Retigabin在治疗神经源性痛中的应用的制作方法

专利名称：：Retigabin在治疗神经源性痛中的应用的制作方法
技术领域：
：本发明涉及结构式I的化合物，2-氨基-4-(4-氟苯甲氨基)-1-乙氧羰基苯胺(国际非专利药品名Retigabin)或其药用盐在预防和治疗神经源性痛方面的应用。神经源性痛，如痛觉超敏和过敏，是指一类与对痛觉刺激的通常感知不同的特殊疼痛感觉。患有痛觉超敏的病人与健康人群相比，对痛觉刺激的感觉更强烈一些。痛觉过敏这一术语所描述的现象是将本身并不引起痛觉的刺激，如接触性刺激、或热、冷刺激，感知为痛觉刺激。在某些情况下，所感受到的感觉非常强烈、急迫。在德国以及国际上，有各种各样的术语对上述异常疼痛感觉加以描述，这些术语的意义在某些情况下有交叉，但并不能被当作同义词使用。在德语中，术语Allodynie、Parthesie、Hyperesthesie、Hyperalgesie和Phantomschmerz(痛觉超敏，感觉异常，感觉过敏和痛觉过敏以及幻痛觉)是较习惯的用法。而在英语中，除感觉超敏、过敏和幻肢痛外，术语反射交感性营养不良(reflexsympatheticdystrophy，RSD)(Rogers和Valley，1994)和交感神经维持痛(sympatheticallymaintainedpain，，SMP)也有使用(RogersJN；ValleyMA，，反射交感神经萎缩，《临床足病内外科学》(Clin.PodiatrMedSurg.)，1994年1月，11(1)73-83)。痛觉超敏意指被强化了的对热刺激或接触性刺激所引起疼痛感知的不愉快体验，仅仅基于机体对这些刺激的痛阈的降低。痛觉过敏是指对所有本身能引起痛觉的刺激的过激感知，同样基于机体痛阈的降低。幻痛觉定义为并不存在的疼痛感觉，例如在疼痛的肢体已经被截肢后。在科学文献中，此类型的痛觉通常包含于中枢介导神经源性痛这一术语的范畴内。这里比较特殊的是，当疼痛的觉察和信号传导系统的反应水平改变时，实际的痛觉并不是源于通常所认为的痛觉诱导刺激，而是由外周或中枢神经系统产生。与其它疼痛所不同的是，神经源性痛通常呈慢性过程，一般不易治愈，或只能采用传统麻醉药物治疗，如阿片(opioids)，效果不佳。疼痛觉察和信号传导系统的反应水平的异常可见于以下疾患1.长期的痛觉超敏通常被认为是带状疱疹病毒感染的经典结果(Fields等，1998；FieldsHL；RowbothamM；Baron-R，《治疗后神经痛低阈值伤害性感受器和传入神经阻滞》(Posttherapeuricneuralgiairritablenociceptorsanddeafferentation)，《神经生物学疾病》(Neurobiol.Dis.)，1998年10月，5(4)209-27)。2.对于艾滋病人而言，痛觉异常可见于病程的各阶段。此类痛觉异常属于痛觉过敏型，显然不同于伤害性疼痛(如，痛性刺激所诱发的)(Lefkowitz，1996；LefkowitzM，《艾滋病人的疼痛治疗》(PainmanagementfortheAIDSpatient)，《J-Fla医学协会杂志》(J.Fla.Med.Assoc.)，1996年12月，83(10)701-4)。3.在躯体的受累部位中，烧灼伤可以导致神经源性痛觉过敏。虽然疼痛的诱发因素(热刺激)已经不复存在，烧灼伤通常较剧烈。4.采用大剂量癌细胞生长抑制剂治疗后，病人也常诉疼痛感(Brant，1998；BrantJM，《癌症相关神经源性痛》(Cancer-relatedneuropathicpain)，选自《护理实践论坛》(NursePract.Forum)，1998年9月，9(3)154-62)。Tanner等(TannerKD；ReichlingDB；LevinJD，《长春新碱诱发大鼠痛性周围神经病过程中伤害性感受器的高反应性》(Nociceptorhyper-responsivenessduringvincristine-inducedpainfulperipheralneuropathyintherat)，发表于《神经科学杂志》(J.Neurosci.)，1998年8月15日，18(16)6480-91)则表示与长春新碱治疗有关的疼痛是由外周痛觉感受器的刺激感受性增高引起，也就是痛觉过敏。5.肿瘤疾患本身即可引起神经源性痛(如，由瘤组织对神经的慢性压迫所诱发)，此类痛觉异常属于痛觉过敏型(Brant，1998；BrantJM，《癌症相关神经源性痛》(Cancer-relatedneuropathicpain)，选自《护理实践论坛》(NursePract.Forum)，1998年9月，9(3)154-62)。6.三叉神经痛是很普遍的痛觉过敏现象，经常发生在神经没有可见损伤的情况下(Burchiel，1993；BurchielKJ，《三叉神经痛》(Trigeminalneuropathicpain)，选自Acta.-Neurochir-suppl-Wien.，维也纳，1993，58145-9)。7.对于糖尿病人而言，痛觉过敏经常发生于病程中，并作为晚期损害的一种表现形式。病人常诉肢体剧痛，同时伴有皮肤触觉敏感性的降低(Bell，1991；BellDS《糖尿病人的下肢问题，原因何在？如何治疗？》(Lowerlimbproblemsindiabeticpatients.Whatarethecauses？Whataretheremedies？)，发表于Postgrad.Med.，1991年6月，89(8)237-40，234-4)。8.纤维肌痛病人出现的广泛性疼痛属于痛觉超敏(Russel，1998；RusselIJ，《纤维肌痛研究进展对中枢神经化学物质的可能作用》(Advancesinfibromyalgiapossibleroleforcentralneurochemicals)，发表于《美国医学科学杂志》(Am.J.Med.Sci.)，1998年6月，135(6)377-84)。9.痛觉过敏和超敏均有表现的综合征是外阴痛。此疾病以外阴部慢性不适(烧灼感，刺痛，骚痒)为特点，并无证据证实由感染性因素引起(Bohl等，1998；Bohl-TG，《外阴痛及其鉴别诊断》(Vulvodyniaanditsdifferentialdiagnoses)，发表于《Semin皮肤内外科学》(Semin-Cutan-Med-Surg.)，1998年9月，17(3)189-95)。10.慢性后背痛病人，常见原因是脊髓神经根的压迫。除慢性后背痛外，此种神经根的压迫性损伤也可见于感觉系统疾病(感觉异常)。如果采用手术解决压迫限制问题，尽管如此，相当比例的病人术后诉疼痛感觉。这种持续的感觉属于神经源性痛范畴，诊断时可区别于其它类型的疼痛(如感染性)(Sorensen和Bengtsson，1997；SorensenJ；BengtssonM，《静脉内酚妥拉明试验-后背痛术后持续疼痛病人的辅助评价？》(Intravenousphentolaminetest-anaidintheevaluationofpatientswithpersistentpainafterlow-backsurgery？)，发表于《斯堪的纳维亚麻醉学报》(Acta-Anaesthesiol-Scand.)，1997年5月，41(5)581-5)。11.10-20％脊髓损伤的病人在某些情况下会出现极其剧烈的疼痛，此疼痛是中枢性的，源于脊髓的不完整性，与疼痛刺激并无关系。此类疼痛被定义为中枢神经源性痛(Eide，1998；EidePK，《脊髓损伤后的中枢神经源性痛的病生理机制》(Pathophysiologicalmechanismsofcentralneuropathicpainafterspinalcordinjury)，发表于《脊髓》，1998年9月，36(9)602-12)。12.截肢后的疼痛具有神经源性痛的特征(Hill，1999；HillA，《幻肢痛关于其特性和可能机制的综述》(Phantomlimbpainareviewoftheliteratureonattributesandpotentialmechanisms)，发表于《疼痛症状控制杂志》(J-PainSymptom-Manage)，1999年2月，17(2)125-42)。13.内脏器官也可以导致痛觉过敏(Mayer和Gephart，1994；Mayer-EA和Gebart-GF，《内脏过敏的基础与临床研究》(Basicandclinicalaspectsofvisceralhyperalgesia)，参阅《胃肠学》(Gasrtroenterology)，1995年2月，180(2)618，发表于《胃肠学》(Gasrtroenterology)，1994年7月，107(1)271-93)。受累病人胃肠道的各段均有生理反应的不适感觉，例如，饱胀感、胃痛和胃肠胀气，但是病人并无病理原因检出。正如开始所论述的，增强的或异常的痛觉反应是多种疾病的症状，是否有标准的发病机理还有待于进一步探讨。异常痛觉反应的特性有所不同，但是所有这些痛觉反应的共同点是，吗啡对其无效或只有引起负反应的高剂量吗啡才能有效镇痛。触发痛觉反应的因素多种多样。对于疱疹诱发的痛觉超敏病人，气流即足够引起灼烧痛。始作用因素可能对神经元造成损害，从而降低痛阈。糖尿病人由于微血管病变，导致神经组织供血不足，这可能是造成慢性神经损伤的原因。神经损伤进一步又触发神经的再生，这可由神经纤维的增生证明。众多研究者认为，脊髓内及外周的重组过程可能是痛觉过敏的原因所在(参阅Basbaum，1999；Basbaum-AL，《急性和慢性痛的脊髓水平机制》(Spinalmechanismsofacuteandpersistentpain)，发表于《局麻疼痛医学》(Reg-Anesth-Pain-Med.)，1999年1-2月，24(1)59-67)。神经组织的慢性压迫导致其不完全损伤，而急性压迫可以产生局部的疼痛信号。在慢性压迫过程中，细胞体内出现转录因子的诱导现象(同样也可见于骨髓内受压迫部位以外的区域)，并维持几周时间。神经肽类，如P物质，激活神经纤维使其增生，同时激活临近未受损的神经元。而且神经细胞体很可能高水平表达去甲肾上腺素受体。结果，神经元即可在没有外在因素作用下自发激活，并自发触发痛觉。外部刺激作用后，一系列冲动传向大脑，而不以单次冲动形式传递(Herdegen和Zimmermann，1995；Herdegen-T；Zimmermann-M《神经系统中编码可诱导的转录因子(ITFs)和神经肽的立即早期基因(IEGs)长时程可塑性和痛觉的功能网络》(Immediateearlygenes(IEGs)encodinginducibletranscriptionfactors(ITFs)andneuropeptidesinthenervoussystemfunctionalnetworksforlong-termplasticityandpain)，摘自NybergF；Sharma-HS；Wiesenfeld-HallinZ(Eds)《脊髓神经肽》(Neuropeptidesinthespinalcord)，发表于《脑研究进展》(ProgressinBrainResearch)，第104卷，Elsevier出版，阿姆斯特丹1995，pp.299-321)。由于去甲肾上腺素受体、交感系统神经递质的参与，研究者的注意力也转向交感维持痛，因为此状态下神经元由交感系统的生理活动所激活。在英语中，术语反射交感性营养不良(RSD)的使用极为广泛(Rogers和Valley，1994；Rogers-JN；Valley-Ma《反射交感性营养不良》(Reflexsympatheticdystrophy)，发表于《临床足病内外科学》(Clin-Podiatr-Med-Surg.)，1994年1月，11(1)73-83)或者交感维持痛(SMP)。细胞生长抑制剂，如长春新碱可直接导致外周痛觉感受器兴奋性的增高，并可能因此而诱导痛觉过敏(Tanner等，1998；Tanner-KD；Reichling-DB；Levine-JD，《长春新碱诱发大鼠痛性周围神经病过程中伤害性感受器的高反应性》(Nociceptorhyper-responsivenessduringvincristine-inducedpainfulperipheralneuropathyintherat)，发表于《神经科学杂志》(J-Neurosci.)，1998年8月15日，18(16)6480-91)。科研人员曾试图采用动物实验来揭示痛觉过敏的基本共同机制。以大鼠为例，如果可检测到的严重痛觉过敏是由神经分支在脊髓处部分结扎所诱发，则在脊髓可见过度兴奋的神经元群，其作为异位自发活动的中心(Pan等，1999；PanHL；Eisenach-JC；Chen-SR，《加巴喷丁抑制神经病变大鼠异位神经放电以及反转痛觉超敏的作用》(Gabapentinsuppressesectopicnervedischargesandreversesallodyniainneuropathicrats)，发表于《药理学与试验治疗杂志》(J-Pharmacol-Exp-Ther.)，1999年3月，288(3)1026-30)。这些神经细胞中心(异位中心)的自发活动可被对神经源性痛具有明显活性的药物Gabapentine以剂量依赖的形式所抑制。在相同剂量范围内，外周痛觉过敏同样可被抑制。采用另一种模型也进行了类似的实验(Hbler等，1998；Hbler-HJ；Liu-XG；Eschenfelder-S；Jnig-W，《L5脊髓损伤大鼠的交感-感觉是否直接偶联？》(Issympathetic-sensorycouplinginL5spinalnerve-injuredratsdirect？)，发表于《神经科学协会摘要》(Soc.Neurosci.Abstr.)，24，2084)。如果L5脊神经被切断，则不可预期地会产生来自神经残端的单个神经纤维的自发活动，自损伤后第4天始，持续数周。此现象可能与幻痛觉有关，截肢后神经纤维的自发性活动可能源自于谷氨酸NMDA受体亚型的去抑制(Zhuo，1998；ZhuoM，《小鼠断尾后NMDA受体依赖的长时程痛觉过敏》(NMDAreecptor-dependentlongtermhyperalgesiaaftertailamputationinmice)，发表于《欧洲药理学杂志》(Eur.J.Pharmacol.)，1998年5月22日，349(2-3)211-20)。可能揭示NMDA抗体鞘内注射能够减弱疼痛的研究也提示NMDA受体在此过程中的参与。简而言之，可以确定所涉及神经的过度刺激状况作为始发因素对痛觉过敏或异常痛觉起作用，但是也不排除其它因素的影响。上述疾患的治疗，必须彻底区分痛觉症状的治疗和导致疾病的神经细胞保护治疗(Mrz，1999；Mrz-R；《糖尿病神经源性痛的治疗》(SchmerzbehandlungbeidiabetischenNeuropathien)(Paintreatmentindiabeticneuropathies)，发表于《药学前沿》)(FortschrittederMedizin)，1999年，1329-30)。对于糖尿病相关神经源性痛的病人而言，维持血糖于最佳水平，从而避免疾病进一步发展以及预防足部损伤等并发症，是一项基础治疗，但是此治疗对于疼痛症状本身并无疗效。而且，诸如退行性神经损伤及其微器官病变的致病因素可采用神经细胞保护物质治疗，如α-硫辛酸，或抗氧化剂如维生素E、与神经系统有关的维生素B1、B6和B12，或者通过改善血循环的方法，如物理运动。此种治疗方法并不明显影响疼痛；但是，如果神经功能得到改善，长远来看，疼痛可能会减弱。但是，疼痛症状的真正治疗必须斥诸于其它药物。具有中枢活性的激动剂如吗啡衍生物以及常用的外周活性的激动剂如扑热息痛或阿司匹林均无效。但是，抗抑郁药物如阿米替林、丙咪嗪或帕罗西汀，或者抗惊厥药物如卡巴咪嗪或加巴喷丁也有使用。曲马多作为阿片类止痛剂，由于其可以作用于肾上腺素系统的其它受体，也具有镇痛功效。例如在专利文献中，有使用托吡酯(US5760007)和莫索尼定(EP901790)治疗神经源性痛的报导。这里所述的目的是治疗疼痛症状本身，而并不是其原因。但是，所有提及的药物只能是减轻部分病人的疼痛症状。对于疱疹诱发的神经源性痛，在疾病早期采用病毒抑制剂对因治疗，以保护神经细胞免受病毒侵害，可能起到预防作用，从而降低神经源性痛的表达；但是在急性感染消退后，这些药物并不能起到对症治疗的疗效。服用抗抑郁药物，如卡巴咪嗪、或加巴喷丁，受累病人症状可得以缓解。对于压迫相关神经源性痛，消除疾病的主要诱发因素是可行的，例如，可以手术扩大腕管综合征或脊髓神经根压迫的狭窄部位。早期施行手术，具有神经保护效能的药物可以延缓或终止神经损害的进程。尽管如此，相当比例的此类病人仍旧有疼痛症状，这种疼痛感反过来对传统止痛药物反应较差，甚至持续至术后相当长时期。抗抑郁药物和诸如卡巴咪嗪或加巴喷丁之类的药物也有应用。截肢术后的疼痛，其真实原因—截肢并不能得到治疗，因此只能采用上述药物对症治疗神经源性痛。但是，最近在系统截肢的情况下，研究者试图在截肢手术前几日，阻滞手术将切断的神经的传导，从而达到阻止术后神经源性痛的目的。虽然其主要提示是正确的，确定有效性的证实有待于采用对照的临床实验建立。简而言之，可以明确传统止痛药物用于神经源性痛的对症治疗，疗效不佳。所用的药物，如抗抑郁药物、卡巴咪嗪或2-丙基戊酸钠，其本身对于非神经源性的疼痛就没有镇痛效果。但是，对这些病人的治疗经常不理想。因此，对选择性治疗神经源性痛的新药的需求非常强烈。本发明的目的在于使病人能够获得治疗神经源性痛疼痛症状的药物。令人惊叹的是，现已发现结构式I所示的药物Retigabin具有明显的抗神经源性痛活性。随之，预防和治疗神经源性痛的全新未来开始了。Retigabin及其制备过程已有阐述(DE4200259)。Retigabin是非阿片类镇痛药氟吡丁的衍生物，此药除了镇痛作用外，也有抗惊厥作用。采用结构最优化方法，使用药效基团模型区分此分类中的药物抗惊厥成分和镇痛成分便成为可能。结构最优化方法是为了更好地分开其主效应(抗惊厥)与副作用(镇痛)。Retigabin与氟吡丁相比具有更强大的抗惊厥作用，但是其镇痛作用在急性疼痛模型中从没有观察到(Rostock等，1996；Rostock-A；Tober-C；Rundfeldt-C；Bartsch-R；Engel-J；Polymeropoulus-EE；Kutscher-B；Lscher-W；Honack-D；White-HS；Wolf-HH；D-23129《一种新广谱抗惊厥药物在癫痫发作动物模型中的应用》(anewanticonvulsantwithabroadspectrumactivityinanimalmodelsofepilepticseizures)，发表于《癫痫研究》(Epilepsy-Res.)，1996年4月，23(3)211-23)。Retigabin在癫痫发作实验模型中具有广泛的作用(Rostock等，1996；Tober等，1996；Tober-C；Rostock-A；Rundfeldt-C；Bartsch-R；D-23129《一种高效抗惊厥药物在复杂部分发作的杏仁核激发实验中的应用》(apotentanticonvulsantintheamygdalakindlingmodelofcomplexpartialseizures)，发表于《欧洲药理学杂志》(Eur.J.Pharmacol.)，1996年5月15日，303(3)163-9)，并且正处于癫痫治疗的临床研制阶段。此外，Retigabin用于治疗神经退行性疾病已在EP857065中阐述。令人惊叹的是，我们可以确定Retigabin对于神经源性痛的治疗有明显的剂量依赖特性。但是，正如所预期的，其镇痛作用反而轻微，并与参照药物gabapentine一致，与此模型早时相所观察到的一样。药理学研究选用大鼠福尔马林模型研究对痛觉过敏的抑制作用在此模型中，给大鼠皮下注射低浓度的福尔马林，以引出双时相的伤害防御行为反应(Field等，1997；Field-MJ；Oles-RJ；Lewis-AS；McCleary-S；Hughes-J；Singh-L；《加巴喷丁(轴索蛋白(neuronin))和S-(+)-3-异丁基-γ氨基丁酸，代表一类新的选择性抗痛觉过敏药物》(Gabapentine(neurontin)andS-(+)3-isobutylgabarepresentanovelclassofselectiveantihyperalgesicagents)，发表于《英国药理学杂志》(Br.J.Pharmacol.)，1997年8月，121(8)1513-22)。早时相最迟大约第10分钟出现，以过激的舔和咬动作为特征。晚期紧张性时相发生于注射后20-60分钟，为镇痛作用阶段。福尔马林诱发的痛觉过敏涉及中枢机制，通过脊髓背角神经元的敏化实现，其结果是C传入纤维的组织损伤和活性增加。Field等(1997)证实在此模型中，阿片抗痛觉过敏行为反应晚时相无效。另一方面，抗惊厥药物加巴喷丁以剂量依赖的方式减弱大鼠的痛觉反应。Retigabin研究方法单笼喂养雄性SD大鼠，体重70-90g，并于实验开始前先观察15分钟。后爪脚底注射溶于等张盐溶液中的浓度为2.5％的甲醛0.05ml，立即引起强烈的咬和舔动作，持续数分钟，随后约甲醛注射后60分钟出现痛觉过敏的晚时相。晚时相的咬和舔动作反应(从10分钟开始)可以作为痛觉过敏反应的指标。这些反应每隔5分钟记录一次，记录总时程为40分钟。在注射福尔马林之前60分钟给大鼠口服所检测药物。选择加巴喷丁作为参照药物。每组15只动物。结果Retigabin对被描述为痛觉过敏或神经源性痛的痛觉反应晚时相具有抑制作用。此抑制作用具有剂量依赖特性，口服5、10和20mg/kg有效。Retigabin10mg/kg的作用相当于口服加巴喷丁60mg/kg的效应(见表1)。当与加巴喷丁共同作用时，对疼痛早时相的作用，如镇痛作用，反而微弱。因此对照组大鼠早时相综合痛觉反应的行为评分可达35，晚时相达到30。采用Retigabin进行治疗，早时相的痛觉反应以剂量依赖的方式降至32、25、和18，而晚时相几乎不再观察到痛觉反应，有时行为评分低于5。加巴喷丁只能将早时相的痛觉反应降至27，而晚时相也有低于6的行为评分。表1口服Retigabin对大鼠痛觉过敏的效应采用Williams检验(*p＜0.05，**p＜0.01)，对retigabin与载体药物进行方差分析，以判断是否有统计学差异。采用t检验(student’stest)(+p＜0.05，++p＜0.01)，对retigabin与载体药物组进行统计分析，以判断是否有统计学差异。如果选用适宜的药用载体和/或赋形剂，结构式I所代表的Retigabin可以用已知方式转换成制药配方剂型，如片剂、胶囊、糖衣片剂、药丸、颗粒、糖浆、乳剂、悬浮剂和溶液。口服或胃肠外给药，结构式I所代表的化合物的每日剂量为50-500mg。30-60mg的个体剂量首选口服给药，5-20mg的剂量首选胃肠外给药(每种服药方式的推荐剂量根据自由碱基)。如果需要可以不采用上述剂量，即根据体重和特定类型的给药方式确定所用剂量。权利要求1.化合物I或其药用盐在预防和治疗神经源性痛方面的应用。2.根据权利要求1所述的结构式I的化合物在治疗痛觉超敏方面的应用。3.根据权利要求1所述的结构式I的化合物在治疗痛觉过敏性疼痛方面的应用。4.根据权利要求1所述的结构式I的化合物在治疗幻痛觉方面的应用。5.根据权利要求1所述的结构式I的化合物在治疗糖尿病神经病变引发的神经源性痛方面的应用。6.根据权利要求1所述的结构式I的化合物在治疗偏头痛疾病中存在的神经源性痛方面的应用。全文摘要本发明涉及结构式I的化合物2－氨基－4－(4－氟苯甲氨)－1－乙氧羰基苯胺或其药用盐，在预防和治疗神经源性痛方面的应用。文档编号A61K31/00GK1409632SQ00813304公开日2003年4月9日申请日期2000年9月22日优先权日1999年9月27日发明者克里斯·伦德费尔特,雷尼·巴尔奇,安格利卡·罗斯托克,克里斯蒂娜·托贝,丽塔·多斯特申请人:维阿特里斯公司