专利名称：一种防治中风的复方中药制剂及制备方法
技术领域：
本发明涉及中药的制剂及制备方法，具体涉及一种防治中风的复方中药制剂及制备方法。
中风具有高发病率、高死亡率、高致残率，是严重危害中老年人身体健康和生命的三大疾病之一。随着我国人口的老龄化，中风的危害日益严重，且出现发病年轻化的趋势。据报告，我国中风发病率为109.74/10万，患病率为245.58/10万，以此估算，我国有中风患者近300万人，每年新发生中风132万人。中风的致残率极高，约四分之一的幸存患者丧失了生活自理能力，需要国家与社会投入极大的人力、物力、财力进行医疗与护理。据估算，我国每年因中风而承受的经济负担达上百亿元之多。因此，加快研制能够有效防治中风的新药，具有很高的社会效益和经济效益。
脑安胶囊临床应用于脑血栓形成急性期、恢复期和社区人群中风预防上，疗效确切。但是因含有冰片成分，少数患者服药后出现胃部不适现象，另因含有冰片成分，重金属含量高，亦不受国际市场欢迎。传统的脑安胶囊制备采用醇、水提取工艺，药粉中存有部分焦化物，不能被水解，胶囊颗粒较为黑大，外观不雅，有效成分含量低。
本发明的目的是在现有的“脑安胶囊”配方的基础上重新组方，提供一种活性成分含量高、口感好、用量少、疗效确切的新型防治中风的复方中药制剂。
本发明公开的防治中风的复方中药制剂是由重量为100份活性成分提取液、0-6份大豆卵磷脂、0-60份食用精制油和0-250份药用辅料组成的医学上可接受的口服制剂，如片剂、胶囊剂、颗粒剂等；其中活性成分提取液是由重量百分比配方为川芎25-50％、当归25-45％、红花20-35％、人参2-6％提取制得。
本发明所述的药用辅料为常用的用于制药的填充剂、崩解剂、润滑剂等。
本发明的另一目的是公开上述防治中风的复方中药制剂的制备方法。
本发明公开的防治中风的复方中药制剂的制备方法采用超临界CO2流体萃取活性成分方法，具体包括下列步骤1.CO2流体萃取物制备1.1.萃取分别称取25-50％川芎、25-45％当归、20-35％红花、2-6％人参四味药材，打成粗粉状，过100目筛，分别装入萃取缸内以下述各自不同的萃取条件进行萃取分离川芎以T55-60℃，P28-32mpa；当归以T55-60℃，P28-32mpa，30-35％浓度90-95％乙醇为夹带剂；红花以T60-65℃，P30-35mpa，30-40％浓度90-95％乙醇为夹带剂；人参以T50-60℃，P25-30mpa，30-35％浓度90-95％乙醇为夹带剂，分别于萃取缸内萃取40-100分钟，收集萃取初药液，过滤；1.2.萃取物浓缩滤液减压浓缩，至密度0.84-1.5时为萃取终药液，将上述四味药材萃取终药液搅拌混匀，即为活性成分提取液；每克活性成分提取液含阿魏酸≥40mg；2.软胶囊的制备2.1.药液制备取上述活性成分提取液，按100份终液重量加0-6份大豆卵磷脂，另称取经三脱处理后的食用精制油0-60份加入上述提取液中混匀，成为均匀的混悬液，备用；2.2.明胶的制备按常规软胶囊的制备方法，取明胶加适量蒸馏水使其吸水充分膨胀，另将甘油及蒸馏水置煮明胶锅中加热，混合均匀，加入膨胀的明胶搅拌，使之熔融成均匀的胶液，保温1-2小时；2.3.灌装制胶丸将已配制好的明胶液，置明胶贮槽中，将配制好的药液倒入药液贮槽内，灌装前按要求调整胶皮重量(170-180mg/粒)，制丸；2.4.整丸与干燥将灌装成的胶丸均匀摊于纱网上，在10℃低温下进行吹风干燥定形后，经石油醚进行清洗，先后经过室温和40-50℃的干燥，经灯检整理，质量检测合格后包装，即制成本发明的软胶囊；每粒含阿魏酸≥0.4mg。3.片剂的制备3.1.药液制备取上述活性成分提取液，按100份终液重量加0-6份大豆卵磷脂，另称取经三脱处理后的食用精制油0-60份加入提取液中，混匀成为均匀的混悬液，备用；3.2.压片取0-250份乳糖与混悬液混匀后压片，即制成本发明的片剂；每片含阿魏酸≥0.4mg。4.硬胶囊制备4.1.药粉制备将上述经过超临界CO2流体萃取后的四味药材干渣分别用5-10倍重量的水煎二次，每次1-2小时，过滤，滤液合并浓缩至密度为1.08-1.0，用65-75％的乙醇醇沉12小时，至溶液密度为1.10-1.30，然后收膏、干燥至密度为1.35-1.40，经打粉呈粉末状后与上述超临界方法所得活性成分提取物混合，重量比为超临界活性成分提取物∶药渣提取物＝1.0∶3-7.0，制粒，烘干；4.2.灌装将制得的颗粒灌装入胶壳中即制成本发明的胶囊剂，使每粒胶囊阿魏酸含量≥0.5mg；5.颗粒剂制备同上述硬胶囊药粉的制备方法制得颗粒，将颗粒与淀粉以3.0∶1.0-7.5重量比混合后即制得本发明颗粒剂，使每1.6g颗粒剂含阿魏酸≥0.5mg。
用本发明产品治疗中风的中药复方制剂“脑安宁”进行药效学试验结果如下1.“脑安宁”对大鼠急性脑梗塞动物模型的影响应用大脑中动脉高频电凝法建立大鼠右脑梗塞造成脑缺血动物模型。
本试验分组给药“脑安宁”的低剂量20mg/kg ig，中剂量40mg/kgig，高剂量80mg/kg ig，和“尼莫地平”5mg/kg ig共4个治疗组及溶剂组，动物模型空白组和正常大鼠对照组总计7组，试验结果“脑安宁”对急性阻断大脑中动脉所致脑缺血造成大鼠行为障碍具有明显的缓解治疗作用，量效关系呈正相关；“脑安宁”对脑缺血所致的脑水肿有减轻作用，减轻脑水肿的作用与给药剂量呈正相关；“脑安宁”对大脑中动脉阻断后脑缺血造成的脑部病理损害具有保护、减轻作用。
2.“脑安宁”对清醒四动脉结扎大鼠全脑缺血再灌损伤的影响取健康雄性Wistar大鼠，随机分成“脑安宁”低剂量20mg/kg、中剂量40mg/kg和高剂量80mg/kg三个组，阳性对照尼莫地平5mg/kg组和阴性对照组5组。
观察样品于大鼠缺血前30分钟经口灌胃给药观察清醒动物脑电图变化。试验结果与阴性对照组相比，“脑安宁”各组全脑缺血再灌注大鼠脑电图消失时间非常明显延长(P＜0.01)；“脑安宁”各剂量组脑电图恢复时间缩短，低、中剂量组差异显著，高剂量组也有缩短，但差异不显著(P＝0.093)，翻正反射恢复时间显著缩短。低和高剂量组差异显著(P＜0.05)，中剂量组差异非常显著(P＜0.01)。阳性对照“尼莫地平”组，缺血后脑电图消失时间非常显著延长(P＜0.01)，再灌后脑电图恢复时间(P＝0.056)和翻正反射恢复时间有缩短的趋势。
试验结果表明，“脑安宁”在20-80mg/kg剂量范围内口服给药对大鼠全脑缺血引起的脑功能障碍有明显的预防作用。
3.“脑安宁”抗大鼠试验性血栓形成试验应用动—静脉旁路搭桥术建立大鼠试验性血栓形成模型。
按给药种类和剂量不同分为阳性药物组ig阿斯匹林(300mg/kg)；“脑安宁”的低、中和高剂量组(20mg/kg ig，40mg/kg ig和80mg/kgig)及溶剂组，动物模型空白组和正常大鼠对照组总计7组。试验结果“脑安宁”高剂量组对大鼠试验性血栓形成有明显的抑制作用，抑制率为40.91％，与溶剂对照组相比较，差异显著(P＜0.05)。“脑安宁”低剂量和中剂量组对血栓形成抑制率分别为11.36％和15.91％，与溶剂对照组相比较，差异不显著(P＞0.05)。“阿斯匹林”组对大鼠试验性血栓也有明显的抑制血栓作用，抑制率为36.36％，与溶剂对照组相比较，差异显著(P＜0.05)。
4.“脑安宁”对大鼠的血小板聚集影响观察不同剂量的“脑安宁”和阳性药物阿司匹林对血小板聚集等影响。对各组间血小板平均聚集率进行t检验，“脑安宁”中、高剂量组灌胃给药对ADP诱导的大鼠血小板聚集有明显抑制作用，抑制率分别为62.23％和77.38％，对血小板聚集抑制率量效关系呈正比。阳性对照阿司匹林组也是显著地抑制ADP诱导的大鼠血小板聚集，抑制率为56.77％。“脑安宁”高剂量组对血小板聚集抑制率超过阿司匹林组。试验结果证明“脑安宁”口服对ADP诱导的大鼠血小板聚集与阳性对照药品阿司匹林一样都能非常显著地抑制ADP诱导的大鼠血小板聚集，而且“脑安宁”高剂量组对血小板聚集抑制率超过阿司匹林组。
5.“脑安宁”对大鼠的凝血时间影响“脑安宁”的不同剂量组灌胃给药和生理盐水对照组等测定大鼠的凝血时间，测定结果显示与对照组相比较凝血时间无延长，经统计学处理各组间无显著差异，脑安宁组阿司匹林组相比较，经统计学处理各组间也无显著差异。试验结果显示不同剂量组的“脑安宁”软胶囊对大鼠凝血时间无影响，均无凝血时间延长现象。
6.“脑安宁”对犬的脑血流量影响通过12指肠给药不同剂量的“脑安宁”和“脑安”，测定给药前后的脑血管血液动力学测定结果证实“脑安宁”低、中和高剂量组提高脑血流量的幅度分别为42.96％、73.79％和99.11％；“脑安”组增高脑血流量的幅度为35.96％。中、高剂量“脑安宁”组提高脑血流量的作用超过“脑安”胶囊组，差异显著。
犬各给药组，给药前后的平均血压变动均无显著差异，表明“脑安宁”对犬的动脉血压没有明显影响。
用本发明产品进行有关毒性试验1.动物毒性试验本药品研究按照申报新药规定进行“脑安宁”的急性毒性试验结论小鼠ig“脑安宁”萃取液的LD50为4.98g/kg(以生药计算为36.65g/kg)。
大鼠ig“脑安宁”的最大耐受量(MTD)为15g/kg，相当于推荐人的临床剂量的852倍。
2.长期毒性试验大鼠ig“脑安宁”90天和停药后30天各处死1/2大鼠。试验期间，分别观察了体重、食量及粪便等8项一般临床体征，检测了10项血液指标，10项血液生化指标和22项器官或组织。结果表明一般临床体征在试验组与对照组之间未见明显差异。血液学及血液学生化学指标均属正常范围内波动，未发现与受试药相关的毒性反应。尸检、器官重量及组织病理学检查，未发现受检脏器，尤其肝、肾和生殖器官有与受试药物有关的毒性病理改变。个别动物的肝、肺部及支气管等脏器的炎性病变，分布在包括正常对照组在内的各个剂量组内，属动物的自发性病变，与试验药物无关。
大鼠连续ig“脑安宁”对所设各剂量均有较好的耐受。“脑安宁”大鼠的无毒性反应剂量为0.6g/kg/d。
本发明防治中风的复方中药制剂(脑安宁)与原有的脑安胶囊相比在活性成分阿魏酸的含量和制备工艺上均有显著的进步，见下表项目“脑安宁” “脑安”药材用量(g) 10000 10000提取方法 超临界CO2流体萃取醇、水提取提取等工序(道) 3 11总计时间(h)9 228制剂中的阿魏酸含量(％) 0.16 0.015增加倍数 较脑安胶囊增加9.67倍冰片 无 有服药剂量(g/次) 0.20(萃取药液) 0.80制粒数量(粒)5435 4167以上表可见，本发明具有下述特点(1)制剂工艺先进、萃取分离技术条件(P、T和流量等)准确，可控性好，生产工艺稳定。
(2)生产工时缩短到仅为“脑安胶囊”的1/25，不仅节约了能源，而且减少对环境污染，生产成本下降13.5％。
(3)制剂光洁度好，改变了“脑安胶囊”药粉的黑、粗外观，成为橙色半透明状的软胶丸制剂，视觉效应和口感均良好，易在市场流通和被患者接受。
(4)胶丸体积变小(0.25g/丸，含溶剂)容易吞服。
(5)服用剂量(折成纯萃取药液0.2g/次)比“脑安”胶囊(0.8g/次)减小了3/4，质量标准测定的阿魏酸含量提高了9.67倍。
(6)“脑安宁”软胶囊不含冰片，无溶剂(包括有机磷)残留和重金属污染，易被国际市场接受。
原“脑安”胶囊中含有冰片，其主要作用是辅助川芎的活性成分透入血脑屏障，达到治疗的目的。而本发明的配方中废除了冰片，通过采用超临界CO2流体萃取技术，提高了主要活性成分阿魏酸的含量，使疗效不仅不受影响，反而更为显著和可靠。
本发明公开的防治中风复方中药制剂采用先进的超临界萃取分离技术，使处方中活性成分含量大大提高，同时提高了产品的质量，对脑供血不全，缺血性中风急性期和恢复期的患者具有确切的疗效。
实施例1活性成分提取液的制备
分别按处方量称取川芎、当归、红花、人参四味药材，打成粗粉状，过100目筛，分别装入萃取缸内以上述各自不同的萃取条件进行萃取分离，萃取时间90分钟，收集萃取初药液，过滤；滤液减压浓缩，至密度1.0时为萃取终药液，将上述四味药材萃取终药液搅拌混匀，即为活性成分提取液；每克活性成分提取液含阿魏酸56mg。实施例2活性成分提取液的制备
分别按处方量称取川芎、当归、红花、人参四味药材，打成粗粉状，过100目筛，分别装入萃取缸内以上述各自不同的萃取条件进行萃取分离，萃取时间60分钟，收集萃取初药液，过滤；滤液减压浓缩，至密度1.1时为萃取终药液，将上述四味药材萃取终药液搅拌混匀，即为活性成分提取液；每克活性成分提取液含阿魏酸57mg。实施例3软胶囊的制备取实施例1或实施例2制得的活性成分提取液2000g加110g大豆卵磷脂，另称取经三脱处理后的食用精制油1150g加入上述提取液中混匀，成为均匀的混悬液，备用；取明胶3500g加蒸馏水300ml使其吸水充分膨胀，另将甘油500g及蒸馏水200ml置煮明胶锅中加热，混合均匀，加入膨胀的明胶搅拌，使之熔融成均匀的胶液，保温1-2小时；将已配制好的明胶液，置明胶贮槽中，将配制好的药液倒入药液贮槽内，灌装前按要求调整胶皮重量175mg/粒左右，制丸；将灌装成的胶丸均匀摊于纱网上，在10℃低温下进行吹风干燥定形后，经石油醚进行清洗，先后经过室温和40-50℃的干燥，经灯检整理，质量检测合格后包装，即制软胶囊；每粒含阿魏酸0.45mg。
权利要求
1.一种防治中风的复方中药制剂，其特征在于该制剂是由重量为100份活性成分提取液、0-6份大豆卵磷脂、0-60份食用精制油和0-250份药用辅料组成的医学上可接受的口服制剂，其中活性成分提取液是由重量百分比配方为川芎25-50％、当归25-45％、红花20-35％、人参2-6％提取制得。
2.一种如权利要求1所述的防治中风的复方中药制剂，其特征在于其中所述口服制剂是片剂、胶囊剂和颗粒剂。
3.一种如权利要求1所述的防治中风的复方中药制剂的制备方法，其特征在于其中所述的软胶囊剂制备包括下列步骤(1)CO2流体萃取物制备(1.1)萃取分别称取25-50％川芎、25-45％当归、20-35％红花、2-6％人参四味药材，打成粗粉状，过100目筛，分别装入萃取缸内以下述各自不同的萃取条件进行萃取分离川芎以T55-60℃，P28-32mpa；当归以T55-60℃，P28-32mpa，30-35％浓度90-95％乙醇为夹带剂；红花以T60-65℃，P30-35mpa，30-40％浓度90-95％乙醇为夹带剂；人参以T50-60℃，P25-30mpa，30-35％浓度90-95％乙醇为夹带剂，分别于萃取缸内萃取40-100分钟，收集萃取初药液，过滤；(1.2)萃取物浓缩滤液减压浓缩，至密度0.84-1.5时为萃取终药液，将上述四味药材萃取终药液搅拌混匀，即为活性成分提取液；每克活性成分提取液含阿魏酸≥40mg；(2)软胶囊的制备(2.1)药液制备取上述活性成分提取液，按100份终液重量加0-6份大豆卵磷脂，另称取经三脱处理后的食用精制油0-60份加入上述提取液中混匀，成为均匀的混悬液，备用；(2.2)明胶的制备按常规软胶囊的制备方法，取明胶加适量蒸馏水使其吸水充分膨胀，另将甘油及蒸馏水置煮明胶锅中加热，混合均匀，加入膨胀的明胶搅拌，使之熔融成均匀的胶液，保温1-2小时；(2.3)灌装制胶丸将已配制好的明胶液，置明胶贮槽中，将配制好的药液倒入药液贮槽内，灌装前按要求调整胶皮重量(170-180mg/粒)，制丸；(2.4)整丸与干燥将灌装成的胶丸均匀摊于纱网上，在10℃低温下进行吹风干燥定形后，经石油醚进行清洗，先后经过室温和40-50℃的干燥，经灯检整理，质量检测合格后包装，即制成本发明的软胶囊；每粒含阿魏酸≥0.4mg。
4.一种如权利要求1所述的防治中风的复方中药制剂的制备方法，其特征在于其中所述的片剂制备包括下列步骤(1)药液制备按权利要求3制得活性成分提取液，按100份终液重量加0-6份大豆卵磷脂，另称取经三脱处理后的食用精制油0-60份加入提取液中，混匀成为均匀的混悬液，备用；(2)压片取0-250份乳糖与混悬液混匀后压片，即制成本发明的片剂；每片含阿魏酸≥0.4mg。
5.一种如权利要求1所述的防治中风的复方中药制剂的制备方法，其特征在于其中所述的硬胶囊剂制备包括下列步骤(1)药粉制备按权利要求3制得活性成分提取液，将经过超临界CO2流体萃取后的四味药材干渣分别用5-10倍重量的水煎二次，每次1-2小时，过滤，滤液合并浓缩至密度为1.08-1.0，用65-75％的乙醇醇沉12小时，至溶液密度为1.10-1.30，然后收膏、干燥至密度为1.35-1.40，经打粉呈粉末状后与上述超临界方法所得活性成分提取物混合，重量比为超临界活性成分提取物∶药渣提取物＝1.0∶3.0-7.0，制粒，烘干；(2)灌装将制得的颗粒灌装入胶壳中即制成本发明的胶囊剂，使每粒胶囊阿魏酸含量≥0.5mg；
6.一种如权利要求1所述的防治中风的复方中药制剂的制备方法，其特征在于其中所述的颗粒剂制备包括下列步骤按权利要求5硬胶囊药粉的制备方法制得颗粒，将颗粒与淀粉以3.0∶1.0-7.5重量比混合后即制得本发明颗粒剂，使每1.6g颗粒剂含阿魏酸≥0.5mg。
全文摘要
本发明涉及一种防治中风的复方中药制剂及制备方法,该制剂是由重量为100份活性成分提取液、0－6份大豆卵磷脂、0－60份食用精制油和0－250份药用辅料组成的医学上可接受的口服制剂,其中活性成分提取液是由重量百分比配方为:川芎25－50%、当归25－45%、红花20－35%、人参2－6%提取制得。本发明采用先进的超临界萃取分离技术,使处方中活性成分含量大大提高,同时提高了产品的质量,对脑供血不全,缺血性中风急性期和恢复期的患者具有确切的疗效。
文档编号A61K9/48GK1371698SQ0110537
公开日2002年10月2日 申请日期2001年2月22日 优先权日2001年2月22日
发明者王桂清, 孔德云, 王春安, 钱国正, 顾桢茂 申请人:上海祥鹤制药厂