专利名称：用于治疗青光眼的5－羟基吲唑衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及取代的3-(2-氨乙基)-1H-吲唑-5-酚类，某些取代的3-(2-氨乙基)-1H-吲唑-5-酚类是新的，用于降低和控制正常或升高的眼内压(IOP)和治疗青光眼。
当以某种已经存在的青光眼治疗方法治疗时，某些个体没有产生良好反应。因此，存在对控制IOP的其它局部治疗剂的需求。
现已发现，具有5-HT2受体激动剂活性的5-羟色胺能化合物可有效降低和控制正常和升高的IOP，且用于治疗青光眼，参见共同拥有的共同未决的申请PCT/US99/19888。作为5-HT2受体激动剂的化合物为大家所熟知并且已经显示了多种效用，主要用于与中枢神经系统(CNS)相关的疾病或病症。美国专利(U.S Patent)5,494,928公开了某些作为5-HT2C激动剂的2-(吲哚-1-基)-乙胺衍生物用于强迫性强制症和其它源于CNS的人格障碍的治疗。美国专利5,571,833中公开了作为5-HT2激动剂的色胺衍生物用于门高压和偏头痛的治疗。美国专利5,874,477中公开了使用5-HT2A/2C激动剂治疗疟疾的方法。美国专利5,902,815中公开了5-HT2A激动剂的用途，用于预防NMDA受体功能减退的不利影响。WO98/31354 A2中公开了5-HT2B激动剂用于抑郁症和其它CNS疾病的治疗。据报道，5-HT2A受体对激动剂的反应是引起致幻活性的主要活性，同时可能有某些较少的5-HT2C受体参与[精神药理学(Psychopharmacology)，121卷357，1995]。
本发明涉及取代的3-(2-氨乙基)-1H-吲唑-5-酚类，某些取代的3-(2-氨乙基)-1H-吲唑-5-酚类是新的。这些化合物与5-羟色胺的5-HT2受体有很高的亲和性并且作为后者的激动剂起作用，因此对降低和控制正常的或升高的眼内压(IOP)和青光眼的治疗是有用的。当在这种取代中包括酚的部分时，例如在吲唑环的5位上有羟基基团时，此类化合物对众所周知的通常发生在包括有关的羟基色胺类在内的酚类化合物的氧化反应尤其敏感[物理化学杂志(J.Phys.Chem.)，103，8606(1999)，化学研究和毒理学(Chem.Res.Toxicol.)，11，639(1998)，有机化学杂志(J.Org.Chem.)，52，2817(1987)，药物科学杂志(J.Pharm.Sci)，77，911(1988)]，它们与本申请尤其有关。可通过衍生芳羟基基团产生适当的酯(氨基甲酸酯或碳酸酯)以保护此类羟基取代的酚类不被氧化。尽管酯(氨基甲酸酯或碳酸酯衍生物)本身不具有与上述受体的高亲和性，但是它们确实对治疗青光眼有用，因为被适当保护的酚类在体内可通过化学水解或组织酯酶的作用而分解。此类分解将释放所需的治疗剂，即本发明公开的所需新5-羟基-吲唑化合物。使用此类衍生的酚类化合物作为化学递送剂的概念在本领域内是众所周知的[药物与制药科学(Drugs Pharm.Sci.)，53，221(1992)，药学研究(Pharm.Res.)，168(1984)]。
3-(2-二甲氨基-乙基)-1H-吲唑-5-酚的化学合成已有报道，但对该化合物的效用没作说明[美国化学协会杂志(J.Amer.Chem.Soc.)，79，5242(1957)；美国化学协会杂志，80，965(1958)]。
1-(2-氨丙基)-1H-吲唑-6-酚和其它环取代变体的化学合成在公开的国际专利申请WO98/30548(1998)中已有报道。此申请的化合物所列举的效用是用于治疗中枢神经系统疾病，例如性疾病、生殖不足、食欲调节紊乱、焦虑症、抑郁症和睡眠疾病。此申请没有提到在眼科中的用途。公开的国际专利申请WO00/12482(2000)中公开了用于中枢神经系统疾病治疗的某些作为5-HT2激动剂的1-(吲唑-3-基)-2-丙胺衍生物。
本发明的新且有用的化合物可定义如下G选自氢、卤素或C1-4烷基；R为C(＝O)W或P(＝O)(OX)(OY)，R1和R2为氢；R3、R4与它们所连接的碳原子一起形成环丙基环，或此外，R2和R3共同构成(CH2)m以形成饱和的杂环；当R2和R3为杂环的一部分时，R1可为氢或C1-4烷基；R5可为氢或C1-4烷基；W为C1-6烷基、NR6R7、N(R6)CH2(CH2)nC(＝O)N(R7)(R8)、OC1-6烷基、C1-6烷基(其可被卤素、羟基、CO2C1-4烷基、CON(C1-4烷基)2、C(＝NH)NH2、HC(＝NH)NH2、NH2取代)、C2-4链烯基(被苯基取代，不被或被C1-4烷基、C1-4烷氧基或卤素中的一个或多个取代)；R6、R7和R8独立地选自氢或C1-4烷基；X和Y独立地选自氢、C1-10烷基，或X和Y可共同形成低级的(CH2)m烷基链；
m为2-4；n为1或2。
优选的化合物为G选自氢、卤素或C1-4烷基；R为氢、C(＝O)W或P(＝O)(OX)(OY)，R1和R2为氢；R3和R4独立地选自氢、C1-4烷基，或R3、R4与它们所连接的碳原子一起形成环丙基环；R5可为氢或C1-4烷基；W为C1-6烷基、NR6R7、N(R6)CH2(CH2)nC(＝O)N(R7)(R8)、C1-6烷基(其可被卤素、羟基、CO2C1-4烷基、CON(C1-4烷基)2、C(＝NH)NH2、HC(＝NH)NH2、NH2取代)、C2-4链烯基(被苯基取代，不被或被C1-4烷基、C1-4烷氧基或卤素中的一个或多个取代)；R6、R7和R8独立地选自氢或C1-4烷基；X和Y独立地选自氢、C1-10烷基，或X和Y可共同形成低级的(CH2)m烷基链；m为2或3；n为1或2。
最优选的化合物是G选自氢、卤素或C1-4烷基；R为氢或C(＝O)W；R1和R2为氢；R3为氢，且R4为甲基，或者R3、R4与它们所连接的碳原子一起形成环丙基环；R5为氢；W为C1-6烷基、C1-6烷基(其可被卤素、羟基、CON(C1-4烷基)2、C(＝NH)NH2取代)。
结构式I的优选的新化合物的代表性实例为
3-(2-氨丙基)-1H-吲唑-5-酚；3-(2-氨丙基)-1-甲基-1H-吲唑-5-酚；2-(5-甲氧基-1H-吲唑-3-基)-1-甲基-乙胺；3-(2-氨丙基)-6-氟-1H-吲唑-5-酚；3-(2-氨丙基)-7-甲基-1H-吲唑-5-酚；3-(2-氨丙基)-6-氟-1-甲基-1H-吲唑-5-酚；2-甲基-丙酸3-(2-氨丙基)-1H-吲唑-5-基酯；2，2-二甲基-丙酸3-(2-氨丙基)-1H-吲唑-5-基酯；环丙烷甲酸3-(2-氨丙基)-1H-吲唑-5-基酯；N，N-二乙基-琥珀酰胺酸3-(2-氨丙基)-1H-吲唑-5-基酯；认识到结构式I的化合物可含有1个或多个手性中心。本发明关注所有的对映体、非对映体和它们的混合物。
在上述定义中，取代基上碳原子总数表示为Ci-j前缀，其中数字i和j定义碳原子数；该定义包括直链烷基、支链烷基和环烷基或(环烷基)烷基基团。
重要的是认识到当将取代基引入指定的结构单元时，它们可以单个地或多个地存在。例如，卤素(指的是氟、氯、溴或碘)取代可表示与之连接的单元可以被一个或多个卤原子取代，这些卤原子可以相同或不同。
合成可通过几种合成方法之一制备结构式I的化合物。例如，将适当取代的吲唑-3-甲醛(1)，其可通过已知的方法自相应的吲唑制得[医学化学杂志(J.Med.Chem.)，38，2331(1995)]，与合适的硝基烷缩合产生相应的硝基烯(2)，所得产物可用例如LiAlH4还原，且如果需要的话可用例如三溴化硼脱烷基化，以产生所需的结构式I的化合物3。
反应流程1 制备结构式I的化合物的另一方法在流程图2中做了概述。购买或者通过已知方法例如四面体(Tetrahedron)，50，1179(1994)制备的适当取代的2-氟-乙酰苯(4)在强碱例如二异丙基酰胺锂存在下，与所需的醛(如乙醛)反应产生芳基β-羟基烷基酮(5)[合成通讯(Synth.Commun.)，10，851(1980)]，所得产物通过已知方法与无水肼反应产生取代的吲唑6[医学化学杂志，37，2721(1994)]。通过众所周知的顺序将6的仲醇部分转换成所需的伯胺，包括通过形成磺化酯初始活化，接下来通过与叠氮钠反应置换该酯，最后在还原叠氮化物的同时去除任何酚保护基团(如苄基)，以产生所需的胺(3)。或者，化合物4在酸性条件下与醛(如乙醛)反应产生查耳酮中间体，例如7[化学协会杂志(J.Chem.Soc.)，2403(1953)](流程图3)。将合适的保护性胺类(如苯甲基胺)加成至7的双键产生所需的氨基酮8[化学药物通讯(Chem.Pharm.Bull.)22，1348(1974)]，当以肼处理8时产生了取代的吲唑9[医学化学杂志，37，2721(1994)]；通过氢解作用去除保护性基团产生所需的化合物3。
反应流程2
反应流程3 在流程图4中还描述了制备结构式I的化合物的另一种方法，其从(5-苄氧基-1H-吲唑-3-基)-乙酸(10)[美国化学协会杂志，79，5246(1959)]开始。在适当的碱存在时在Dakin-West条件下[化学协会评论(Chem.Soc.Rev.)，17，91(1988)]10与乙酸酐反应产生中间体11，接下来11与O-甲基-羟胺反应产生肟12。用例如硼烷还原12将产生所需的结构式I的化合物13[欧洲医学化学杂志(Eur.J.Med.Chem.)，27，595(1992)，四面体，29，223(1988)]。
反应流程4 R为C(＝O)W的结构式I的化合物可如下制备将适当的吲唑3，或优选地将合适的氨基被保护的中间体(如14)(流程图5)与所需的活化酸衍生物(如酰基卤或活化酯等)反应，产生酯15。自中间体15去除N-保护性基团产生所需的结构式I的化合物16。
反应流程5 可以将本发明结构式I的化合物混入各种类型的递送至眼部(例如经局部、经房内或通过植入物)的眼用制剂。优选将化合物混入递送至眼部的局部用眼用制剂。可以将这些化合物与眼科上可接受的防腐剂、表面活性剂、增粘剂、渗透促进剂、缓冲液、氯化钠和水混合而制成无菌含水眼用混悬液或溶液。可以通过将化合物溶于生理上可接受的等渗含水缓冲液来制备眼用溶液制剂。此外，该眼用溶液可以包括眼科上可接受的表面活性剂以便辅助溶解该化合物。此外，该眼用溶液可以含有增加粘度的药剂以改善该制剂在结膜囊中的停留，所述的增加粘度的药剂诸如有羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮等。还可以使用胶凝剂，包括但不限于吉兰糖胶和黄原胶。为了制备无菌眼用软膏剂，在诸如矿物油、液态羊毛脂或白凡士林这样的适当载体中将活性成分与防腐剂混合。可以按照用于类似眼用制剂的公开配制方法、通过将活性成分悬浮于由混合例如卡伯波-974(carbopol-974)等制备的亲水性基质来制备无菌眼用凝胶剂；可以混入防腐剂和张力剂。
优选将所述的化合物配制成pH约为5-8的局部用眼用混悬液或溶液。在这些制剂中化合物的含有量一般占0.01％至5％的重量，而优选用量为占0.25％至2％的重量。因此，就局部用制剂而言，根据有经验的临床医师的判断，每天1-4次将这些制剂的1-2滴滴至眼部表面。
还可以将这些化合物与用于治疗青光眼的其它药剂联用，所述的其它药剂诸如但不限于β-阻断剂(例如噻吗洛尔、倍他洛尔、左倍他洛尔、卡替洛尔、左布诺洛尔、普萘洛尔)、碳酸酐酶抑制剂(例如brinzolamide和多佐胺)、α1拮抗剂(例如尼普地洛)、α2兴奋剂(例如iopidine和溴莫尼定)、缩瞳药(例如毛果芸香碱和肾上腺素)、前列腺素类似物(例如拉坦前列素、travaprost、乌诺前列酮以及美国专利US5,889,052、5,296,504、5,422,368和5,151,444中所列的化合物)、“低压脂类”(例如lumigan和5,352,708中所列的化合物)和神经保护剂(例如来自美国专利US 4,690,931的化合物，特别是待决申请U.S.S.N.06/203350中所列的依利罗地和R-依利罗地以及来自WO94/13275的适宜化合物，包括美金刚)。
结构式I的优选化合物描述在实施例1和2中。最优选的是实施例1的化合物。提供了预期的适合将此化合物递送至眼睛的制剂的实施例。
实施例13-(2-氨丙基)-1H-吲唑-5-酚盐酸盐步骤A1-[5-苄氧基-3-(2-氧代-丙基)-吲唑-1-基]-乙酮(5-苄氧基-1H-吲唑3-基)-乙酸(2g，7.08mmol)和乙酸钠(0.99g，12mmol)在乙酸酐(6ml)中的混合物于130℃搅拌3小时。冷却后，向反应混合物中加入水(15ml)和乙酸乙酯(15ml)。分离水相并用乙酸乙酯提取(2×15ml)。将提取物合并后使用饱和NaHCO3水溶液(2×20ml)和饱和NaCl水溶液(20ml)洗涤、干燥(MgSO4)并蒸发至得到残留物，将残留物用层析法(二氧化硅，15％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，获得黄色固体(0.48g)1H NMR(CD3OD)δ8.35-8.30(m，1H)、7.48-7.23(m，6H)、7.04-7.02(m，2H)、5.11(s，2H)、4.02(s，2H)、2.77(s，3H)；13C NMR(CDCl3)δ203.64(C)、170.47(C)、156.20(C)、145.04(C)、136.52(C)、128.64(CH)、128.31(CH)、127.60(CH)、120.51(CH)、116.74(CH)、102.26(CH)、70.68(CH2)、42.76(CH2)、29.59(CH3)、22.77(CH3)、MS(APCl)m/z 323(M+H)+。
步骤B1-[5-苄氧基-3-(2-羟丙基)-吲唑-1-基]-乙酮向步骤A的产物(0.13g，0.4mmol)在甲醇(8ml)中的溶液加入NaBH4(0.016g，0.4mmol)，混合物在室温搅拌20分钟。然后向反应混合物中加入饱和的NH4Cl水溶液(20ml)和乙酸乙酯(20ml)。分离水相并用乙酸乙酯提取(3×15ml)。将提取物合并后使用饱和NaCl水溶液(2×15ml)洗涤、干燥(MgSO4)并蒸发至得到油状物(0.12g)。MS(APCl) m/z 325(M+H)+。
步骤C1-[3-(2-叠氮基-丙基)-5-苄氧基-吲唑-1-基]-乙酮步骤B的产物(0.12g，0.37mmol)和甲磺酰氯(0.04ml，0.48mmol)在CH2Cl2(5ml)中的溶液在氮气存在下冷却至0℃，再加入三乙胺(0.07ml，0.48mmol)。将所得的混合物在0℃下搅拌10分钟，再加入饱和的NH4Cl水溶液(20ml)和乙酸乙酯(20ml)。分离水相并用乙酸乙酯提取(2×5ml)。将提取物合并后使用饱和NaCl水溶液(2×15ml)洗涤、干燥(MgSO4)并蒸发至得到残留物，将残留物溶于DMF(3ml)。加入叠氮化钠(0.08g，1.2mmol)，然后该混合物在70℃下搅拌18小时。冷却后，加入水(20ml)和乙醚(20ml)，分离水相并用乙醚进一步提取(3×20ml)。将提取物合并后使用饱和NaCl水溶液(3×15ml)洗涤、干燥(MgSO4)并蒸发至得到残留物，将残留物用层析法(二氧化硅，10％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，获得黄色油状物(0.12g)。MS(ES)m/z 350(M+H)+。
步骤D3-(2-氨丙基)-1H-吲唑-5-酚盐酸盐步骤C的产物(0.12g，0.34mmol)在甲醇(20ml)中的溶液在氢气环境下(35psi)于10％碳载钯(0.12g)存在下振摇18小时。过滤去除催化剂，将滤液蒸发至得到残留物，将残留物用层析法纯化获得油状物。使用1N的HCl在乙醇中的溶液处理油状物获得无色半固体的盐酸盐(0.013g)1H NMR(CD3OD)δ7.34-7.30(m，1H)、7.05-6.98(m，2H)、7.04-7.02(m，2H)、3.68-3.58(m，1H)、3.19-3.05(m，2H)、1.19-1.16(d，J＝6Hz，3H)，MS(ES)m/z 192 (M+H)+。以富马酸处理此步骤产生的油状物获得灰色固体状的富马酸盐；熔点227-230℃。分析计算C10H13N3O·C4H4O4·0.3H2OC，53.77；H，5.63；N，13.43。结果C，53.83；H，5.85；N，13.34。
实施例23-(2-氨丙基)-1-甲基-1H-吲唑-5-酚富马酸盐步骤A.1-(5-苄氧基-1H-吲唑-3-基)-丙-2-酮将实施例步骤1的产物(2.0g，6.2mmol)和氢氧化钠(0.3g，7.5mmol)在甲醇(15ml)和水(15ml)的混合物中的溶液室温下搅拌18小时。反应混合物用乙酸乙酯提取(4×30ml)，将提取物合并后用盐水洗涤、干燥(MgSO4)并蒸发至得到残留物，将残留物用层析法(二氧化硅，乙酸乙酯/己烷，1∶1)纯化，获得糖浆状物(1.5g)ESI/MSm/z 281(M+H)+。
步骤B.1-(5-苄氧基-1-甲基-1H-吲唑-3-基)-丙-2-酮向步骤A的产物(1.2g，4.28mmol)在DMF(10ml)中的溶液中加入碘代甲烷(0.53ml，8.6mmol)和碳酸钾(1.2g，8.6mmol)；该混合物在70℃下搅拌16小时。在向反应混合物中加入水(15ml)和乙酸乙酯(15ml)后，分离水相并利用乙酸乙酯提取(3×20ml)。将提取物合并后使用盐水洗涤、干燥(MgSO4)并蒸发至得到残留物，将残留物用层析法(二氧化硅，乙酸乙酯/己烷，1∶1)纯化，获得粘性油状物(0.6g)APCl/LCMSm/z 295(M+H)+。
步骤C.3-(2-氨丙基)-1-甲基-1H-吲唑-5-酚富马酸盐通过用实施例1的步骤B至步骤D中描述的类似方式处理步骤B的产物(0.3g，0.1mmol)，获得油状物，将其转换成富马酸盐(0.071g)熔点136-139℃；LCMS m/z 206(M+H)+。分析计算C11H15N3O·C4H4O4·0.1H2OC，55.76；H，5.98；N，13.00。结果C，55.53；H，6.11；N，13.22。
实施例32-甲基-丙酸3-(2-氨丙基)-1H-吲唑-5-基酯步骤A3-(2-(9-芴基甲氧基碳酰氨基)丙基)-1H-吲唑-5-酚向二噁烷和水的混合物(4∶1，10mL)中加入3-(2-氨丙基)-1H-吲唑-5-酚(0.10g，0.36mmol)、9-芴基甲氧基碳酰氯(0.13g，0.54mmol)和碳酸氢钠(0.9g，0.54mmol)。反应混合物倒入稀释碳酸氢钠中，所得的混合物使用乙醚提取。将有机提取物合并后干燥(MgSO4)并浓缩，所得的残留物用层析法纯化。
步骤B2-甲基-丙酸3-(2-(9-芴基甲氧基碳酰氨基)丙基)-1H-吲唑-5-基酯向冷却至0℃的3-(2-(9-芴基甲氧基碳酰氨基)丙基)-1H-吲唑-5-酚(0.17g，0.41mmol)和二异丙基乙胺(0.06g，0.50mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液加入2-甲基丙酰氯(0.05g，0.5mmol)后，再加入4-二甲基氨基吡啶(0.05g，0.4mmol)。反应可升温至室温并在室温搅拌。将反应混合物加入碳酸氢钠的稀释水溶液中并用乙醚提取。将乙醚提取物合并后洗涤、干燥(MgSO4)并浓缩。残留物用层析法纯化。
步骤C2-甲基-丙酸3-(2-氨丙基)-1H-吲唑-5-基酯将2-甲基-丙酸3-(2-(9-芴基甲氧基碳酰氨基)丙基)-1H-吲唑-5-基酯(0.16g，0.33mmol)在哌啶和二甲基甲酰胺(2.5mL)的1∶4的混合物中的溶液在环境温度下搅拌。将反应混合物倒入稀释的碳酸氢钠水溶液中，所得的混合物首先以乙酸乙酯提取，然后再以二氯甲烷提取。将有机提取物合并后干燥(MgSO4)并浓缩。残留物用层析法纯化。
根据本发明的受体和结合激动剂活性可使用下述方法测定。
方法15-HT2受体结合测试为测定5-羟色胺能化合物对5-HT2受体的亲和力，它们与激动剂放射性配基[125I]DOI竞争结合脑5-HT2受体的能力按下述对文献方法稍做改进后的方法测定[神经药理学(Neuropharmacology)，26，1803(1987)]。分散在50mM TrisHCl缓冲液(pH 7.4)中的死后大鼠或人大脑皮质匀浆物的等分试样(400μl)在methiothepin(终浓度10μM)存在或不存在下，与[125I]DOI(终浓度80pM)温育以分别确定总的和非特异性结合，反应总体积0.5ml。测试混合物在聚丙烯试管内23℃温育1小时，通过WhatmanGF/B玻璃纤维滤膜快速真空过滤终止测试，其中所述玻璃纤维滤膜预先浸在冰冷的缓冲液配制的0.3％聚乙烯亚胺中。用测试化合物(以不同浓度)替换甲基硫氨酸。在β-计数仪上通过闪烁光谱测定法测定滤膜结合的放射性活性。使用非线性迭代曲线拟合计算机程序[药理科学趋势(TrendsPharmacol.Sci.)，16，413(1995)]分析数据，以确定化合物的亲和性参数。抑制50％[125I]DOI结合所需的最大化合物浓度定义为IC50或Ki值。
方法25-HT2功能测试磷酸肌醇(PI)转化试验可以在体外使用化合物在[3H]肌醇标记的A7r5大鼠血管平滑肌细胞中刺激[3H]肌醇磷酸产生的能力(通过其激活磷脂酶C的能力)来测定5-羟色胺能化合物对5-HT2受体的相对激动剂活性。使这些细胞生长在培养平板上，培养平板维持在5％CO2和95％空气的潮湿环境中且每隔半周添加一次含有4.5g/l葡萄糖并补充了2mM谷氨酰胺、10μg/ml庆大霉素和10％胎牛血清的Dulbecco改进的Eagle培养基(DMEM)。为了达到进行磷酸肌醇(PI)转化实验的目的，如以前所述[药理学和实验治疗学杂志(J.Pharmacol.Expt.Ther.)，286，411(1998)]在24孔平板上培养A7r5细胞。使汇合的细胞在0.5ml无血清的培养基中与1.5μCi[3H]-肌醇(18.3Ci/mmol)接触24-30小时。然后用含有10mM LiCl的DMEM/F-12将细胞冲洗一次，接着在37℃下于1.0ml相同培养基中与测试剂(或作为对照的溶剂)一起保温1小时，此后吸出该培养基，并加入1ml冷的0.1M甲酸以终止反应。如以前所述[药理学和实验治疗学杂志286，411(1998)]在AG-1-X8柱上对[3H]-肌醇磷酸([3H]-IPs)进行层析分离，其中用H2O和50mM甲酸铵依次洗涤，随后用含有0.1M甲酸的1.2M甲酸铵洗脱总[3H]-IPs级分。收集洗脱液(4ml)，与15ml闪烁液混合并通过在β-计数仪上进行闪烁计数来测定总[3H]-IPs。通过Origin Scientific Graphics软件(Microcal Software，Northampton，MA)的S形曲线拟合函数来分析浓度-反应数据以便测定激动剂效力(EC50值)和功效(Emax)。将5-羟色胺(5-HT)用作阳性对照(标准物)激动剂化合物，并将测试化合物的功效与5-HT的功效(设定为100％)进行比较。将刺激50％[3H]-IPs产生所需的最大化合物浓度称作EC50值。
上述方法用于产生表1中所示的数据。
表1. 5-HT2受体结合和功能数据
实施例4
实施例5
实施例6
实施例权利要求
1.用于降低和控制正常或升高了的眼内压的方法，该方法包括施用药学有效量的下述结构式的化合物以及此类化合物可药用的盐和溶剂合物结构式I 其中G选自氢、卤素或C1-4烷基；R为氢、C1-4烷基、C(＝O)W或P(＝O)(OX)(OY)，R1和R2为氢；R3和R4独立地选自氢、C1-4烷基，或R3、R4与它们所连接的碳原子一起形成环丙基环，或此外，R2和R3共同构成(CH2)m以形成饱和的杂环；当R2和R3为杂环的一部分时，R1可为氢或C1-4烷基；R5可为氢或C1-4烷基；当R、R1、R2、R5和G都为氢时，R3、R4不能同时为氢；W为C1-6烷基、NR6R7、N(R6)CH2(CH2)nC(＝O)N(R7)(R8)、OC1-6烷基、C1-6烷基(其可被卤素、羟基、CO2C1-4烷基、CON(C1-4烷基)2、C(＝NH)NH2、HC(＝NH)NH2、NH2取代)、C2-4链烯基(被苯基取代，不被或被C1-4烷基、C1-4烷氧基或卤素中的一个或多个取代)；R6、R7和R8独立地选自氢或C1-4烷基；X和Y独立地选自氢、C1-10烷基，或X和Y可共同形成低级的(CH2)m烷基链；m为2-4；n为1或2。
2.权利要求1的方法，其中化合物定义如下G选自氢、卤素或C1-4烷基；R为C(＝O)W或P(＝O)(OX)(OY)，R1和R2为氢；R3、R4与它们所连接的碳原子一起形成环丙基环，或此外，R2和R3共同构成(CH2)m以形成饱和的杂环；当R2和R3为杂环的一部分时，R1可为氢或C1-4烷基；R5可为氢或C1-4烷基；W为C1-6烷基、NR6R7、N(R6)CH2(CH2)nC(＝O)N(R7)(R8)、OC1-6烷基、C1-6烷基(其可被卤素、羟基、CO2C1-4烷基、CON(C1-4烷基)2、C(＝NH)NH2、HC(＝NH)NH2、NH2取代)、C2-4链烯基(被苯基取代，不被或被C1-4烷基、C1-4烷氧基或卤素中的一个或多个取代)；R6、R7和R8独立地选自氢或C1-4烷基；X和Y独立地选自氢、C1-10烷基，或X和Y可共同形成低级的(CH2)m烷基链；m为2-4；n为1或2。
3.权利要求1的方法，其中化合物定义如下G选自氢、卤素或C1-4烷基；R为氢、C(＝O)W或P(＝O)(OX)(OY)，R1和R2为氢；R3和R4独立地选自氢、C1-4烷基，或R3、R4与它们所连接的碳原子一起形成环丙基环；R5可为氢或C1-4烷基；W为C1-6烷基、NR6R7、N(R6)CH2(CH2)nC(＝O)N(R7)(R8)、C1-6烷基(其可被卤素、羟基、CO2C1-4烷基、CON(C1-4烷基)2、C(＝NH)NH2、HC(＝NH)NH2、NH2取代)、C2-4链烯基(被苯基取代，不被或被C1-4烷基、C1-4烷氧基或卤素中的一个或多个取代)；R6、R7和R8独立地选自氢或C1-4烷基；X和Y独立地选自氢、C1-10烷基，或X和Y可共同形成低级的(CH2)m烷基链；m为2或3；n为1或2。
4.权利要求1的方法，其中化合物定义如下G选自氢、卤素或C1-4烷基；R为氢或C(＝O)W；R1和R2为氢；R3为氢，且R4为甲基，或者R3、R4与它们所连接的碳原子一起形成环丙基环；R5为氢；W为C1-6烷基、C1-6烷基(其可被卤素、羟基、CON(C1-4烷基)2、C(＝NH)NH2取代)。
5.权利要求1的方法，其中化合物选自3-(2-氨丙基)-1H-吲唑-5-酚；3-(2-氨丙基)-1-甲基-1H-吲唑-5-酚；2-(5-甲氧基-1H-吲唑-3-基)-1-甲基-乙胺；3-(2-氨丙基)-6-氟-1H-吲唑-5-酚；3-(2-氨丙基)-7-甲基-1H-吲唑-5-酚；3-(2-氨丙基)-6-氟-1-甲基-1H-吲唑-5-酚；2-甲基-丙酸3-(2-氨丙基)-1H-吲唑-5-基酯；2，2-二甲基-丙酸3-(2-氨丙基)-1H-吲唑-5-基酯；环丙烷甲酸3-(2-氨丙基)-1H-吲唑-5-基酯；N，N-二乙基-琥珀酰胺酸3-(2-氨丙基)-1H-吲唑-5-基酯。
6.下述结构式的化合物 其中G选自氢、卤素或C1-4烷基；R为C(＝O)W或P(＝O)(OX)(OY)，R1和R2为氢；R3、R4与它们所连接的碳原子一起形成环丙基环，或此外，R2和R3共同构成(CH2)m以形成饱和的杂环；当R2和R3为杂环的一部分时，R1可为氢或C1-4烷基；R5可为氢或C1-4烷基；W为C1-6烷基、NR6R7、N(R6)CH2(CH2)nC(＝O)N(R7)(R8)、OC1-6烷基、C1-6烷基(其可被卤素、羟基、CO2C1-4烷基、CON(C1-4烷基)2、C(＝NH)NH2、HC(＝NH)NH2、NH2取代)、C2-4链烯基(被苯基取代，不被或被C1-4烷基、C1-4烷氧基或卤素中的一个或多个取代)；R6、R7和R8独立地选自氢或C1-4烷基；X和Y独立地选自氢、C1-10烷基，或X和Y可共同形成低级的(CH2)m烷基链；m为2-4；n为1或2。
7.权利要求6的化合物，其中G选自氢、卤素或C1-4烷基；R为氢、C(＝O)W或P(＝O)(OX)(OY)，R1和R2为氢；R3和R4独立地选自氢、C1-4烷基，或R3、R4与它们所连接的碳原子一起形成环丙基环；R5可为氢或C1-4烷基；W为C1-6烷基、NR6R7、N(R6)CH2(CH2)nC(＝O)N(R7)(R8)、C1-6烷基(其可被卤素、羟基、CO2C1-4烷基、CON(C1-4烷基)2、C(＝NH)NH2、HC(＝NH)NH2、NH2取代)、C2-4链烯基(被苯基取代，不被或被C1-4烷基、C1-4烷氧基或卤素中的一个或多个取代)；R6、R7和R8独立地选自氢或C1-4烷基；X和Y独立地选自氢、C1-10烷基，或X和Y可共同形成低级的(CH2)m烷基链；m为2或3；n为1或2。
8.权利要求6的化合物，其中G选自氢、卤素或C1-4烷基；R为氢或C(＝O)W；R1和R2为氢；R3为氢，且R4为甲基，或者R3、R4与它们所连接的碳原子一起形成环丙基环；R5为氢；W为C1-6烷基、C1-6烷基(其可被卤素、羟基、CON(C1-4烷基)2、C(＝NH)NH2取代)。
9.权利要求6的化合物，其中化合物选自3-(2-氨丙基)-1H-吲唑-5-酚；3-(2-氨丙基)-1-甲基-1H-吲唑-5-酚；2-(5-甲氧基-1H-吲唑-3-基)-1-甲基-乙胺；3-(2-氨丙基)-6-氟-1H-吲唑-5-酚；3-(2-氨丙基)-7-甲基-1H-吲唑-5-酚；3-(2-氨丙基)-6-氟-1-甲基-1H-吲唑-5-酚；2-甲基-丙酸3-(2-氨丙基)-1H-吲唑-5-基酯；2，2-二甲基-丙酸3-(2-氨丙基)-1H-吲唑-5-基酯；环丙烷甲酸3-(2-氨丙基)-1H-吲唑-5-基酯；N，N-二乙基-琥珀酰胺酸3-(2-氨丙基)-1H-吲唑-5-基酯。
全文摘要
公开了用于治疗升高的眼内压和青光眼的3－(2－氨乙基)－1H－吲唑－5－酚类。
文档编号A61P27/00GK1450995SQ00819348
公开日2003年10月22日 申请日期2000年11月14日 优先权日2000年3月17日
发明者J·A·梅, 冯子侠 申请人:爱尔康公司