被一个或多个卤素或全卤代甲基所取代。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中Q为O、S或NR12，这里R12为氢、全卤代甲基、C1-6-烷基、芳基、芳烷基、杂芳烷基或酰基。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中Q为O或S。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中Q为O。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中Ar代表亚芳基或亚杂芳基，或者代表二价的杂环基，每种基团均可任选地被一个或多个卤素、C1-6-烷基或C1-6-烷氧基所取代。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中Ar代表亚芳基或亚杂芳基。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中Ar代表亚芳基。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R5代表氢、羟基、卤素、C1-6-烷氧基、C1-6-烷基、C4-6-链烯炔基、C2-6-链烯基、C2-6-炔基或芳烷基，其任选地被一个或多个卤素或全卤代甲基所取代，或者R5与R6一起成键。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R5代表氢、卤素、C1-6-烷氧基、C1-6-烷基或全卤代甲基，或者R5与R6一起成键。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R5代表氢、卤素，或者R5与R6一起成键。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R5代表氢。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R6代表氢、C1-6-烷氧基、C1-6-烷基、C4-6-链烯炔基、C2-6-链烯基、C2-6-炔基、酰基或芳烷基，其任选地被一个或多个卤素或全卤代甲基所取代，或者R6与R5一起成键。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R6代表氢、卤素或C1-6-烷氧基，或者R6与R5一起成键。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R6代表氢或C1-6-烷氧基，或者R6与R5一起成键。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R6代表氢。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中M代表OR7，这里R7为氢、C1-6-烷基、C4-6-链烯炔基、C2-6-链烯基、C2-6-炔基、芳基、芳烷基、C1-6-烷氧基C1-6-烷基、C1-6-烷氧基羰基、芳氧基羰基、C1-6-烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、酰基、杂环基、杂芳基或杂芳烷基，其任选地被一个或多个卤素、全卤代甲基、羟基、硝基或氰基所取代。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中M代表OR7，这里R7为氢、C1-6-烷基、C4-6-链烯炔基、C2-6-链烯基、C2-6-炔基、芳基、芳烷基、C1-6-烷氧基C1-6-烷基、杂环基、杂芳基或杂芳烷基，其任选地被一个或多个卤素或全卤代甲基所取代。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中M代表OR7，这里R7为C1-6-烷基，或者M为COYR8。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中M代表OR7，这里R7为乙基，或者M为COYR8。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R8代表氢、C1-6-烷基、C4-6-链烯炔基、C2-6-链烯基、C2-6-炔基、芳基、芳烷基、杂环基、杂芳基或杂芳烷基，其任选地被一个或多个卤素、全卤代甲基、羟基、硝基或氰基所取代。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R8代表氢、C1-6-烷基、C4-6-链烯炔基、C2-6-链烯基、C2-6-炔基、芳基、芳烷基、杂环基、杂芳基或杂芳烷基，其任选地被一个或多个卤素或全卤代甲基所取代。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R8代表氢、C1-6-烷基。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R8代表氢、甲基或乙基。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中Y代表氧、硫或NR10，这里R10为氢、C1-6-烷基、芳基、羟基C1-6-烷基或芳烷基，或者当Y为NR10时，R8与R10可以形成5或6元含氮的环，其任选地被一个或多个C1-6-烷基所取代。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中Y代表氧或NR10，这里R10为氢、C1-6-烷基、芳基或芳烷基，或者当Y为NR10时，R8与R10可以形成5或6元含氮的环，其任选地被一个或多个C1-6-烷基所取代。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中Y代表氧。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中k为1-2的整数。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中n和m为1。
本发明的优选化合物为2-乙氧基-3-{4-[3-苯基-3-(4-甲基苯基)-烯丙氧基]-苯基}-丙酸乙酯，2-乙氧基-3-{4-[3-苯基-3-(4-甲基苯基)-烯丙氧基]-苯基}-丙酸，3-{4-[3-(2-氯-苯基)-3-苯基-烯丙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸乙酯，3-{4-[3-(2-氯-苯基)-3-苯基-烯丙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸，3-{4-[3，3-双(4-甲氧基-苯基)-烯丙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸乙酯，
3-{4-[3，3-双(4-甲氧基-苯基)-烯丙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸，3-{4-[3-苯基-3-(联苯-4-基)-烯丙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸乙酯，3-{4-[3-苯基-3-(联苯-4-基)-烯丙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸，2-乙氧基-3-{4-[3-苯基-3-(噻吩-2-基)-烯丙氧基]-苯基}-丙酸乙酯，2-乙氧基-3-{4-[3-苯基-3-(噻吩-2-基)-烯丙氧基]-苯基}-丙酸，2-乙氧基-3-{4-[3-苯基-3-(吡啶-2-基)-烯丙氧基]-苯基}-丙酸乙酯，2-乙氧基-3-{4-[3-苯基-3-(吡啶-2-基)-烯丙氧基]-苯基}-丙酸，3-[4-(3，3-二苯基-丙氧基)-苯基]-2-乙氧基-丙酸乙酯，3-[4-(3，3-二苯基-丙氧基)-苯基]-2-乙氧基-丙酸，2-乙氧基-3-{4-[3-苯基-3-(4-甲基苯基)-丙氧基]-苯基}-丙酸乙酯，2-乙氧基-3-{4-[3-苯基-3-(4-甲基苯基)-丙氧基]-苯基}-丙酸，3-{4-[3-苯基-3-(联苯-4-基)-丙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸乙酯，3-{4-[3-苯基-3-(联苯-4-基)-丙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸，2-{4-[3，3-双(4-甲氧基-苯基)-烯丙氧基]-苄基}-丙二酸二甲酯，(E)-(2S)-2-乙氧基-3-{4-[3-(4-呋喃-2-基-苯基)-3-苯基-烯丙氧基]-苯基}-丙酸乙酯，(E)-(2S)-2-乙氧基-3-{4-[3-(4-呋喃-2-基-苯基)-3-苯基-烯丙氧基]-苯基}-丙酸，(E)-(2S)-3-[4-(3-联苯-4-基-3-苯基-烯丙氧基)-苯基]-2-乙氧基-丙酸乙酯，(E)-(2S)-3-[4-(3-联苯-4-基-3-苯基-烯丙氧基)-苯基]-2-乙氧基-丙酸，(E，Z)-(2S)-3-[4-(3-联苯-4-基-3-苯基-烯丙氧基)-苯基]-2-乙氧基-丙酸乙酯，(E，Z)-(2S)-3-[4-(3-联苯-4-基-3-苯基-烯丙氧基)-苯基]-2-乙氧基-丙酸，3-{4-[3，3-双(3-甲基-噻吩-2-基)-烯丙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸乙酯，3-{4-[3，3-双(4-溴-苯基)-烯丙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸乙酯，3-{4-[3，3-双(4-溴-苯基)-烯丙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸，2-乙氧基-3-[4-(3-苯基-3-吡啶-4-基-烯丙氧基)-苯基]-丙酸乙酯，2-乙氧基-3-[4-(3-苯基-3-吡啶-4-基-烯丙氧基)-苯基]-丙酸，(E，Z)-(2S)-2-乙氧基-3-{4-[3-(4-甲氧基苯基)-3-噻吩-2-基-烯丙氧基]-苯基}-丙酸乙酯，
(E，Z)-(2S)-2-乙氧基-3-{4-[3-(4-甲氧基苯基)-3-噻吩-2-基-烯丙氧基]-苯基}-丙酸，(E，Z)-(2S)-2-乙氧基-3-[4-(3-苯基-3-对甲苯基-烯丙氧基)-苯基]-丙酸乙酯，(E，Z)-(2S)-2-乙氧基-3-[4-(3-苯基-3-对甲苯基-烯丙氧基)-苯基]-丙酸，(2S)-3-[4-(3，3-二苯基-烯丙氧基)-苯基]-2-乙氧基-丙酸乙酯，(2S)-3-[4-(3，3-二苯基-烯丙氧基)-苯基]-2-乙氧基-丙酸，(Z)-(2S)-2-乙氧基-3-{4-[3-(4-氟苯基)-3-苯基-烯丙氧基]-苯基}-丙酸乙酯，(Z)-(2S)-2-乙氧基-3-{4-[3-(4-氟苯基)-3-苯基-烯丙氧基]-苯基}-丙酸，(E)-(2S)-2-乙氧基-3-{4-[3-(4-氟苯基)-3-苯基-烯丙氧基]-苯基}-丙酸乙酯，(E)-(2S)-2-乙氧基-3-{4-[3-(4-氟苯基)-3-苯基-烯丙氧基]-苯基}-丙酸，(2S)-3-{4-[3，3-双(4-甲氧基苯基)-烯丙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸乙酯，(2S)-3-{4-[3，3-双(4-甲氧基苯基)-烯丙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸，(2S)-3-[4-(3，3-二对甲苯基-烯丙氧基)-苯基]-2-乙氧基-丙酸乙酯，(2S)-3-[4-(3，3-二对甲苯基-烯丙氧基)-苯基]-2-乙氧基-丙酸，(Z)-(2S)-3-[4-(3-联苯-4-基-3-苯基-烯丙氧基)-苯基]-2-乙氧基-丙酸，(Z)-(2S)-3-{4-[3-(4-溴苯基)-3-苯基-烯丙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸乙酯，(Z)-(2S)-3-{4-[3-(4-溴苯基)-3-苯基-烯丙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸，(2S)-3-[4-(3，3-双-联苯-4-基-烯丙氧基)-苯基]-2-乙氧基-丙酸乙酯，(2S)-3-[4-(3，3-双联苯-4-基-烯丙氧基)-苯基]-2-乙氧基-丙酸，(2S)-3-{4-[3，3-双(4-溴苯基)-烯丙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸乙酯，(2S)-3-{4-[3，3-双(4-溴苯基)-烯丙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸，(Z)-(2S)-2-乙氧基-3-{4-[3-(4-呋喃-2-基-苯基)-3-苯基-烯丙氧基]-苯基}-丙酸乙酯，(Z)-(2S)-2-乙氧基-3-{4-[3-(4-呋喃-2-基-苯基)-3-苯基-烯丙氧基]-苯基}-丙酸，(E)-(2S)-3-{4-[3-(4-溴苯基)-3-苯基-烯丙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸乙酯，
(E)-(2S)-3-{4-[3-(4-溴苯基)-3-苯基-烯丙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸，(2S)-3-{4-[3，3-双(4-呋喃-2-基-苯基)-烯丙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸乙酯，(2S)-3-{4-[3，3-双(4-呋喃-2-基-苯基)-烯丙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸，(E，Z)-(2S)-3-[4-(3-联苯-4-基-3-对甲苯基-烯丙氧基)-苯基]-2-乙氧基-丙酸乙酯，(E，Z)-(2S)-3-[4-(3-联苯-4-基-3-对甲苯基-烯丙氧基)-苯基]-2-乙氧基-丙酸，(E，Z)-(2R)-3-[4-(3-联苯-4-基-3-苯基-烯丙氧基)-苯基]-2-乙氧基-丙酸乙酯；或者其与可药用的酸或碱的盐，或者其任意的旋光异构体或旋光异构体的混合物，包括外消旋的混合物，或者任意的互变异构体形式。
在上述结构式和整个本说明书中，下面的术语具有指定的意义本文所使用的术语“C1-n′-烷基”，其中n′可以从2至12，代表具有1至规定数目碳原子的支链或直链或环状的烷基基团。这类基团的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基等，以及环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基等。
本文所使用的术语“C2-n′-链烯基”，其中n′可以从3至15，代表具有2至规定数目碳原子和至少一个双键的烯属不饱和的支链或直链烃基。其实例包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、烯丙基、异丙烯基、1，3-丁二烯基、1-丁烯基、己烯基、戊烯基等。
本文所使用的术语“C2-n′-炔基”，其中n′可以从3至15，代表具有2至规定数目碳原子和至少一个三键的不饱和的支链或直链烃基。其实例包括但不限于1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基等。
本文所使用的术语“C4-n′-链烯炔基”，其中n′可以从5至15，代表具有4至规定数目碳原子和至少一个双键与至少一个三键的不饱和的支链或直链烃基。其实例包括但不限于1-戊烯-4-炔基、3-戊烯-1-炔基、1，3-己二烯-5-炔基等。
本文所使用的术语“C1-12-烷氧基”，无论单独使用还是组合使用，包括那些具有指定长度的C1-12-烷基，该烷基具有直链或支链或环状的构型，并通过醚氧原子上具有自由价键的醚氧原子连接。直链烷氧基的实例有甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基等。支链烷氧基的实例有异丙氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、异戊氧基、异己氧基等。环状烷氧基的实例有环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基等。
本文所使用的术语“C1-12-烷硫基”，无论单独使用还是组合使用，均是指直链或支链或环状的一价取代基，该取代基包括通过硫原子上具有自由价键的二价硫原子连接的C1-12-烷基，且具有1至12个碳原子，例如甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基、戊硫基等。环状烷硫基的实例有环丙硫基、环丁硫基、环戊硫基和环己硫基等。
本文所使用的术语“C1-12-烷基氨基”，无论单独使用还是组合使用，均是指直链或支链或环状的一价取代基，该取代基包括通过氮原子上具有自由价键的氨基连接的C1-12-烷基，例如甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、丁基氨基、戊基氨基等。环状烷基氨基的实例有环丙基氨基、环丁基氨基、环戊基氨基和环己基氨基等。
本文所使用的术语“羟基C1-12-烷基”，无论单独使用还是组合使用，均是指本文所定义的其上连接有羟基的C1-12-烷基，如羟乙基、1-羟基丙基、2-羟基丙基等。
本文所使用的术语“芳基氨基”，无论单独使用还是组合使用，均是指本文所定义的通过氮原子上具有自由价键的氨基连接的芳基，如苯基氨基、萘基氨基等。
本文所使用的术语“芳烷基氨基”，无论单独使用还是组合使用，均是指本文所定义的通过氮原子上具有自由价键的氨基连接的芳烷基，如苄基氨基、苯乙基氨基、3-苯基丙基氨基、1-萘基甲基氨基、2-(1-萘基)乙基氨基等。
本文所使用的术语“氨基C1-12-烷基”，无论单独使用还是组合使用，均是指本文所定义的其上连接有氨基的C1-12-烷基，如氨基乙基、1-氨基丙基、2-氨基丙基等。
本文所使用的术语“芳氧基羰基”，无论单独使用还是组合使用，均是指本文所定义的通过碳原子上具有自由价键的羰基连接的芳氧基，如苯氧基羰基、1-萘氧基羰基或2-萘氧基羰基等。
本文所使用的术语“芳烷氧基羰基”，无论单独使用还是组合使用，均是指本文所定义的通过碳原子上具有自由价键的羰基连接的芳烷氧基，如苄氧基羰基、苯乙氧基羰基、3-苯丙氧基羰基、1-萘甲氧基羰基、2-(1-萘基)乙氧基羰基等。
本文所使用的术语“C1-12-烷氧基C1-12-烷基”，无论单独使用还是组合使用，均是指本文所定义的其上连接有本文所定义的C1-12-烷氧基的C1-12-烷基，如甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基乙基等。
本文所使用的术语“芳氧基C1-12-烷基”，无论单独使用还是组合使用，均是指本文所定义的其上连接有本文所定义的芳氧基的C1-12-烷基，如苯氧基甲基、苯氧基十二烷基、1-萘氧基乙基、2-萘氧基丙基等。
本文所使用的术语“芳烷氧基C1-12-烷基”，无论单独使用还是组合使用，均是指本文所定义的其上连接有本文所定义的芳烷氧基的C1-12-烷基，如苄氧基甲基、苯乙氧基十二烷基、3-苯基丙氧基乙基、1-萘基甲氧基丙基、2-(1-萘基)乙氧基甲基等。
本文所使用的术语“硫代C1-12-烷基”，无论单独使用还是组合使用，均是指本文所定义的其上连接有式-SR的C1-12-烷基，其中R为氢、C1-6-烷基或芳基，如硫代甲基、甲基硫代甲基、苯基硫代乙基等。
本文所使用的术语“C1-12-烷氧基羰基氨基”，无论单独使用还是组合使用，均是指本文所定义的通过氮原子上具有自由价键的氨基连接的C1-12-烷氧基羰基，如甲氧基羰基氨基、乙氧基羰基氨基、丙氧基羰基氨基、异丙氧基羰基氨基、正丁氧基羰基氨基、叔丁氧基羰基氨基等。
本文所使用的术语“芳氧基羰基氨基”，无论单独使用还是组合使用，均是指本文所定义的通过氮原子上具有自由价键的氨基连接的芳氧基羰基，如苯氧基羰基氨基、1-萘氧基羰基氨基或2-萘氧基羰基氨基等。
本文所使用的术语“芳烷氧基羰基氨基”，无论单独使用还是组合使用，均是指本文所定义的通过氮原子上具有自由价键的氨基连接的芳烷氧基羰基，如苄氧基羰基氨基、苯乙氧基羰基氨基、3-苯基丙氧基羰基氨基、1-萘基甲氧基羰基氨基、2-(1-萘基)乙氧基羰基氨基等。
术语“芳基”是指包括芳环的基团，如羧酸芳环，其选自任选地被卤素、氨基、羟基、C1-6-烷基或C1-6-烷氧基等所取代的苯基、萘基、(1-萘基或2-萘基)等。
术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
术语“全卤代甲基”是指三氟甲基、三氯甲基、三溴甲基或三碘甲基。
本文所使用的术语“C1-6-二烷基氨基”是指其中的两个氢原子独立地被具有指定数目碳原子的直链或支链的饱和烃链取代的氨基，如二甲基氨基、N-乙基-N-甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、N-(正丁基)-N-甲基氨基、二(正戊基)氨基等。
本文所使用的术语“酰基”是指一价的取代基，该取代基包含通过羰基相连的C1-6-烷基，如乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、新戊酰基、戊酰基等。
本文所使用的术语“酰氧基”是指本文所定义的与氧原子上具有自由价键的氧原子连接的酰基，如乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、异丁酰氧基、新戊酰氧基、戊酰氧基等。
本文所使用的术语“C1-12-烷氧基羰基”是一价的取代基，该取代基包含通过羰基连接的C1-12-烷氧基，如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、正丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、3-甲基丁氧基羰基、正己氧基羰基等。
本文所使用的术语“杂芳基”，无论单独使用还是组合使用，均是指一价的取代基，该取代基包含5-6元的单环芳香体系或9-10元的双环芳香体系，所述芳香体系包含一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子，如呋喃、噻吩、吡咯、咪唑、吡唑、三唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、异噻唑、异噁唑、噁唑、噁二唑、噻二唑、喹啉、异喹啉、喹唑啉、喹喔啉、吲哚、苯并咪唑、苯并呋喃、蝶啶和嘌呤等。
本文所使用的术语“杂亚芳基”，无论单独使用还是组合使用，均是指二价的基团，该基团包含5-6元的单环芳香体系或9-10元的双环芳香体系，所述芳香体系包含一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子，如呋喃、噻吩、吡咯、咪唑、吡唑、三唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、异噻唑、异噁唑、噁唑、噁二唑、噻二唑、喹啉、异喹啉、喹唑啉、喹喔啉、吲哚、苯并咪唑、苯并呋喃、蝶啶和嘌呤等。
本文所使用的术语“杂芳氧基”，无论单独使用还是组合使用，均是指本文所定义的通过氧原子上具有自由价键的氧原子相连的杂芳基，如与氧原子相连的吡咯、咪唑、吡唑、三唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、异噻唑、异噁唑、噁唑、噁二唑、噻二唑、喹啉、异喹啉、喹唑啉、喹喔啉、吲哚、苯并咪唑、苯并呋喃、蝶啶和嘌呤等。
本文所使用的术语“芳烷基”是指被芳香性的碳氢化物取代的具有1至6个碳原子的直链或支链的饱和碳链，如苄基、苯乙基、3-苯基丙基、1-萘基甲基、2-(1-萘基)乙基等。
本文所使用的术语“芳氧基”是指苯氧基、1-萘氧基、2-萘氧基等。
本文所使用的术语“芳烷氧基”是指被芳香性的碳氢化物取代的C1-6-烷氧基，如苄氧基、苯乙氧基、3-苯基丙氧基、1-萘基甲氧基、2-(1-萘基)乙氧基等。
本文所使用的术语“杂芳烷基”是指被杂芳基取代的具有1至6个碳原子的直链或支链的饱和碳链，如(2-呋喃基)甲基、(3-呋喃基)甲基、(2-噻吩基)甲基、(3-噻吩基)甲基、(2-吡啶基)甲基、1-甲基-1-(2-嘧啶基)乙基等。
本文所使用的术语“杂芳基烷氧基”是指本文所定义的通过氧原子上具有自由价键的氧原子连接的杂芳烷基，如与氧原子相连的(2-呋喃基)甲基、(3-呋喃基)甲基、(2-噻吩基)甲基、(3-噻吩基)甲基、(2-吡啶基)甲基、1-甲基-1-(2-嘧啶基)乙基等。
本文所使用的术语“酰氨基”是指其中的一个氢原子被酰基取代的氨基，如乙酰氨基、丙酰氨基、异丙酰氨基等。
本文所使用的术语“(C3-6-环烷基)C1-6-烷基”，无论单独使用还是组合使用，均是指被C3-6-环烷基单取代的具有1至6个碳原子的直链或支链的饱和碳链，所述C3-6-环烷基可任选地被C1-6-烷基、卤素、羟基或C1-6-烷氧基单取代或多取代，如环丙基甲基、(1-甲基环丙基)甲基、1-(环丙基)乙基、环戊基甲基、环己基甲基等。
本文所使用的术语“芳基硫基”，无论单独使用还是组合使用，均是指通过硫原子上具有自由价键的二价硫原子连接的芳基，所述芳基可任选地被C1-6-烷基、卤素、羟基或C1-6-烷氧基所取代，如苯硫基、(4-甲基苯基)-硫基、(2-氯苯基)-硫基等。
本文所使用的术语“C1-6-烷基氨基羰基”是指一价的取代基，该取代基包含通过羰基连接的C1-6-单烷基氨基，如甲基氨基羰基、乙基氨基羰基、正丙基氨基羰基、异丙基氨基羰基、正丁基氨基羰基、仲丁基氨基羰基、异丁基氨基羰基、叔丁基氨基羰基、正戊基氨基羰基、2-甲基丁基氨基羰基、3-甲基丁基氨基羰基、正己基氨基羰基、4-甲基戊基氨基羰基、新戊基氨基羰基、正己基氨基羰基和2，2-二甲基丙基氨基羰基等。
本文所使用的短语“杂环基”是指一价的饱和或不饱和的非芳香性基团，该基团为单环且包含一个或多个，如1至4个碳原子和1至4个N、O或S原子或它们的组合。短语“杂环基”包括但不限于具有一个杂原子的5元杂环(如吡咯烷、吡咯啉等)，于1，2位或1，3位具有两个杂原子的5元杂环(如吡唑啉、吡唑烷、1，2-氧硫杂环戊烷(1，2-oxathiolane)、咪唑烷、咪唑啉、4-噁唑酮等)，具有三个杂原子的5元杂环(如四氢呋咱等)，具有四个杂原子的5元杂环，具有一个杂原子的6元杂环(如哌啶等)，具有两个杂原子的6元杂环(如哌嗪、吗啉等)，具有三个杂原子的6元杂环，以及具有四个杂原子的6元杂环等。
本文所使用的短语“二价的杂环基”是指二价的饱和或不饱和的体系，其为单环且包含包含一个或多个，如1至4个碳原子和1至4个N、O或S原子或它们的组合。该二价的杂环基短语包括但不限于具有一个杂原子的5元杂环(如吡咯烷、吡咯啉等)，于1，2位或1，3位具有两个杂原子的5元杂环(如吡唑啉、吡唑烷、1，2-氧硫杂环戊烷、咪唑烷、咪唑啉、4-噁唑酮等)，具有三个杂原子的5元杂环(如四氢呋咱等)，具有四个杂原子的5元杂环，具有一个杂原子的6元杂环(如哌啶等)，具有两个杂原子的6元杂环(如哌嗪、吗啉等)，具有三个杂原子的6元杂环，以及具有四个杂原子的6元杂环等。
本文所使用的短语“5-6元环”是指不饱和的或饱和的或芳香体系，该体系包含一个或多个碳原子并任选地包含1至4个N、O或S原子或它们的组合。短语“5-6元环”包括但不限于，如环戊基、环己基、苯基、环己烯基、吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑烷基、吡唑烷基、吡唑啉基、哌啶基、哌嗪基、吡咯基、2H-吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶子基、哒嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、异噻唑基、异噁唑基、噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、1，3-二氧杂环戊烷基、1，4-二氧杂环戊烷基等，具有一个杂原子的的5元杂环(如噻吩、吡咯、呋喃等)，于1，2位或1，3位具有两个杂原子的5元杂环(如噁唑、吡唑、咪唑、噻唑、嘌呤等)，具有三个杂原子的5元杂环(如三唑、噻二唑等)，具有四个杂原子的5元杂环，具有一个杂原子的6元杂环(如吡啶、喹啉、异喹啉、菲啶、环庚[b]吡啶等)，具有两个杂原子的6元杂环(哒嗪、肉啉、2，3-二氮杂萘、吡嗪、嘧啶、喹唑啉、吗啉等)，具有三个杂原子的6元杂环(如1，3，5-三嗪等)，具有四个杂原子的6元杂环等。
本文所使用的短语“9-10元双环”是指不饱和的或饱和的或芳香体系，该体系包含一个或多个碳原子并任选地包含1至4个N、O或S原子或它们的组合。短语“9-10元双环”包括但不限于萘、喹啉、异喹啉、吲哚、苯并噻吩、苯并呋喃等。
某些上面定义的术语在前述式(I)中可能不止出现一次，而且在每次出现时，每个术语将彼此独立地进行定义。
本发明还包括本发明化合物的可药用的盐。这种盐包括可药用的酸加成盐、可药用的碱加成盐、可药用的金属盐、铵盐和烷基化铵盐。酸加成盐包括无机酸盐和有机酸盐。适宜的无机酸的有代表性的实例包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、磷酸、硫酸、硝酸等。适宜的有机酸的有代表性的实例包括甲酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、丙酸、苯甲酸、肉桂酸、柠檬酸、富马酸、羟基乙酸(glycolic)、乳酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、草酸、苦味酸、丙酮酸、水杨酸、琥珀酸、甲磺酸、乙磺酸、酒石酸、抗坏血酸、pamoic、双亚甲基水杨酸、乙烷二磺酸、葡糖酸、柠康酸、天冬氨酸、硬脂酸、棕榈酸、EDTA、羟基乙酸、对氨基苯甲酸、谷氨酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、高氯酸盐、硼酸盐、乙酸盐、苯甲酸盐、羟基萘甲酸盐、甘油磷酸盐、酮戊二酸盐等。可药用的无机酸或有机酸加成盐的进一步实例包括J.Pharm.Sci.1997，66，2中列出的可药用的盐，该文献引入本文作为参考。金属盐的实例包括锂、钠、钾、镁盐等。铵盐和烷基化铵盐的实例包括铵、甲基铵、二甲基铵、三甲基铵、乙基铵、羟乙基铵、二乙基铵、丁基铵、四甲基铵盐等。有机碱的实例包括赖氨酸、精氨酸、胍、二乙醇胺、胆碱等。
所述可药用的盐是通过使式I的化合物与1至4当量的碱，如氢氧化钠、甲醇钠、氢化钠、叔丁醇钾、氢氧化钙、氢氧化镁等在醚、THF、甲醇、叔丁醇、二氧六环、异丙醇、乙醇等溶剂中反应而制备的。可以使用溶剂混合物。也可以使用如赖氨酸、精氨酸、二乙醇胺、胆碱、胍及其衍生物等有机碱。作为选择，凡是可应用的酸加成盐均可通过溶剂中的酸处理来制备，所述的酸有盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、乙酸、柠檬酸、马来酸、水杨酸、羟基萘甲酸、抗坏血酸、棕榈酸、琥珀酸、苯甲酸、苯甲磺酸、酒石酸等，所述溶剂有乙酸乙酯、醚、醇、酮、THF、二氧六环等。也可以使用溶剂的混合物。
构成本发明一部分的化合物的立体异构体，可以使用在所有可能的步骤中均处于单一对映异构体形式的反应物来制备，或者在单一对映异构体形式的试剂或催化剂的存在下进行反应来制备，或者通过常规方法拆分立体异构体混合物来制备。一些优选的方法包括使用微生物进行拆分，拆分与手性酸如扁桃酸、樟脑磺酸、酒石酸、乳酸等任何可使用的酸形成的非对映异构体的盐，或者拆分与手性碱如番木鳖碱(brucine)、金鸡纳树生物碱及其衍生物等形成的非对映异构体的盐。常用的方法见Jaques等人编辑的“Enantiomers，Racemates and Resolution”(Wiley Interscience，1981)。更具体地，式I的化合物可以通过用手性胺、氨基酸、由氨基酸衍生的氨基醇进行处理而转化成非对映异构酰胺的1∶1的混合物；可以使用常规的反应条件将酸转化成酰胺；非对映异构体可以通过分级结晶或色谱法进行分离，而且式I化合物的立体异构体可以通过水解纯的非对映异构酰胺来制备。
构成本发明一部分的通式I的化合物的各种多晶型物，可以通过在不同条件下结晶式I的化合物来制备。例如，使用不同的常用溶剂或其混合物进行重结晶；在不同的温度下进行结晶；在结晶过程中使用从非常快至非常慢冷却的不同的冷却方式。多晶型物的存在可以通过固体探针的NMR光谱、IR光谱、示差扫描量热法、粉末X-射线衍射或如此的其它技术来测定。
本发明还包括本发明化合物的前药，该前药一经给药，即通过代谢过程进行化学转化，之后变成具有活性的药物。通常，这类前药是本发明化合物的功能性衍生物，其在体内容易转化成所需的式(I)的化合物。例如，在“Design of Prodrugs”，H.Bundgaard，Elsevier编辑，1985中描述了选择和制备适宜前药衍生物的常规方法。
本发明也包括本发明化合物的活性代谢物。
此外，本发明的式I的化合物可用于治疗和/或预防核受体、特别是过氧物酶体增殖体激活的受体(PPAR)介导的疾病。
另一方面，本发明涉及治疗和/或预防I型或II型糖尿病的方法。
再一方面，本发明涉及一种或多种通式I的化合物或其可药用的盐在制备治疗和/或预防I型或II型糖尿病的药物中的用途。
再一方面，本发明的化合物可用于治疗和/或预防IGT。
再一方面，本发明的化合物可用于治疗和/或预防II型糖尿病。
再一方面，本发明的化合物可用于延缓或预防从IGT到II型糖尿病的发展。
再一方面，本发明的化合物可用于延缓或预防从非胰岛素需求的II型糖尿病到胰岛素需求的II型糖尿病的发展。
又一方面，本发明的化合物降低血糖和甘油三酯的水平，因此可用于治疗和/或预防失调(ailmems)和紊乱，如糖尿病和/或肥胖症。
又一方面，本发明的化合物可用于治疗和/或预防胰岛素耐性(II型糖尿病)、受损的葡萄糖耐受性、血脂异常、与综合征X有关的疾病如高血压、肥胖症、胰岛素耐性、高血糖、动脉粥样硬化、高脂血、冠状动脉疾病、心肌缺血和其它心血管疾病。
又一方面，本发明的化合物可有效地降低哺乳动物细胞，如朗格汉斯胰岛β-细胞的编程性死亡。
又一方面，本发明的化合物可用于治疗某些肾疾病，其中包括肾小球肾炎、肾小球硬化症、肾病综合征、高血压肾硬化。
又一方面，本发明的化合物还可用于改善痴呆的认知功能，治疗糖尿病并发症、牛皮癣、多囊性卵巢综合征(PCOS)，以及预防和治疗骨损失，如骨质疏松症。
本发明还涉及药物组合物，该药物组合物包含作为活性成分的至少一种式I的化合物或者它的任何旋光或几何异构体或互变异构体，包括这些异构体或其可药用的盐与一种或多种可药用的载体或稀释剂的混合物。
此外，本发明涉及通式I的化合物或其互变异构体、立体异构体、多晶型物、可药用的盐或其可药用的溶剂合物在制备药物组合物中的用途，该药物组合物用于治疗和/或预防核受体、特别是过氧物酶体增殖体激活的受体(PPAR)介导的疾病，如上面提到的疾病。
本发明还涉及上述新颖化合物及其衍生物、类似物、互变异构体、立体异构体、多晶型物、可药用的盐或可药用的溶剂合物的制备方法。
该制备方法包括a)使式(II)的化合物，其中的A1和A2如前面所定义的那样，与一种磷酸酯进行Homer Emmons反应， 得到式III的化合物，其中的A1、A2和n如前面所定义的那样。 于是，可以用二异丁基铝氢化物还原式III的化合物，得到式IV的化合物，其中的A1、A2和n如前面所定义的那样。作为选择，式IV的化合物可以通过式II的化合物与(Ph3P)3PCH2(CH2)nCH2OH·Br和BuLi进行Wittig反应来制备。 式IV化合物中的醇基可与式V化合物进行Mitsunobo反应，换句话说，它可以转化成适宜的离去基团(甲磺酰氧基，卤素)并在烷基化的条件下与式V的化合物进行反应，其中Q为OH、SH或氨基，Ar、M、Y和R5-R8如前面所定义的那样， 得到式I的化合物，其中k＝1，A1、A2、Q、Ar、M、Y、n和R5-R8如前面所定义的那样。 可以用标准的水解技术对式(I)的化合物进行酯的去保护，得到式I的化合物，其中Y为O，k＝1，而A1、A2、Q、Ar、M、n和R5-R8则如前面所定义的那样。
在钯催化下对式IV的化合物进行氢化，得到式VI的化合物，其中A1、A2和n如前面所定义的那样 式VI的化合物可与式V的化合物进行Mitsunobo反应，得到式I的化合物，其中k＝2，而A1、A2、Q、Ar、M、Y、n和R5-R8则如前面所定义的那样。 可以用标准的水解技术对式(I)的化合物进行酯的去保护，得到式I的化合物，其中Y为O，k＝2，而A1、A2、Q、Ar、M、n和R5-R8则如前面所定义的那样。
药理方法体外的PPARα和PPARγ受激活性原理PPAR基因转录激活检测，是以两种分别编码嵌合的试验蛋白和报道基因蛋白的质粒瞬时转染至人类HEK293细胞中为基础的。所述嵌合的试验蛋白是酵母GAL4转录因子的DNA结合结构域(DBD)与人类PPAR蛋白的配体结合结构域(LBD)的融合体。除了配体结合袋(pocket)之外，该PPAR LBD还包藏着(harbored)天然的激活结构域(激活功能2＝AF2)，该激活结构域使所述融合蛋白起到PPAR配体依赖性转录因子的作用。所述GAL4 DBD会迫使所述融合蛋白只与GAL4增强子(HEK293细胞中不存在这种增强子)结合。报道基因质粒包含驱动萤火虫荧光素酶蛋白表达的GAL4增强子。转染之后，HEK293细胞表达了GAL4-DBD-PPAR-LBD融合蛋白。该融合蛋白又结合到控制荧光素酶表达的GAL4增强子上，并且在不存在配体的情况下不起任何作用。一旦加到PPAR配体的细胞中，就产生数量上与PPAR蛋白的激活相对应的荧光素酶蛋白。荧光素酶蛋白的数量可通过加入适当底物之后的发光来测量。
方法细胞的培养和转染将HEK293细胞在DMEM+10％FCS，1％PS中培养。在转染的前一天，将细胞接种于96孔的平板上，以在转染时得到80％的融合。根据制造商的说明(Boehringer-Mannheim)用FuGene转染试剂使每孔转染0.8μg的DNA。使细胞表达蛋白质48小时，然后加入化合物。
质粒分别使用得自肝、肠和脂肪组织的cDNA模板，通过PCR扩增，得到人类的PPARα和PPARγ。将扩增的cDNA克隆到pCR2.1中并测序。来自每一同种型PPAR的LBD是通过PCR(PPARαaa 167-C端；PPARγaa165-C端)生成的，并通过将框架中的片段亚克隆到产生质粒pM1αLBD和pM1γ LBD的载体pM1中而与GAL4-DBD融合。通过测序检验随后的融合体。报道基因是通过将寡核苷酸插入pGL2载体(Promega)中而构建的，所述寡核苷酸编码5个重复的GAL4识别序列。
化合物所有化合物均溶解于DMSO中，并稀释成1∶1000之后才加到细胞中。用化合物(1∶1000于包括脱脂血清的200μl培养基中)处理细胞24小时，然后进行荧光素酶检测。
荧光素酶检测吸入包括试验化合物的培养基，并向每一孔中加入100μl包括1mM Mg++和Ca++的PBS。用LucLite试剂盒，根据制造商的说明(Packard Instruments)进行荧光素酶检测。通过Packard Instruments顶端计数器(top-counter)的SPC模式计数，使发光进行定量。
药物组合物另一方面，在本发明的范围内包括药物组合物，所述药物组合物包含作为活性成分的至少一种通式I的化合物或其可药用的盐，以及可药用的载体或稀释剂。
本发明的化合物还可以与一种或多种另外的药理活性物质组合起来给药，所述另外的药理活性物质选自如抗肥胖剂，抗糖尿病剂，抗高血压剂，治疗和/或预防糖尿病导致的或与其有关的并发症的药剂，以及治疗和/或预防肥胖症导致的或与其有关的并发症与失调的药剂。
于是，在本发明的又一方面，本发明的化合物可与一种或多种抗肥胖剂或食欲调节剂组合起来给药。
这种药剂可以选自CART(可卡因安非他明调节的转录产物)激动剂，NPY(神经肽Y)拮抗剂，MC4(黑色皮质激素4)激动剂，orexin拮抗剂，TNF(瘤坏死因子)激动剂，CRF(促肾上腺皮质激素释放因子)激动剂，CRF BP(促肾上腺皮质激素释放因子结合蛋白)拮抗剂，Urocortin激动剂，β3激动剂，MSH(黑素细胞刺激激素)激动剂，MCH(黑素细胞富集激素)拮抗剂，CCK(肠促胰酶肽)激动剂，血清素再吸收抑制剂，血清素和去甲肾上腺素再吸收抑制剂，血清素与产生去甲肾上腺素的化合物的混合物，5HT(血清素)激动剂，蛙皮素激动剂，galanin拮抗剂，生长激素，生长激素释放化合物，TRH(甲状腺素释放激素)激动剂，UCP2或3(解耦联蛋白2或3)调节剂，leptin激动剂，DA激动剂(溴麦角环肽，doprexin)，脂肪酶/淀粉酶抑制剂，RXR(维生素A类(retinoid)X受体)调节剂或TRβ激动剂。
在本发明的一个实施方案中，所述抗肥胖剂是leptin。
在本发明的另一个实施方案中，所述抗肥胖剂是右旋安非他明(dexamphetamine)或安非他明。
在本发明的另一个实施方案中，所述抗肥胖剂是苯氟拉明(fenfluramine)或右旋苯氟拉明(dexfenfluramine)。
在本发明的另一个实施方案中，所述抗肥胖剂是sibutramine。
在本发明的另一个实施方案中，所述抗肥胖剂是orlistat。
在本发明的另一个实施方案中，所述抗肥胖剂是氯苯咪吲哚(mazindol)或苯丁胺(phentermine)。
适宜的抗糖尿病剂包括胰岛素、GLP-1(类胰高血糖素肽-1)衍生物，如NovoNordisk A/S的WO 98/08871中所公开的那些GLP-1衍生物，该文献引入本文作为参考，以及口服的活性低血糖剂。
所述口服的活性低血糖剂优选包含磺脲，双胍，氯茴苯酸(meglitinides)，葡萄糖苷酶抑制剂，Novo Nordisk A/S和Agouron Pharmaceuticals Inc.的WO99/01423中公开的那些胰高血糖素拮抗剂，GLP-1激动剂，Novo Nordisk A/S的并引入本文作为参考文献的WO 97/26265和WO 99/03861中公开的钾通道开启剂，DPP-IV(二肽酰肽酶-IV)抑制剂，参与刺激糖原异生和/或糖原分解的肝酶抑制剂，葡萄糖吸收调节剂，调节脂质代谢的化合物如作为HMG辅酶A抑制剂(statins)的抗高血脂剂和抗血脂剂，降低食物吸收的化合物，RXR激动剂和作用于β-细胞的ATP-依赖性钾通道的药剂。
在本发明的一个实施方案中，本发明的化合物与胰岛素组合起来给药。
在本发明的另一实施方案中，本发明的化合物与磺脲，如甲苯磺丁脲、格列本脲、格列吡嗪或glicazide组合起来给药。
在本发明的另一实施方案中，本发明的化合物与双胍(biguanide)，如二甲双胍(metformin)组合起来给药。
在本发明的另一实施方案中，本发明的化合物与氯茴苯酸，如repaglinide组合起来给药。
在本发明的另一实施方案中，本发明的化合物与α-葡萄糖苷酶抑制剂，如米格列醇(miglitol)或阿卡波糖(acarbose)组合起来给药。
在本发明的另一实施方案中，本发明的化合物与作用于β-细胞的ATP-依赖性钾通道的药剂，如甲苯磺丁胺、格列本脲、格列吡嗪、glicazide或repaglinide组合起来给药。
而且，本发明的化合物可以与nateglinide组合起来给药。
在本发明的又一实施方案中，本发明的化合物与抗高血脂剂或抗血脂剂，如胆苯烯胺、考来替泊、氯贝特、吉非贝齐、洛伐他汀、普伐他汀、西伐他汀、普罗布考或右旋甲状腺素组合起来给药。
在本发明的又一实施方案中，本发明的化合物与一种以上上述化合物组合起来给药，如与磺脲和二甲双胍、磺脲和阿卡波糖、repaglinide和二甲双胍、胰岛素和磺脲、胰岛素和二甲双胍、胰岛素以及胰岛素和洛伐他汀等组合起来给药。
此外，本发明的化合物还可以与一种或多种抗高血压剂组合起来给药。抗高血压剂的实例有β-阻断剂，如阿普洛尔、阿替洛尔、噻吗洛尔、吲哚洛尔、普萘洛尔和美托洛尔，ACE(血管紧缩素转化酶)抑制剂，如贝那普利、卡托普利、依那普利、福辛普利、赖诺普利、喹那普利和雷米普利，钙通道阻断剂，如硝苯地平、非洛地平、尼卡地平、伊拉地平、尼莫地平、地尔硫卓和维拉帕米，以及α-阻断剂，如多沙唑嗪、乌拉地尔、哌唑嗪和特拉唑嗪。可进一步参考RemingtonThe Science and Practice of Pharmacy，19thEdition，Gennaro，编辑，Mack Publishing Co.，Easton，PA，1995。
应当理解，本发明的化合物与一种或多种上述化合物以及任选地与一种或多种药理活性物质的任何适宜的组合，均被认为是落入本发明的范围之内。
包含本发明化合物的药物组合物可以通过常规的技术来制备，如RemingtonThe Science and Practice of Pharmacy，19thEdition，1995中所描述的技术。所述组合物可以以常规的形式出现，如胶囊剂、片剂、气溶胶、溶液、悬浮液或局部施用的剂型。
有代表性的组合物包括式I的化合物或其可药用的酸加成盐，与可药用的赋形剂的组合，所述赋形剂可以是载体或稀释剂或者被载体所稀释，或者可以以胶囊、小袋、纸或其它容器的形式封闭在载体中。在组合物的制备中，可以使用制备药物组合物的常规技术。例如，活性化合物通常与载体混合或用载体稀释，或者封闭在ampoule、胶囊、小袋(sachet)、纸或其它容器中。当载体用作稀释剂时，它可以是固体、半固体或液体材料，其用作活性化合物的载体、赋形剂或媒介。活性化合物可以吸附在颗粒状的固体容器上如吸收在小袋中。一些适宜载体的实例有水、盐溶液、醇、聚乙二醇、聚羟基乙氧基化蓖麻油、花生油、橄榄油、明胶、乳糖、石膏粉、蔗糖、环糊精、直链淀粉、硬脂酸镁、滑石、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯树胶、硬脂酸或纤维素的低级烷基醚、硅酸、脂肪酸、脂肪酰胺、脂肪酸甘油单酯和甘油二酯、季戊四醇脂肪酸酯、聚氧乙烯、羟甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。同样地，所述载体和稀释剂可以包括本领域中已知的任何持续释放的物质，如单独的或与蜡相混合的甘油单硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯。制剂还可以包括润湿剂、乳化和悬浮剂、防腐剂、甜味剂或调味剂。本发明的制剂可以通过本领域中熟知的方法如此配制，以便在给药于病人之后提供快速、缓释或延时释放的活性成分。
如果需要，可以使药物组合物灭菌并与不与活性化合物发生有害的反应的助剂、乳化剂、改变渗透压的盐、缓冲液和/或着色物等相混合。
给药途径可以是有效地将活性化合物传递至适当或所需作用位置的任何途径，如通过口、鼻、肺、经皮或胃肠外给药，如通过直肠、depot、皮下、静脉内、尿道内、肌肉内、鼻内、眼液或油膏给药，优选通过口腔给药。
如果口服给药使用了固体载体，那么制剂可以制成片剂，或者以粉末或小球状放置在硬明胶胶囊中，制剂也可以是含片或锭剂的形式。如果使用液体载体，那么制剂可以为糖浆、乳剂、软明胶胶囊或无菌注射液的形式，如含水或无水的液体悬浮液或溶液。
对于鼻腔给药，制剂可以包含用于气溶胶的溶解或悬浮于液体载体、特别是含水载体中的式I的化合物。所述载体可包含诸如增溶剂等的添加剂，如乙二醇、表面活性剂、如卵磷脂(磷脂酰胆碱)或环糊精等吸收增强剂或如对羟基苯甲酸酯类的防腐剂。
对于胃肠外的应用，特别适宜的是可注射的溶液或悬浮液，优选活性化合物溶解于多羟基化蓖麻油中的水溶液。
具有滑石和/或糖载体或粘合剂等的片剂、糖衣丸或胶囊剂特别适用于口服。优选的用于片剂、糖衣丸或胶囊剂的载体包括乳糖、玉米淀粉和/或马铃薯淀粉。在可以使用增甜载体的情况下，可以使用糖浆或酏剂。
通过常规制片技术制备的典型片剂可以包含核活性化合物(游离的化合物或其盐)5mg胶体二氧化硅(气溶胶) 1.5mg纤维素微晶(Avicel)70mg改性纤维素胶(Ac-Di-Sol) 7.5mg硬脂酸镁 Ad.
包衣HPMC 约9mg*Mywacett 9-40 T 约0.9mg*用作膜包衣增塑剂的酰化甘油单酯。
本发明的化合物可以给药于哺乳动物，特别是需要治疗、预防、消除、缓解或改善与血糖调节有关的疾病的人。这类哺乳动物还包括动物，既包括家养动物如宠物，又包括非家养动物如野生动物。
本发明的化合物在很宽的剂量范围是有效的。例如，成人的治疗剂量从每天约0.05至约100mg，优选每天约0.1至约70mg。在为病人选择治疗方案时，常常需要每天约2至约70mg的开始剂量，当病情得到控制之后，将剂量降低至每天约0.1至约10mg。准确的剂量取决于给药方式，所需的疗法，所给予的药物类型，所治疗的对象及其体重，以及医师或负责兽医的偏好和经验。
一般地，本发明的化合物以单位剂量的形式进行配药，所述单位剂量包含约0.1至约100mg的活性成分和每单位剂量的可药用的载体。
通常，适于口腔、鼻腔、肺部或经皮给药的剂量形式包含约0.001至约100mg、优选约0.01至约50mg的式I的化合物，并混有可药用的载体或稀释剂。
本文所描述的任何新颖的特征或特征组合被认为是本发明的基本内容。
实施例在下面的实施例中，将进一步说明式I化合物的制备方法和包含式I化合物的制剂，但是这些实施例不应视为是对本发明的限制。
化合物的结构是通过元素分析(MA)核磁共振(NMR)或质谱(MS)来确定的。NMR位移(d)以百万分之一(ppm)的方式给出，并且仅给出选定峰的位移。mp是以℃给出的熔点。柱色谱是用W.C.Still等，J.Org.Chem.1978，43，2923-2925中描述的技术，在Merck silica gel 60(Art 9385)硅胶上进行的。用作原料的化合物，或者是已知的化合物，或者是通过本身是已知的方法可容易制备的化合物。
缩写TLC薄层色谱；DMSO二甲基亚砜；CDCl3氘化的氯仿；DMFN，N-二甲基甲酰胺；min分钟；h小时。
另外，在下面实施例中，在NMR数据中，CHalkene为亚烷基的CH；aryl为芳基；remaining H为其余的氢；pyridyl为吡啶基；arylCH为芳基的CH；electrospray为电子喷射；ethyl acetate为乙酸乙酯。
MSC29H32O4的计算值为444.6，实测值为444.2。
(E，Z)-2-乙氧基-3-{4-[3-苯基-3-(4-甲基苯基)-烯丙氧基]-苯基}-丙酸使(E，Z)-2-乙氧基-3-{4-[3-苯基-3-(4-甲基苯基)-烯丙氧基]-苯基}-丙酸乙酯(实施例1)(80mg，0.18mmol)在1N NaOH(0.35ml)和乙醇(0.35ml)中水解，室温下进行4小时、5℃下进行16小时。加水(1ml)，并用6N的HCl中和反应混合物。用二氯甲烷萃取粗产物并在减压下浓缩。快速色谱给出标题化合物(48mg)。1H NMR(CDCl3，300MHz)；δ1.07-1.20(3H，CH3)，2.32 and 2.40(3H，CH3)，2.85-3.10(2H，CH2)，3.30-3.45 and 3.51-3.68(2H，OCH2)，3.95-4.06(1H，CHCO2)，4.51.4.61(2H，OCH2)6.21-6.41(1H，CHalkene)，6.72-6.82(2H，aryl)，7.03-7.50(remaining H，aryl).
MSC27H28O4的计算值为416.5，实测值为416.3。
MSC28H29ClO4的计算值为465.0，实测值为464.2。
MSC26H25ClO4的计算值为436.9，实测值为436.2。
3-{4-[3，3-双(4-甲氧基-苯基)-烯丙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸乙酯使3，3-双(4-甲氧基-苯基)-丙-2-烯-1-醇(216mg，0.8mmol)、三苯基膦(240g，0.9mmol)、2-乙氧基-3-(4-羟基-苯基)-丙酸乙酯(240mg，1.0mmol)和偶氮二羧酸二乙酯(0.11mL，0.9mmol)按与实施例1相同的方式进行反应，得到标题化合物(90mg)。1H NMR(CDCl3，300MHz)；δ1.10-1.30(6H，2×CH3)，2.90-2.95(2H，CH2)，3.29-3.39 and3.52-3.65(2H，OCH2)，3.78(3H，OCH3)，3.82(3H，OCH3)，3.90-3.99(1H，CHCO2)，4.10-4.20(2H，OCH2)，4.51-4.59(1H，OCH2)6.12-6.19(1H，CHalkene)，6.70-7.45(remaining Haryl).
MSC30H34O6的计算值为490.6，实测值为488.3。
MSC28H30O6的计算值为462.5，实测值为462.1。
MSC34H34O4的计算值为506.6，实测值为504.2。
(E，Z)-3-{4-[3-苯基-3-(联苯-4-基)-烯丙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸使(E，Z)-3-{4-[3-苯基-3-(联苯-4-基)-烯丙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸乙酯(实施例7)(70mg，0.13mmol)按与实施例2相同的方式进行水解，得到标题化合物(25mg)。1H NMR(CDCl3，300MHz)；δ1.02-1.23(3H，CH3)，2.83-3.12(2H，CH2)，3.32-3.50 and 3.523.63(2H，OCH2)，3.96-4.07(1H，CHCO2)，4.51-4.70(1H，OCH2)6.39-6.41(1H，CHalkene)6.72-7.82(2H，aryl)，7.01-7.65(remaining H，aryl).
MSC32H30O4的计算值为478.6，实测值为478.2。
MSC26H28O4S的计算值为436.6，实测值为436.1。
MSC24H24O4S的计算值为408.5，实测值为408.2。
MSC27H29O4N的计算值为431.5，实测值为431.3。
MSC25H25O4N的计算值为403.5，实测值为403.2。
MSC28H32O4的计算值为432.6，实测值为432.3。
MSC26H28O4N的计算值为404.5，实测值为404.3。
MSC29H34O4的计算值为446.6，实测值为446.3。
1H NMR(CDCl3，300MHz)；δ1.11-1.21(3H，CH3)，2.29(3H，CH3)，2.42-2.53(2H，CH2)，2.83-3.12(2H，CH2)，3.38-3.50 and 3.51-3.63(2H，OCH2)，3.80-3.88(2H，CH2)，3.99-4.05(1H，CHCO2)，4.12-4.22(1H，arylCH)，6.69-6.73(2H，aryl)，7.03-7.29(remaining H，aryl).
MSC27H30O4的计算值为418.5，实测值为418.3。
MSC34H36O4的计算值为508.7，实测值为508.3。
MSC32H32O4的计算值为480.6，实测值为480.3。
LCMS(电子喷射)491(M+Na)，259(100％)。
3-{4-[3，3-双(4-溴-苯基)-烯丙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸乙酯使3，3-双(4-溴苯基)-丙-2-烯-1-醇(0.50g，1.36mmol)、三苯基膦(0.39g，1.50mmol)、2-乙氧基-3-(4-羟基-苯基)-丙酸乙酯(0.39g，1.63mmol)和偶氮二羧酸二乙酯(0.26g，1.51mmol)按与实施例1相同的方式进行反应，得到标题化合物(450mg，56％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)；δ1.15(3H，t)，1.22(3H，t)，2.94(2H，d)，3.28-3.42(1H，m)，3.53-3.65(1H，m)，3.96(1H，t)，4.16(2H，q)，4.52(2H，d)，6.32(1H，t)，6.75(2H，dm)，7.01-7.20(6H，m)，7.43(2H，dm)，7.52(2H，dm).MS(EI)586/588/590(M+)，513/515/517，349/351/353(100％).
2-乙氧基-3-[4-(3-苯基-3-吡啶-4-基-烯丙氧基)-苯基]-丙酸使2-乙氧基-3-[4-(3-苯基-3-吡啶-4-基-烯丙氧基)-苯基]-丙酸乙酯(实施例29)(200mg，0.46mmol)按与实施例2相同的方式进行水解，得到标题化合物(50mg，27％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)；δ1.16(3H，t)，2.98(1H，dd)，3.06(1H，dd)，3.33-3.49(1H，m)，3.60-3.75(1H，m)，4.03(1H，dd)，4.52(2H，d)，6.46(1H，t)，6.78(2H，dm)，7.09-7.40(9H，m)，8.63(2H，dm)，9.23(1H，br s).
1H NMR(CDCl3，300MHz)；δ1.17(3H，t)，2.24-2.41(3H，m)，2.93(1H，dd)，3.04(1H，dd)，3.37-3.64(2H，m)，4.03(1H，dd)，4.50-4.63(2H，m)，6.20-6.32(1H，m)，6.78(2H，dm)，7.07.43(11H，m)，羧基太宽了而观察不到。
MS(EI)416(M+)，207(100％).
C28H29BrO4+0.1H2O微量分析计算值为65.78％C，5.76％H；实测值为65.79％C，5.91％H。
1H NMR(CDCl3，300MHz)；δ1.13(3H，t)，2.93(1H，dd)，3.05(1H，dd)，3.35-3.50(1H，m)，3.50-3.64(1H，m)，4.02(1H，dd)，4.62(2H，d)，6.39(1H，t)，6.80(2H，dm)，7.02(2H，dm)，7.27-7.72(18H，m)，羧基太宽了而观察不到。
使(Z)-3-(4-呋喃-2-基-苯基)-3-苯基-丙-2-烯-1-醇(300mg，1.09mmol)、三丁基膦(0.40mL，1.64mmol)、(2S)-2-乙氧基-3-(4-羟基-苯基)-丙酸乙酯(286mg，1.20mmol)和偶氮二羧酸二胡椒酯(413mg，1.64mmol)在苯中按与实施例3相同的方式进行反应，得到标题化合物(260mg，48％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)；δ1.15(3H，t)，1.21(3H，t)，2.93(2H，d)，3.28-3.40(1H，m)，3.52-3.65(1H，m)，3.94(1H，t)，4.14(2H，q)，4.60(2H，d)，6.30(1H，t)，6.49(1H，dd)，6.69(1H，d)6.77(2H，dm)，7.11(2H，dm)，7.18-7.32(7H，m)，7.49(1H，d)，7.69(2H，dm).LCMS(electrospray)519(M+Na)，514(M+NH4)，259(100％).
使(E)-(2S)-3-{4-[3-(4-溴苯基)-3-苯基-烯丙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸乙酯(实施例55)(382mg，0.75mmol)按与实施例2相同的方式进行水解，得到标题化合物(350mg，97％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)；δ1.16(3H，t)，2.93(1H，dd)，3.05(1H，dd)，3.38-3.50(1H，m)，3.50-3.63(1H，m)，4.03(1H，dd)，4.53(2H，d)，6.30(1H，t)，6.75(2H，dm)，7.03-7.45(11H，m)，羧基太宽了而观察不到。LCMS(electrospray)503/505(M+Na)，498/500(M+NH4)，271/273(100％).
权利要求
1.通式(I)的化合物 其中A1和A2互相独立地为5-6元的单环或9-10元的双环，这些环任选地被一个或多个卤素、全卤代甲基、羟基、硝基、氰基、甲酰基或C1-12-烷基、(C3-6-环烷基)C1-6-烷基、C4-12-链烯炔基、C2-12-链烯基、C2-12-炔基、C1-12-烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、芳烷氧基、杂环基、杂芳基、杂芳烷基、杂芳氧基、杂芳烷氧基、酰基、酰氧基、羟基C1-12-烷基、氨基、酰氨基、C1-12-烷基-氨基、C1-6-二烷基氨基、芳基氨基、芳基烷基氨基、氨基C1-12-烷基、C1-12-烷氧基羰基、烷基氨基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、C1-12-烷氧基C1-12-烷基、芳氧基C1-12-烷基、芳烷氧基C1-12-烷基、芳硫基、C1-12-烷硫基、硫代C1-12-烷基、C1-12-烷氧基羰基氨基、芳氧基羰基氨基、芳烷氧基羰基氨基、-COR1或-SO2R2所取代，其中R1和R2互相独立地选自羟基、卤素、全卤代甲基、C1-6-烷氧基或氨基，其任选地被一个或多个C1-6-烷基、全卤代甲基或芳基所取代；其任选地被一个或多个卤素、全卤代甲基、羟基、硝基或氰基所取代；Z为C、CR3，其中R3为氢、卤素、全卤代甲基、C1-12-烷基、C4-12-链烯炔基、C2-12-链烯基、C2-12-炔基、C1-12-烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、杂芳氧基、杂芳烷氧基、酰基、酰氧基、羟基C1-12-烷基、C1-12-烷氧基C1-12-烷基、芳氧基C1-12-烷基、芳烷氧基C1-12-烷基、硫代C1-12-烷基、-COR4或-SO2R11，其中R4和R11互相独立地选自羟基、卤素、全卤代甲基、C1-6-烷氧基或氨基，其任选地被一个或多个C1-6-烷基、全卤代甲基或芳基所取代，其任选地被一个或多个卤素、全卤代甲基、羟基、硝基或氰基所取代；Q为O、S、NR12，其中R12为氢、全卤代甲基、C1-12-烷基、C4-12-链烯炔基、C2-12-链烯基、C2-12-炔基、芳基、芳烷基、杂环基、杂芳基、杂芳烷基、酰基、羟基C1-12-烷基、氨基C1-12-烷基、C1-12-烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、C1-12-烷氧基C1-12-烷基、芳氧基C1-12-烷基、芳烷氧基C1-12-烷基、硫代C1-12-烷基、-COR13或-SO2R14，其中R13和R14互相独立地选自羟基、全卤代甲基、C1-6-烷氧基或氨基，其任选地被一个或多个C1-6-烷基、全卤代甲基或芳基所取代，其任选地被一个或多个卤素、全卤代甲基、羟基、硝基或氰基所取代； 代表单键或双键；Ar代表亚芳基、亚杂芳基或二价的杂环基，每种基团均可任选地被一个或多个卤素、C1-6-烷基、氨基、羟基、C1-6-烷氧基或芳基所取代；R5代表氢、羟基、卤素、C1-12-烷氧基、C1-12-烷基、C4-12-链烯炔基、C2-12-链烯基、C2-12-炔基或芳烷基；其任选地被一个或多个卤素、全卤代甲基、羟基、硝基或氰基所取代，或者R5与R6一起成键；R6代表氢、羟基、卤素、C1-12-烷氧基、C1-12-烷基、C4-12-链烯炔基、C2-12-链烯基、C2-12-炔基、酰基或芳烷基，其任选地被一个或多个卤素、全卤代甲基、羟基、硝基或氰基所取代，或者R6与R5一起成键；M代表OR7，其中R7为氢、C1-12-烷基、C4-12-链烯炔基、C2-12-链烯基、C2-12-炔基、芳基、芳烷基、C1-12-烷氧基C1-12-烷基、C1-12-烷氧基羰基、芳氧基羰基、C1-12-烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、酰基、杂环基、杂芳基或杂芳烷基，其任选地被一个或多个卤素、全卤代甲基、羟基、硝基或氰基所取代，或者M代表COYR8；R8代表氢、C1-12-烷基、C4-12-链烯炔基、C2-12-链烯基、C2-12-炔基、芳基、芳烷基、杂环基、杂芳基或杂芳烷基，其任选地被一个或多个卤素、全卤代甲基、羟基、硝基或氰基所取代；Y代表氧、硫或NR10，其中R10为氢、C1-12-烷基、芳基、羟基C1-12-烷基或芳烷基，或者当Y为NR10时，R8与R10可以形成5或6元含氮的环，其任选地被一个或多个C1-6-烷基所取代；k为1-2的整数，n为0-3的整数，而m为0-1的整数；或者其与可药用的酸或碱的盐，或者其任意的旋光异构体或旋光异构体的混合物，包括外消旋的混合物，或者任意的互变异构体形式。
2.权利要求1的化合物，其中A1和A2互相独立地为5-6元的单环或9-10元的双环，这些环任选地被一个或多个卤素、全卤代甲基、羟基、C1-6-烷基、(C3-6-环烷基)C1-6-烷基、C4-6-链烯炔基、C2-6-链烯基、C2-6-炔基、C1-6-烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、芳烷氧基、杂环基、杂芳基、杂芳烷基、杂芳氧基、杂芳烷氧基、酰基、羟基C1-6-烷基、C1-6-烷基-氨基、C1-6-二烷基氨基、芳基氨基、芳烷基氨基、氨基C1-6-烷基、C1-6-烷氧基羰基、烷基氨基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、C1-6-烷氧基C1-6-烷基、芳氧基C1-6-烷基或芳烷氧基C1-6-烷基所取代。
3.前述权利要求中任一项的化合物，其中A1和A2互相独立地为5-6元的单环或9-10元的双环，这些环任选地被一个或多个卤素、全卤代甲基、羟基、C1-6-烷基、(C3-6-环烷基)C1-6-烷基、C4-6-链烯炔基、C2-6-链烯基、C2-6-炔基、C1-6-烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、芳烷氧基、杂环基、杂芳基、杂芳烷基、杂芳氧基、杂芳烷氧基、酰基、羟基C1-6-烷基、C1-6-烷基-氨基、C1-6-二烷基氨基、芳基氨基、芳烷基氨基、氨基C1-6-烷基、C1-6-烷氧基C1-6-烷基、芳氧基C1-6-烷基或芳烷氧基C1-6-烷基所取代。
4.前述权利要求中任一项的化合物，其中A1和A2互相独立地为5-6元的单环或9-10元的双环，这些环任选地被一个或多个卤素、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基或芳基所取代。
5.前述权利要求中任一项的化合物，其中A1和A2互相独立地为5-6元的单环，这些环任选地被一个或多个卤素、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基或芳基所取代。
6.前述权利要求中任一项的化合物，其中Z为双键末端的碳原子，或者Z为CR3，其中R3为氢、卤素、全卤代甲基、C1-12-烷基、C4-12-链烯炔基、C2-12-链烯基、C2-12-炔基、C1-12-烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、杂芳氧基、杂芳烷氧基、酰基、酰氧基、羟基C1-12-烷基、C1-12-烷氧基C1-12-烷基、芳氧基C1-12-烷基、芳烷氧基C1-12-烷基、硫代C1-12-烷基、-COR4或-SO2R11，这里R4和R11互相独立地选自羟基、卤素、全卤代甲基、C1-6-烷氧基或氨基，其任选地被一个或多个C1-6-烷基、全卤代甲基或芳基所取代，其任选地被一个或多个卤素、全卤代甲基、羟基、硝基或氰基所取代。
7.前述权利要求中任一项的化合物，其中Z为双键末端的碳原子，或者Z为CR3，这里R3为氢、卤素、全卤代甲基、C1-6-烷基、C4-6-链烯炔基、C2-6-链烯基、C2-6-炔基、C1-6-烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、杂芳氧基、杂芳烷氧基、酰基、酰氧基、羟基C1-6-烷基、C1-6-烷氧基C1-6-烷基、芳氧基C1-6-烷基、芳烷氧基C1-6-烷基、硫代C1-6-烷基、-COR4或-SO2R11，这里R4和R11互相独立地选自羟基、卤素、全卤代甲基、C1-6-烷氧基或氨基，其任选地被一个或多个C1-6-烷基、全卤代甲基或芳基所取代，其任选地被一个或多个卤素、全卤代甲基、羟基、硝基或氰基所取代。
8.前述权利要求中任一项的化合物，其中Z为双键末端的碳原子，或者Z为CR3，这里R3为氢、卤素、全卤代甲基、C1-6-烷基、C4-6-链烯炔基、C2-6-链烯基、C2-6-炔基、C1-6-烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、杂芳氧基、杂芳烷氧基、C1-6-烷氧基C1-6-烷基、芳氧基C1-6-烷基或芳烷氧基C1-6-烷基。
9.前述权利要求中任一项的化合物，其中Z为双键末端的碳原子，或者Z为CR3，这里R3为氢。
10.前述权利要求中任一项的化合物，其中Q为O、S或NR12，这里R12为氢、全卤代甲基、C1-6-烷基、C4-6-链烯炔基、C2-6-链烯基、C2-6-炔基、芳基、芳烷基、杂环基、杂芳基、杂芳烷基、酰基、羟基C1-6-烷基、氨基C1-6-烷基、C1-6-烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、C1-6-烷氧基C1-6-烷基、芳氧基C1-6-烷基、芳烷氧基C1-6-烷基、硫代C1-6-烷基、-COR13或-SO2R14，其中R13和R14互相独立地选自羟基、全卤代甲基、C1-6-烷氧基或氨基，其任选地被一个或多个C1-6-烷基、全卤代甲基或芳基所取代，其任选地被一个或多个卤素或全卤代甲基所取代。
11.前述权利要求中任一项的化合物，其中Q为O、S或NR12，这里R12为氢、全卤代甲基、C1-6-烷基、芳基、芳烷基、杂芳烷基或酰基。
12.前述权利要求中任一项的化合物，其中Q为O或S。
13.前述权利要求中任一项的化合物，其中Q为O。
14.前述权利要求中任一项的化合物，其中 代表单键或双键。
15.前述权利要求中任一项的化合物，其中Ar代表亚芳基，亚杂芳基，或二价的杂环基，每种基团均可任选地被一个或多个卤素、C1-6-烷基或C1-6-烷氧基所取代。
16.前述权利要求中任一项的化合物，其中Ar代表亚芳基或亚杂芳基。
17.前述权利要求中任一项的化合物，其中Ar代表亚芳基。
18.前述权利要求中任一项的化合物，其中R5代表氢、羟基、卤素、C1-6-烷氧基、C1-6-烷基、C4-6-链烯炔基、C2-6-链烯基、C2-6-炔基或芳烷基，其任选地被一个或多个卤素或全卤代甲基所取代，或者R5与R6一起成键。
19.前述权利要求中任一项的化合物，其中R5代表氢、卤素、C1-6-烷氧基、C1-6-烷基或全卤代甲基，或者R5与R6一起成键。
20.前述权利要求中任一项的化合物，其中R5代表氢、卤素，或者R5与R6一起成键。
21.前述权利要求中任一项的化合物，其中R5代表氢。
22.前述权利要求中任一项的化合物，其中R6代表氢、C1-6-烷氧基、C1-6-烷基、C4-6-链烯炔基、C2-6-链烯基、C2-6-炔基、酰基或芳烷基，其任选地被一个或多个卤素或全卤代甲基所取代，或者R6与R5一起成键。
23.前述权利要求中任一项的化合物，其中R6代表氢、卤素或C1-6-烷氧基，或者R6与R5一起成键。
24.前述权利要求中任一项的化合物，其中R6代表氢或C1-6-烷氧基，或者R6与R5一起成键。
25.前述权利要求中任一项的化合物，其中R6代表氢。
26.前述权利要求中任一项的化合物，其中M代表OR7，这里R7为氢、C1-6-烷基、C4-6-链烯炔基、C2-6-链烯基、C2-6-炔基、芳基、芳烷基、C1-6-烷氧基C1-6-烷基、C1-6-烷氧基羰基、芳氧基羰基、C1-6-烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、酰基、杂环基、杂芳基或杂芳烷基，其任选地被一个或多个卤素、全卤代甲基、羟基、硝基或氰基所取代。
27.前述权利要求中任一项的化合物，其中M代表OR7，这里R7为氢、C1-6-烷基、C4-6-链烯炔基、C2-6-链烯基、C2-6-炔基、芳基、芳烷基、C1-6-烷氧基C1-6-烷基、杂环基、杂芳基或杂芳烷基，其任选地被一个或多个卤素或全卤代甲基所取代。
28.前述权利要求中任一项的化合物，其中M代表OR7，这里R7为C1-6-烷基，或者M为COYR8，这里R8如权利要求1所定义的那样。
29.前述权利要求中任一项的化合物，其中M代表OR7，这里R7为乙基，或者M为COYR8，这里R8如权利要求1所定义的那样。
30.前述权利要求中任一项的化合物，其中R8代表氢、C1-6-烷基、C4-6-链烯炔基、C2-6-链烯基、C2-6-炔基、芳基、芳烷基、杂环基、杂芳基或杂芳烷基，其任选地被一个或多个卤素、全卤代甲基、羟基、硝基或氰基所取代。
31.前述权利要求中任一项的化合物，其中R8代表氢、C1-6-烷基、C4-6-链烯炔基、C2-6-链烯基、C2-6-炔基、芳基、芳烷基、杂环基、杂芳基或杂芳烷基，其任选地被一个或多个卤素或全卤代甲基所取代。
32.前述权利要求中任一项的化合物，其中R8代表氢或C1-6-烷基。
33.前述权利要求中任一项的化合物，其中R8代表氢或乙基。
34.前述权利要求中任一项的化合物，其中Y代表氧、硫或NR10，这里R10为氢、C1-6-烷基、芳基、羟基C1-6-烷基或芳烷基，或者当Y为NR10时，R8与R10可以形成5或6元含氮的环，其任选地被一个或多个C1-6-烷基所取代。
35.前述权利要求中任一项的化合物，其中Y代表氧或NR10，这里R10为氢、C1-6-烷基、芳基或芳烷基，或者当Y为NR10时，R8与R10可以形成5或6元含氮的环，其任选地被一个或多个C1-6-烷基所取代。
36.前述权利要求中任一项的化合物，其中Y代表氧。
37.前述权利要求中任一项的化合物，其中k为1-2的整数。
38.前述权利要求中任一项的化合物，其中n和m为1。
39.权利要求1的化合物，该化合物为2-乙氧基-3-{4-[3-苯基-3-(4-甲基苯基)-烯丙氧基]-苯基}-丙酸乙酯，2-乙氧基-3-{4-[3-苯基-3-(4-甲基苯基)-烯丙氧基]-苯基}-丙酸，3-{4-[3-(2-氯-苯基)-3-苯基-烯丙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸乙酯，3-{4-[3-(2-氯-苯基)-3-苯基-烯丙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸，3-{4-[3，3-二(4-甲氧基-苯基)-烯丙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸乙酯，3-{4-[3，3-二(4-甲氧基-苯基)-烯丙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸，3-{4-[3-苯基-3-(联苯-4-基)-烯丙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸乙酯，3-{4-[3-苯基-3-(联苯-4-基)-烯丙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸，2-乙氧基-3-{4-[3-苯基-3-(噻吩-2-基)-烯丙氧基]-苯基}-丙酸乙酯，2-乙氧基-3-{4-[3-苯基-3-(噻吩-2-基)-烯丙氧基]-苯基}-丙酸，2-乙氧基-3-{4-[3-苯基-3-(吡啶-2-基)-烯丙氧基]-苯基}-丙酸乙酯，2-乙氧基-3-{4-[3-苯基-3-(吡啶-2-基)-烯丙氧基]-苯基}-丙酸，3-[4-(3，3-二苯基-丙氧基)-苯基]-2-乙氧基-丙酸乙酯，3-[4-(3，3-二苯基-丙氧基)-苯基]-2-乙氧基-丙酸，2-乙氧基-3-{4-[3-苯基-3-(4-甲基苯基)-丙氧基]-苯基}-丙酸乙酯，2-乙氧基-3-{4-[3-苯基-3-(4-甲基苯基)-丙氧基]-苯基}-丙酸，3-{4-[3-苯基-3-(联苯-4-基)-丙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸乙酯，3-{4-[3-苯基-3-(联苯-4-基)-丙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸，2-{4-[3，3-双(4-甲氧基-苯基)-烯丙氧基]-苄基}-丙二酸二甲酯，(E)-(2S)-2-乙氧基-3-{4-[3-(4-呋喃-2-基-苯基)-3-苯基-烯丙氧基]-苯基}-丙酸乙酯，(E)-(2S)-2-乙氧基-3-{4-[3-(4-呋喃-2-基-苯基)-3-苯基-烯丙氧基]-苯基}-丙酸，(E)-(2S)-3-[4-(3-联苯-4-基-3-苯基-烯丙氧基)-苯基]-2-乙氧基-丙酸乙酯，(E)-(2S)-3-[4-(3-联苯-4-基-3-苯基-烯丙氧基)-苯基]-2-乙氧基-丙酸，(E，Z)-(2S)-3-[4-(3-联苯-4-基-3-苯基-烯丙氧基)-苯基]-2-乙氧基-丙酸乙酯，(E，Z)-(2S)-3-[4-(3-联苯-4-基-3-苯基-烯丙氧基)-苯基]-2-乙氧基-丙酸，3-{4-[3，3-双(3-甲基-噻吩-2-基)-烯丙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸乙酯，3-{4-[3，3-双(4-溴-苯基)-烯丙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸乙酯，3-{4-[3，3-双(4-溴-苯基)-烯丙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸，2-乙氧基-3-[4-(3-苯基-3-吡啶-4-基-烯丙氧基)-苯基]-丙酸乙酯，2-乙氧基-3-[4-(3-苯基-3-吡啶-4-基-烯丙氧基)-苯基]-丙酸，(E，Z)-(2S)-2-乙氧基-3-{4-[3-(4-甲氧基苯基)-3-噻吩-2-基-烯丙氧基]-苯基}-丙酸乙酯，(E，Z)-(2S)-2-乙氧基-3-{4-[3-(4-甲氧基苯基)-3-噻吩-2-基-烯丙氧基]-苯基}-丙酸，(E，Z)-(2S)-2-乙氧基-3-[4-(3-苯基-3-对甲苯基-烯丙氧基)-苯基]-丙酸乙酯，(E，Z)-(2S)-2-乙氧基-3-[4-(3-苯基-3-对甲苯基-烯丙氧基)-苯基]-丙酸，(2S)-3-[4-(3，3-二苯基-烯丙氧基)-苯基]-2-乙氧基-丙酸乙酯，(2S)-3-[4-(3，3-二苯基-烯丙氧基)-苯基]-2-乙氧基-丙酸，(Z)-(2S)-2-乙氧基-3-{4-[3-(4-氟苯基)-3-苯基-烯丙氧基]-苯基}-丙酸乙酯，(Z)-(2S)-2-乙氧基-3-{4-[3-(4-氟苯基)-3-苯基-烯丙氧基]-苯基}-丙酸，(E)-(2S)-2-乙氧基-3-{4-[3-(4-氟苯基)-3-苯基-烯丙氧基]-苯基}-丙酸乙酯，(E)-(2S)-2-乙氧基-3-{4-[3-(4-氟苯基)-3-苯基-烯丙氧基]-苯基}-丙酸，(2S)-3-{4-[3，3-双(4-甲氧基苯基)-烯丙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸乙酯，(2S)-3-{4-[3，3-双(4-甲氧基苯基)-烯丙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸，(2S)-3-[4-(3，3-二对甲苯基-烯丙氧基)-苯基]-2-乙氧基-丙酸乙酯，(2S)-3-[4-(3，3-二对甲苯基-烯丙氧基)-苯基]-2-乙氧基-丙酸，(Z)-(2S)-3-[4-(3-联苯-4-基-3-苯基-烯丙氧基)-苯基]-2-乙氧基-丙酸，(Z)-(2S)-3-{4-[3-(4-溴苯基)-3-苯基-烯丙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸乙酯，(Z)-(2S)-3-{4-[3-(4-溴苯基)-3-苯基-烯丙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸，(2S)-3-[4-(3，3-双-联苯-4-基-烯丙氧基)-苯基]-2-乙氧基-丙酸乙酯，(2S)-3-[4-(3，3-双-联苯-4-基-烯丙氧基)-苯基]-2-乙氧基-丙酸，(2S)-3-{4-[3，3-双(4-溴苯基)-烯丙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸乙酯，(2S)-3-{4-[3，3-双(4-溴苯基)-烯丙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸，(Z)-(2S)-2-乙氧基-3-{4-[3-(4-呋喃-2-基-苯基)-3-苯基-烯丙氧基]-苯基}-丙酸乙酯，(Z)-(2S)-2-乙氧基-3-{4-[3-(4-呋喃-2-基-苯基)-3-苯基-烯丙氧基]-苯基}-丙酸，(E)-(2S)-3-{4-[3-(4-溴苯基)-3-苯基-烯丙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸乙酯，(E)-(2S)-3-{4-[3-(4-溴苯基)-3-苯基-烯丙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸，(2S)-3-{4-[3，3-双-(4-呋喃-2-基-苯基)-烯丙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸乙酯，(2S)-3-{4-[3，3-双-(4-呋喃-2-基-苯基)-烯丙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸，(E，Z)-(2S)-3-[4-(3-联苯-4-基-3-对甲苯基-烯丙氧基)-苯基]-2-乙氧基-丙酸乙酯，(E，Z)-(2S)-3-[4-(3-联苯-4-基-3-对甲苯基-烯丙氧基)-苯基]-2-乙氧基-丙酸，(E，Z)-(2R)-3-[4-(3-联苯-4-基-3-苯基-烯丙氧基)-苯基]-2-乙氧基-丙酸乙酯；或者其与可药用的酸或碱的盐，或者其任意的旋光异构体或旋光异构体的混合物，包括外消旋的混合物，或者任意的互变异构体形式。
40.一种药物组合物，其包含作为活性成分的前述权利要求中任一项的化合物或其可药用的盐，以及可药用的载体或稀释剂。
41.权利要求40的组合物，其呈单剂形式，包含约0.05至约100mg、优选约0.1至约50mg的前述权利要求中任一项的化合物或其可药用的盐。
42.一种用于治疗和/或预防由核受体、特别是过氧化物酶体增殖体激活的受体(PPAR)介导的疾病的药物组合物，该组合物包含作为活性成分的前述权利要求中任一项的化合物或其可药用的盐，以及可药用的载体或稀释剂。
43.一种用于治疗和/或预防糖尿病和/或肥胖症的药物组合物，该组合物包含作为活性成分的前述权利要求中任一项的化合物或其可药用的盐，以及可药用的载体或稀释剂。
44.权利要求40-43中任一项的药物组合物，该组合物通过口腔、鼻腔、经皮、肺或非经胃肠给药。
45.一种治疗疾病的方法，该方法包括将有效量的前述权利要求中任一项的化合物或其可药用的盐，或者前述权利要求40-44中任一项的组合物，给药于需要治疗的对象。
46.一种治疗和/或预防由核受体、特别是过氧化物酶体增殖体激活的受体(PPAR)介导的疾病的方法，该方法包括将有效量的前述权利要求中任一项的化合物或其可药用的盐，或者前述权利要求40-44中任一项的组合物，给药于需要治疗的对象。
47.一种治疗和/或预防糖尿病和/或肥胖症的方法，该方法包括将有效量的前述权利要求中任一项的化合物或其可药用的盐，或者前述权利要求40-44中任一项的组合物，给药于需要治疗的对象。
48.权利要求45、46或47的方法，其中前述化合物权利要求中任一项的化合物或其可药用的盐或其酯的有效量的范围为每天约0.05至约100mg，优选每天约0.1至约50mg。
49.前述化合物权利要求中任一项的化合物或其可药用的盐在制备药物中的用途。
50.前述化合物权利要求中任一项的化合物或其可药用的盐在制备药物中的用途，所述药物用于治疗和/或预防核受体、尤其是过氧化物酶体增殖体激活的受体(PPAR)介导的疾病。
51.前述化合物权利要求中任一项的化合物或其可药用的盐在制备药物中的用途，所述药物用于治疗和/或预防糖尿病和/或肥胖症。
全文摘要
本发明涉及通式(I)的化合物,该化合物可用于治疗和/或预防核受体、尤其是过氧化物酶体增殖体激活的受体(PPAR)介导的疾病。
文档编号A61P43/00GK1348439SQ00806561
公开日2002年5月8日 申请日期2000年4月17日 优先权日1999年4月20日
发明者安东尼·默里, 珀·索尔伯格, 朗·杰普森, 英格里德·彼得森, 保罗·S·伯里 申请人:诺沃挪第克公司