专利名称：用于治疗青光眼的吡喃并吲哚的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的取代的吡喃并吲哚类化合物。这些新化合物用于降低和控制正常或升高的眼内压(IOP)并治疗青光眼。
当用某些现有的青光眼疗法治疗时，有些个体对此反应不好。因此，存在对控制IOP的其它局部用治疗剂的需求。
已经发现对5-HT2受体具有兴奋剂活性的5-羟色胺能化合物可有效降低和控制正常和升高的IOP且用于治疗青光眼，参见我们共同拥有的共待决申请PCT/US99/19888。对5-HT2受体起兴奋剂作用的化合物是众所周知的且已经证实有多种用途、主要是用于与中枢神经系统(CNS)相关的紊乱或疾病。美国专利US 5,494,928中公开了属于5-HT2C兴奋剂的某些2-(吲哚-1-基)-乙胺衍生物，它们用于治疗强迫症和其它源自CNS的人格障碍。美国专利US 5,571,833中公开了属于5-HT2兴奋剂的色胺衍生物，它们用于治疗门静脉高压和偏头痛。美国专利US 5,874,477中公开了一种使用5-HT2A/2C兴奋剂治疗疟疾的方法。美国专利US 5,902,815中公开了5-HT2A兴奋剂在预防NMDA受体机能减退的副作用中的用途。WO98/31354A2中公开了用于治疗抑郁症和其它CNS疾病的5-HT2B兴奋剂。WO00/12475中公开了作为5-HT2B和5-HT2C受体兴奋剂用于治疗各种中枢神经系统紊乱、但尤其是用于治疗肥胖的二氢吲哚衍生物。WO00/35922中公开了作为5-HT2C兴奋剂用于治疗强迫症、抑郁症、进食障碍和其它涉及CNS的疾病的某些吡嗪并[1，2-a]喹喔啉衍生物。据报导在5-HT2A受体上的兴奋剂反应是负责引起幻觉活动的主要活性，其中可能较少涉及5-HT2C受体[《精神药理学》(Psychopharmacology)，第121卷357，1995]。
已经结合5-羟色胺受体结合谱研究报导了某些吡喃并[3，2-e]吲哚-3-乙胺类化合物和相应的N，N-二甲氨基类似物[《药物化学杂志》(J.Med.Chem.)35，3625(1992)]。已经证实这些化合物对5-羟色胺5-HT2受体具有良好的亲合性，不过没有与这些化合物用途的相关报道。已经报导了其它带有叔胺、即3-[(N-甲基吡咯烷-2-基)甲基]或3-(N-甲基吡咯烷-3-基)的吡喃并[3，2-e]吲哚类化合物的合成[《四面体通讯》(Tetrahedron Lett.)35，45(1994)]，但没有注意到这些化合物的用途。一般伯芳基乙胺类化合物且特别是色胺类化合物通过单胺氧化酶的快速代谢脱氨基[《药物作用机理》(Principles of Drug Action)第3版，第382页(1990)]是将这类化合物用作治疗剂的重要阻碍。已经注意到通过将α位碳原子上的烷基引入到伯胺上可以显著延缓或消除这种快速氧化脱氨基[“异生素的生物转化”(Biotransformation of Xenobiotics)，参见Casaret & Doull氏毒理学(Casaret & Doull's Toxicology)，第5版，C.D.Klaassen编辑，第129-145页(1996)；《药物研究综述》(Medicinal Res.Rev.)9，45(1989)]。因此，预计诸如那些本发明公开的带有这类α烷基的化合物可提供明显的治疗优势。
EP 708,099(1996)申请涉及选择的吡喃并[3，2-e]吲哚类化合物作为褪黑素受体兴奋剂的用途且由此仅涉及属于非碱性酰胺衍生物的3-(N-酰基-氨基烷基)吡喃并[3，2-e]吲哚类化合物，这些化合物没有引入对本发明公开的化合物而言属于关键的官能度的碱性伯胺。美国专利US 5,461,061中公开了注意到可作为选择性5-HT1A兴奋剂的某些前所未有的8-氨基-吡喃并[3，2-e]吲哚-1-烷基胺类化合物，它们用于治疗CNS疾病，包括抑郁症、焦虑、老年性痴呆和强迫症。美国专利US 5,633,276(1997)中的二氢吲哚衍生物，即1-(N-酰基-氨基乙基)呋喃并-和吡喃并[2，3-g]吲哚衍生物也是属于褪黑素受体调节剂、最优选兴奋剂的非碱性化合物[《药理学实验疗法杂志》(J.Pharmacol.Exp.Ther.)285，1239(1998)]，它们用于治疗与紊乱的褪黑素系统相关的疾病。
式I 其中R1选自氢、卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、NR5R6；R2选自氢、卤素或C1-6烷基；R3和R5选自氢或C1-6烷基；R4是C1-4烷基；
R6选自氢、C1-6烷基或C(＝O)C1-4烷基；X和Y是氮或碳，但X和Y不能相同；虚线键(----)表示适当指定的双键和单键；当Y是氮时，虚线键可以均为单键。
应当认识到的是，式I的化合物可以含有一个或多个手性中心。本发明意在包括所有的对映体、非对映体及其混合物。
在上述定义中，取代基上碳原子总数表示为Ci-j前缀，其中数字i和j定义碳原子数；该定义包括直链烷基、支链烷基和环烷基或(环烷基)烷基基团。
重要的是认识到当将取代基引入指定的结构单元时，它们可以单个地或多个地存在。例如，取代基卤素指的是氟、氯、溴或碘，它可以表示与之连接的单元可以被一个或多个卤原子取代，这些卤原子可以相同或不同。
合成可以通过众所周知的顺序(反应流程1)由适当取代的3，7，8，9-四氢-吡喃并[3，2-e]吲哚类化合物1制备所需的式I取代的1-(α-烷基-乙氨基)-3，7，8，9-四氢吡喃并[3，2-e]吲哚类化合物4，所述的顺序包括使例如1的吲哚化合物进行Vilsmeier-Haack甲酰化，随后使所得的羧醛(2)与适当的硝基烷缩合而得到相应的硝基烯(3)，随后将其用例如LiAlH4还原而得到所需的式I的化合物4[《杂环》(Heterocycles)37，719(1994)；《药物化学杂志》(J.Med.Chem.)35，3625(1992)；《药物化学杂志》(J.Med.Chem.)33，2777(1990)；《化学协会杂志》(J.Chem.Soc.)，3493(1958)]。反应流程1 可以按照《四面体》(Tetrahedron)48，1039(1992)中所述的步骤由适当的5-或6-取代的3-甲基-4-硝基-苯酚类化合物[例如《合成通讯》(Synth.Commun.)16，63(1986)；《化学协会杂志》(J.Chem.Soc.)，Perkin 1，1613(1984)；《药物化学杂志》(J.Med.Chem.)22，63(1979)]、经过7-或8-取代的5-甲基-6-硝基-苯并二氢吡喃中间体来制备3，7，8，9-四氢-吡喃并[3，2-e]吲哚类化合物1。可以如反应流程2中概述的由适当的苯酚类化合物制备所需的8-取代的吲哚类化合物1。进而，可以使用本领域中众所周知的官能团转化将羟基转化成例如卤素取代基或氨基或烷氨基这样的其它官能团。反应流程2
可以通过本领域中众所周知和反应流程3中所述的方法由适当取代的1，7，8，9-四氢-吡喃并[2，3-g]吲哚9来制备所需的式I的吡喃并[2，3-g]吲哚-1-(α-烷基-乙胺)12[美国专利US 5,494,928(1997)；《药物化学杂志》(J.Med.Chem.)，40，2762，(1997)]。或者，可以通过反应流程4的方法制备化合物12。反应流程3 9与活化的丙氨醇13反应，其中羟基已经通过形成磺酸酯例如甲磺酰酯、甲苯磺酰酯、溴苯磺酰酯或硝基苯磺酰酯被适当活化以便随后进行亲核氨基化[《化学协会杂志》(J.Chem.Soc.)，Perkin 1，1479，(1981)]，从而产生了14，在使14进行N-脱保护后得到式I的化合物12。反应流程4
可以通过《加拿大化学杂志》(Can.J.Chem.)60，2093(1982)中所述的方法由适当的6-甲酰基-苯并二氢吡喃或通过美国专利US5,633,276(1997)中所述的方法由适当的5-氨基-苯并二氢吡喃来制备1，7，8，9-四氢-吡喃并[2，3-g]吲哚中间体9。
可以将本发明式I的化合物掺入各种类型的递送至眼部(例如经局部、经眼房内或通过植入物)的眼用制剂。优选将化合物掺入递送至眼部的局部用眼用制剂。可以将这些化合物与眼科上可接受的防腐剂、表面活性剂、增粘剂、增渗剂、缓冲剂、氯化钠和水混合而制成无菌含水眼用混悬液或溶液。可以通过将化合物溶于生理上可接受的等渗含水缓冲液来制备眼用溶液制剂。而且，眼用溶液可以包括眼科上可接受的表面活性剂以帮助化合物溶解。此外，眼用溶液可以含有增加粘度的药剂以改善该制剂在结膜囊中的停留，所述的增加粘度的药剂诸如有羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮等。还可以使用胶凝剂，包括但不限于吉兰糖胶和黄原胶。为了制备无菌眼用软膏剂，在诸如矿物油、液态羊毛脂或白凡士林这样的适当载体中将活性成分与防腐剂混合。可以按照用于类似眼用制剂的公开配制方法，通过将活性成分悬浮于由混合例如卡波姆-974等制备的亲水性基质来制备无菌眼用凝胶剂；可以掺入防腐剂和张力剂。
优选将所述的化合物配制成pH约为5-8的局部用眼用混悬液或溶液。在这些制剂中化合物的含有量正常在0.01％至5％重量，而优选量在0.25％-2％重量。因此，就局部给药而言，按照熟练临床医师的判断，每天1-4次将这些制剂1-2滴滴至眼表面。
还可以将这些化合物与用于治疗青光眼的其它药剂联用，所述的其它药剂诸如但不限于β-阻滞剂(例如噻吗洛尔、倍他洛尔、左倍他洛尔、卡替洛尔、左布诺洛尔、普萘洛尔)、碳酸酐酶抑制剂(例如brinzolamide和多佐胺)、α1拮抗剂(例如尼普地洛)、α2兴奋剂(例如iopidine和溴莫尼定)、缩瞳药(例如毛果芸香碱和肾上腺素)、前列腺素类似物(例如拉坦前列素、travaprost、乌诺前列酮以及美国专利US5,889,052、5,296,504、5,422,368和5,151,444中所列的化合物)、“低压脂类(hypotensive lipids)”(例如lumigan和5,352,708中所列的化合物)和神经保护剂(例如来自美国专利US 4,690,931的化合物，特别是待决申请U.S.S.N.06/203350中所列的依利罗地和R-依利罗地以及来自WO94/13275的合适化合物，包括美金刚)。
下列实施例用来说明作为本发明主题的化合物的制备方法，但不应理解为对权利要求作任何限定。式I的优选化合物描述在实施例1、3、4和6中。最优选的是实施例4的化合物。实施例中所有化合物的质子磁共振光谱与给定的结构一致。
方法15-HT2受体结合试验为了测定5-羟色胺能化合物对5-HT2受体的相对亲和力，如下所述使用稍作改变的文献步骤[《精神药理学》(Neuropharmacology)，26，1803(1987)]测定它们与兴奋剂放射性配体[125I]DOI竞争结合脑5-HT2受体的能力。在没有或有methiothepin(终浓度10μM)存在的情况下将分散在50mMTrisHCl缓冲液(pH 7.4)中的死后大鼠或人大脑皮层匀浆物的等分试样(400μl)与[125I]DOI(终浓度80pM)一起保温以便分别确定0.5ml总体积中总的和非特异性的结合。在23℃下在聚丙烯管内将试验化合物保温1小时并应用冰冷缓冲液通过用预先浸入了0.3％聚乙烯亚胺的WhatmanGF/B玻璃纤维滤膜进行快速真空过滤来终止试验。用测试化合物(以不同浓度)替代methiothepin。通过β计数器的闪烁光谱测定来确定滤膜结合的放射性。使用非线性迭代曲线拟合计算机程序分析数据[《药理学科学趋势》(Trends Pharmacol.Sci.)，16，413(1995)]以便确定化合物的亲和性参数。将抑制[125I]DOI结合达最大值50％所需的化合物浓度称作IC50值。如果是IC50值低于50nM，则认为化合物对5-HT2受体具有高亲和性。
方法25-HT2功能试验磷酸肌醇(PI)转化试验可以在体外使用化合物在[3H]肌醇标记的A7r5大鼠血管平滑肌细胞中刺激[3H]肌醇磷酸产生的能力(通过其活化磷脂酶C的能力)来测定5-羟色胺能化合物对5-HT2受体的相对兴奋剂活性。使这些细胞生长在培养平板上、维持在5％CO2和95％空气的潮湿气氛下且每隔半周添加一次含有4.5g/l葡萄糖并补充了2mM谷氨酰胺、10μg/ml庆大霉素和10％胎牛血清的Dulbecco改进的Eagle培养基(DMEM)。为了达到进行磷酸肌醇(PI)转化实验的目的，按以前的方法[《药理学实验疗法杂志》(J.Pharmacol.Expt.Ther.)，286，411(1998)]在24孔平板上培养A7r5细胞。使汇合的细胞在0.5ml不含血清的培养基中与1.5μCi[3H]-肌醇(18.3Ci/mmol)接触24-30小时。然后用含有10mM LiCl的DMEM/F-12将细胞冲洗一次，接着37℃下在1.0ml相同培养基中与测试药剂(或作为对照品的溶剂)一起保温1小时，此后吸出该培养基并加入1ml冷的0.1M甲酸以终止反应。如以前的方法[《药理学实验疗法杂志》(J.Pharmacol.Expt.Ther.)286，411(1998)]在AG-1-X8柱上对[3H]-肌醇磷酸([3H]-IPs)进行层析分离，其中用H2O和50mM甲酸铵依次洗涤，随后用含有0.1M甲酸的1.2M甲酸铵洗脱总[3H]-IPs级分。收集洗脱液(4ml)、与15ml闪烁液混合并通过在β-计数器上进行闪烁计数来测定总[3H]-IPs。通过OriginScientific Graphics软件(Microcal Software，Northampton，MA)的S形曲线拟合函数来分析浓度-反应数据以便测定兴奋剂效力(EC50值)和功效(Emax)。将5-羟色胺(5-HT)用作阳性对照(标准物)兴奋剂化合物并将测试化合物的功效与5-HT的功效(设定为100％)进行比较。将刺激[3H]-IPs产生达最大反应50％所需的化合物浓度称作EC50值。化合物被认为是有效的兴奋剂，条件是在这种功能试验中其EC50值小于等于1μM，而如果其功效大于80％的5-HT的功效，那么认为它们是完全的兴奋剂。
使用上述步骤产生表1中所示的数据。
表1. 5-HT2受体结合和功能数据
方法3在有意识的食蟹猴的激光照射(高眼压)眼中的急性IOP反应在用0.1％丙美卡因实施眼角膜麻醉后用Alcon Pneumatonometer测定眼内压(IOP)。在每次测定后用盐水洗涤眼。在进行基线IOP测定后，以一份30μL等分试样将测试化合物仅滴注入9只猕猴的右眼。将载体滴注入其它6只动物的右眼。随后在1、3和6小时时测定IOP的值。化合物被认为在该高眼压模型中有效，条件是在局部给药后激光照射(O.D.)的眼的基线IOP降低至少20％。
将局部给予代表性化合物后IOP反应的大概情况列在表2中。
表2.有意识的食蟹猴中的IOP反应
实施例11-甲基-2-(3-甲基-3，7，8，9-四氢-吡喃并[3，2-e]吲哚-1-基)-乙胺盐酸盐步骤A.1-(2-硝基丙烯基)-3-甲基-3，7，8，9-四氢-吡喃并[3，2-e]吲哚在100℃下将3-甲基-3，7，8，9-四氢-吡喃并[3，2-e]吲哚-1-甲醛(1.02g，4.74mmol)和乙酸铵(0.30g，3.90mmol)在12ml硝基乙烷中的混合物加热3小时，在室温下搅拌18小时，与水(50ml)混合并用EtOAc(3×50ml)提取。将合并的提取物干燥(MgSO4)、过滤并蒸发至干。使残余物从二氯甲烷与己烷的混合物中结晶而得到橙色固体(1.10g，85％)mp 200-202℃。步骤B.1-甲基-2-(3-甲基-3，7，8，9-四氢-吡喃并[3，2-e]吲哚-1-基]乙胺盐酸盐在氮气中向来自步骤A的产物(0.90g，3.31mmol)在无水THF(50ml)中的搅拌溶液加入1M氢化铝锂的THF(17.0ml，17mmol)溶液。在50℃下将所得混合物加热2小时、冷却至室温并通过添加水(0.68ml)、15％NaOH(0.68ml)和水(2.0ml)淬灭反应。将该混悬液搅拌2小时、过滤并用THF(50ml)洗涤。将滤液浓缩、与2N HCl(200ml)混合并用EtOAc(2×50ml)提取而除去原料。用50％NaOH将该水溶液的pH调节至12以上并用EtOAc(3×80ml)提取该溶液。将合并的提取物干燥(MgSO4)、过滤并蒸发至干。将粗油状物溶于乙酸乙酯与乙醇的混合物并用1N HCl的乙醚溶液处理。通过过滤收集形成的固体并干燥(65℃，真空)而得到乳白色固体(0.297g，32％)；mp 214-217℃。对C15H20N2O·HCl·0.25H2O计算的分析值C，63.14；H，7.59；N，9.82；测定值C，63.18；H，7.46；N，9.65。
实施例21-甲基-2-(3，7，8，9-四氢-吡喃并[3，2-e]吲哚-1-基)-乙胺马来酸盐步骤A.1-(2-硝基丙烯基)-3，7，8，9-四氢-吡喃并[3，2-e]吲哚如实施例1的步骤A中所述处理3，7，8，9-四氢-吡喃并[3，2-e]吲哚-l-甲醛(0.90g，4.48mmol)与乙酸铵(0.34g，4.48mmol)的混合物，在结晶后得到橙色固体(0.95g，82％)。mp 246-247℃。步骤B.1-甲基-2-(3，7，8，9-四氢-吡喃并[3，2-e]吲哚-1-基)-乙胺马来酸盐如实施例1的步骤B中所述处理来自步骤A的产物，但将其作为马来酸盐分离而得到乳白色固体(9％)。对C14H18N2O·C4H4O4·0.25H2O计算的分析值C，61.61；H，6.46；N，7.98；测定值C，61.66；H，6.34；N，7.91。
实施例31-甲基-2-(3，7，8，9-四氢-吡喃并[3，2-e]吲哚-l-基l)-乙胺盐酸盐如实施例1的步骤B中所述处理来自实施例2步骤A的产物(1.45g，5.62mmol)的无水THF(50ml)溶液，但通过层析法(二氧化硅，二氯甲烷/甲醇/三乙胺，10∶1∶0.5)纯化粗油状物而得到一种固体，将其溶于乙醇并用1N HCl的乙醚溶液处理。从乙醇与乙酸乙酯的混合物中重结晶而得到淡棕色固体(0.65g，40％)mp 270-271℃。对C14H18N2O·HCl·0.33C2H5OH·0.33H2O计算的分析值C，61.31；H，7.54；N，9.79；测定值C，61.37；H，7.54；N，9.65。
实施例4(R)-l-甲基-2-(3，7，8，9-四氢-吡喃并[3，2-e]吲哚-1-基)-乙胺盐酸盐步骤A.(S)-1-(2-羟丙基)-3，7，8，9-四氢-吡喃并[3，2-e]吲哚在0℃下向3，7，8，9-四氢-吡喃并[3，2-e]吲哚(1.00g，5.78mmol)的无水THF(50ml)溶液中加入乙基溴化镁溶液(1.0M的叔丁基甲基醚溶液，6.94ml，6.94mmol)。将该混合物搅拌10分钟并加入(S)-氧化丙烯(0.50g，8.67mmol)。将该混合物搅拌15小时且然后倾入饱和氯化铵溶液，用EtOAc(2×100ml)提取。将合并的提取物干燥(MgSO4)并蒸发至得到一种残余物，将其通过柱层析(二氧化硅，20-40％EtOAc的己烷溶液)纯化而得到一种油状物(0.36g，27％)。步骤B.(R)-1-(2-叠氮基丙基)-3，7，8，9-四氢-吡喃并[3，2-e]吲哚在0℃下将甲磺酸酐(0.477g，2.73mmol)加入到来自步骤A的产物(0.35g，1.52mmol)和三乙胺(0.46g，4.55mmol)的无水THF(50ml)溶液中。将该混合物搅拌30分钟并加入叠氮化钠(0.59g，9.1mmol)，随后蒸发至得到一种残余物；加入无水DMF(50ml)并将该混合物在90℃下加热1小时。将该反应混合物倾入冰水(100ml)并将该混合物用EtOAc(2×75ml)提取。将合并的提取物干燥(MgSO4)并蒸发至得到一种残余物，将其通过柱层析(二氧化硅，10至20％EtOAc的己烷溶液)纯化而得到一种油状物(0.26g，67％)LCMS(APCI)257(M+H)。步骤C.(R)-l-甲基-2-(3，7，8，9-四氢-吡喃并[3，2-e]吲哚-1-基)-乙胺盐酸盐在氢气环境中将来自步骤B的产物(0.26g，1.01mmol)与10％Pd/C(0.026g)的混合物搅拌5小时、过滤并蒸发至干。将残余物溶于EtOAc，加入1N HCl/EtOH并将该混合物蒸发至得到一种固体。从MeOH/EtOAc中结晶而得到一种淡黄色固体(0.221g，79％)mp 262-264℃；[α]D25+24.8°(c＝0.206，MeOH).对C15H20N2O·HCl·0.5H2O计算的分析值H，7.31；C，60.95；N，10.15；测定值H，7.49；C，61.25；N，9.75。
实施例5(S)-1-甲基-2-(3，7，8，9-四氢-吡喃并[3，2-e]吲哚-1-基)-乙胺盐酸盐按照与实施例4中所述相同的步骤制备该化合物，但在步骤A中使用R-氧化丙烯产率为49％；mp 261-263℃；[α]D25-25.6(c＝0.29，MeOH)。对C15H20N2O·HCl·0.5 H2O·0.1 CH3OH计算的分析值C，60.68；H，7.37；N，10.04.；测定值C，60.90；H，7.48；N，9.67。
实施例61-(2-氨基丙基)-3，7，8，9-四氢-吡喃并[3，2-e]吲哚-8-酚盐酸盐步骤A乙酸3-甲基-4-硝基-2-(2-丙烯基)-苯基酯在0℃下向3-甲基-4-硝基-2-(2-丙烯基)-苯酚(5.19g，26.9mmol)的二氯甲烷(200ml)溶液中加入三乙胺(5.43g，53.8mmol)和乙酐(3.29g，32.3mmol)。30分钟后，将该反应混合物蒸发至得到一种残余物，将其通过层析法(二氧化硅，2％-10％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化而得到一种橙色油状物(4.80g，76％)。步骤B5-甲基-6-硝基-苯并二氢吡喃-3-酚向来自步骤A的产物(1.89g，8.04mmol)的二氯甲烷(150ml)溶液中加入MCPBA(2.53g，14.63mmol)。在环境温度下将该混合物搅拌过夜、用EtOAc(2×200ml)提取并用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。将合并的提取物干燥、过滤并蒸发至得到一种残余物，将其通过层析法(二氧化硅，10％-20％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化而得到环氧化物，其为一种油状物(1.46g，72％)。将该环氧化物(1.44g，5.74mmol)溶的THF(30ml)溶液与2NNaOH溶液(6ml，12mmol)合并。加入甲醇(10ml)而得到一种溶液，将其搅拌4小时。将该反应混合物蒸发至得到一种残余物，将其溶于EtOAc并用水洗涤。干燥EtOAc并蒸发至得到一种油状物(1.12g，93％)。步骤C3，7，8，9-四氢-吡喃并[3，2-e]吲哚-8-酚在164℃下和氮气环境中将来自步骤B的产物(2.35g，11.2mmol)与二甲基甲酰胺二甲基缩醛(5ml)在DMF(10ml)中的混合物加热64小时且然后蒸发至干。将残余物溶于EtOH(100ml)并加入10％碳载钯(0.20g)。将该混合物在氢气环境中搅拌2天、过滤并蒸发至干。将残余物与溶于二氯甲烷的EtOAc和二氧化硅的混合物合并并过滤。通过层析法纯化(二氧化硅，25％-35％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化而得到一种油状物(0.77g，36％)。步骤D8-羟基-3，7，8，9-四氢-吡喃并[3，2-e]吲哚-1-甲醛在氮气环境中向DMF(2.0ml)和POCl3(0.687g，4.48mmol)的混合物中加入来自步骤C的产物(0.77g，4.07mmol)的DMF(1.2ml)溶液。在40℃下将该混合物加热1.5小时、冷却并向该混合物中加入冰(10g)，随后加入2N NaOH。将该混合物在70℃下加热1小时、冷却至环境温度并用EtOAc(3×100ml)提取。将合并的提取物干燥并蒸发至得到一种残余物，将其通过层析法(二氧化硅，50％-90％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化而得到一种固体(0.67g，76％)mp 158-162℃；MS(ES-)216(M-H)。步骤E1-(2-硝基丙烯基)-3，7，8，9-四氢-吡喃并[3，2-e]吲哚-8-酚在115℃下将来自步骤D的产物(0.64g，2.95mmol)和乙酸铵(0.23g，2.98mmol)在硝基乙烷(3ml)中的混合物加热2.5小时。将该混合物冷却并通过过滤收集形成的橙色固体、用EtOAc和水洗涤并在真空中干燥(0.54g，67％)mp 240-242℃。步骤F1-(2-氨基丙基)-3，7，8，9-四氢-吡喃并[3，2-e]吲哚-8-酚盐酸盐向来自步骤E的产物(0.54g，1.98mmol)在THF(50ml)中的混合物加入LiAlH4(1M，5.93ml)并将该混合物在70℃下加热3小时。将该反应混合物冷却并加入水和15％NaOH。在环境温度下搅拌1小时后，通过过滤除去沉淀；浓缩滤液、与EtOAc混合并用盐水洗涤。通过RP-HPLC(C-18柱，含有0.1％TFA的0％-60％乙腈水溶液)纯化粗产物而得到一种粘性油状物。将该油状物转化成盐酸盐(0.20g，36％)mp 187-192℃；MS(ES+)247(M+H)。
根据熟练临床医师的判断，使用下列本发明的局部用眼制剂，每天给药1-4次。
实施例7
实施例8
实施例9
实施例10
权利要求
1.下式的化合物以及该化合物的药物上可接受的盐和溶剂合物 其中R1选自氢、卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、NR5R6；R2选自氢、卤素或C1-6烷基；R3和R5选自氢或C1-6烷基；R4是C1-4烷基；R6选自氢、C1-6烷基或C(＝O)C1-4烷基；X和Y是氮或碳，但X和Y不能相同；虚线键(----)表示适当指定的双键和单键；当Y是氮时，虚线键可以均为单键。
2.权利要求1的化合物，其选自1-甲基-2-(3-甲基-3，7，8，9-四氢-吡喃并[3，2-e]吲哚-1-基)-乙胺；1-甲基-2-(3，7，8，9-四氢-吡喃并[3，2-e]吲哚-1-基)-乙胺；(R)-1-甲基-2-(3，7，8，9-四氢-吡喃并[3，2-e]吲哚-1-基)-乙胺；和1-(2-氨基丙基)-3，7，8，9-四氢-吡喃并[3，2-e]吲哚-8-酚。
3.权利要求2的化合物，其是(R)-1-甲基-2-(3，7，8，9-四氢吡喃并[3，2-e]吲哚-1-基)-乙胺。
4.一种用于降低和控制正常或升高的眼内压并治疗青光眼的组合物，其包含下式的化合物以及该化合物的药物上可接受的盐和溶剂合物 其中R1选自氢、卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、NR5R6；R2选自氢、卤素或C1-6烷基；R3和R5选自氢或C1-6烷基；R4是C1-4烷基；R6选自氢、C1-6烷基或C(＝O)C1-4烷基；X和Y是氮或碳，但X和Y不能相同；虚线键(----)表示适当指定的双键和单键；当Y是氮时，虚线键可以均为单键。
5.权利要求4的组合物，其中所述的化合物选自1-甲基-2-(3-甲基-3，7，8，9-四氢-吡喃并[3，2-e]吲哚-1-基)-乙胺；1-甲基-2-(3，7，8，9-四氢-吡喃并[3，2-e]吲哚-1-基)-乙胺；(R)-1-甲基-2-(3，7，8，9-四氢-吡喃并[3，2-e]吲哚-1-基)-乙胺；和1-(2-氨基丙基)-3，7，8，9-四氢-吡喃并[3，2-e]吲哚-8-酚。
6.权利要求5的组合物，其中所述的化合物是(R)-1-甲基2-(3，7，8，9-四氢吡喃并[3，2-e]吲哚-1-基)-乙胺。
7.一种用于降低和控制正常或升高的眼内压并治疗青光眼的方法，该方法包括给予药物有效量的下式化合物以及该化合物的药物上可接受的盐和溶剂合物 其中R1选自氢、卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、NR5R6；R2选自氢、卤素或C1-6烷基；R3和R5选自氢或C1-6烷基；R4是C1-4烷基；R6选自氢、C1-6烷基或C(＝O)C1-4烷基；X和Y是氮或碳，但X和Y不能相同；虚线键(----)表示适当指定的双键和单键；当Y是氮时，虚线键可以均为单键。
8.权利要求7的方法，其中所述的化合物选自1-甲基-2-(3-甲基-3，7，8，9-四氢-吡喃并[3，2-e]吲哚-1-基)-乙胺；1-甲基-2-(3，7，8，9-四氢-吡喃并[3，2-e]吲哚-1-基)-乙胺；(R)-1-甲基-2-(3，7，8，9-四氢-吡喃并[3，2-e]吲哚-1-基)-乙胺；和1-(2-氨基丙基)-3，7，8，9-四氢-吡喃并[3，2-e]吲哚-8-酚。
9.权利要求8的方法，其中所述的化合物是1-甲基-2-(3，7，8，9-四氢吡喃并[3，2-e]吲哚-1-基)-乙胺。
全文摘要
本发明公开了用于降低和控制IOP并治疗青光眼的取代的吡喃并吲哚类化合物。
文档编号A61K45/00GK1451008SQ00819347
公开日2003年10月22日 申请日期2000年11月14日 优先权日2000年3月17日
发明者J·A·梅, H－H·陈 申请人:爱尔康公司