专利名称：含有托特罗定的经皮治疗系统(tts)的制作方法
技术领域：
本发明涉及用于在数天的时间内经皮给药托特罗定的经皮治疗系统(TTS)以及所述TTS的制备方法。
在口服给药时，活性成分的生物利用度通常不能令人满意。静脉内给药活性成分通常会令患者感到不适。在胆管中，许多活性成分的肝代谢会导致不利的浓度比、毒性副产物和效力的降低，甚至会导致效力的丧失。与口服给药相比，经皮给药活性成分具有许多优点。可以在更长的时间内更好地控制活性成分的供给，从而避免了高血液浓度的波动。此外，所需的治疗有效剂量通常也可以显著降低。另外，患者通常会在贴剂和丸剂中选用贴剂，因为丸剂需要在每天服用一次或多次。
以前有许多种不同结构的经皮治疗系统(TTS)，这些TTS被用于不同的活性成分以克服非经皮给药活性成分的上述缺点。
以下所列的科技文献描述了用于胃肠外给药多种活性成分的系统，这些系统可以全身或局部起作用；这些系统是基于控制的剂量或基于活性成分的整体释放。
其例子包括US(美国专利)3,598,122 A；3,598,123 A；3,731,683 A；3,7974,94A；4,031,894A；4,201,211A；4,286,592A；4,314,557A；4,379,454A；4,435,180A；4,559,222A；4,568,343A；4,573,995A，4,588,580A；4,645,502A；4,702,282A；4,788,062A；4,816,258A；4,849,226A；4,908,027A；4,943,435A和5,004,610A。
在20世纪60年代后期，在理论考虑的基础上，人们开始推测任何显示短的半衰期、高的效力和良好的皮肤通透性的活性成分均适于通过TTS的方法可靠并且有效地进行给药。但是，当时无法实现关于通过TTS的方法经皮给药活性成分的最初期望。其原因主要是皮肤天生具有许多不能穿透的性质以保持其作为外源性物质进入体内之屏障的功能(该方面的内容可以参见经皮引物输送问题和可能性，B.M.Knepp等，CRCCritical Review和Therapeutic Drug Carrier Systems，第4卷，Issue 1(1987))。
因此，经皮给药仅适用于少数同时具有多种良好特性的活性成分。但是，对于给定的物质而言，确保可靠和有效地经皮给药所需的特性却是不能预期的。
适于经皮给药的活性成分所需满足的条件是-能够通过皮肤；-活性成分不会破坏贴剂的粘附能力；-对皮肤没有刺激作用；-没有过敏反应；-良好的药动学性质；-良好的药效的性质；-相对较宽的治疗窗；-与包括连续给药的治疗应用相符的代谢特性。
显然，以上所列的条件并不是穷举性的。因此，当活性成分可用于经皮给药时，所有这些条件的“正确”组合是必需的。
上述关于活性成分的条件同样适用于含有各活性成分的TTS组合物及其结构的性能。
经皮治疗系统(TTS)通常是贴剂，它带有不透性的外层、可剥离的保护层和含有活性成分的基质或含有活性成分并且含有半透膜的储库。第一种情况称为骨架贴剂，第二种情况称为膜系统。
用于外层的物质是常规的聚酯、聚丙烯、聚乙烯、聚脲烷等，这些物质还可以镀上金属或染上颜色。用于可剥离保护层的适宜的物质包括聚酯、聚丙烯以及带有聚硅氧烷和/或聚乙烯涂层的纸。还可以使用氟聚合物。
有多种物质均可以用作含有活性成分的基质，例如基于聚丙烯酸酯、聚硅氧烷、聚异丁烯、丁基橡胶、苯乙烯/丁二烯共聚物或苯乙烯/异戊二烯共聚物的物质。
可用于膜系统的膜可以是微孔膜或半透膜，其通常是基于惰性聚合物、特别是聚丙烯、聚醋酸乙烯酯或聚硅氧烷。
虽然含有活性成分的基质组合物可以是自粘性的，但根据所用的活性成分，也可以使用非自粘性的含有活性成分的基质组合物，但贴剂或TTS的结构必需因此而带有外层的胶带(overtape)。
为了确保所需的活性成分通量，通常需要含有皮肤渗透促进剂作为添加剂，例如脂肪族、脂环族和/或芳香族-脂肪醇，这些醇可以是单羟基或多羟基的，并且含有最多8个碳原子；醇/水混合物；含有8至18个碳原子的饱和和/或不饱和脂肪醇，含有8至18个碳原子的饱和和/或不饱和脂肪酸和/或其酯，以及维生素。
此外，通常还向含有活性成分的基质中加入稳定剂例如聚乙烯吡咯烷酮、α-生育酚琥珀酸酯、没食子酸丙酯、甲硫氨酸、半胱氨酸和/或半胱氨酸盐酸盐。
如上所述，有许多TTS结构以及用于该结构的材料是已知的。但是，如果要想TTS形式的药物满足医学要求的话，还必需考虑许多相互作用的要求。
在开发含有活性成分的TTS的过程中，必需考虑如下问题。
1.皮肤对活性成分的通透性太低以致于无法达到治疗所需的通透速率，和/或达到治疗所需的血浆浓度的延迟时间(“滞后时间”)太长，因此必需施用可以增加通过皮肤的通透速率的添加剂。
2.含有活性成分并且选择性含有皮肤渗透促进剂的聚合物基质可能在长时间存放时在物理上是不稳定的。具体地讲，可能会发生活性成分的结晶，这导致TTS释放活性成分的能力的不可控制的下降。
3.对于自粘性的聚合物薄膜，在聚合物衬垫材料中的高含量的活性成分和/或皮肤渗透促进剂使得其很难达到经皮系统的最佳粘附特性。
4.对于构成数天给药的应用，活性成分的吸收速率以不可接受的方式降低，因此需要额外的控制层和/或控制成分。
5.此外，从文献中可以知道，常用于促进皮肤通透性的多羟基醇的脂肪酸酯含有不同含量的杂质。这导致通透性的增加的重现性很差(Burkoth等，1996，DE 196 22 902 A1)。
上述问题引发了多种经皮治疗系统的设计，这些设计反映在本领域的现有技术中。
DE 196 53 606 A1描述了一种用于TTS的粘附剂和粘合剂，其含有确定比例的成分a)(甲基)丙烯酸酯聚合物，该聚合物可以含有季铵基团，b)有机二元或三元羧酸，和c)增塑剂，其可以是柠檬酸的三酯。
如上所述，有许多贴剂结构及其所用的材料是已知的。尽管如此，对于许多准备加工成经皮治疗系统的活性成分而言，目前仍非常需要可以促进治疗所需的活性成分释放但结构的成本并不很高的TTS系统，该系统在其总的组分上存在最佳的关系。如果该活性成分需要经皮给药的话，这也适用于活性成分托特罗定。
托特罗定是N，N-二异丙基-3-(2-羟基-5-甲基苯基)-3-苯基丙胺的R-异构体的国际非专利名称(INN)(IUPAC-名称(+)-(R)-2-{α[2-(二异丙基氨基)乙基]苄基}-4-甲基苯酚)。下文所用的术语“托特罗定”是指N，N-二异丙基-3-(2-羟基-5-乙基苯基)-3-苯基丙胺。当提到单独的异构体即R-或S-异构体或R-和S-异构体的外消旋混合物时，其分别是指R-、S-和R，S-托特罗定。
托特罗定可用于治疗伴有无意识的排尿、尿频和尿失禁症状的膀胱不稳定。推荐剂量为2mg托特罗定，每天两次口服给药。
口服给药后，托特罗定在胆管内的代谢程度有很大差异。对于慢代谢者，托特罗定的绝对生物利用度为65％，而对于快代谢者，仅为17％。由于所形成的5-羟基甲基代谢物也是有活性的，因此托特罗定血液水平的下降并不会在快代谢者引起任何的效力丧失。尽管如此，最好能够避免个体之间的这种波动并避免由此引起的效力上的差异。此外，将托特罗定在吃饭时给药和在不吃饭时给药会出现不同的血浆水平。从理论上讲，可以通过经皮给药托特罗定来避免这些问题，因为活性成分可以不通过胃肠道和胆管而直接进入到血液循环中。通过经皮给药可以避免口服给药时出现的包括高浓度的峰值在内的血浆波动，而高浓度的峰值会引起不利的副反应，例如口干、消化不良、呕吐、调节问题和精神错乱。同样，还可以避免活性成分的水平降至效力的阈值以下，从而避免无意识排尿和连续一整天的排尿。此外，由于避开了胆管，活性成分在肝脏的负荷量也大大减少，这对于肝脏已经受损的患者例如患有慢性肝炎的患者是特别有利的。
WO 98/03067 A1教导了使用S-托特罗定来治疗膀胱排尿障碍，包括尿失禁。除其它方法外，其中提到了通过经皮应用来施用活性成分。但是，上述专利不包含关于如何实现经皮应用的技术教导，并且不包含与其有关的实施例。
在现有技术中没有记载施用托特罗定的经皮治疗系统。
因此，本发明的目的是提供托特罗定的TTS。该TTS应结构简单，应显示良好的与皮肤的相容性，应在长期存放时是物理和化学上稳定的，应具有良好的粘附特性，应能在单位面积内尽可能多的释放活性成分，包括在皮肤上和透过皮肤。
该目的通过提供如下用于经皮给药托特罗定的经皮治疗系统(TTS)得以实现，该经皮治疗系统含有层状的自粘性基质材料，所述基质材料中含有包含铵基的(甲基)丙烯酸酯共聚物、至少一种增塑剂和最多25％(重量)的托特罗定。令人惊奇的是，托特罗定能够以高的释放速率在皮肤上和透过皮肤释放，而对于其它活性成分，这仅在与皮肤渗透促进剂联合使用时才会出现。因此，治疗所需的剂量可以用释放表面很小的TTS来给药，而没有由于皮肤渗透促进剂所引起的皮肤刺激性增加的危险性。
就本发明而言，术语“数天”和“固体溶液”应理解为是指a)“数天”对于治疗应用，可将TTS施用在皮肤上1至7天，优选1至4天。
b)“固体溶液”药物活性成分以分散的分子的形式分布在TTS基质中。
根据本发明的另一个实施方案，上述TTS系统(除了含有托特罗定的基质的释放表面外)还可以被一块较大的不含活性成分的皮肤硬膏剂环绕在皮肤上，用于将其固定在皮肤上的施用点(外层胶带)。
该结构的优点是可以顾及到不同的皮肤类型和气候带。此外，可以基本上彼此独立地优化共粘/粘附特性和活性成分的溶解度、溶解速率和释放特性。
含有活性成分的基质优选含有(R，S)-托特罗定或R-托特罗定。
根据本发明的另一个实施方案，基质材料含有氘化的托特罗定作为活性成分。氘化托特罗定通过将一个或多个氢原子用氢的同位素氘置换得到。理论上，托特罗定所含的任何氢原子均可以被氘置换。芳香族部分的甲基取代基或芳香族部分本身优选含有至少一个氘原子。
其例子之一是2-(3-二异丙基氨基-1-苯基丙基)-4-[2H3]甲基-苯酚。
我们出人意料地发现，与未氘化的托特罗定相比，氘化托特罗定的皮肤渗透速率显著增加，其显示非常高的皮肤渗透速率。
根据另一个实施方案，基质材料优选含有10-20％(重量)托特罗定。
最后，含有活性成分的基质材料可以是固体溶液。
在含有铵基的(甲基)丙烯酸酯聚合物中形成托特罗定固体溶液是很出人意料的，因为许多活性成分不能在聚合物中形成固体溶液(包括分散分子的分布)，而是以固体颗粒的形式掺入到所用的聚合物中，这可以通过电子显微镜来证实。与固体溶液相反，结晶物质还显示Debye-Scherrer-图型。
根据本发明的另一个实施方案，含有托特罗定的基质材料含有至少一种柠檬酸三酯。柠檬酸三酯优选含有短链烷酸，其特别适宜的例子包括甲酸、乙酸、正丙酸、异丙酸、正丁酸、仲丁酸和叔丁酸。
在一个优选的实施方案中，含有托特罗定的基质材料含有柠檬酸正丁酯、柠檬酸乙酯或其混合物。
基于本发明的组合物以及TTS的结构形式，在长期存放时可以确保系统的物理稳定性是很令人惊奇的，尽管在聚合物基质中含有高浓度的活性成分。
无法预期用作聚合物基质的含有活性成分的聚合物在与皮肤粘合后可以在基质材料和皮肤之间产生紧密的接触，其接触的程度可以形成自粘数天并且可以同时满足治疗和经济的要求、特别是与商业有关的要求的TTS。
与此同时，患者的依从性也受到了相当程度的重视。
如果选择了包含不含活性成分的皮肤贴剂和外层胶带的实施方案，仅需要采用小面积的皮肤贴剂，其含有仅数毫米宽的粘附边缘。
这既经济，而且患者的依从性又好。
根据本发明的另一个实施方案，TTS的背衬膜在其基质一侧含有镀金属的涂层或氧化物涂层。
在
图1和2中举例说明了本发明TTS的结构。
图1显示了不含外层胶带的实施方案，其由含有活性成分的聚合物基质(1)、可剥离的保护膜(5)和覆盖膜(2)组成。
图2显示了含有外层胶带的实施方案。除了在图1所示的实施方案中所含的层外，其还含有包含背衬膜(4)和粘附膜(3)的外层胶带。
本发明的TTS可以通过称为“溶剂法”的方法来生产。为此，将聚合物、活性成分以及其它组分溶解在常用溶剂中，然后将得到的溶液在载体上分散成薄层。将涂覆了的载体干燥以除去聚合物基质中所含的溶剂，将其用另一层膜覆盖，然后分割成所需大小的块。
或者，还可以通过称为“热熔融法”的方法来生产TTS。为此，可将聚合物熔融然后与活性成分和其它辅料混合，将得到的混合物在载体(＝可剥离的保护膜)上分散形成薄膜然后冷却。将其用另一层膜(覆盖膜)，然后分割成所需大小的块。质形式的活性成分连续计量加入到含有聚合物和增塑剂的熔融物中，将得到的含有活性成分的聚合物熔融物在加入了活性成分之后立即连续涂覆到可剥离的保护层上，涂层厚度为0.02至0.5mm，然后在所得到的两层的层状物上在基质的另一侧覆盖一层外层。含有活性成分的基质材料优选以加工时间短的连续的、成本节约的操作方式进行生产和进一步的加工。含有活性成分的聚合物基质的热负荷被减至了最少，从而避免了降解反应的发生。
参照下列实施例对本发明进行解释。
将得到的聚合物溶液用刮片散布在厚度约为100μm、镀铝并且在两侧涂覆有聚硅氧烷涂层的可剥离聚酯膜(＝背衬膜)上，在循环空气烘箱中于45℃干燥30分钟得到含有托特罗定的聚合物膜，其每单位面积的重量为110g/m2。随后将其用厚度约为19μm的聚酯膜覆盖。从所得到的由可剥离的保护层、含有活性成分的聚合物膜和覆盖膜组成的3层的层状物切割出5cm2大小的经皮系统(TTS)。托特罗定的体外通量测定通过小鼠皮肤的通量测定将面积为2.55cm2的TTS固定在水平扩散池中的无毛小鼠的腹部和背部皮肤的表皮侧。然后，立即将扩散池的接受室用没有空气泡的、预先加热至32℃的pH6.2的磷酸盐缓冲溶液(0.066M)填充，用恒温器将释放溶媒的温度控制在32±0.5℃。
在取样时(3、6、24、30、48、54和72小时后)，将溶媒用温度控制在32±0.5℃的新鲜溶媒替换。通过人皮肤的通量测定试验在Tiemessen(Harry L. G.M.Thiemessen等，Acta Pharm.Technol.34(1988)，99-101)所述的流动池中，在新制备的约200μm厚的人类皮肤上进行，所述皮肤放置在朝向接受池的聚硅氧烷膜上(接受池溶媒磷酸盐缓冲液，0.066M，pH6.2；温度控制在32±0.5℃)。
在3、6、9、12、15、18、21、24、27、30、33、36、39、42、45、48、51、54、57、60、63、66、69和72小时后取样。
在所述用人类皮肤进行的试验中，在释放和接受溶媒中的R-托特罗定碱的含量通过高效液相色谱在如下条件下测定固定相C8反相，3.9x150mm，5μm；柱温＝室温；洗脱剂700体积份磷酸二氢钠缓冲液(0.05mol)，pH3.0，300体积份乙腈；检测220nm下UV检测；流速1.2ml/分钟；注射体积50μl，15℃。
实施例1的试验结果如表1所示。表1R-托特罗定碱通过切割的皮肤制备物的流速(实施例1，Ch.-B.INZ 006)
实施例2将9.71g Eudragit RS 100(＝聚(丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯、三甲基铵-甲基丙烯酸乙酯氯化物)，单体单元的摩尔比为1∶2∶0.1)、4.76g柠檬酸三丁酯和2.50g(R，S)-托特罗定在搅拌下在加有32.00g乙酸乙酯玻璃烧杯中溶解。
将得到的聚合物溶液用刮片散布在厚度约为100μm、镀铝并且在两侧涂覆有聚硅氧烷涂层的可剥离聚酯膜(＝背衬膜)上，在循环空气烘箱中于45℃干燥30分钟得到含有托特罗定的聚合物膜，其每单位面积的重量为125g/m2。随后将其用厚度约为19μm的聚酯膜(＝覆盖膜)覆盖。从所得到的由可剥离的保护层、含有活性成分的聚合物膜和覆盖膜组成的3层的层状物切割出5cm2大小的经皮系统(TTS)。托特罗定的体外通量测定通过小鼠皮肤的通量测定将面积为2.55cm2的TTS固定在水平扩散池中的无毛小鼠的腹部和背部皮肤的表皮侧。然后，立即将扩散池的接受室用没有空气泡的、预先加热至32℃的pH6.2的磷酸盐缓冲溶液(0.066M)填充，用恒温器将释放溶媒的温度控制在32±0.5℃。
在取样时(3、6、24、30、48、54和72小时后)，将溶媒用温度控制在32±0.5℃的新鲜溶媒替换。通过人皮肤的通量测定试验在Tiemessen(Harry L. G.M.Thiemessen等，Acta Pharm.Technol.34(1988)，99-101)所述的流动池中，在新制备的约200μm厚的人类皮肤上进行，所述皮肤放置在朝向接受池的聚硅氧烷膜上(接受池溶媒磷酸盐缓冲液，0.066M，pH6.2；温度控制在32±0.5℃)。
在3、6、9、12、15、18、21、24、27、30、33、36、39、42、45、48、51、54、57、60、63、66、69和72小时后取样。
在所述用人类皮肤进行的试验中，在释放和接受溶媒中的(R，S)-托特罗定碱的含量通过高效液相色谱在如下条件下测定固定相C8反相，3.9×150mm，5μm；柱温＝室温；洗脱剂700体积份磷酸二氢钠缓冲液(0.05mol)，pH3.0，300体积份乙腈；检测220nm下UV检测；流速1.2ml/分钟；注射体积50μl，15℃。
实施例2的试验结果如表2所示。表2(R，S)-托特罗定碱通过切割的皮肤制备物的流速(实施例2，Ch.-B.INZ007)
实施例3将9.71g Eudragit RS 100(＝聚(丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯、三甲基铵-甲基丙烯酸乙酯氯化物)，单体单元的摩尔比为1∶2∶0.1)、4.76g柠檬酸三丁酯和2.50g(R)-(+)-2-(3-二异丙基氨基-1-苯基-丙基)-4-[2H3]甲基苯酚(R-(D3)-托特罗定)在搅拌下在加有32.00g乙酸乙酯玻璃烧杯中溶解。
将得到的聚合物溶液用刮片散布在厚度约为100μm、镀铝并且在两侧涂覆有聚硅氧烷涂层的可剥离聚酯膜(＝背衬膜)上，在循环空气烘箱中于45℃干燥30分钟得到含有托特罗定的聚合物膜，其每单位面积的重量为125g/m2。随后将其用厚度约为19μm的聚酯膜(＝覆盖膜)覆盖。从所得到的由可剥离的保护层、含有活性成分的聚合物膜和覆盖膜组成的3层的层状物切割出5cm2大小的经皮系统(TTS)。托特罗定的体外通量测定通过小鼠皮肤的通量测定将面积为2.55cm2的TTS固定在水平扩散池中的无毛小鼠的腹部和背部皮肤的表皮侧。然后，立即将扩散池的接受室用没有空气泡的、预先加热至32℃的pH6.2的磷酸盐缓冲溶液(0.066M)填充，用恒温器将释放溶媒的温度控制在32±0.5℃。
在取样时(3、6、24、30、48、54和72小时后)，将溶媒用温度控制在32±0.5℃的新鲜溶媒替换。
在所述用小鼠皮肤进行的试验中，在释放和接受溶媒中的R-(D3)-托特罗定碱的含量通过高效液相色谱在如下条件下测定固定相C8反相，3.9×150mm，5μm；柱温＝室温；洗脱剂700体积份磷酸二氢钠缓冲液(0.05mol)，pH3.0，300体积份乙腈；检测220nm下UV检测；流速1.2ml/分钟；注射体积50μl，15℃。通过人皮肤的通量测定试验在Tiemessen(Harry L. G.M.Thiemessen等，Acta Pharm.Technol.34(1988)，99-101)所述的流动池中，在新制备的约200μm厚的人类皮肤上进行，所述皮肤放置在朝向接受池的聚硅氧烷膜上(接受池溶媒磷酸盐缓冲液，0.066M，pH6.2；温度控制在32±0.5℃)。
在3、6、9、12、15、18、21、24、27、30、33、36、39、42、45、48、51、54、57、60、63、66、69和72小时后取样。
在所述用人类皮肤进行的试验中，在释放和接受溶媒中的R-(D3)-托特罗定碱的含量通过高效液相色谱在如下条件下测定固定相C8反相，3.9×150mm，5μm；柱温＝室温；洗脱剂700体积份磷酸二氢钠缓冲液(0.05mol)，pH3.0，300体积份乙腈；检测220nm下UV检测；流速1.2ml/分钟；注射体积50μl，15℃。
实施例3的试验结果如表3所示。表3R-(D3)-托特罗定碱通过切割的皮肤制备物的流速(实施例3，Ch.-B.INZ013)
权利要求
1.用于在数天内经皮给药托特罗定的经皮治疗系统(TTS)，其特征在于该TTS含有层状的自粘性基质材料，所述基质材料含有包含铵基的(甲基)丙烯酸酯共聚物、至少一种增塑剂和最多25％(重量)的托特罗定。
2.用于在数天内经皮给药托特罗定的经皮治疗系统(TTS)，该系统包含将TTS固定在皮肤上的装置，其特征在于该TTS含有层状的、含有托特罗定的自粘性基质材料，所述基质材料含有包含铵基的(甲基)丙烯酸酯共聚物、至少一种增塑剂和最多25％(重量)的托特罗定，并且所述的基质材料，除了其释放表面外，被一块较大的、不含活性成分的贴剂所包围，用于将其固定在皮肤上的应用部位。
3.权利要求1-2的TTS，其特征在于含有活性成分的基质材料含有(R，S)-托特罗定或R-托特罗定。
4.权利要求1-3的TTS，其特征在于含有活性成分的基质材料含有氘化的托特罗定。
5.权利要求1-4的TTS，其特征在于含有活性成分的基质材料是固体溶液。
6.权利要求1-5的TTS，其特征在于含有活性成分的基质材料含有至少一种柠檬酸三酯作为增塑剂。
7.权利要求6的TTS，其特征在于其含有柠檬酸三丁酯或柠檬酸三丁酯和柠檬酸三乙酯的混合物作为增塑剂。
8.权利要求1-7的TTS，其特征在于背衬膜在其基质侧含有金属涂层或氧化物涂层。
全文摘要
本发明涉及用于在数天的时间内经皮给药托特罗定的经皮治疗系统(TTS)及其制备方法。所述TTS含有自粘性的层状基质材料,该基质材料含有含铵基团的(甲基)丙烯酸酯共聚物。所述TTS还含有至少一种软化剂最多25wt%的托特罗定。
文档编号A61K47/14GK1356894SQ00807582
公开日2002年7月3日 申请日期2000年5月16日 优先权日1999年5月18日
发明者C·阿斯, C·梅泽, D·W·沙赫特, H·-M·沃尔夫 申请人:施瓦茨制药有限公司