具有抑制癌细胞生长功能的新的人蛋白及其编码序列的制作方法

专利名称：具有抑制癌细胞生长功能的新的人蛋白及其编码序列的制作方法
技术领域：
本发明属于生物技术领域，具体地说，本发明涉及新的编码具有抑癌功能的人蛋白的多核苷酸和此多核苷酸编码的多肽。本发明还涉及此多核苷酸和多肽的用途和制备。
人基因组学研究目前是国际上的热点，除人染色体DNA大规模测序，表达序列测序(EST)的方法外，还缺少从功能开始的筛选具有功能基因的高通量的方法。
癌症是危害人类健康的主要疾病之一。为了有效地治疗和预防肿瘤，目前人们已越来越关注肿瘤的基因治疗。因此，本领域迫切需要开发研究具有抑癌功能的人蛋白及其激动剂/抑制剂。
本发明的目的是提供一类新的具有抑癌功能的人蛋白多肽以及其片段、类似物和衍生物。
本发明的另一目的是提供编码这些多肽的多核苷酸。
本发明的另一目的是提供生产这些多肽的方法以及该多肽和编码序列的用途。
在本发明的第一方面，提供新颖的分离出的具有抑癌功能的蛋白多肽，它包含具有选自下组的氨基酸序列的多肽SEQ ID NO2、5、8、11、14、17、20、23、26、29、32；或其保守性变异多肽、或其活性片段、或其活性衍生物。
较佳地，该多肽是具有选自下组的氨基酸序列的多肽SEQ ID NO2、5、8、11、14、17、20、23、26、29、32。
在本发明的第二方面，提供了一种分离的多核苷酸，它包含一核苷酸序列，该核苷酸序列与选自下组的一种核苷酸序列有至少85％相同性(a)编码上述的具有抑癌功能的蛋白多肽的多核苷酸；(b)与多核苷酸(a)互补的多核苷酸。较佳地，该多核苷酸编码的多肽具有选自下组的氨基酸序列SEQ ID NO2、5、8、11、14、17、20、23、26、29、32。更佳地，该多核苷酸的序列选自下组SEQ ID NO3、6、9、12、15、18、21、24、27、30、33的编码区序列或全长序列。
在本发明的第三方面，提供了含有上述多核苷酸的载体，以及被该载体转化或转导的宿主细胞或者被上述多核苷酸直接转化或转导的宿主细胞。
在本发明的第四方面，提供了制备具有抑癌功能的蛋白活性的多肽的制备方法，该方法包含(a)在适合表达具有抑癌功能的蛋白的条件下，培养上述被转化或转导的宿主细胞；(b)从培养物中分离出具有抑癌功能的蛋白活性的多肽。
在本发明的第五方面，提供了与上述的具有抑癌功能的蛋白多肽特异性结合的抗体。还提供了可用于检测的核酸分子，它含有上述的多核苷酸中连续10个核苷酸至全长核苷酸，较佳地它含有连续的约10-800个核苷酸。
在本发明的第六方面，提供了一种药物组合物，它含有安全有效量的本发明的具有抑癌功能的蛋白多肽以及药学上可接受的载体。这些药物组合物可治疗癌症以及细胞异常增殖等病症。
本发明的其它方面由于本文的公开内容，对本领域的技术人员而言是显而易见的。
本发明采用大规模cDNA克隆转染癌细胞，在获得具有抑癌作用的基础上，经测序证明为新的基因，进一步得到全长cDNA克隆。DNA转染试验证明，本发明的具有抑癌功能的蛋白对癌细胞(肝癌细胞)具有抑制克隆形成的作用，其抑制率在50％或50％以上。
如本文所用，“分离的”是指物质从其原始环境中分离出来(如果是天然的物质，原始环境即是天然环境)。如活体细胞内的天然状态下的多聚核苷酸和多肽是没有分离纯化的，但同样的多聚核苷酸或多肽如从天然状态中同存在的其他物质中分开，则为分离纯化的。
如本文所用，“分离的具有抑癌功能的蛋白或多肽”是指具有抑癌功能的蛋白多肽基本上不含天然与其相关的其它蛋白、脂类、糖类或其它物质。本领域的技术人员能用标准的蛋白质纯化技术纯化具有抑癌功能的蛋白。基本上纯的多肽在非还原聚丙烯酰胺凝胶上能产生单一的主带。
本发明的多肽可以是重组多肽、天然多肽、合成多肽，优选重组多肽。本发明的多肽可以是天然纯化的产物，或是化学合成的产物，或使用重组技术从原核或真核宿主(例如，细菌、酵母、高等植物、昆虫和哺乳动物细胞)中产生。根据重组生产方案所用的宿主，本发明的多肽可以是糖基化的，或可以是非糖基化的。本发明的多肽还可包括或不包括起始的甲硫氨酸残基。
本发明还包括具有抑癌功能的人蛋白的片段、衍生物和类似物。如本文所用，术语“片段”、“衍生物”和“类似物”是指基本上保持本发明的天然具有抑癌功能的人蛋白相同的生物学功能或活性的多肽。本发明的多肽片段、衍生物或类似物可以是(i)有一个或多个保守或非保守性氨基酸残基(优选保守性氨基酸残基)被取代的多肽，而这样的取代的氨基酸残基可以是也可以不是由遗传密码编码的，或(ii)在一个或多个氨基酸残基中具有取代基团的多肽，或(iii)成熟多肽与另一个化合物(比如延长多肽半衰期的化合物，例如聚乙二醇)融合所形成的多肽，或(iv)附加的氨基酸序列融合到此多肽序列而形成的多肽(如前导序列或分泌序列或用来纯化此多肽的序列或蛋白原序列)。根据本文的教导，这些片段、衍生物和类似物属于本领域熟练技术人员公知的范围。
本发明的多核苷酸可以是DNA形式或RNA形式。DNA形式包括cDNA、基因组DNA或人工合成的DNA。DNA可以是单链的或是双链的。DNA可以是编码链或非编码链。以PP9284蛋白(在本申请中，蛋白质的命名采用其克隆编号)为例，编码成熟多肽的编码区序列可以与SEQ ID NO3所示的编码区序列相同或者是简并的变异体。如本文所用，“简并的变异体”在本发明中是指编码具有SEQ ID NO2的蛋白质，但与SEQ IDNO3所示的编码区序列有差别的核酸序列。再以PP9320蛋白(在本申请中，蛋白质的命名采用其克隆编号)为例，编码成熟多肽的编码区序列可以与SEQ ID NO6所示的编码区序列相同或者是简并的变异体。如本文所用，“简并的变异体”在本发明中是指编码具有SEQ ID NO5的蛋白质，但与SEQ ID NO6所示的编码区序列有差别的核酸序列。对于其他具有抑癌功能的蛋白，可依此类推。
编码成熟多肽的多核苷酸包括只编码成熟多肽的编码序列；成熟多肽的编码序列和各种附加编码序列；成熟多肽的编码序列(和任选的附加编码序列)以及非编码序列。
术语“编码多肽的多核苷酸”可以是包括编码此多肽的多核苷酸，也可以是还包括附加编码和/或非编码序列的多核苷酸。
本发明还涉及上述多核苷酸的变异体，其编码与本发明有相同的氨基酸序列的多肽或多肽的片段、类似物和衍生物。此多核苷酸的变异体可以是天然发生的等位变异体或非天然发生的变异体。这些核苷酸变异体包括取代变异体、缺失变异体和插入变异体。如本领域所知的，等位变异体是一个多核苷酸的替换形式，它可能是一个或多个核苷酸的取代、缺失或插入，但不会从实质上改变其编码的多肽的功能。
本发明还涉及与上述的序列杂交且两个序列之间具有至少50％，较佳地至少70％，更佳地至少80％相同性的多核苷酸。本发明特别涉及在严格条件下与本发明所述多核苷酸可杂交的多核苷酸。在本发明中，“严格条件”是指(1)在较低离子强度和较高温度下的杂交和洗脱，如0.2×SSC，0.1％SDS，60℃；或(2)杂交时加有变性剂，如50％(v/v)甲酰胺，0.1％小牛血清/0.1％Ficoll，42℃等；或(3)仅在两条序列之间的相同性至少在95％以上，更好是97％以上时才发生杂交。并且，可杂交的多核苷酸编码的多肽与SEQ IDNO2所示的成熟多肽有相同的生物学功能(以PP9284蛋白为例)和活性。
本发明还涉及与上述的序列杂交的核酸片段。如本文所用，“核酸片段”的长度至少含15个核苷酸，较好是至少30个核苷酸，更好是至少50个核苷酸，最好是至少100个核苷酸以上。核酸片段可用于核酸的扩增技术(如PCR)以确定和/或分离编码具有抑癌功能的蛋白的多聚核苷酸。
本发明中的多肽和多核苷酸优选以分离的形式提供，更佳地被纯化至均质。
本发明的DNA序列能用几种方法获得。例如，用本领域熟知的杂交技术分离DNA。这些技术包括但不局限于1)用探针与基因组或cDNA文库杂交以检出同源性核苷酸序列，和2)表达文库的抗体筛选以检出具有共同结构特征的克隆的DNA片段。
编码具有抑癌功能的蛋白的特异DNA片段序列产生也能用下列方法获得1)从基因组DNA分离双链DNA序列；2)化学合成DNA序列以获得所需多肽的双链DNA。
上述提到的方法中，分离基因组DNA最不常用。当需要的多肽产物的整个氨基酸序列已知时，DNA序列的直接化学合成是经常选用的方法。如果所需的氨基酸的整个序列不清楚时，DNA序列的直接化学合成是不可能的，选用的方法是cDNA序列的分离。分离感兴趣的cDNA的标准方法是从高表达该基因的供体细胞分离mRNA并进行逆转录，形成质粒或噬菌体cDNA文库。提取mRNA的方法已有多种成熟的技术，试剂盒也可从商业途径获得(Qiagene)。而构建cDNA文库也是通常的方法(Sambrook，et al.，Molecular Cloning，A Laboratory Manual，Cold Spring Harbor Laboratory.New York，1989)。还可得到商业供应的cDNA文库，如Clontech公司的不同cDNA文库。当结合使用聚合酶反应技术时，即使极少的表达产物也能克隆。
可用常规方法从这些cDNA文库中筛选本发明的基因。这些方法包括(但不限于)(1)DNA-DNA或DNA-RNA杂交；(2)标志基因的功能出现或丧失；(3)测定具有抑癌功能的蛋白的转录本的水平；(4)通过免疫学技术或测定生物学活性，来检测基因表达的蛋白产物。上述方法可单用，也可多种方法联合应用。
在第(1)种方法中，杂交所用的探针是与本发明的多核苷酸的任何一部分同源，其长度至少15个核苷酸，较好是至少30个核苷酸，更好是至少50个核苷酸，最好是至少100个核苷酸。此外，探针的长度通常在2kb之内，较佳地为lkb之内。此处所用的探针通常是在本发明的基因DNA序列信息的基础上化学合成的DNA序列。本发明的基因本身或者片段当然可以用作探针。DNA探针的标记可用放射性同位素，荧光素或酶(如碱性磷酸酶)等。
在第(4)种方法中，检测具有抑癌功能的蛋白基因表达的蛋白产物可用免疫学技术如Western印迹法，放射免疫沉淀法，酶联免疫吸附法(ELISA)等。
应用PCR技术扩增DNA/RNA的方法(Saiki，et al.Science 1985；2301350-1354)被优选用于获得本发明的基因。特别是很难从文库中得到全长的cDNA时，可优选使用RACE法(RACE-cDNA末端快速扩增法)，用于PCR的引物可根据本文所公开的本发明的序列信息适当地选择，并可用常规方法合成。可用常规方法如通过凝胶电泳分离和纯化扩增的DNA/RNA片段。
如上所述得到的本发明的基因，或者各种DNA片段等的核苷酸序列的测定可用常规方法如双脱氧链终止法(Sanger et al.PNAS，1977，745463-5467)。这类核苷酸序列测定也可用商业测序试剂盒等。为了获得全长的cDNA序列，测序需反复进行。有时需要测定多个克隆的cDNA序列，才能拼接成全长的cDNA序列。
本发明也涉及包含本发明的多核苷酸的载体，以及用本发明的载体或具有抑癌功能的蛋白编码序列经基因工程产生的宿主细胞，以及经重组技术产生本发明所述多肽的方法。
通过常规的重组DNA技术(Science，1984；2241431)，可利用本发明的多聚核苷酸序列可用来表达或生产重组的具有抑癌功能的蛋白多肽。一般来说有以下步骤(1).用本发明的编码具有抑癌功能的人蛋白的多核苷酸(或变异体)，或用含有该多核苷酸的重组表达载体转化或转导合适的宿主细胞；(2).在合适的培养基中培养的宿主细胞；(3).从培养基或细胞中分离、纯化蛋白质。
本发明中，具有抑癌功能的人蛋白多核苷酸序列可插入到重组表达载体中。术语“重组表达载体”指本领域熟知的细菌质粒、噬菌体、酵母质粒、植物细胞病毒、哺乳动物细胞病毒如腺病毒、逆转录病毒或其他载体。在本发明中适用的载体包括但不限于在细菌中表达的基于T7的表达载体(Rosenberg，et al.Gene，1987，56125)；在哺乳动物细胞中表达的pMSXND表达载体(Lee and Nathans，J Bio Chem.2633521，1988)和在昆虫细胞中表达的来源于杆状病毒的载体。总之，只要能在宿主体内复制和稳定，任何质粒和载体都可以用。表达载体的一个重要特征是通常含有复制起点、启动子、标记基因和翻译控制元件。
本领域的技术人员熟知的方法能用于构建含具有抑癌功能的人蛋白编码DNA序列和合适的转录/翻译控制信号的表达载体。这些方法包括体外重组DNA技术、DNA合成技术、体内重组技术等(Sambroook，et al.)。所述的DNA序列可有效连接到表达载体中的适当启动子上，以指导mRNA合成。这些启动子的代表性例子有大肠杆菌的lac或trp启动子；λ噬菌体PL启动子；真核启动子包括CMV立即早期启动子、早期和晚期SV40启动子、反转录病毒的LTRs和其他一些已知的可控制基因在原核或真核细胞或其病毒中表达的启动子。表达载体还包括翻译起始用的核糖体结合位点和转录终止子。
此外，表达载体优选地包含一个或多个选择性标记基因，以提供用于选择转化的宿主细胞的表型性状，如真核细胞培养用的二氢叶酸还原酶、新霉素抗性以及绿色荧光蛋白(GFP)，或用于大肠杆菌的四环素或氨苄青霉素抗性。
包含上述的适当DNA序列以及适当启动子或者控制序列的载体，可以用于转化适当的宿主细胞，以使其能够表达蛋白质。
宿主细胞可以是原核细胞，如细菌细胞；或是低等真核细胞，如酵母细胞；或是高等真核细胞，如哺乳动物细胞。代表性例子有大肠杆菌，链霉菌属；鼠伤寒沙门氏菌的细菌细胞；真菌细胞如酵母；植物细胞；果蝇S2或Sf9的昆虫细胞；CHO、COS或Bowes黑素瘤细胞的动物细胞等。
本发明的多核苷酸在高等真核细胞中表达时，如果在载体中插入增强子序列时将会使转录得到增强。增强子是DNA的顺式作用因子，通常大约有10到300个碱基对，作用于启动子以增强基因的转录。可举的例子包括在复制起始点晚期一侧的100到270个碱基对的SV40增强子、在复制起始点晚期一侧的多瘤增强子以及腺病毒增强子等。
本领域一般技术人员都清楚如何选择适当的载体、启动子、增强子和宿主细胞。
用重组DNA转化宿主细胞可用本领域技术人员熟知的常规技术进行。当宿主为原核生物如大肠杆菌时，能吸收DNA的感受态细胞可在指数生长期后收获，用CaCl2法处理，所用的步骤在本领域众所周知。可供选择的是用MgCl2。如果需要，转化也可用电穿孔的方法进行。当宿主是真核生物，可选用如下的DNA转染方法磷酸钙共沉淀法，常规机械方法如显微注射、电穿孔、脂质体包装等。
获得的转化子可以用常规方法培养，表达本发明的基因所编码的多肽。根据所用的宿主细胞，培养中所用的培养基可选自各种常规培养基。在适于宿主细胞生长的条件下进行培养。当宿主细胞生长到适当的细胞密度后，用合适的方法(如温度转换或化学诱导)诱导选择的启动子，将细胞再培养一段时间。
在上面的方法中的重组多肽可包被于细胞内、细胞外或在细胞膜上表达或分泌到细胞外。如果需要，可利用其物理的、化学的和其它特性通过各种分离方法分离和纯化重组的蛋白。这些方法是本领域技术人员所熟知的。这些方法的例子包括但并不限于常规的复性处理、用蛋白沉淀剂处理(盐析方法)、离心、渗透破菌、超处理、超离心、分子筛层析(凝胶过滤)、吸附层析、离子交换层析、高效液相层析(HPLC)和其它各种液相层析技术及这些方法的结合。
重组的具有抑癌功能的人蛋白或多肽有多方面的用途。这些用途包括(但不限于)直接做为药物治疗具有抑癌功能的蛋白功能低下或丧失所致的疾病，和用于筛选促进或对抗具有抑癌功能的蛋白功能的抗体、多肽或其它配体。例如，抗体可用于激活或抑制具有抑癌功能的人蛋白的功能。用表达的重组具有抑癌功能的人蛋白筛选多肽库可用于寻找有治疗价值的能抑制或刺激具有抑癌功能的人蛋白功能的多肽分子。
本发明也提供了筛选药物以鉴定提高(激动剂)或阻遏(拮抗剂)具有抑癌功能的人蛋白的药剂的方法。激动剂提高具有抑癌功能的人蛋白刺激细胞增殖等生物功能，而拮抗剂阻止和治疗与细胞过度增殖有关的紊乱如各种癌症。例如，能在药物的存在下，将哺乳动物细胞或表达具有抑癌功能的人蛋白的膜制剂与标记的具有抑癌功能的人蛋白一起培养。然后测定药物提高或阻遏此相互作用的能力。
具有抑癌功能的人蛋白的拮抗剂包括筛选出的抗体、化合物、受体缺失物和类似物等。具有抑癌功能的人蛋白的拮抗剂可以与具有抑癌功能的人蛋白结合并消除其功能，或是抑制具有抑癌功能的人蛋白的产生，或是与多肽的活性位点结合使多肽不能发挥生物学功能。具有抑癌功能的人蛋白的拮抗剂可用于治疗用途。
在筛选作为拮抗剂的化合物时，可以将本发明蛋白加入生物分析测定中，通过测定化合物影响具有抑癌功能的蛋白和其受体之间的相互作用来确定化合物是否是拮抗剂。用上述筛选化合物的同样方法，可以筛选出起拮抗剂作用的受体缺失物和类似物。
本发明的多肽可直接用于疾病治疗，例如，各种恶性肿瘤、和细胞异常增殖等。
本发明的多肽，及其片段、衍生物、类似物或它们的细胞可以用来作为抗原以生产抗体。这些抗体可以是多克隆或单克隆抗体。多克隆抗体可以通过将此多肽直接注射动物的方法得到。制备单克隆抗体的技术包括杂交瘤技术，三瘤技术，人B-细胞杂交瘤技术，EBV-杂交瘤技术等。
可以将本发明的多肽和拮抗剂与合适的药物载体组合后使用。这些载体可以是水、葡萄糖、乙醇、盐类、缓冲液、甘油以及它们的组合。组合物包含安全有效量的多肽或拮抗剂以及不影响药物效果的载体和赋形剂。这些组合物可以作为药物用于疾病治疗。
本发明还提供含有一种或多种容器的药盒或试剂盒，容器中装有一种或多种本发明的药用组合物成分。与这些容器一起，可以有由制造、使用或销售药品或生物制品的政府管理机构所给出的指示性提示，该提示反映出生产、使用或销售的政府管理机构许可其在人体上施用。此外，本发明的多肽可以与其它的治疗化合物结合使用。
药物组合物可以以方便的方式给药，如通过局部、静脉内、腹膜内、肌内、皮下、鼻内或皮内的给药途径。具有抑癌功能的蛋白以有效地治疗和/或预防具体的适应症的量来给药。施用于患者的具有抑癌功能的蛋白的量和剂量范围将取决于许多因素，如给药方式、待治疗者的健康条件和诊断医生的判断。
具有抑癌功能的人蛋白的多聚核苷酸也可用于多种治疗目的。基因治疗技术可用于治疗由于具有抑癌功能的蛋白的无表达或异常/无活性的具有抑癌功能的蛋白的表达所致的细胞增殖、发育或代谢异常。重组的基因治疗载体可用于治疗具有抑癌功能的蛋白表达或活性异常所致的疾病。来源于病毒的表达载体如逆转录病毒、腺病毒、腺病毒相关病毒、单纯疱疹病毒、细小病毒等可用于将具有抑癌功能的蛋白基因转移至细胞内。构建携带具有抑癌功能的蛋白基因的重组病毒载体的方法可见于已有文献(Sambrook，etal.)。另外重组具有抑癌功能的人蛋白基因可包装到脂质体中转移至细胞内。
抑制具有抑癌功能的人蛋白mRNA的寡聚核苷酸(包括反义RNA和DNA)以及核酶也在本发明的范围之内。核酶是一种能特异性分解特定RNA的酶样RNA分子，其作用机制是核酶分子与互补的靶RNA特异性杂交后进行核酸内切作用。反义的RNA和DNA及核酶可用已有的任何RNA或DNA合成技术获得，如固相磷酸酰胺化学合成法合成寡核苷酸的技术已广泛应用。反义RNA分子可通过编码该RNA的DNA序列在体外或体内转录获得。这种DNA序列已整合到载体的RNA聚合酶启动子的下游。为了增加核酸分子的稳定性，可用多种方法对其进行修饰，如增加两侧的序列长度，核糖核苷之间的连接应用磷酸硫酯键或肽键而非磷酸二酯键。
多聚核苷酸导入组织或细胞内的方法包括将多聚核苷酸直接注入到体内组织中；或在体外通过载体(如病毒、噬菌体或质粒等)先将多聚核苷酸导入细胞中，再将细胞移植到体内等。
本发明的多肽还可用作肽谱分析，例如，多肽可用物理的、化学或酶进行特异性切割，并进行一维或二维或三维的凝胶电泳分析。
本发明还提供了针对具有抑癌功能的人蛋白抗原决定簇的抗体。这些抗体包括(但不限于)多克隆抗体、单克隆抗体、嵌合抗体、单链抗体、Fab片段和Fab表达文库产生的片段。这些抗体可用常规方法制备。抗具有抑癌功能的人蛋白的抗体可用于免疫组织化学技术中，检测活检标本中的具有抑癌功能的人蛋白。
与具有抑癌功能的人蛋白结合的单克隆抗体也可用放射性同位素标记，注入体内可跟踪其位置和分布。本发明中的抗体可用于治疗或预防与具有抑癌功能的人蛋白相关的疾病。给予适当剂量的抗体可以刺激或阻断具有抑癌功能的人蛋白的产生或活性。
抗体也可用于设计针对体内某一特殊部位的免疫毒素。如具有抑癌功能的人蛋白高亲和性的单克隆抗体可与细菌或植物毒素(如白喉毒素，蓖麻蛋白，红豆碱等)共价结合。
多克隆抗体的生产可用具有抑癌功能的人蛋白或多肽免疫动物，如家兔，小鼠，大鼠等。多种佐剂可用于增强免疫反应，包括但不限于弗氏佐剂等。
具有抑癌功能的人蛋白单克隆抗体可用杂交瘤技术生产(Kohler and Milstein.Nature，1975，256495-497)。将人恒定区和非人源的可变区结合的嵌合抗体可用已有的技术生产(Morrison et al，PNAS，1985，816851)。而已有的生产单链抗体的技术(U.S.PatNo.4946778)也可用于生产抗具有抑癌功能的人蛋白的单链抗体。
能与本发明蛋白结合的多肽分子可通过筛选由各种可能组合的氨基酸结合于固相物组成的随机多肽库而获得。筛选时，必须对具有抑癌功能的人蛋白分子进行标记。
本发明还涉及定量和定位检测具有抑癌功能的人蛋白水平的诊断试验方法。这些试验是本领域所熟知的，且包括FISH测定和放射免疫测定。试验中所检测的具有抑癌功能的人蛋白水平，可以用作解释具有抑癌功能的人蛋白在各种疾病中的重要性和用于诊断具有抑癌功能的蛋白起作用的疾病。
具有抑癌功能的蛋白的多聚核苷酸可用于具有抑癌功能的蛋白相关疾病的诊断和治疗。在诊断方面，具有抑癌功能的蛋白的多聚核苷酸可用于检测具有抑癌功能的蛋白的表达与否或在疾病状态下具有抑癌功能的蛋白的异常表达。如具有抑癌功能的蛋白DNA序列可用于对活检标本的杂交以判断具有抑癌功能的蛋白的表达异常。杂交技术包括Southern印迹法，Northern印迹法、原位杂交等。这些技术方法都是公开的成熟技术，相关的试剂盒都可从商业途径得到。本发明的多核苷酸的一部分或全部可作为探针固定在微阵列(Microarray)或DNA芯片(又称为“基因芯片”)上，用于分析组织中基因的差异表达分析和基因诊断。用具有抑癌功能的蛋白特异的引物进行RNA-聚合酶链反应(RT-PCR)体外扩增也可检测具有抑癌功能的蛋白的转录产物。
检测具有抑癌功能的蛋白基因的突变也可用于诊断具有抑癌功能的蛋白相关的疾病。具有抑癌功能的蛋白突变的形式包括与正常野生型具有抑癌功能的蛋白DNA序列相比的点突变、易位、缺失、重组和其它任何异常等。可用已有的技术如Southern印迹法、DNA序列分析、PCR和原位杂交检测突变。另外，突变有可能影响蛋白的表达，因此用Northern印迹法、Western印迹法可间接判断基因有无突变。
本发明的序列对染色体鉴定也是有价值的。这些序列会特异性地针对某条人染色体具体位置且并可以与其杂交。目前，需要鉴定染色体上的各基因的具体位点。然而现在只有很少的基于实际序列数据(重复多态性)的染色体标记物可用于标记染色体位置。为了将这些序列与疾病相关基因相关联。第一步就是将本发明DNA序列定位于染色体上。
简而言之，根据cDNA制备PCR引物(优选15-35bp)，可以将序列定位于染色体上。然后，将这些引物用于PCR筛选含各条人染色体的体细胞杂合细胞。只有那些含有相应于引物的人基因的杂合细胞会产生扩增的片段。
体细胞杂合细胞的PCR定位法，是将DNA定位到具体染色体的快捷方法。使用本发明的的寡核苷酸引物，通过类似方法，可利用一组来自特定染色体的片段或大量基因组克隆而实现亚定位。可用于染色体定位的其它类似策略包括原位杂交、用标记的流式分选的染色体预筛选和杂交预选，从而构建染色体特异的cDNA库。
将cDNA克隆与中期染色体进行荧光原位杂交(FISH)，可以在一个步骤中精确地进行染色体定位。此技术的综述，参见Verma等，Human Chromosomesa Manual of BasicTechniques，Pergamon Press，New York(1988)。
一旦序列被定位到准确的染色体位置，此序列在染色体上的物理位置就可以与基因图数据相关联。这些数据可见于例如，V.Mckusick，Mendelian Inheritance in Man(可通过与Johns Hopkins University Welch Medical Library联机获得)。然后可通过连锁分析，确定基因与业已定位到染色体区域上的疾病之间的关系。
接着，需要测定患病和未患病个体间的cDNA或基因组序列差异。如果在一些或所有的患病个体中观察到某突变，而该突变在任何正常个体中未观察到，则该突变可能是疾病的病因。比较患病和未患病个体，通常涉及首先寻找染色体中结构的变化，如从染色体水平可见的或用基于cDNA序列的PCR可检测的缺失或易位。
本发明的具有抑癌功能的蛋白核苷酸全长序列或其片段通常可以用PCR扩增法、重组法或人工合成的方法获得。对于PCR扩增法，可根据本发明所公开的有关核苷酸序列，尤其是开放阅读框序列来设计引物，并用市售的cDNA库或按本领域技术人员已知的常规方法所制备的cDNA库作为模板，扩增而得有关序列。当序列较长时，常常需要进行两次或多次PCR扩增，然后再将各次扩增出的片段按正确次序拼接在一起。
一旦获得了有关的序列，就可以用重组法来大批量地获得有关序列。这通常是将其克隆入载体，再转入细胞，然后通过常规方法从增殖后的宿主细胞中分离得到有关序列。
此外，还可用人工合成的方法来合成有关序列，尤其是片段长度较短时。通常，通过先合成多个小片段，然后再进行连接可获得序列很长的片段。
目前，已经可以完全通过化学合成来编码本发明蛋白(或其片段，或其衍生物)的DNA序列。然后可将该DNA序列引入本领域中的各种DNA分子(如载体)和细胞中。此外，还可通过化学合成将突变引入本发明蛋白序列中。
此外，由于本发明的具有抑癌功能的蛋白具有源自人的天然氨基酸序列，因此，与来源于其他物种的同族蛋白相比，预计在施用于人时将具有更高的活性和/或更低的副作用(例如在人体内的免疫原性更低或没有)。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件如Sambrook等人，分子克隆实验室手册(New YorkCold Spring Harbor LaboratoryPress，1989)中所述的条件，或按照制造厂商所建议的条件。
实施例1cDNA基因的获得及对癌细胞克隆形成的抑制作用PP9284、PP9320、PP10122、PP12744、PP13624、PP13671、PP13759、PP14328、PP14450、PP14733和PP14762是通过用常规方法构建人胎盘cDNA文库获得的。取3、6、10月龄的胎盘组织，用Trizol试剂(GIBCO BRL公司)按厂方说明书提取总RNA，用mRNA提纯试剂盒(Pharmacia公司)提取mRNA。用pCMV-scriptTMXR cDNA文库构建试剂盒(Stratagene公司)构建上述mRNA的cDNA文库。其中反转录酶改用MMLV-RT-Superscript II(GIBCO BRL)，反转录反应在42℃进行。转化XL10-Gold感受细胞，获得了1×106cfu/μg cDNA滴度的cDNA文库。第一轮随机挑取cDNA克隆，其后以高丰度cDNA克隆和已证明有抑癌细胞生长功能的cDNA克隆为探针，杂交筛选cDNA文库，挑取弱阳性及阴性克隆。用Qiagen 96孔板质粒抽提试剂盒，按厂家说明书进行质粒DNA的提取。质粒DNA和空载体同时转染肝癌细胞系7721。100ng DNA酒精沉淀干燥后，加6μl H2O溶解，待转染。每份DNA样品中加0.74μl脂质体及9.3μl无血清培液，混匀后，室温放置10分钟。每管中加150μl无血清培液，均分加入3孔生长于96孔板的7721细胞中，37℃放置2小时，每孔再加50μl无血清培液，37℃24小时。每孔换100μl全培液，37℃24小时，换含G418的全培液100μl，37℃24～48小时，边观察，边换G418浓度不等的培液。约2～3次后，直到镜检细胞有克隆形成，计数。发现以上克隆有抑制细胞克隆形成作用，结果如下表所示。
cDNA克隆转染细胞(7721)克隆形成情况
对cDNA克隆采用双脱氧终止法，在ABI377 DNA自动测序仪上测定其一端近500bp的核苷酸序列。分析后，确定为新基因克隆，进行另一端测序，仍未获得全长cDNA序列，设计引物，再次进行测序，直到获得全长序列(SEQ ID NO1、4、7、10、13、16、19、22、25、28、31)。
实施例2从胎盘cDNA中PCR获得全长基因取3、6、10月龄的胎盘组织，用Trizol试剂(GIBCO BRL公司)按厂方说明书提取总RNA，用mRNA提纯试剂盒(Pharmacia公司)提取mRNA。用MMLV-RT-SuperscriptII(GIBCO BRL)，反转录酶在42℃进行反转录反应，获得胎盘cDNA。利用各个基因的转异引物(如下表所示)，按97℃3′1个循环。94℃30″，60℃30″，72℃1′，35个循环，72℃10′1个循环进行PCR扩增，获得含有完整开放阅读框序列的各蛋白基因的扩增产物。扩增产物经测序验证，与实施例1测得的序列相符，随后用常规技术将扩增产物转入宿主细胞，获得重组蛋白(SEQ ID NO2、5、8、11、14、17、20、23、26、29、32)。
基因特异引物
实施例3cDNA克隆序列分析1.PP9284A核苷酸序列(SEQ ID NO1)长度23941 GGGACCTCAG ACGTATAGTT TTCTCAGATT TCTGTGCTTT CTGGGGCTGG GCTACTAGTG61 GAAGAAAGCA GTCTATTCTG TCTTCTCCCA AATCTCCCAG ATGCCCAGTC TGTTGAAGGA121 GGAGCAGAAC CAGGGGGCCT TTCCCGCTGA GGCCCGACCT GTGTCTCCTT CAAATGACAC181 GCGGGACTCA GGGCCTTCCC ATGACCATGG GGCCCAGGGG GCGTCACCTG GCCCAGGGCC241 CAGTGCTAGA AACAGATGAC CCCAGGAGGA GGAGGCAGGG CAGGAGGGAA GCTGGCAGGG301 CTGGGATGGT CAGCCAGGCT GAGGGGCGGA CTCGCACCAG GATGGAGCTA GGAAATGATC361 CAGGTGTGTT TGGCGGCTGC AGGTGGGTCC GCATGGCTGT GCAGGGAGGG AAGGGCTGCG421 TGGCAGGAGA GCAGCCGGGG GAGGCCCAGA CTCTGCTGAA GAGATGCCTG TTGTGCCGGC481 CTCCACATCC GCTGCCCGCT CCTTCCGGAG CTCCTGCCCC GCCATGCTCA GCCTGACTCT541 GACCAACACG TTGGAGAGAA GAATGATCCC TTTGTGCTAT TAAGCTTGCT TATTTGGTTT601 CTAAGTGCTT CATGCGAACC TAGAGGAAAA AATTATTTTC CACCTTTGTT TGTCTTAAGA661 AAATAACACA CTTTTTTTTT TCCTATTTGA ACAGGCAGAC GGCTAATCCA CATGGTCTTC721 GTCCTTGACG TCGTTTTACA AGAAAACAAT GGGGCTGGTT TTGCTTCCCC GTGCATGATT781 TACTCTTAGA GATGATTCAG AGGTCACTTC ATTTTTATTA AACAGTGAAC TTGTCTGGCT841 TTGGCACTCT CTGCCATTCT GTGCAGGCTG CAGTGGCTCC CCTGCCCAGC CTGCTCTCCC901 TAACCCCTTG TCCGCAAGGG GTGATGGCCG GCTGGTTGTG GGCACTGGCG GTCAAGTGTG961 GAGGAGAGGG GTGGAGGCTG CCCCATTGAG ATCTTCCTGC TGAGTCCTTT CCAGGGGCCA1021 ATTTTGGATG AGCATGGAGC TGTCACCTCT CAGCTGCTGG ATGACTTGAG ATGAAAAAGG1081 AGAGACATGG AAAGGGAGAC AGCCAGGTGG CACCTGCAGC GGCTGCCCTC TGGGGCCACT1141 TGGTAGTGTC CCCAGCCTAC CTCTCCACAA GGGGATTTTG CTGATGGGTT CTTAGAGCCT1201 TAGCAGCCCT GGATGGTGGC CAGAAATAAA GGGACCAGCC CTTCATGGGT GGTGACGTGG1261 TAGTCACTTG TAAGGGGAAC AGAAACATTT TTGTTCTTAT GGGGTGAGAA TATAGACAGT1321 GCCCTTGGTG CGAGGGAAGC AATTGAAAAG GAACTTGCCC TGAGCACTCC TGGTGCAGGT1381 CTCCACCTGC ACATTGGGTG GGGCTCCTGG GAGGGAGACT CAGCCTTCCT CCTCATCCTC1441 CCTGACCCTG CTCCTAGCAC CCTGGAGAGT GCACATGCCC CTTGGTCCTG GCAGGGCGCC1501 AAGTCTGGCA CCATGTTGGC CTCTTCAGGC CTGCTAGTCA CTGGAAATTG AGGTCCATGG1561 GGGAAATCAA GGATGCTCAG TTTAAGGTAC ACTGTTTCCA TGTTATGTTT CTACACATTG1621 CTACCTCAGT GCTCCTGGAA ACTTAGCTTT TGATGTCTCC AAGTAGTCCA CCTTCATTTA1681 ACTCTTTGAA ACTGTATCAT CTTTGCCAAG TAAGAGTGGT GGCCTATTTC AGCTGCTTTG1741 ACAAAATGAC TGGCTCCTGA CTTAACGTTC TATAAATGAA TGTGCTGAAG CAAAGTGCCC1801 ATGGTGGCGG CGAAGAAGAG AAAGATGTGT TTTGTTTTGG ACTCTCTGTG GTCCCTTCCA1861 ATGCTGTGGG TTTCCAACCA GGGGAAGGGT CCCTTTTGCA TTGCCAAGTG CCATAACCAT1921 GAGCACTACT CTACCATGGT TCTGCCTCCT GGCCAAGCAG GCTGGTTTGC AAGAATGAAA1981 TGAATGATTC TACAGCTAGG ACTTAACCTT GAAATGGAAA GTCTTGCAAT CCCATTTGCA2041 GGATCCGTCT GTGCACATGC CTCTGTAGAG AGCAGCATTC CCAGGGACCT TGGAAACAGT2101 TGGCACTGTA AGGTGCTTGC TCCCCAAGAC ACATCCTAAA AGGTGTTGTA ATGGTGAAAA2161 CGTCTTCCTT CTTTATTGCC CCTTCTTATT TATGTGAACA ACTGTTTGTC TTTTTTTGTA2221 TCTTTTTTAA ACTGTAAAGT TCAATTGTGA AAATGAATAT CATGCAAATA AATTATGCGA2281 TTTTTTTTTC AAAAAAAAAA AAAAAAAAAA AAAAAAAAAA AAAAAAAAAA AAAAAAAAAA2341 AAAAAAAAAA AAAAAAAAAA AAAAAAAAAA AAAAAAAAAA AAAAAAAAAA AAAAB核苷酸序列(SEQ ID NO2)长度1201MTRGTQGLPM TMGPRGRHLA QGPVLETDDP RRRRQGRREA GRAGMVSQAE GRTRTRMELG61NDPGVFGGCR WVRMAVQGGK GCVAGEQPGE AQTLLKRCLL CRPPHPLPAP SGAPAPPCSAC.核苷酸及氨基酸组合序列(SEQ ID NO3) 克隆号PP9284起始编码子174 ATG 终止编码子534 TGA 蛋白质分子量12778.12(注(1)给出的是起始和终止编码子第一个核苷酸的位置，(2)分子量单位是道尔顿)1 GG GAC CTC AGA CGT ATA GTT TTC TCA GAT TTC TGT GCT TTC TGG GGC4748 TGG GCT ACT AGT GGA AGA AAG CAG TCT ATT CTG TCT TCT CCC AAA TCT9596 CCC AGA TGC CCA GTC TGT TGA AGG AGG AGC AGA ACC AGG GGG CCT TTC 143144 CCG CTG AGG CCC GAC CTG TGT CTC CTT CAA ATG ACA CGC GGG ACT CAG 1911 Met Thr Arg Gly Thr Gln 6192 GGC CTT CCC ATG ACC ATG GGG CCC AGG GGG CGT CAC CTG GCC CAG GGC 2397 Gly Leu Pro Met Thr Met Gly Pro Arg Gly Arg His Leu Ala Gln Gly 22240 CCA GTG CTA GAA ACA GAT GAC CCC AGG AGG AGG AGG CAG GGC AGG AGG 28723 Pro Val Leu Glu Thr Asp Asp Pro Arg Arg Arg Arg Gln Gly Arg Arg 38288 GAA GCT GGC AGG GCT GGG ATG GTC AGC CAG GCT GAG GGG CGG ACT CGC 33539 Glu Ala Gly Arg Ala Gly Met Val Ser Gln Ala Glu Gly Arg Thr Arg 54336 ACC AGG ATG GAG CTA GGA AAT GAT CCA GGT GTG TTT GGC GGC TGC AGG 38355 Thr Arg Met Glu Leu Gly Asn Asp Pro Gly Val Phe Gly Gly Cys Arg 70384 TGG GTC CGC ATG GCT GTG CAG GGA GGG AAG GGC TGC GTG GCA GGA GAG 43171 Trp Val Arg Met Ala Val Gln Gly Gly Lys Gly Cys Val Ala Gly Glu 86432 CAG CCG GGG GAG GCC CAG ACT CTG CTG AAG AGA TGC CTG TTG TGC CGG 47987 Gln Pro Gly Glu Ala Gln Thr Leu Leu Lys Arg Cys Leu Leu Cys Arg 102480 CCT CCA CAT CCG CTG CCC GCT CCT TCC GGA GCT CCT GCC CCG CCA TGC 527103 Pro Pro His Pro Leu Pro Ala Pro Ser Gly Ala Pro Ala Pro Pro Cys 118528 TCA GCC TGA CTC TGA CCA ACA CGT TGG AGA GAA GAA TGA TCC CTT TGT 575119 Ser Ala *** 121576 GCT ATT AAG CTT GCT TAT TTG GTT TCT AAG TGC TTC ATG CGA ACC TAG 623624 AGG AAA AAA TTA TTT TCC ACC TTT GTT TGT CTT AAG AAA ATA ACA CAC 671672 TTT TTT TTT TCC TAT TTG AAC AGG CAG ACG GCT AAT CCA CAT GGT CTT 719720 CGT CCT TGA CGT CGT TTT ACA AGA AAA CAA TGG GGC TGG TTT TGC TTC 767768 CCC GTG CAT GAT TTA CTC TTA GAG ATG ATT CAG AGG TCA CTT CAT TTT 815816 TAT TAA ACA GTG AAC TTG TCT GGC TTT GGC ACT CTC TGC CAT TCT GTG 863864 CAG GCT GCA GTG GCT CCC CTG CCC AGC CTG CTC TCC CTA ACC CCT TGT 911912 CCG CAA GGG GTG ATG GCC GGC TGG TTG TGG GCA CTG GCG GTC AAG TGT 959960 GGA GGA GAG GGG TGG AGG CTG CCC CAT TGA GAT CTT CCT GCT GAG TCC10071008 TTT CCA GGG GCC AAT TTT GGA TGA GCA TGG AGC TGT CAC CTC TCA GCT10551056 GCT GGA TGA CTT GAG ATG AAA AAG GAG AGA CAT GGA AAG GGA GAC AGC11031104 CAG GTG GCA CCT GCA GCG GCT GCC CTC TGG GGC CAC TTG GTA GTG TCC11511152 CCA GCC TAC CTC TCC ACA AGG GGA TTT TGC TGA TGG GTT CTT AGA GCC11991200 TTA GCA GCC CTG GAT GGT GGC CAG AAA TAA AGG GAC CAG CCC TTC ATG12471248 GGT GGT GAC GTG GTA GTC ACT TGT AAG GGG AAC AGA AAC ATT TTT GTT12951296 CTT ATG GGG TGA GAA TAT AGA CAG TGC CCT TGG TGC GAG GGA AGC AAT13431344 TGA AAA GGA ACT TGC CCT GAG CAC TCC TGG TGC AGG TCT CCA CCT GCA13911392 CAT TGG GTG GGG CTC CTG GGA GGG AGA CTC AGC CTT CCT CCT CAT CCT14391440 CCC TGA CCC TGC TCC TAG CAC CCT GGA GAG TGC ACA TGC CCC TTG GTC14871488 CTG GCA GGG CGC CAA GTC TGG CAC CAT GTT GGC CTC TTC AGG CCT GCT15351536 AGT CAC TGG AAA TTG AGG TCC ATG GGG GAA ATC AAG GAT GCT CAG TTT15831584 AAG GTA CAC TGT TTC CAT GTT ATG TTT CTA CAC ATT GCT ACC TCA GTG16311632 CTC CTG GAA ACT TAG CTT TTG ATG TCT CCA AGT AGT CCA CCT TCA TTT16791680 AAC TCT TTG AAA CTG TAT CAT CTT TGC CAA GTA AGA GTG GTG GCC TAT17271728 TTC AGC TGC TTT GAC AAA ATG ACT GGC TCC TGA CTT AAC GTT CTA TAA17751776 ATG AAT GTG CTG AAG CAA AGT GCC CAT GGT GGC GGC GAA GAA GAG AAA18231824 GAT GTG TTT TGT TTT GGA CTC TCC GTG GTC CCT TCC AAT GCT GTG GGT18711872 TTC CAA CCA GGG GAA GGG TCC CTT TTG CAT TGC CAA GTG CCA TAA CCA19191920 TGA GCA CTA CTC TAC CAT GGT TCT GCC TCC TGG CCA AGC AGG CTG GTT19671968 TGC AAG AAT GAA ATG AAT GAT TCT ACA GCT AGG ACT TAA CCT TGA AAT20152016 GGA AAG TCT TGC AAT CCC ATT TGC AGG ATC CGT CTG TGC ACA TGC CTC20632064 TGT AGA GAG CAG CAT TCC CAG GGA CCT TGG AAA CAG TTG GCA CTG TAA21112112 GGT GCT TGC TCC CCA AGA CAC ATC CTA AAA GGT GTT GTA ATG GTG AAA21592160 ACG TCT TCC TTC TTT ATT GCC CCT TCT TAT TTA TGT GAA CAA CTG TTT 22072208 GTC TTT TTT TGT ATC TTT TTT AAA CTG TAA AGT TCA ATT GTG AAA ATG 22552256 AAT ATC ATG CAA ATA AAT TAT GCG ATT TTT TTT TCA AAA AAA AAA AAA 23032304 AAA AAA AAA AAA AAA AAA AAA AAA AAA AAA AAA AAA AAA AAA AAA AAA 23512352 AAA AAA AAA AAA AAA AAA AAA AAA AAA AAA AAA AAA AAA AAA A 23942. PP9320A核苷酸序列(SEQ ID NO4)长度29231 GCCGAGCTGA GCCGATCAAA AGGCCATGGG TAGGAGGCTT GCAGGTGTGA CTTTAGGATC61 ATGGCTTCTC CCCACGATTT TTTGGGGGTC GAGGGAAGCA GAGCATGGTG CTCCAATCCC121 AGAACCCAGC TGTCCTCAAG CTCAGAGGAC CAGGTCCTGG CCTGGCTGCT GCTGCTGGGA181 CTCCTCCCTA TGGGCATCCC TGCATGTCCT GTGTGTCCCT GAGGAGGGAC ATGGGGAACT241 CAGGGGCCAC CTCTCCTCGA ACTGCGGGGC CAGAGCAGAG AGCCCTTGCA CACCACCAGC301 CTCTCCTCCC TGTGCCCCAG GAGTTCATCC TTTGCTGCCT GGCCCGGGAC CCTGCCCGCC361 GGCCCTCTGC CCACAGCCTC CTCTTCCACC GCGTGCTCTT CGAGGTGCAC TCGCTGAAGC421 TCCTGGCAGC CCACTGCTTC ATCCAGCACC AGTACCTCAT GCCTGAGAAT GTGGTGGAGG481 AGAAGACCAA GGCCATGGAC CTGCACGCGG TCTTGGCGGA GCTTCCCCGG CCCCGCAGGC541 CCCCGCTGCA GTGGCGGTAC TCGGAAGTCT CCTTCATGGA GCTGGACAAA TTCCTGGAGG601 ATGTCAGGAA TGGAATCTAC CCACTGATGA ACTTTGCAGC CACTCGACCC CTGGGGCTGC661 CCCGTGTGCT GGCCCCACCC CCGGAGGAGG TCCAAAAGGC CAAGACCCCG ACGCCAGAGC721 CCTTTGACTC TGAGACCAGA AAGGTCATCC AGATGCAGTG CAACCTGGAG AGAAGCGAGG781 ACAAGGCGCG CTGGCATCTC ACTCTGCTTC TGGTGCTGGA AGACCGGCTG CACCGGCAGC841 TGACCTACGA CCTGCTCCCA ACGGACAGCG CCCAGGACCT CGCCTCGGAG CTCGTGCACT901 ATGGCTTCCT CCACGAGGAC GACCGGATGA AGCTGGCCGC CTTCCTGGAG AGCACCTTCC961 TCAAGTACCG TGGGACCCAG GCCTGACCCG GAGCCCCAGC CCCAGGGGAC CATGCCGGGG1021 TGCTGCCCGG GCAGGCCATG TTGGGGAGAC TCCAGCACCG TGGGGCTGCC CTCCTCCATG1081 CGCCTGGGAG CACAAAGGCC CGGGTAGTGA AGGAACCCCC CGTCTCCTGA GAGTGGGGCT1141 GACCCTGCCT TGGGCGCCGA GGGGTTTGGG GGGTGGGTGT GGGGGAGCCG TTAGCCTCCC1201 AGGTCCTTAG GATCAGGGTT GCCCCCAGAA CCCCTTCCCA TATCCTCCAT TCTCCGCCCT1261 GAGTTCCTAC CCAGGCTGCC TGGCCGGGGC CACTGCCTCC TCAGCATGCA GGAGGCTGCC1321 CTGTAGGGAA CCCCAGCTCT GGGGCTTGGG GGTGAGGGTC AGCCCTGGAC AGACCTCTGC1381 CCAGGGAACT GCTCCATGGG GTCTGGGAGA GCAGCCATCC CCTGCTGGCA CCATAGACCC1441 ACACAAGGAG CCTGCACAGC AAGCCAGCGG TGACACACCT GCAGGTGTCA GGCATGGCAC1501 TGGGCACAAC AGGGACCTGG CAGGAGAACA GACCACAGAG AGGTCTGGAG TTGAGGCTGT1561 TGTCAGCAAA GCCCCTGGTC CCACACAGCT CTGCCCTAGA GCCACCTCTT TGACCCTTTA1621 CCCACCCTGA GACCAGAACT TGCAGCCCCT CTGCAGATCT CCTCTGGCCA CTGCAGCCCC1681 TCCAATGGGC TTTTTCTCTC ATGCATTCCC TGGCCTGGAG GCGTCAGGGA CCCCACATCC1741 TCCCTGCTCC TCAGACTCAC AGCCCCTCCA TGTTACCTCC CGCACCTCCT CCCTGGGGCA1801 GCTGCTCCCT GGGCCTCTGA GGATGTCAGC TCCTGGCTCC CTGCCTCTCT CCCACTCCAC1861 TCCTGGCTCA GTCTTAGAGA TTTCTATGCC CTCATGGATT CTACCCCTGC CTTCCTGGCC1921 TCTTGATTCT TGGCTTGCCT CTCCTCCAAT TCCAAACTTA GTGAAATGGC CTTAAGCATT1981 TTAAACTGTA TGTATACATT AGCGCATTCA TGCCTTTCTA AACGCATTTC AAATGTCAAC2041 CAGGAAGGCA CACCACTGTA TTAGTTTTAT ACTGCCGCTG TAAAATTTAC CACAAACTTA2101 GTGACTTAAC ACAAATTTAT TGCAATTCTG TAGGCTGGAA GTCTGACTAT GGGTCTCACT2161 GGACTAGAAT CAAGGCTGGC AGGCTGCCTT CCTTCCTGGA GGTTCTAGGG GAGACTCTGT2221 CTCCTGCTCC TTCAGGCTGC TGGCAGAATC CACATCCTTT CGGTGGCAGG GCCAAGGTCC2281 CCACTTTCTT GCTGACTGTA AACTAAGGCC ACTTCCAGCT TGTAGAGGCT GCCTACATTC2341 CTTGGCTCTT GGCCCCCTCC TCCATCTTCA GAGCTAGCAG GTTCAGTCTG TGTCACGAAC2401 CATTTCTCTG GTTCCCTGCA GACAGGAAAG GTTGTCCCTA AGGACTCATG AGATTAGGTT2461 GGGCCCAGCC AGATAATACA TGATAATCTC CCTCCTCAAG GTTTTTAATA TTAAACACAT2521 CTGCAGGACA CATTTTGCCA TGTAAACTAA CATTCACTGG TTCCAGGGAT TAAGGAATGA2581 ACCTCTTTTG TTGGGGAAGG GTGGCATTCT GCTGACCACA GCACTCCAAC CAAAAGCCAA2641 AAACCAAAGC AAGACTTACT AACGCATATC AAATAAATTA AAGGTACAAA ATCGTGAATC2701 TCAGTTATCT TAAATATTCC AATACTATTT ACAAAATTAT TCAAATTCTC ACGCCTTCCA2761 ACTCAAAATT AGCAATCTAA AGTAATTTCC ATATCCTAGA TGGAAACCCT CATGCTAAAC2821 TGTCTGATTA TGCATGGTTC TAAATGGTTT CAGTGGCAAA TACATAACAT TGTACTACTG288 ATTAAACTGA ACTTAAAAGC ATCAAAAAAA AAAAAAAAAA AAAB核苷酸序列(SEQ ID NO5)长度2931MVLQSQNPAV LKLRGPGPGL AAAAGTPPYG HPCMSCVSLR RDMGNSGATS PRTAGPEQRA61LAHHQPLLPV PQEFILCCLA RDPARRPSAH SLLFHRVLFE VHSLKLLAAH CFIQHQYLMP121ENVVEEKTKA MDLHAVLAEL PRPRRPPLQW RYSEVSFMEL DKFLEDVRNG IYPLMNFAAT181RPLGLPRVLA PPPEEVQKAK TPTPEPFDSE TRKVIQMQCN LERSEDKARW HLTLLLVLED241RLHRQLTYDL LPTDSAQDLA SELVHYGFLH EDDRMKLAAF LESTFLKYRG TQAC.核苷酸及氨基酸组合序列(SEQ ID NO6) 克隆号PP9320起始编码子105 ATG 终止编码子984 TGA 蛋白质分子量33139.571 GC CGA GCT GAG CCG ATC AAA AGG CCA TGG GTA GGA GGC TTG CAG GTG 4748 TGA CTT TAG GAT CAT GGC TTC TCC CCA CGA TTT TTT GGG GGT CGA GGG 9596 AAG CAG AGC ATG GTG CTC CAA TCC CAG AAC CCA GCT GTC CTC AAG CTC 1431 Met Val Leu Gln Ser Gln Asn Pro Ala Val Leu Lys Leu 13144 AGA GGA CCA GGT CCT GGC CTG GCT GCT GCT GCT GGG ACT CCT CCC TAT 19114 Arg Gly Pro Gly Pro Gly Leu Ala Ala Ala Ala Gly Thr Pro Pro Tyr 29192 GGG CAT CCC TGC ATG TCC TGT GTG TCC CTG AGG AGG GAC ATG GGG AAC 23930 Gly His Pro Cys Met Ser Cys Val Ser Leu Arg Arg Asp Met Gly Asn 45240 TCA GGG GCC ACC TCT CCT CGA ACT GCG GGG CCA GAG CAG AGA GCC CTT 28746 Ser Gly Ala Thr Ser Pro Arg Thr Ala Gly Pro Glu Gln Arg Ala Leu 61288 GCA CAC CAC CAG CCT CTC CTC CCT GTG CCC CAG GAG TTC ATC CTT TGC 33562 Ala His His Gln Pro Leu Leu Pro Val Pro Gln Glu Phe Ile Leu Cys 77336 TGC CTG GCC CGG GAC CCT GCC CGC CGG CCC TCT GCC CAC AGC CTC CTC 38378 Cys Leu Ala Arg Asp Pro Ala Arg Arg Pro Ser Ala His Ser Leu Leu 93384 TTC CAC CGC GTG CTC TTC GAG GTG CAC TCG CTG AAG CTC CTG GCA GCC 43194 Phe His Arg Val Leu Phe Glu Val His Ser Leu Lys Leu Leu Ala Ala 109432 CAC TGC TTC ATC CAG CAC CAG TAC CTC ATG CCT GAG AAT GTG GTG GAG 479110 His Cys Phe Ile Gln His Gln Tyr Leu Met Pro Glu Asn Val Val Glu 125480 GAG AAG ACC AAG GCC ATG GAC CTG CAC GCG GTC TTG GCG GAG CTT CCC 527126 Glu Lys Thr Lys Ala Met Asp Leu His Ala Val Leu Ala Glu Leu Pro 141528 CGG CCC CGC AGG CCC CCG CTG CAG TGG CGG TAC TCG GAA GTC TCC TTC 575142 Arg Pro Arg Arg Pro Pro Leu Gln Trp Arg Tyr Ser Glu Val Ser Phe 157576 ATG GAG CTG GAC AAA TTC CTG GAG GAT GTC AGG AAT GGA ATC TAC CCA 623158 Met Glu Leu Asp Lys Phe Leu Glu Asp Val Arg Asn Gly Ile Tyr Pro 173624 CTG ATG AAC TTT GCA GCC ACT CGA CCC CTG GGG CTG CCC CGT GTG CTG 671174 Leu Met Asn Phe Ala Ala Thr Arg Pro Leu Gly Leu Pro Arg Val Leu 189672 GCC CCA CCC CCG GAG GAG GTC CAA AAG GCC AAG ACC CCG ACG CCA GAG 719190 Ala Pro Pro Pro Glu Glu Val Gln Lys Ala Lys Thr Pro Thr Pro Glu 205720 CCC TTT GAC TCT GAG ACC AGA AAG GTC ATC CAG ATG CAG TGC AAC CTG 767206 Pro Phe Asp Ser Glu Thr Arg Lys Val Ile Gln Met Gln Cys Asn Leu 221768 GAG AGA AGC GAG GAC AAG GCG CGC TGG CAT CTC ACT CTG CTT CTG GTG 815222 Glu Arg Ser Glu Asp Lys Ala Arg Trp His Leu Thr Leu Leu Leu Val 237816 CTG GAA GAC CGG CTG CAC CGG CAG CTG ACC TAC GAC CTG CTC CCA ACG 863238 Leu Glu Asp Arg Leu His Arg Gln Leu Thr Tyr Asp Leu Leu Pro Thr 253864 GAC AGC GCC CAG GAC CTC GCC TCG GAG CTC GTG CAC TAT GGC TTC CTC 911254 Asp Ser Ala Gln Asp Leu Ala Ser Glu Leu Val His Tyr Gly Phe Leu 269912 CAC GAG GAC GAC CGG ATG AAG CTG GCC GCC TTC CTG GAG AGC ACC TTC 959270 His Glu Asp Asp Arg Met Lys Leu Ala Ala Phe Leu Glu Ser Thr Phe 285960 CTC AAG TAC CGT GGG ACC CAG GCC TGA CCC GGA GCC CCA GCC CCA GGG 1007286 Leu Lys Tyr Arg Gly Thr Gln Ala *** 2941008 GAC CAT GCC GGG GTG CTG CCC GGG CAG GCC ATG TTG GGG AGA CTC CAG 10551056 CAC CGT GGG GCT GCC CTC CTC CAT GCG CCT GGG AGC ACA AAG GCC CCG 11031104 GTA GTG AAG GAA CCC CCC GTC TCC TGA GAG TGG GGC TGA CCC TGC CTT 11511152 GGG CGC CGA GGG GTT TGG GGG GTG GGT GTG GGG GAG CCG TTA GCC TCC 11991200 CAG GTC CTT AGG ATC AGG GTT GCC CCC AGA ACC CCT TCC CAT ATC CTC 12471248 CAT TCT CCG CCC TGA GTT CCT ACC CAG GCT GCC TGG CCG GGG CCA CTG 12951296 CCT CCT CAG CAT GCA GGA GGC TGC CCT GTA GGG AAC CCC AGC TCT GGG 13431344 GCT TGG GGG TGA GGG TCA GCC CTG GAC AGA CCT CTG CCC AGG GAA CTG 13911392 CTC CAT GGG GTC TGG GAG AGC AGC CAT CCC CTG CTG GCA CCA TAG ACC 14391440 CAC ACA AGG AGC CTG CAC AGC AAG CCA GCG GTG ACA CAC CTG CAG GTG 14871488 TCA GGC ATG GCA CTG GGC ACA ACA GGG ACC TGG CAG GAG AAC AGA CCA 15351536 CAG AGA GGT CTG GAG TTG AGG CTG TTG TCA GCA AAG CCC CTG GTC CCA 15831584 CAC AGC TCT GCC CTA GAG CCA CCT CTT TGA CCC TTT ACC CAC CCT GAG 16311632 ACC AGA ACT TGC AGC CCC TCT GCA GAT CTC CTC TGG CCA CTG CAG CCC 16791680 CTC CAA TGG GCT TTT TCT CTC ATG CAT TCC CTG GCC TGG AGG CGT CAG 17271728 GGA CCC CAC ATC CTC CCT GCT CCT CAG ACT CAC AGC CCC TCC ATG TTA 17751776 CCT CCC GCA CCT CCT CCC TGG GGC AGC TGC TCC CTG GGC CTC TGA GGA 18231824 TGT CAG CTC CTG GCT CCC TGC CTC TCT CCC ACT CCA CTC CTG GCT CAG 18711872 TCT TAG AGA TTT CTA TGC CCT CAT GGA TTC TAC CCC TGC CTT CCT GGC 19191920 CTC TTG ATT CTT GGC TTG CCT CTC CTC CAA TTC CAA ACT TAG TGA AAT 19671968 GGC CTT AAG CAT TTT AAA CTG TAT GTA TAC ATT AGC GCA TTC ATG CCT 20152016 TTC TAA ACG CAT TTC AAA TGT CAA CCA GGA AGG CAC ACC ACT GTA TTA 20632064 GTT TTA TAC TGC CGC TGT AAA ATT TAC CAC AAA CTT AGT GAC TTA ACA 21112112 CAA ATT TAT TGC AAT TCT GTA GGC TGG AAG TCT GAC TAT GGG TCT CAC 21592160 TGG ACT AGA ATC AAG GCT GGC AGG CTG CCT TCC TTC CTG GAG GTT CTA 22072208 GGG GAG ACT CTG TCT CCT GCT CCT TCA GGC TGC TGG CAG AAT CCA CAT 22552256 CCT TTC GGT GGC AGG GCC AAG GTC CCC ACT TTC TTG CTG ACT GTA AAC 23032304 TAA GGC CAC TTC CAG CTT GTA GAG GCT GCC TAC ATT CCT TGG CTC TTG 23512352 GCC CCC TCC TCC ATC TTC AGA GCT AGC AGG TTC AGT CTG TGT CAC GAA 23992400 CCA TTT CTC TGG TTC CCT GCA GAC AGG AAA GGT TGT CCC TAA GGA CTC 24472448 ATG AGA TTA GGT TGG GCC CAG CCA GAT AAT ACA TGA TAA TCT CCC TCC 24952496 TCA AGG TTT TTA ATA TTA AAC ACA TCT GCA GGA CAC ATT TTG CCA TGT 25432544 AAA CTA ACA 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Cys Val Cys Ile Cys Val His Leu Tyr Val Cys Val Cys Val Cys 89912 CTG TGT GCA TGT GTG TAT GCG TGT GTA TGT ATG TGT CTG CGT CTG TGT 95990 Leu Cys Ala Cys Val Tyr Ala Cys Val Cys Met Cys Leu Arg Leu Cys 105960 GTG CGT CTG TGT GTA TCT GTG TGT GCA TGT GTG TAT GCG TGT ATA TGT1007106 Val Arg Leu Cys Val Ser Val Cys Ala Cys Val Tyr Ala Cys Ile Cys 1211008 ATG TGC ATC TGT GTG CAT GTG TCT ATG TAT GTG TGT GCA TCT GTG TGT1055122 Met Cys Ile Cys Val His Val Ser Met Tyr Val Cys Ala Ser Val Cys 1371056 GCG TGT GTA TGC GTG TGT GTA TGC GTC TGT GTG CAT GTG TGT ATG CGT1103138 Ala Cys Val Cys Val Cys Val Cys Val Cys Val His Val Cys Met Arg 1531104 GTG TGT GCG CAT CAG TGT CTG CAT GTG TGT ATA TGT GTG TAT GTA TGT1151154 Val Cys Ala His Gln Cys Leu His Val Cys Ile Cys Val Tyr Val Cys 1691152 GTG TGC GCG CGC ATC TGT GTG TGT GCA TGT GTG TAT GTA TGT GTG TGC1199170 Val Cys Ala Arg Ile Cys Val Cys Ala Cys Val Tyr Val Cys Val Cys 1851200 ATC TCT GTG TGT GCA TGT GTG TAT GTG TGT GTG CAT CTG TGT GTG TGT1247186 Ile Ser 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Asp Thr Cys Pro Glu Pro Leu Phe Ser Glu Leu Gly Arg Ser 3131584 CGT CTG GCA AAG GTG GTG AAG ACG TTG AAG GAG ATT CAC CTT GCC TTC1631314 Arg Leu Ala Lys Val Val Lys Thr Leu Lys Glu Ile His Leu Ala Phe 3291632 CTC CCC TAC GAG GCC CAG GTA CGG CCC GGG CTC ATC CTG GGC AGG GGG1679330 Leu Pro Tyr Glu Ala Gln Val Arg Pro Gly Leu Ile Leu Gly Arg Gly 3451680 TGG GGG TTT GTG ACC AAA TGT CCC CTG TTC CCT CAG AAA CAG ACA CTG1727346 Trp Gly Phe Val Thr Lys Cys Pro Leu Phe Pro Gln Lys Gln Thr Leu 3611728 AGG CTG GGC GCA GTG GCT CAT ACC TGT AAT CCC AGC GCT GTG GGA GGC1775362 Arg Leu Gly Ala Val Ala His Thr Cys Asn Pro Ser Ala Val Gly Gly 3771776 CAG GGC AGG AGG ATC ACT TGG GGC CAG GAG TTT GAG ACC AGC CTG GGT1823378 Gln Gly Arg Arg Ile Thr Trp Gly Gln Glu Phe Glu Thr Ser Leu Gly 3931824 ACA GAG CAA GAC CCC GTC TCT TAA AAA AAA AAA AAA AAA AAA AA 1867394 Thr Glu Gln Asp Pro Val Ser *** 4014.PP12744A核苷酸序列(SEQ ID NO10)长度30941 GAGACACGCG GGGCTTCAGG CTGCTGCCCC ATTGGAAGAT TACTCCCCAG GCTTCCCTTG61 CCCCAAGCAG 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Leu His Asn 47673 GAC TTC CAG GCG CTC AAG TAT GTC CAC CCT CGG AGC CAG ACC CGG GAT 72048 Asp Phe Gln Ala Leu Lys Tyr Val His Pro Arg Ser Gln Thr Arg Asp 63721 ACC ACC TAT GTC CCA AAC TTC CTC AGC GAG CCC GGC CTC CAC ACC CGG 76864 Thr Thr Tyr Val Pro Asn Phe Leu Ser Glu Pro Gly Leu His Thr Arg 79769 GCC CGG GTC TCT CTA AAG GAC CTG GCC CTG CAG CTG CTG CAC AAG AAG 81680 Ala Arg Val Ser Leu Lys Asp Leu Ala Leu Gln Leu Leu His Lys Lys 95817 ATC CAG GTG GGC CAG CAC GGG CAC TCA TCA GTA GAA GAT GCC ACG ACA 86496 Ile Gln Val Gly Gln His Gly His Ser Ser Val Glu Asp Ala Thr Thr 111865 GCC ATG GAG CTC TAC CGG CTG GTG GAG GTG CAG TGG GAA CAG CAG GAG 912112 Ala Met Glu Leu Tyr Arg Leu Val Glu Val Gln Trp Glu Gln Gln Glu 127913 GCC CGC AGC CTC TGG ACC TGC CCC GAG GAC AGA GAA CCT GAC AGC AGC 960128 Ala Arg Ser Leu Trp Thr Cys Pro Glu Asp Arg Glu Pro Asp Ser Ser 143961 ACA GAC ATG GAA CAG TAC ATG GAG GAC CAG TAC TGG CCC GAT GAC CTG1008144 Thr Asp Met Glu Gln Tyr Met Glu Asp Gln Tyr Trp Pro Asp Asp Leu 1591009 GCC CAC GGC AGC AGA GGA GGA GCC AGG GAG GCA CAG GAC AGA AGG AAT1056160 Ala His Gly Ser Arg Gly Gly Ala Arg Glu Ala Gln Asp Arg Arg Asn 1751057 TGA GAA GGG GGC GGG GCT CCC TGG CTG GGC TTC CGG TGT GGC CGG TAG1104176 *** 1761105 GAA GTG GGG GCC AGG AGA GCA GCG GGC ACT CCT TCC TGG GCA GGG TGG11521153 GGC AGG ATG CAG TGA GCC AGC CCC AGG GCC AGA GGA GTT GGG GTC ATC12001201 TGT TAC CTT GAC ACC CTC TGC ACA CAG CAT AGC CCT CTC TCT CTC CAG12481249 GGC TGT TGG TTC TTT CTC CTG ACT CCT GTG GTT TTG CTA ATG GCA CTT12961297 TAC AGA CTC CAT GGA GAT GTC AGG TGG ACC ATC TTC TAG GGC CCA GCA13441345 GGA GTA GGG AAT GTG CCA ACA GAC TGC CCA GGT TGC CGT GGC CTT CCC 13921393 CAC CCC CCA GAT CTC CTG AGT CAT CAT GCT GTG CTA ATG AAA GGG ATC 14401441 ATA TCA TCC TCT CTG GGG ATG GTG GGT GGG GGG TGT CAA TAT CCT GGA 14881489 GCT CCC TTA CCC CAA CTC AAT GAC TTG GGG GTA AAG TTC TCT TCC TTT 15361537 TGT TGC CTA CCT CTT CCT CCA CTC ATT TGG GTT CAG AAT AAA CAT GCC 15841585 CTG AAG TTA AAG AGG AGT TAA GTC CTA AAG GAG GCA TTT CTT CCC CAC 16321633 CTC CCT GAC CTG GAA CTC TGG CTA CAG CCA TTG TAG GAA CTC CGT GCC 16801681 TGG CCT GTC AGC TCC CTG CTA GGC TAC AGT GGA ATA GCA GAG CCC ACA 17281729 GGC TTC TCG TGG GGA GTT GGC TCC TTA ACA TTT CTT GGC AAC AGA AAG 17761777 CCC CAG GCA CAG CTC AGG GAG GAG GGA AGG CAG GTA AGC TTT GGA CGA 18241825 GAA CTG GCA TAT TTA TTT TGA CCC AAA TCA AGG GAT TTC CCC AGT CCA 18721873 CCC AGT ACT GGG CTC TTA AGC AAA AGT CTG AGA AAC AAG ACA GTG GTT 19201921 TGA ATT CTG GGG CCT TTG TGT AGG ATT GTG CCT GAC CTT TAT TTA TTT 19681969 ATT AAC AGC AGG GCC ACT CGT CTA GGG CAG TGG AGT CTG CGT GTC TCC 20162017 TGG GGC TGG GGC AGG GCA TTG GCA GTT ACG CAG TGG CCC TGA ACC TGG 20642065 TCT GGT GCC CCC GAA CCT GGT CTG ATG CCC CCT CAG CTC TTT GAC AAT 21122113 CAC TGT GGC TGT TGG GTT TTC TCC TAT TTC TAA AAA TGT TCT CTT CTT 21602161 TCC TAA GTG ACA GTT TTG AAG TAT TGG ATA ACC AAG AGC TCA GGT CAC 22082209 ACA GAC CTT GGA GCC CCA TCT TTG CTT GCA GCT TAG CTT TGA GAT ACT 22562257 AAG CAA GCG AGG 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29282929 TGA TCC CTT GGT CTG GGG GTC GAA GGA AGA TGG CGC TGT TAT CAG CGG 29762977 GGA AAT GTA CTA TTT AAG ATC AGC TTT GTT GTA AAA CCA TTT GTT CTA 30243025 GAA TAA AAC TCA ATT GGA AAC GTG AAA AAA AAA AAA AAA AAA AAA AAA 30723073 AAA AAA ACT CGA GAC TAG TTC T 30945.PP13624A核苷酸序列(SEQ ID NO13)长度21401 GCGGAGCCGG GCTCACCAGG TCGCTGCTGC GAGGGAGTTG CTGTGCTGGG GCCTGGGTGG61 CGGCTGGAGG CCTGAGTTGG GCTCGCGGCG GGGGTCGGCA GGGGGCCGGG TGGCGGAATG121 ATGGAGGAGG AGGAACTGGA GTTCGTGGAG GAGCTGGAAG CCGTGCTGCA GCTCACGCCC181 GAGGTGCAGC TGGCCATCGA GCAGGTGTTT CCAAGCCAGG ACCCTCTAGA TCGAGCAGAT241 TTCAATGCTG TTGAGTATAT CAATACCCTG TTCCCAACCG AGCAATCTCT GGCGAACATA301 GACGAAGTCG TGAACAAAAT TAGGCTGAAA ATAAGGAGAC TGGATGACAA TATTCGAACT361 GTTGTAAGAG GTCAGACGAA CGTGGGGCAG GATGGACGGC AAGCGCTTGA AGAGGCTCAG421 AAAGCTATCC AACAACTCTT TGGCAAAATC AAAGATATCA AAGACAAAGC TGAAAAATCA481 GAGCAAATGG TGAAAGAAAT CACCCGTGAT ATTAAGCAAT TAGATCACGC CAAACGCCAC541 CTGACCACCT CAATCACCAC ACTGAACCAC CTGCACATGC TGGCAGGAGG TGTCGACTCC601 CTCGAAGCCA 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Gln Glu Ile Ile Lys Lys Phe Ile Lys Gln His Leu 265913 TCA GAG TAT CTG GTA CTT TTT CAA GAA AAC CAA GAT GTT GCC TGG CTG 960266 Ser Glu Tyr Leu Val Leu Phe Gln Glu Asn Gln Asp Val Ala Trp Leu 281961 GAC AAA ATC GAC AGA CGC TAT GCC TGG ATA AAA CGC CAG CTT GTG GAC1008282 Asp Lys Ile Asp Arg Arg Tyr Ala Trp Ile Lys Arg Gln Leu Val Asp 2971009 TAT GAG GAG AAA TAC GGC CGC ATG TTT CCA CGT GAG TGG TGC ATG GCT1056298 Tyr Glu Glu Lys Tyr Gly Arg Met Phe Pro Arg Glu Trp Cys Met Ala 3131057 GAG AGG ATT GCG GTG GAA TTT TGC CAT GTG ACA AGG GCA GAA CTT GCC1104314 Glu Arg Ile Ala Val Glu Phe Cys His Val Thr Arg Ala Glu Leu Ala 3291105 AAG ATT ATG CGT ACC AGA GCG AAG GAA ATT GAA GTG AAA TTG CTT CTT1152330 Lys Ile Met Arg Thr Arg Ala Lys Glu Ile Glu Val Lys Leu Leu Leu 3451153 TTT GCT ATT CAA AGA ACA ACT AAC TTT GAG GGG TTT CTT GCA AAA CGC1200346 Phe Ala Ile Gln Arg Thr Thr Asn Phe Glu Gly Phe Leu Ala Lys Arg 3611201 TTC TCC GGC TGC ACC CTG ACC GAT GGG ACC CTG AAA AAG CTT GAG TCT1248362 Phe Ser Gly Cys 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TCA GGA TCT GGA TGC TGC CTG TGA TCC TGC CCT19681969 GAC TGC CAT GAG CAA GAT GCA GTG GCA GAA CGT GGA GCA CGT TGG TGA20162017 CCA GAG CCC CTA CGT CAC CTC TGT CAT TCT GCA CAT CAA GCA GAA CGT20642065 CCC CAT CAT CCG TGA CAA CCT GGC CAA CAT GGC AAA ATC CCA TCT CTA21122113 CTA AAA ATA CAA AAA AAA AAA AAA AAA A 21406.PP13671A核苷酸序列(SEQ ID NO16)长度29861 GGGAGGACCC GCGACACAGC TCGGGATCCG CGCGCGCTGG GCCTTCGGCG CCGCTCGTGG61 GGTTCGGGAG GCCGGGACCC TGCCCGGGAG ATGTGGACGC CGGGCGGACC CCCGGGGTCC121 GCGGGCTGGG ACCGCCGTAG GTTGGGCGCG AGGTTGCGCG CGGCGTTCGC GGGGCTGCAG181 GAGCTGCAGG GGCTGCGAGC CACGCAGCAG GAGCGGGTAC GGGGCGCCCT GGCCCTGCAG241 CCCCCGCCCG CGCCCGCCGC GCCCTGCGGC CCCCACGGCC TCCACGGCCC CGAGCAGCAG301 CTGGAGGCGG CGCTGGCCGC GCTGCAGGAG CAGCTGTCCC GGCTGAGACA ACAGGACATC361 GGCCTGAAGA CCCACCTGGA CCAGCTGGAC CTGCAGATTA GCAAGCTGCA GCTCGATGTG421 GGCACAGCCT CAGGGGAGGC CCTCGACAGC GACAGCAGGC CCAGCTCAGG CTTTTACGAG481 ATGAGCGACG GTGGATCCTG CTCCCTGTCC ACGTCCTGTG CCTCCGTCTG CAGTGACCAC541 ATCTCTCCCT CGCTGGGCAG TTTGTTGCCT 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Phe Ala Ala Ser Leu Lys Met Gly Pro Pro Lys Ser Lys Ala Glu Lys 901584 ATC AAG AGA AGT CCC ATG GAC AAG GTG CTG AGG TTT GCA AGG CAG CCG163191 Ile Lys Arg Ser Pro Met Asp Lys Val Leu Arg Phe Ala Arg Gln Pro 1061632 CTG CTT CTA CTG GAC AGG CCT GAG GGA GCC CAT GCA GCC CCC CAG CCA1679107 Leu Leu Leu Leu Asp Arg Pro Glu Gly Ala His Ala Ala Pro Gln Pro 1221680 TCC CTG GAG TGG GAC CCT GCC CAC TGG CCC ACA GGG AGG GGC GGG CTC1727123 Ser Leu Glu Trp Asp Pro Ala His Trp Pro Thr Gly Arg Gly Gly Leu 1381728 CAG CGG AGG CCA GCC CTG GCC TGG GAG GCA CCC GGG CGC TCC TGT TCT1775139 Gln Arg Arg Pro Ala Leu Ala Trp Glu Ala Pro Gly Arg Ser Cys Ser 1541776 GAG TCC ACC CTC TAC CCC ATG CCT GTC CTC GTC CCC TTG GCA GTG GCC1823155 Glu Ser Thr Leu Tyr Pro Met Pro Val Leu Val Pro Leu Ala Val Ala 1701824 CCG CAG GAG AGC CAC CGG ACC TCA GCC CAA GCC CTG TTC CCC TTT GAG1871171 Pro Gln Glu Ser His Arg Thr Ser Ala Gln Ala Leu Phe Pro Phe Glu 1861872 GCG TCA CTG CTC ACC TCA GTG GCC AGG AGG AAG CAT CGC CGC TGG CAG1919187 Ala Ser Leu Leu Thr Ser Val Ala Arg Arg Lys His Arg Arg Trp Gln 2021920 TCC ACC GTG GAG ATC TCG GCC CGG GCC CGC CTG GCC AGC TGT CCT GAG1967203 Ser Thr Val Glu Ile Ser Ala Arg Ala Arg Leu Ala Ser Cys Pro Glu 2181968 TCT AAC CTG GGG CCC CCC AGG CCC GTG GCC AGG AGA GCA GGT GGC CCA2015219 Ser Asn Leu Gly Pro Pro Arg Pro Val Ala Arg Arg Ala Gly Gly Pro 2342016 CTG GCC CGG GGC CGT CCC TCA CTG GTC CGC CAG GAC GCC TAC ACC AGG2063235 Leu Ala Arg Gly Arg Pro Ser Leu Val Arg Gln Asp Ala Tyr Thr Arg 2502064 AGC GAC TCA GAG CCC TCC AAG CAC TCG GCC GAG TGT GAC CCG CGG TTC2111251 Ser Asp Ser Glu Pro Ser Lys His Ser Ala Glu Cys Asp Pro Arg Phe 2662112 CCG TCA GTC ATC CCG GAG ACC AGC GAG GGA GAG TCC AGT GAC CAC ACC2159267 Pro Ser Val Ile Pro Glu Thr Ser Glu Gly Glu Ser Ser Asp His Thr 2822160 ACC AAC CGA TTC GGA GAC CGT GAG TCC AGC AGC AGC GAC GAG GAG GGC2207283 Thr Asn Arg Phe Gly Asp Arg Glu Ser Ser Ser Ser Asp Glu Glu Gly 2982208 GGC GCC CAG AGC AGG GAC TGT GAC CTG GCA CTG GGC TAT GTG GCG GCC2255299 Gly Ala Gln Ser Arg Asp Cys Asp Leu Ala Leu Gly Tyr Val A1a Ala 3142256 GGG CAT GAG GAG CTG GCC TGG ACC CAG GAG GCC CCG GTC AGC TCG GGG2303315 Gly His Glu Glu Leu Ala Trp Thr Gln Glu Ala Pro Val Ser Ser Gly 3302304 CCA CTC CTG TCC CCC GTG CCC AAG CTG TGC CGT ATT AAG GCC TCC AAG2351331 Pro Leu Leu Ser Pro Val Pro Lys Leu Cys Arg Ile Lys Ala Ser Lys3462352 GCC CTG AAG AAG AAG ATC CGC AGG TTC CAG CCG ACG GCC CTG AAG GTC 2399347 Ala Leu Lys Lys Lys Ile Arg Arg Phe Gln Pro Thr Ala Leu Lys Val3622400 ATG ACC ATG GTG TGA GGT GCA GTG ACT GCG TCA AGA GAA GCC TGC TGC 2447363 Met Thr Met Val ***3672448 ACA CAG GGG CCC TTT CCA TGC AGT GTC CTG TGC ATG TCT GGG TTT CAG 24952496 TGT CGT CTT GCC AAG TCG CTT TAT CTT CCG AGG CCA CCG TTT AAC AGG 25432544 AGT CCC CGC AGA TGG GTT CTG CCC TGT GGA GTA TGG CCG TGA GTC CCC 25912592 GCC CCA GCA AAG ACT TCC ATG CGG AGC TCT GGT TTC AGA TGC CAG CAG 26392640 CCT CCC CGG CCG ACC TAG TGT CTC TTT TCA AGG TCT GCC CAG GAT GCT 26872688 GCT TCC CGG CAT GCA CCT TGT TTC CAT GTT GTC ATC CTC CCA TGG CTT 27352736 CCC CTG CCC TCA CTC CCC TCT GGC TGG GGA AGT GTT TCC CAA TCC TTT 27832784 GAC CAT TCC TCC CCA AAA GCA TTT TAA AAA GGC GGT TGC AGG ACT TTG 28312832 AGC TGG AAA TTG AAT TTG AGT TTA AAC TCC ACG TTA AGC TGT CAG CAT 28792880 ACA CAA ACA CCC AAA TTA TGC CAT GAT CTC AAA TAA AAG GAA CAT TTT 29272928 TTT TCC CTC TTT TAA AAA AAA AAA AAA AAA AAA AAA AAA AAA AAA AAA 29752976 AAA AAA AAA AA29867.PP13759A核苷酸序列(SEQ ID NO19)长度15811 GAGGCGGAGA CACAAGGCTC CGTTCCACTG GGCACGCCAG CGGTAGAGAC GGGGTTTCGC61 CATGTTGGCC AGGCTGGTCT CAAACTCCTG AGCTCGGGCG GTCTGCCCGC CTCGGCCTCC121 CAAAGTGCTG GGATTGCGGG CGTGAGCCAC TGCACCCGGT TCAAGCGATT CTCCTGCCTC181 AGCCCCCTGA GTAGCTGGGA TTACAGGCAC GCGCCACCAC TCCCAGATCT TCACTTCAGG241 TCAGCTCCAA GGAGGCTATC CTTGCCCATC TTCCTAAAAT AGAGCTCTCA AAACCTGGCT301 GTTTTCCTTC AGAGCACTGG CCTCCAATTG CTCCGGTAGA TTGCAAATGA CCTGCTTTCT361 TTCTGTTCCC GGGCGTTTGG ACCCCTGTCT TGGACCGCTG TCGGATAGTA AATCCCAAGT421 AAGGTACCTG CCGTCGGCAG ATTTGAGCTT TCTTCTTGGA CACCTAATAC CCAGAGTCCT481 CCAGGCTCCG GTAGATTGCA AATGACCTGC TTTCTTTCTG TTCCCGGGCG GCATCGGACC541 CGTCGGAGAG TAAATCCCAA GTAAGGTACC TGCCGTTGGC AGATTTGAGC TTTCTTCTTG601 GACACCTAAT ACCCACAGTC CTCCAGGCTC CGGTAGATTG CAAATGACCT GCTTTCTTTC661 TGTTCCCGGG TGGCATCGAC CCGTCGGAGA GTAAATCCCA AGTAAGGTAC CTGCCGTTGG721 CAGATTTGAG CTTTCTTCTT GGACACCTAA TACCCACAGT CCTCCAGTAA ATCCCAAGCA781 AGGTACCTGC CGTCAGCAGA TTTGAGCTTT CTTCTTGGAC ACCTAATACC CACAGTCCTC841 CAGGCTCCGG TAGATTGCAA ATGACCTGCT TTCTTTCTGT TCCCGGGCTG CGTTCGGACC901 CCTGTCGGAT AGTAACTCCC AAGTAAGGTA CCTGCCGTCG GCAGATTGGA GCTTTCTTCT961 TGGAGACCTA ATACCCACAG TCCTCCAGAA AAACAAACAA AGACATGGAT TTACTGTGCA1021 TATTAGCAGA TCCATACTGG AAAATGCATG GAGGTTTCAT ATACACCACT TACAGTTTTC1081 AGCTCCTCAG TAGTGACAAA GCCATACCCA TCATTGTCGA TTCGATCAAC AATCTTCCCT1141 AGCCTCTCCT TGCTCTCGTC CGGGGTGAGC TCGTCGAAGT TCTTGGAGTC CTCCTTGCCC1201 AGGAAGGCCT CGTGGTCGTA CTGGAAGCTC TGGTTGTCCT CAGGGGGCCG CTCGCCCAGC1261 TCCGAGTCGG GCCGCACCAC GCGCTCTTTG CGCACCGTGG GCTTGGCCCG CAGAACCCGC1321 GGCGCCAGCA CCAGCGCCAG CAGCAGCCCC AGGGCTAACC CCAGGCGGCC ACCGCGCGCC1381 ATCGTCCCGA GGAGAGGGCG GCCGGGAGGG AGACGCTGAG CGAGCGACAA CAGCGGCAGC1441 TCGGGAATGG GGGCTCGGAG CGCGGCGGCC AAGTTTTATG TTATGTATAT TTTACAAGTA15G1 AAAAAATTTT TTCACCTCAG CCTGAAAAAA AAAAAAAAAA AAAAAAAAAA AAAAAAAAAA1561 AAAAAAAAAA AAAAAAAAAA AB核苷酸序列(SEQ ID NO20)长度1231 MEVSYTPLTV FSSSVVTKPY PSLSIRSTIF PSLSLLSSGV SSSKFLESSL PRKASWSYWK61 LWLSSGGRSP SSESGRTTRS LRTVGLARRT RGASTSASSS PRANPRRPPR AIVPRRGRPG121 GRRC.核苷酸及氨基酸组合序列(SEQ ID NO21) 克隆号PP13759起始编码子1048 ATG 终止编码子1417 TGA 蛋白质分子量13369.381 GAG GCG GAG ACA CAA GGC TCC GTT CCA CTG GGC ACG CCA GCG GTA GAG 4849 ACG GGG TTT CGC CAT GTT GGC CAG GCT GGT CTC AAA CTC CTG AGC TCG 9697 GGC GGT CTG CCC GCC TCG GCC TCC CAA AGT GCT GGG ATT GCG GGC GTG 144145 AGC CAC TGC ACC CGC TTC AAG CGA TTC TCC TGC CTC AGC CCC CTG AGT 192193 AGC TGG GAT TAC AGG CAC GCG CCA CCA CTC CCA GAT CTT CAC TTC AGG 240241 TCA GCT CCA AGG AGG CTA TCC TTG CCC ATC TTC CTA AAA TAG AGC TCT 288289 CAA AAC CTG GCT GTT TTC CTT CAG AGC ACT GGC CTC CAA TTG CTC CGG 336337 TAG ATT GCA AAT GAC CTG CTT TCT TTC TGT TCC CGG GCG TTT GGA CCC 384385 CTG TCT TGG ACC GCT GTC GGA TAG TAA ATC CCA AGT AAG GTA CCT GCC 432433 GTC GGC AGA TTT GAG CTT TCT TCT TGG ACA CCT AAT ACC CAG AGT CCT 480481 CCA GGC TCC GGT AGA TTG CAA ATG ACC TCC TTT CTT TCT GTT CCC GGG 528529 CGG CAT CGG ACC CGT CGG AGA GTA AAT CCC AAG TAA GGT ACC TGC CGT 576577 TGG CAG ATT TGA GCT TTC TTC TTG GAC ACC TAA TAC CCA CAG TCC TCC 624625 AGG CTC CGG TAG ATT CCA AAT GAC CTG CTT TCT TTC TGT TCC CGG GTG 672573 GCA TCG ACC CGT CGG AGA GTA AAT CCC AAG TAA GGT ACC TGC CGT TGG 720721 CAG ATT TGA GCT TTC TTC TTG GAC ACC TAA TAC CCA CAG TCC TCC AGT 768769 AAA TCC CAA GCA AGG TAC CTG CCG TCA GCA GAT TTG AGC TTT CTT CTT 816817 GGA CAC CTA ATA CCC ACA GTC CTC CAG GCT CCG GTA GAT TGC AAA TGA 864865 CCT GCT TTC TTT CTG TTC CCG GGC TGC GTT CGG ACC CCT GTC GGA TAG 912913 TAA CTC CCA AGT AAG GTA CCT CCC GTC GGC AGA TTG GAG CTT TCT TCT 960961 TGG AGA CCT AAT ACC CAC AGT CCT CCA GAA AAA CAA ACA AAG ACA TGG10081009 ATT TAC TGT GCA TAT TAG CAG ATC CAT ACT GGA AAA TGC ATG GAG GTT10561 Met Glu Val 31057 TCA TAT ACA CCA CTT ACA GTT TTC AGC TCC TCA GTA GTG ACA AAG CCA11044 Ser Tyr Thr Pro Leu Thr Val Phe Ser Ser Ser Val Val Thr Lys Pro 191105 TAC CCA TCA TTG TCG ATT CGA TCA ACA ATC TTC CCT AGC CTC TCC TTG115220 Tyr Pro Ser Leu Ser Ile Arg Ser Thr Ile Phe Pro Ser Leu Ser Leu 351153 CTC TCG TCC GGG GTG AGC TCG TCG AAG TTC TTG GAG TCC TCC TTG CCC120036 Leu Ser Ser Gly Val Ser Ser Ser Lys Phe Leu Glu Ser Ser Leu Pro 511201 AGG AAG GCC TCG TGG TCG TAC TGG AAG CTC TGG TTG TCC TCA GGG GGC124852 Arg Lys Ala Ser Trp Ser Tyr Trp Lys Leu Trp Leu Ser Ser Gly Gly 671249 CGC TCG CCC AGC TCC GAG TCG GGC CGC ACC ACG CCC TCT TTG CGC ACC129668 Arg Ser Pro Ser Ser Glu Ser Gly Arg Thr Thr Arg Ser Leu Arg Thr 831297 GTG GGC TTG GCC CGC AGA ACC CGC GGC GCC AGC ACC AGC GCC AGC AGC134484 Val Gly Leu Ala Arg Arg Thr Arg Gly Ala Ser Thr Ser Ala Ser Ser 991345 AGC CCC AGG GCT AAC CCC AGG CGG CCA CCG CGC GCC ATC GTC CCG AGG1392100 Ser Pro Arg Ala Asn Pro Arg Arg Pro Pro Arg Ala Ile Val Pro Arg 1151393 AGA GGG CGG CCG GGA GGG AGA CGC TGA GCG AGC GAC AAC AGC GGC AGC1440116 Arg Gly Arg Pro Gly Gly Arg Arg *** 1241441 TCG GGA ATG GGG GCT CGG AGC GCG GCG GCC AAG TTT TAT GTT ATG TAT14881489 ATT TTA CAA GTA AAA AAA TTT TTT CAC CTC AGC CTG AAA AAA AAA AAA15361537 AAA AAA AAA AAA AAA AAA AAA AAA AAA AAA AAA AAA AAA AAA AAA15818.PP14328A核苷酸序列(SEQ ID NO22)长度12901 GCGCGGGCGT TCCTGGTTCG CGCTCCCGCC CCCTCCGCCC CGCCGACTCG CCGCTTCCTC61 CGGAGCCCCA GCGTCCCGAA CCAGGGACTG CATTTCCCGG CAGGCGCCGC GGCCCGCGGC121 CAATGAGGGG CTGAGGATTT GGCGGCGGCG GCGCCCCGAG AGTCGGGGTG GGGGGGCTTT181 GTGCGCGCGG GCGGCGGGAG AGGCGGCGGC GGCGGCCAGC ACGGAGGCGG AGGCCGAGGG241GGCTGTGCAC AGGTCGCCGC GGAGAGGCGT GCGAATTCCG AGCCGAGCGC CGAGGACCGT301GCTACCCAGG CCGGGCTGCC AGCCGCAGGC TCCTCTCTGG CAGCAGCGGC GGCGCGGCGA361CCCCCGTCCC TCGGCCTCCC CTTCCCATCC CACCTCCCGA GCCTTCCTCT TCCCGCAGCA421CGCCCGGCCC GGCCCGGCCG TGGCCCTCCT CAGTGCCGGC CGCCATGGCA GAGGCGTCCG481GCGCGGGGAA AATCTAGCCC GGGGATTTCA TGCGGCCTAG CTCGGTTCCG CCTCCTCCTC541GCGCGGCCCC AGCGGCTGCC CGCACCCCAG CCCCACTCCG GGCCTCCGTG TCTCTCCTGT601GATCGCACTG ACACGGCCGG GGGGTTAGAA TGGAACAAAC TGAAGGCCCG ATGAGAGAAA661GGGAAAGTTA AGGATGCTGG AGCAGAACAA TGGATTTCTC TTTCTCTTTC ATGCAAGGGA721TCATGGGAAA CACAATTCAG CAACCACCTC AACTCATTGA CTCCGCCAAC ATCCGTCAGG781AGGATGCCTT TGATAACAAC AGTGACATTG CTGAAGATGG TGGCCAGACA CCATATGAAG841CTACTTTGCA GCAAGGCTTT CAGTACCCAG CTACAACAGA AGATCTTCCT CCACTCACAA901ATGGGTATCC ATCATCAATC AGTGTGTATG AAACTCAAAC CAAATACCAG TCATATAATC961AGTATCCTAA TGGGTCAGCC AATGGCTTTG GTGCAGTTAG AAACTTTAGC CCCACTGACT1021ATTATCATTC AGAAATTCCA AACACAAGAC CACATGAAAT TCTGGAAAAA CCTTCCCCTC1081CACAGCCACC ACCTCCTCCT TCGGTACCAC AAACTGTGAT TCCAAAGAAG ACTGGCTCAC1141CTGAAATTAA ACTAAAAATA ACCAAAACTA TCCAGAATGG CAGGGAATTG TTTGAGTCTT1201CCCTTTGTGG AGACCTTTTA AATGAAGTAC AGGCAAGTGA GCACACGAAA TCAAAGCATG1261AAAGCAGAAA AAAAAAAAAA AAAAAAAAAAB核苷酸序列(SEQ ID NO23)长度1111 MPLITTVTLL KMVARHHMKL LCSKAFSTQL QQKIFLHSQM GIHHQSVCMK LKPNTSHIIS61 ILMGQPMALV QLETLAPLTI IIQKFQTQDH MKFWKNLPLH SHHLLLRYHK LC.核苷酸及氨基酸组合序列(SEQ ID NO24) 克隆号PP14328起始编码子784 ATG 终止编码子1117 TGA 蛋白质分子量12935.101 GCG CGG GCG TTC CTG GTT CGC GCT CCC GCC CCC TCC GCC CCG CCG ACT 4849 CGC CGC TTC CTC CGG ACC CCC AGC GTC CCG AAC CAG GGA CTG CAT TTC 9697 CCG GCA GGC GCC GCG GCC CGC GGC CAA TGA GGG GCT GAG GAT TTG GCG 144145 GCG GCG GCG CCC CGA GAG TCG GGG TGG GGG GGC TTT GTG CGC GGC GGC 192193 GGC GGG AGA GGC GGC GGC GGC GGC CAG CAC GGA GGC GGA GGC CGA GGG 240241 GGC TGT GCA CAG GTC GCC GCG GAG AGG CGT GCG AAT TCC GAG CCG AGC 288289 GCC GAG GAC CGT GCT ACC CAG GCC GGG CTG CCA GCC GCA GGC TCC TCT 336337 CTG GCA GCA GCG GCG GCG CGG CGA CCC CCG TCC CTC GGC CTC CCC TTC 384385 CCA TCC CAC CTC CCG AGC CTT CCT CTT CCC GCA GCA CGC CCG GCC CGG 432433 CCC GGC CGT GGC CCT CCT CAG TGC CGG CCG CCA TGG CAG AGG CGT CCG 480481 GCG CGG GGA AAA TCT ACC CCG GGG ATT TCA TGC GGC CTA GCT CGG TTC 528529 CGC CTC CTC CTC GCG CGG CCC CAG CGG CTG CCC GCA CCC CAG CCC CAC 576577 TCC GGG CCT CCG TGT CTC TCC TGT GAT CGC ACT GAC ACG GCC GGG GGG 624625 TTA GAA TGG AAC AAA CTG AAG GCC CGA TGA GAG AAA GGG AAA GTT AAG 672673 GAT GCT GGA GCA GAA CAA TGG ATT TCT CTT TCT CTT TCA TGC AAG GGA 720721 TCA TGG GAA ACA CAA TTC AGC AAC CAC CTC AAC TCA TTG ACT CCG CCA 768769 ACA TCC GTC AGG AGG ATG CCT TTG ATA ACA ACA GTG ACA TTG CTG AAG 8161 Met Pro Leu Ile Thr Thr Val Thr Leu Leu Lys 11817 ATG GTG GCC AGA CAC CAT ATG AAG CTA CTT TGC AGC AAG GCT TTC AGT 86412 Met Val Ala Arg His His Met Lys Leu Leu Cys Ser Lys Ala Phe Ser 27865 ACC CAG CTA CAA CAG AAG ATC TTC CTC CAC TCA CAA ATG GGT ATC CAT 91228 Thr Gln Leu Gln Gln Lys Ile Phe Leu His Ser Gln Met Gly Ile His 43913 CAT CAA TCA GTG TGT ATG AAA CTC AAA CCA AAT ACC AGT CAT ATA ATC 96044 His Gln Ser Val Cys Met Lys Leu Lys Pro Asn Thr Ser His Ile Ile 59961 AGT ATC CTA ATG GGT CAG CCA ATG GCT TTG GTG CAG TTA GAA ACT TTA100860 Ser Ile Leu Met Gly Gln Pro Met Ala Leu Val Gln Leu Glu Thr Leu 751009 GCC CCA CTG ACT ATT ATC ATT CAG AAA TTC CAA ACA CAA GAC CAC ATG105676 Ala Pro Leu Thr Ile Ile Ile Gln Lys Phe Gln Thr Gln Asp His Met 911057 AAA TTC TGG AAA AAC CTT CCC CTC CAC AGC CAC CAC CTC CTC CTT CGG110492 Lys Phe Trp Lys Asn Leu Pro Leu His Ser His His Leu Leu Leu Arg 1071105 TAC CAC AAA CTG TGA TTC CAA AGA AGA CTG GCT CAC CTG AAA TTA AAC1152108 Tyr His Lys Leu *** 1121153 TAA AAA TAA CCA AAA CTA TCC AGA ATG GCA GGG AAT TGT TTG AGT CTT12001201 CCC TTT GTG GAG ACC TTT TAA ATG AAG TAC AGG CAA GTG AGC ACA CGA12481249 AAT CAA AGC ATG AAA GCA GAA AAA AAA AAA AAA AAA AAA AAA12909.PP14450A核苷酸序列(SEQ ID NO25)长度18161 GAGACGGAGT CTCACTCTGT CGCCCAGGCT GGAGTACAAT GGCATGATCT CGGCTCACTG61 CAACCTACAC CTCCCAGGTT CAAGCGATTC TCTTGCCTCA GCCTCCCAGC TCCTGCTCGC121 CGGACGGCTC CCAGGGAGAG CAGACGCGCC AGACGCGCCA CCCTCGGGGC GCCGACGGTC181 ACGGAGCATG GGGTCGGCCT TTGAGCGGGT AGTCCGGAGA GTGGTCCAGG AGCTGGACCA241 TGGTGGGGAG TTCATCCCTG TGACCAGCCT GCAGAGCTCC ACTGGCTTCC AGCCCTACTG301 CCTGGTGGTT AGGAAGCCCT CAAGCTCATG GTTCTGGAAA CCCCGTTATA AGTGTGTCAA361 CCTGTCTATC AAGGACATCC TGGAGCCGGA TGCCGCGGAA CCAGACGTGC AGCGTGGCAG421 GAGCTTCCAC TTCTACGATG CCATGGATGG GCAGATACAG GGCAGCGTGG AGCTGGCAGC481 CCCAGGACAG GCAAAGATCG CAGGCGGGGC CGCGGTGTCT GACAGCTCCA GCACCTCAAT541 GAATGTGTAC TCGCTGAGTG TGGACCCTAA CACCTGGCAG ACTCTGCTCC ATGAGAGGCA601 CCTGCGGCAG CCAGAACACA AAGTCCTGCA GCAGCTGCGC AGCCGCGGGG ACAACGTGTA661 CGTGGTGACT GAGGTGCTGC AGACACAGAA GGAGGTGGAA GTCACGCGCA CCCACAAGCG721 GGAGGGCTCG GGCCGGTTTT CCCTGCCCGG AGCCACGTGC TTGCAGGGTG AGGGCCAGGG781 CCATCTGAGC CAGAAGAAGA CGGTCACCAT CCCCTCAGGC AGCACCCTCG CATTCCGGGT841 GGCCCAGCTG GTTATTGACT CTGACTTGGA CGTCCTTCTC TTCCCGGATA AGAAGCAGAG901 GACCTTCCAG CCACCCGCGA CAGGCCACAA GCGTTCCACG AGCGAAGGCG CCTGGCCACA961 GCTGCCCTCT GGCCTCTCCA TGATGAGGTG CCTCCACAAC TTCCTGACAG ATGGGGTCCC1021 TGCGGAGGGG GCGTTCACTG AAGACTTCCA GGGCCTACGG GCAGAGGTGG AGACCATCTC1081 CAAGGAACTG GAGCTTTTGG ACAGAGAGCT GTGCCAGCTG CTGCTGGAGG GCCTGGAGGG1141 GGTGCTGCGG GACCAGCTGG CCCTGCGAGC CTTGGAGGAG GCGCTGGAGC AGAGCCAGAG1201 CCTTGGGCCG GTGGAGCCCC TGGACGGTCC AGCAGGTGCT GTCCTGGAGT GCCTGGTGTT1261 GTCCTCCGGA ATGCTGGTGC CGGAACTCGC TATCCCTGTT GTCTACCTGC TGGGGGCACT1321 GACCATGCTG AGTGAAACGC AGCACAAGCT TGCTGGCGGA GGCGCTGGAG TCGCAGACCC1381 TGTTGGGGCC GCTCGAGCTG GTGGGCAGCC TCTTGGAGCA GAGTGCCCCG TGGCAGGAGC1441 GCAGCACCAT GTCCCTGCCC CCCGGGCTCC TGGGGAACAG CTGGGGCGAA GGAGCACCGG1501 CCTGGGTCTT GCTGGACGAG TGTGGCCTAG AGCTGGGGGA GGACACTCCC CACGTGTGCT1561 GGGAGCCGCA GGCCCAGGGC CGCATGTGTG CACTCTACGC CTCCCTGGCA CTGCTATCAG1621 GACTGAGCCA GGAGCCCCAC TAGCCTGTGC CCGGGCATGG CCTGGCAGCT CTCCAGCAGG1681 GCAGAGTGTT TGCCCACCAG CTGCTAGCCC TAGGAAGGCC AGGAGCCCAG TAGCCATGTG1741 GCCAGTCTAC CATGGGGCCC AGGAGTTGGG GAAACACAAT AAAGGTGGCA TACGAAGGAA1801 AAAAAAAAAA AAAAAAB核苷酸序列(SEQ ID NO26)长度1031 MGSLRRGRSL KTSRAYGQRW RPSPRNWSFW TESCASCCWR AWRGCCGTSW PCEPWRRRWS61 RARALGRWSP WTVQQVLSWS AWCCPPECWC RNSLSLLSTC WGHC.核苷酸及氨基酸组合序列(SEQ ID NO27) 克隆号PP14450起始编码子1011 ATG 终止编码子1320 TGA 蛋白质分子量12272.401 GA GAC GGA GTC TCA CTC TGT CGC CCA GGC TGG AGT ACA ATG GCA TGA4748TCT CGG CTC ACT GCA ACC TAC ACC TCC CAG GTT CAA GCG ATT CTC TTG9596CCT CAG CCT CCC AGC TCC TGC TCG CCG GAC GGC TCC CAG GGA GAG CAG 143144 ACG CGC CAG ACG CGC CAC CCT CGG GGC GCC GAC GGT CAC GGA GCA TGG 191192 GGT CGG CCT TTG AGC GGG TAG TCC GGA GAG TGG TCC AGG AGC TGG ACC 239240 ATG GTG GGG AGT TCA TCC CTG TGA CCA GCC TGC AGA GCT CCA CTG GCT 287288 TCC AGC CCT ACT GCC TGG TGG TTA GGA AGC CCT CAA GCT CAT GGT TCT 335336 GGA AAC CCC GTT ATA AGT GTG TCA ACC TGT CTA TCA AGG ACA TCC TGG 383384 AGC CGG ATG CCG CGG AAC CAG ACG TGC AGC GTG GCA GGA GCT TCC ACT 431432 TCT ACG ATG CCA TGG ATG GGC AGA TAC AGG GCA GCG TGG AGC TGG CAG 479480 CCC CAG GAC AGG CAA AGA TCG CAG GCG GGG CCG CGG TGT CTG ACA GCT 527528 CCA GCA CCT CAA TGA ATG TGT ACT CGC TGA GTG TGG ACC CTA ACA CCT 575576 GGC AGA CTC TGC TCC ATG AGA GGC ACC TGC GGC AGC CAG AAC ACA AAG 623624 TCC TGC AGC AGC TGC GCA GCC GCG GGG ACA ACG TGT ACG TGG TGA CTG 671672 AGG TGC TGC AGA CAC AGA AGG AGG TGG AAG TCA CGC GCA CCC ACA AGC 719720 GGG AGG GCT CGG GCC GGT TTT CCC TGC CCG GAG CCA CGT GCT TGC AGG 767768 GTG AGG GCC AGG GCC ATC TGA GCC AGA AGA AGA CGG TCA CCA TCC CCT 815816 CAG GCA GCA CCC TCG CAT TCC GGG TGG CCC AGC TGG TTA TTG ACT CTG 863864 ACT TGG ACG TCC TTC TCT TCC CGG ATA AGA AGC AGA GGA CCT TCC AGC 911912 CAC CCG CGA CAG GCC ACA AGC GTT CCA CGA GCG AAG GCG CCT GGC CAC 959960 AGC TGC CCT CTG GCC TCT CCA TGA TGA GGT GCC TCC ACA ACT TCC TGA10071008 CAG ATG GGG TCC CTG CGG AGG GGG CGT TCA CTG AAG ACT TCC AGG GCC10551 Met Gly Ser Leu Arg Arg Gly Arg Ser Leu Lys Thr Ser Arg Ala 151056 TAC GGG CAG AGG TGG AGA CCA TCT CCA AGG AAC TGG AGC TTT TGG ACA110316 Tyr Gly Gln Arg Trp Arg Pro Ser Pro Arg Asn Trp Ser Phe Trp Thr 311104 GAG AGC TGT GCC AGC TGC TGC TGG AGG GCC TGG AGG GGG TGC TGC GGG115132 Glu Ser Cys Ala Ser Cys Cys Trp Arg Ala Trp Arg Gly Cys Cys Gly 471152 ACC AGC TGG CCC TGC GAG CCT TGG AGG AGG CCC TGG AGC AGA GCC AGA119948 Thr Ser Trp Pro Cys Glu Pro Trp Arg Arg Arg Trp Ser Arg Ala Arg 631200 GCC TTG GGC CGG TGG AGC CCC TGG ACG GTC CAG CAG GTG CTG TCC TGG124764 Ala Leu Gly Arg Trp Ser Pro Trp Thr Val Gln Gln Val Leu Ser Trp 791248 AGT GCC TGG TGT TGT CCT CCG GAA TGC TGG TGC CGG AAC TCG CTA TCC129580 Ser Ala Trp Cys Cys Pro Pro Glu Cys Trp Cys Arg Asn Ser Leu Ser 951296 CTG TTG TCT ACC TGC TGG GGG CAC TGA CCA TGC TGA GTG AAA CGC AGC134396 Leu Leu Ser Thr Cys Trp Gly His *** 1041344 ACA ACC TTG CTG GCG GAG GCG CTG GAG TCG CAG ACC CTG TTG GGG CCG13911392 CTC GAG CTG GTG GGC AGC CTC TTG GAG CAG AGT GCC CCG TGG CAG GAG14391440 CGC AGC ACC ATG TCC CTG CCC CCC GGG CTC CTG GGG AAC AGC TGG GGC14871488 GAA GGA GCA CCG GCC TGG GTC TTG CTG GAC GAG TGT GGC CTA GAG CTG15351536 GGG GAG GAC ACT CCC CAC GTG TGC TGG GAG CCG CAG GCC CAG GGC CGC15831584 ATG TGT GCA CTC TAC GCC TCC CTG GCA CTG CTA TCA GGA CTG AGC CAG16311632 GAG CCC CAC TAG CCT GTG CCC GGG CAT GGC CTG GCA GCT CTC CAG CAG16791680 GGC AGA GTG TTT GCC CAC CAG CTG CTA GCC CTA GGA AGG CCA GGA GCC17271728 CAG TAG CCA TGT GGC CAG TCT ACC ATG GGG CCC AGG AGT TGG GGA AAC17751776 ACA ATA AAG GTG GCA TAC GAA GGA AAA AAA AAA AAA AAA AA 181610.PP14733A核苷酸序列(SEQ ID NO28)长度26381 GAGCCAGAAC CATGTTTTTT GGGAAATGGC TCAATAAACC TTAATTTATT GTTGCCCTTT61 GTGAAGACTA TTAAGAGCAA TACAAAAAAA AAAAATAGTT GATGTTGCTT TGTGTAGGCT121 ACTTTAGAAT CTCATTTTGT CTATTTGCTT ATCCTAAAAA TTAACTATAT TAAAATATTT181 ATCATATACT TGCCCTTATT TGTGAACATT GAGAACTGAG TGCTTAACGA GCATTTATTA241 AGAGGGAGAT GCCATAAAAG TTTGGACTAG TAGTATATAT CCACTTCAAT ATGTGCTCTG301 TTGATGACAC AGGTAATGAG TTTAGAAGGT TAGTAATGTA GCTCGAGTAT CCTTAGTATC361 CCTTAATTAT CTAGTATACA GTGATTATTT ATTAATATAG TCCCCTTTTT ATAAAACCTT421 TTAAACCATC TTTAATTAGC ATCACTTAAT ATGGAACAAG CTCCTTTCTC CATTAGAATA481 ATATTTGTTT GAAAACCACC ACTATTATCT CTTCTAGCTT CACCATAAAT ATTTTATAAT541 TTGGCAAACA AAATTATTAT GACCATAGTT TTTATAATCA AACAACATTT TTTCTTTCTT601 AATATACATA GAATAGAATG AAGAACAATT TTTTCCCATT ATACTGTCTT AGATGAATGT661 CTATGACTTT ATAACATTGA ATATCTAGTT ATTCCCAAAC TGTTAAAAAG TTATTCATAC721 TAATGATAAA ATTTTAGCAT ACCATTGTCT TAAACTCTGA CTGAAGGCCT TTTTTAAAAA781 ATTATTTTCA GGGGCCAGGC ACAGTGGCTC ACGCCTGTAA TCCCAGCGTT TTGGGAGGCC841 GAAGCAGGTG GATCGCCTCA GGTCAGGAGT GCGAGACCAG CCTGGCCAAC ATGGTGAAAC901 CCCGTCTCCA CTAAAAATAC AAAAAAATTA GCTAGGTATG GTGGCGGGCA CCTGTAATTC961 CAGCTACTTG GGAGGCTGAG GCAGGAGAAT CATTCGACCC AGGAGTCGGA GGTTGCAGTG1021 AGCCAAGATC ACGCCACTGC ACTCCAGCCT GGGCAACAAG CACAAAACTC CGTCTCAAAA1081 AAAAAATTAT TTTTAGGAGC ATTAGAGAAA ACCCTTGAAA TGTTTCCACT GTAACATTTA1141 CTGGTTTCAT GAACCTCAAA TTGATGGAAA GGTCATGTCA TAGTGAAAGT AAACCTGATT1201 CACTATTGCC TGGTAATGTC AGATATAGTT ATAAATGAAG TCAGTTTCAT TGAAAGTTAA1261 ATGAAGGTTA GGAAAAATAA TGATGCTTAT TTACTAGACA AGAACAAAAT TAATATGGAT1321 TGTTTCATTA GCTGTTTCTT TAAAAAGATG TTAACCACCC TCATGTTTTC ACATTCAGGT1381 ATCCTTAGTC TGTTGGAGCA TGGAGAAGAG TACACATTTT CTCTACCCTG TGCATATGCT1441 CGGTCAATTT TGACTGTTCC TTGGGTAGAA CTGGGTGGCA AAGTCAGTGT CAACTGTGCA1501 AAAACTGGAT ATTCAGCCAG CATCACTTTT CATACCAAGC CATTTTATGG TGGCAAACTG1561 CATCCGTAAG AACATTTTAA TGATTATCTA GTTCTTATTC TTCCACTTTG ATTTTGTATT1621 ACAACTCCTT ATTCTTTTTC TGCTCTGTTC TATGTGAAGT TGGATTTGTA TTAATGTTTA1681 TTTCTTATTT AAAATATTTC ATCTTTAAAG CATTCTGAAA GTCATGCTCT GTTTTTAAAA1741 GTAGTAACAT TAAGATATCT ACTCTTAAAA ATTTTCCTGA TGAAGTAACT AGTGAGCTTT1801 ATAGTAGAAT TTCTAACAAG TGAACATGCA GTCTCTGGCC CAATTCTGCC TTTAAGGGAT1861 ACAGATTTGG ATCTGGACCT CAGTGAAGGC AGCTATAGCT ATAAGTTAGG GTGGAAATAT1921 ATCTAATCAT GAAGAATGGT TCAAGAAGCA CAATGATTAA AGCCAGTGTA TGTGCTTCAT1981 TAGATGCTTA GGTGGAAGCA ACTTGCAGTG ATAAATTTCT AGATCCAGTA CTTCTTATTG2041 TCAATGATAT TGATGCATTT TTTTTTTTTG TCATTTGTTT TTTTGAGACA GAGTCTCACT2101 CTGTCGCCTA GGCTGGAGTG CAGTGGCACA ATCTTGGCTC CTTGCAGCCG CCTCCTGGGT2161 TCAAGCGATT TTTGTGCCTC AGCCTCCCAA GTAGCTGTGA TTACGGCATG TGCCACCATG2221 CCTGGCTGCT TTTTGTATTT TTAGTTGAGA TGGGCTTTCA CCATGTTGGC CAGGCTGGTC2281 TCAAACTCCT GGCCTTAAGT GATCTGCCTG CCTCAACCTC CCAAAGTGCT GGGAGCCACC2341 ACACCTGGCT AATATTGATG TATTTCTTAG TCACATGTGA TTTTTTAGTC ATGGGTGGAT2401 CACCTGAGGT CAGGATTTCG AGACCAGCCT AGCCAACATG ACGAGACTCC GTCTCTACTA2461 AAAATACAAA ATTAGCTGAG TATGGTGGCG CATGCCTGTA ATCCCAGCTA TTCAGGAGGC2521 AAGGCTGGAG GATCACTTGA ACCCAGTAGG CAGAGGTTGC AGTGAGCTGA GGTTGCACCA2581 CTGCTCTCCA GCCGGGGTGA CAAGAGTGAA ACTCCGTCTC AAAAAAAAAA AAAAAAAAB核苷酸序列(SEQ ID NO29)长度1021 MKVRKNNDAY LLDKNKINMD CFISCFFKKM LTTLMFSHSG ILSLLEHGEE YTFSLPCAYA61 RSILTVPWVE LGGKVSVNCA KTGYSASITF HTKPFYGGKL HRC.核苷酸及氨基酸组合序列(SEQ ID NO30) 克隆号PP14733起始编码子1261 ATG 终止编码子1567 TAA 蛋白质分子量11561.971GAG CCA GAA CCA TGT TTT TTG GGA AAT GGC TCA ATA AAC CTT AAT TTA4849TTG TTG CCC TTT GTG AAG ACT ATT AAG AGC AAT ACA AAA AAA AAA AAT9697AGT TGA TGT TGC TTT GTG TAG GCT ACT TTA GAA TCT CAT TTT GTC TAT 144145TTG CTT ATC CTA AAA ATT AAC TAT ATT AAA ATA TTT ATC ATA TAC TTG 192193CCC TTA TTT GTG AAC ATT GAG AAC TGA GTG CTT AAC GAG CAT TTA TTA 240241AGA GGG AGA TGC CAT AAA AGT TTG GAC TAG TAG TAT ATA TCC ACT TCA 288289ATA TGT GGT CTG TTG ATG ACA CAG GTA ATG AGT TTA GAA GGT TAG TAA 336337TGT AGC TCG AGT ATC CTT AGT ATC CCT TAA TTA TCT AGT ATA CAG TGA 384385TTA TTT ATT AAT ATA GTC CCC TTT TTA TAA AAC CTT TTA AAC CAT CTT 432433TAA TTA GCA TCA CTT AAT ATG GAA CAA GCT CCT TTC TCC ATT AGA ATA 480481 ATA TTT GTT TGA AAA CCA CCA CTA TTA TCT CTT CTA GCT TCA CCA TAA 528529 ATA TTT TAT AAT TTG GCA AAC AAA ATT ATT ATG ACC ATA GTT TTT ATA 576577 ATC AAA CAA CAT TTT TTC TTT CTT AAT ATA CAT AGA ATA GAA TGA AGA 624625 ACA ATT TTT TCC CAT TAT ACT GTC TTA GAT GAA TGT CTA TGA CTT TAT 672673 AAC ATT GAA TAT CTA GTT ATT CCC AAA CTG TTA AAA AGT TAT TCA TAC 720721 TAA TGA TAA AAT TTT AGC ATA CCA TTG TCT TAA ACT CTG ACT GAA GGC 768769 CTT TTT TAA AAA ATT ATT TTC AGG GGC CAG GCA CAG TGG CTC ACG CCT 816817 GTA ATC CCA GCG TTT TGG GAG GCC GAA GCA GGT GGA TCG CCT CAG GTC 864865 AGG AGT GCG AGA CCA GCC TGG CCA ACA TGG TGA AAC CCC GTC TCC ACT 912913 AAA AAT ACA AAA AAA TTA GCT AGG TAT GGT GGC GGG CAC CTG TAA TTC 960961 CAG CTA CTT GGG AGG CTG AGG CAG GAG AAT CAT TCG ACC CAG GAG TCG10081009 GAG GTT GCA GTG AGC CAA GAT CAC GCC ACT GCA CTC CAG CCT GGG CAA10561057 CAA GCA CAA AAC TCC GTC TCA AAA AAA AAA TTA TTT TTA GGA GCA TTA11041105 GAG AAA ACC CTT GAA ATG TTT CCA CTG TAA CAT TTA CTG GTT TCA TGA11521153 ACC TCA AAT TGA TGG AAA GGT CAT GTC ATA GTG AAA GTA AAC CTG ATT12001201 CAC TAT TGC CTG GTA ATG TCA GAT ATA GTT ATA AAT GAA GTC AGT TTC12481249 ATT GAA AGT TAA ATG AAG GTT AGG AAA AAT AAT GAT GCT TAT TTA CTA12961 Met Lys Val Arg Lys Asn Asn Asp Ala Tyr Leu Leu 121297 GAC AAG AAC AAA ATT AAT ATG GAT TGT TTC ATT AGC TGT TTC TTT AAA134413 Asp Lys Asn Lys Ile Asn Met Asp Cys Phe Ile Ser Cys Phe Phe Lys 281345 AAG ATG TTA ACC ACC CTC ATG TTT TCA CAT TCA GGT ATC CTT AGT CTG139229 Lys Met Leu Thr Thr Leu Met Phe Ser His Ser Gly Ile Leu Ser Leu 441393 TTG GAG CAT GGA GAA GAG TAC ACA TTT TCT CTA CCC TGT GCA TAT GCT144045 Leu Glu His Gly Glu Glu Tyr Thr Phe Ser Leu Pro Cys Ala Tyr Ala 601441 CGG TCA ATT TTG ACT GTT CCT TGG GTA GAA CTG GGT GGC AAA GTC AGT148861 Arg Ser Ile Leu Thr Val Pro Trp Val Glu Leu Gly Gly Lys Val Ser 761489 GTC AAC TGT GCA AAA ACT GGA TAT TCA GCC AGC ATC ACT TTT CAT ACC153677 Val Asn Cys Ala Lys Thr Gly Tyr Ser Ala Ser Ile Thr Phe His Thr 921537 AAG CCA TTT TAT GGT GGC AAA CTG CAT CGG TAA GAA CAT TTT AAT GAT158493 Lys Pro Phe Tyr Gly Gly Lys Leu His Arg *** 1031585 TAT CTA GTT CTT ATT CTT CCA CTT TGA TTT TGT ATT ACA ACT CCT TAT16321633 TCT TTT TCT GCT CTG TTC TAT GTG AAG TTG GAT TTG TAT TAA TGT TTA16801681 TTT CTT ATT TAA AAT ATT TCA TCT TTA AAG CAT TCT GAA AGT CAT GCT17281729 CTG TTT TTA AAA GTA GTA ACA TTA AGA TAT CTA CTC TTA AAA ATT TTC17761777 CTG ATG AAG TAA CTA GTG AGC TTT ATA GTA GAA TTT CTA ACA AGT GAA18241825 CAT GCA GTC TCT GGC CCA ATT CTG CCT TTA AGG GAT ACA GAT TTG GAT18721873 CTG GAC CTC AGT GAA GGC AGC TAT AGC TAT AAG TTA GGG TGG AAA TAT19201921 ATC TAA TCA TGA AGA ATG GTT CAA GAA GCA CAA TGA TTA AAG CCA GTG19681969 TAT GTG CTT CAT TAG ATG CTT AGG TGG AAG CAA CTT GCA GTG ATA AAT20162017 TTC TAG ATC CAG TAC TTC TTA TTG TCA ATG ATA TTG ATG CAT TTT TTT20642065 TTT TTG TCA TTT GTT TTT TTG AGA CAG AGT CTC ACT CTG TCG CCT AGG21122113 CTG GAG TGC AGT GGC ACA ATC TTG GCT CCT TGC AGC CGC CTC CTG GGT21602161 TCA AGC GAT TTT TGT GCC TCA GCC TCC CAA GTA GCT GTG ATT ACG GCA22082209 TGT GCC ACC ATG CCT GGC TGC TTT TTG TAT TTT TAG TTG AGA TGG GCT22562257 TTC ACC ATG TTG GCC AGG CTG GTC TCA AAC TCC TGG CCT TAA GTG ATC23042305 TGC CTG CCT CAA CCT CCC AAA GTG CTG GGA GCC ACC ACA CCT GGC TAA23522353 TAT TGA TGT ATT TCT TAG TCA CAT GTG ATT TTT TAG TCA TGG GTG GAT24002401 CAC CTG AGG TCA GGA TTT CGA GAC CAG CCT AGC CAA CAT GAC GAG ACT24482449 CCG TCT CTA CTA AAA ATA CAA AAT TAG CTG AGT ATG GTG GCG CAT GCC24962497 TGT AAT CCC AGC TAT TCA GGA GGC AAG GCT GGA GGA TCA CTT GAA CCC25442545 AGT AGG CAG AGG TTG CAG TGA GCT GAG GTT GCA CCA CTG CTC TCC AGC25922593 CGG GGT GAC AAG AGT GAA ACT CCG TCT CAA AAA AAA AAA AAA AAA A 263811.PP14762A核苷酸序列(SEQ ID NO31)长度22051 GATCTCACAG GGATTGAGTG GGCCCCAAAC GGCTGTGTGC TGGCAGTGTG GGACACCTGC61 TTGGAGGTAT GAAGATGACC AGGTGACATG TTTGCTTTCG AGAGCTTTTC CCGGAATTTC121 ATGCTTTCTG AATGCTGCAA TATAGTTTGC TTTATCTTAT TTCAGATAAC AAGTTGAGCT181 TTGTTTTAAA AGACAGGGTC TTGCTCTGTC ACCCAGGCTG GAGTGCAGTG GTGTGATCAC241 GGCCCACTGC AGCCTCGACC TCCTGGACTC AAGTGATCCT CCTACCTCAG CCTCCCAAGT301 AGCTGGGACC ACAAGCATGC ACCACCACGC CCGGCTAATT TTTGTATTCT TTGTAGAGAT361 GGGGTTTCAC CGTGTTGCCC AGACTGCTCT TGAACTTCTG TGTTCAAGTG ATCTGCCAGC421 TTCGGCCTCC CAAAGTGCTG GGATTACAGG CGTGAGCCAC AGTGCCCGGC CGAGTTGAAC481 TTTTATCAGC GAGCCATTAG GTTGACCTCC CAATTTCCCC TTTTTCCTCA TGCTCTCACT541 GCCTCTCCGT GACTATCTCA GTACTAGCTG GCAGTTCCAG CTTTTCCACG GCCACGCGGA601 CAGTCCTGCC AGCTTTGTGC TATCTGCACC AATGTCACTC TGCAGCACCC GCGTCTGTGG661 TGTGTTCCTG GCGACGGGGG TGTATTCATT ATTAACTGAA ATGTCTCATC TGCAGTACAA721 GATTCTGCTG TACTCATTGG ATGGCCGGTT GTTGTCCACG TACAGCGCTT ACGAGTGGTC781 CTTGGGCATC AAGTCTGTGG CCTGGAGGCC CAGCAGTCAG TTCCTGGCAG TTGGGAGCCG841 TCCCCCAGCC GCCCAACCTC CTAAGCGCTG AAGGAATTAT TTTTGGGAGT CATGACCATA901 GCTGCCTGCT TCCCCCAACC CTCGACGACG AAAAGGACTT CGGCCCCCGG CCGGGCGGCT961 CCGGGGGAAA AAAGAGAGAG CGACCTCCGC CCCGCGCTCA GGGCCACTCT AGAGGGAGAA1021 GCTGCCCCGA GGCTGGCAGA GCGCCCAGCC GCGGTGGAGA CCGGAAGCCT TCTGGAGCCC1081 AAGGCTGTGC ACGTCCCCTG TGCTGATTCT CTGCCTAGGA AAGGACCATG CAGCTGGAGA1141 TCAAAGTAGC CCTGAACTTC ATCATCTTCT ACTTGTACAA CAAGCTGCTC TGGCGCCTCT1201 GAAAAAGAAA TAAGAAGCCC ACTGGTACCC TGACAAACCA CTGAAGGGCT CTGGCTTCCA1261 CACCGAGGAG ATGGTGGACC CCGTTGGGGA GCTGGCCGCT AAGCGAAGTG GCCTGACAGT1321 GGAAGATGTG CGGGCCAATG TGCCTGAGGA GCTGAGCATA TGGATTGACC CCTTCGGGGT1381 GTCCTACCAG ATTGGTGAGA AGGGAGCAGT GAAAGTGCTG TACCTGGATG ACAGTGACGG1441 CTGTGGGGCC CCGGAGCTGG ACATGAAGAT CAAGAGCAGT TTCACTCCTG ACGACCAGAT1501 GCTCTTTCTC CTCGGAAGCC AGGACAGCTC CTTGTCCAAC TCCCCGTCGC TATGCTTTGC1561 CCATCACCCA GCCCCACCTT CATCCTCTGC CTCGCCCAGC CCATCACCTT CACCATGGAC1621 TCCTTTGCTG CCACCAAATT AGGCTCCACT AAGATGAAGA AGAGGGGTGG GGCAACAAGT1681 GGTAGGGGTG CAGCCAGCGG TGAAGCAGGT GGCCAGCAGC CAGTACAGCA GCCTCCACGG1741 CCCGCTTCAA CACCAACAGC TTGTTGAAAC ACAGGAGTCT TTCTCTGTCT GTGCATTCAT1801 TGAACTTCAT CCCAGCCAAC CGGCCTCTCA ATCCCAGCTC TCGCCCCAAG GCCACGTACA1861 GTCTCAAGTA CAACAGTGGT GGCTTGCCCA GTTTCTTCCT TGATGGGGCC AATGGCCAGG1921 GTAGTGACAC CCGAGCCCTC TTTGGAGGCA GTGGGACTGT CACCTGCAAC GCCAGCAGCT1981 TCTACATGGT CTAGGTATTT GGAGGTGGTG CCACCGCCTC TTCCTGGAGA AGGCACCCTT2041 CATGGAAGAC CTCAGCTACA ACCTGAACAC CATGCAATAT CCTAGTCAAC CGTTCCAGTC2101 CGTGGTGCTG GCCAACTGAC CGTCTACCTG CCCTGGGGCC GGGAGCACCC AAGACCACAG2161 AAAAGAGAAA GAAAAGGAAA GGCCAAAAAA AAAAAAAAAA AAAAAB核苷酸序列(SEQ ID NO32)长度1231 MVDPVGELAA KRSGLTVEDV RANVPEELSI WIDPFGVSYQ IGEKGAVKVL YLDDSDGCGA61 PELDMKIKSS FTPDDQMLFL LGSQDSSLSN SPSLCFAHHP APPSSSASPS PSPSPWTPLL121 PPNC.核苷酸及氨基酸组合序列(SEQ ID NO33) 克隆号PP14762起始编码子1271 ATG 终止编码子1640 TAG 蛋白质分子量13037.871 G ATC TCA CAG GGA TTG AGT GGG CCC CAA ACG GCT GTG TGC TGG CAG 4647 TGT GGG ACA CCT GCT TGG AGG TAT GAA GAT GAC CAG GTG ACA TGT TTG 9495 CTT TGG AGA GCT TTT CCC GGA ATT TCA TGC TTT CTG AAT GCT GCA ATA142143 TAG TTT GCT TTA TCT TAT TTC AGA TAA CAA GTT GAG CTT TGT TTT AAA190191 AGA CAG GGT CTT GCT CTG TCA CCC AGG CTG GAG TGC AGT GGT GTG ATC238239 ACG GCC CAC TGC AGC CTC GAC CTC CTG GAC TCA AGT GAT CCT CCT ACC286287 TCA GCC TCC CAA GTA GCT GGG ACC ACA AGC ATG CAC CAC CAC GCC CGG 334335 CTA ATT TTT GTA TTC TTT GTA GAG ATG GGG TTT CAC CGT GTT GCC CAG 382383 ACT GCT CTT GAA CTT CTG TGT TCA AGT GAT CTG CCA GCT TCG GCC TCC 430431 CAA AGT GCT GGG ATT ACA GGC GTG AGC CAC AGT GCC CGG CCG AGT TGA 478479 ACT TTT ATC AGC GAG CCA TTA GGT TGA CCT CCC AAT TTC CCC TTT TTC 526527 CTC ATG CTC TCA CTG CCT CTC CGT GAC TAT CTC AGT ACT AGC TGG CAG 574575 TTC CAG CTT TTC CAC GGC CAC GCG GAC AGT CCT GCC AGC TTT GTG CTA 622623 TCT GCA CCA ATG TCA CTC TGC AGC ACC CGC GTC TGT GGT GTG TTC CTG 670671 GCG ACC GGG GTG TAT TCA TTA TTA ACT GAA ATG TCT CAT CTG CAG TAC 718719 AAG ATT CTG CTG TAC TCA TTG GAT GGC CGG TTG TTG TCC ACG TAC AGC 766767 GCT TAC GAG TGG TCC TTG GGC ATC AAG TCT GTG GCC TGG AGC CCC AGC 814815 AGT CAG TTC CTG GCA GTT GGG AGC CGT CCC CCA GCC GCC CAA CCT CCT 862863 AAG CGC TGA AGG AAT TAT TTT TGG GAG TCA TGA CCA TAG CTG CCT GCT 910911 TCC CCC AAC CCT CGA CGA CGA AAA GGA CTT CGG CCC CCG GCC GGG CGG 958959 CTC CGG GGG AAA AAA GAG AGA GCG ACC TCC GCC CCG CGC TCA GGG CCA10061007 CTC TAG AGG GAG AAG CTG CCC CGA GGC TGG CAG AGC GCC CAG CCG CGG10541055 TGG AGA CCG GAA GCC TTC TGG AGC CCA AGG CTG TGC ACG TCC CCT GTG11021103 CTG ATT CTC TGC CTA GGA AAG GAC CAT GCA GCT GGA GAT CAA AGT AGC11501151 CCT GAA CTT CAT CAT CTT CTA CTT GTA CAA CAA GCT GCT CTG GCG CCT11981199 CTG AAA AAG AAA TAA GAA GCC CAC TGG TAC CCT GAC AAA CCA CTG AAG12461247 GGC TCT GGC TTC CAC ACC GAG GAG ATG GTG GAC CCC GTT GGG GAG CTG12941 Met Val Asp Pro Val Gly Glu Leu 81295 GCC GCT AAG CGA AGT GGC CTG ACA GTG GAA GAT GTG CGG GCC AAT GTG13429 Ala Ala Lys Arg Ser Gly Leu Thr Val Glu Asp Val Arg Ala Ash Val 241343 CCT GAG GAG CTG AGC ATA TGG ATT GAC CCC TTC GGG GTG TCC TAC CAG139025 Pro Glu Glu Leu Ser Ile Trp Ile Asp Pro Phe Gly Val Ser Tyr Gln 401391 ATT GGT GAG AAG GGA GCA GTG AAA GTG CTG TAC CTG GAT GAC AGT GAC143841 Ile Gly Glu Lys Gly Ala Val Lys Val Leu Tyr Leu Asp Asp Ser Asp 561439 GGC TGT GGG GCC CCG GAG CTG GAC ATG AAG ATC AAG AGC AGT TTC ACT148657 Gly Cys Gly Ala Pro Glu Leu Asp Met Lys Ile Lys Ser Ser Phe Thr 721487 CCT GAC GAC CAG ATG CTC TTT CTC CTC GGA AGC CAG GAC AGC TCC TTG153473 Pro Asp Asp Gln Met Leu Phe Leu Leu Gly Ser Gln Asp Ser Ser Leu 881535 TCC AAC TCC CCG TCG CTA TGC TTT GCC CAT CAC CCA GCC CCA CCT TCA158289 Ser Asn Ser Pro Ser Leu Cys Phe Ala His His Pro Ala Pro Pro Ser 1041583 TCC TCT GCC TCG CCC AGC CCA TCA CCT TCA CCA TGG ACT CCT TTG CTG1630105 Ser Ser Ala Ser Pro Ser Pro Ser Pro Ser Pro Trp Thr Pro Leu Leu 1201631 CCA CCA AAT TAG GCT CCA CTA AGA TGA AGA AGA GGG GTG GGG CAA CAA1678121 Pro Pro Asn *** 1241679 GTG GTA GGG GTG CAG CCA GCG GTG AAG CAG GTG GCC AGC AGC CAG TAC17261727 AGC AGC CTC CAC CGC CCG CTT CAA CAC CAA CAG CTT GTT GAA ACA CAG17741775 GAG TCT TTC TCT GTC TGT GCA TTC ATT GAA CTT CAT CCC AGC CAA CCG18221823 GCC TCT CAA TCC CAG CTC TCG CCC CAA GGC CAC GTA CAG TCT CAA GTA18701871 CAA CAG TGG TGG CTT GCC CAG TTT CTT CCT TGA TGG GGC CAA TGG CCA19181919 GGG TAG TGA CAC CCG AGC CCT CTT TGG AGG CAG TGG GAC TGT CAC CTG19661967 CAA CGC CAG CAG CTT CTA CAT GGT CTA GGT ATT TGG AGG TGG TGC CAC20142015 CGC CTC TTC CTG GAG AAG GCA CCC TTC ATG GAA GAC CTC AGC TAC AAC20622063 CTG AAC ACC ATG CAA TAT CCT AGT CAA CCG TTC CAG TCC GTG GTG CTG21102111 GCC AAC TGA CCG TCT ACC TGC CCT GGG GCC GGG AGC ACC CAA GAC CAC21582159 AGA AAA GAG AAA GAA AAG GAA AGG CCA AAA AAA AAA AAA AAA AAA AA 220权利要求
1.一种分离的具有抑癌功能的人蛋白，其特征在于，它包含具有选自下组的氨基酸序列的多肽SEQ ID NO2、5、8、11、14、17、20、23、26、29、32；或其保守性变异多肽、或其活性片段、或其活性衍生物。
2.如权利要求1所述的多肽，其特征在于，该多肽是具有选自下组的氨基酸序列的多肽SEQ ID NO2、5、8、11、14、17、20、23、26、29、32。
3.一种分离的多核苷酸，其特征在于，它包含一核苷酸序列，该核苷酸序列与选自下组的一种核苷酸序列有至少85％相同性(a)编码如权利要求1和2所述多肽的多核苷酸；(b)与多核苷酸(a)互补的多核苷酸。
4.如权利要求3所述的多核苷酸，其特征在于，该多核苷酸编码的多肽具有选自下组的氨基酸序列SEQ ID NO2、5、8、11、14、17、20、23、26、29、32。
5.如权利要求3所述的多核苷酸，其特征在于，该多核苷酸的序列选自下组SEQ ID NO3、6、9、12、15、18、21、24、27、30、33的编码区序列或全长序列。
6.一种载体，其特征在于，它含有权利要求3所述的多核苷酸。
7.一种遗传工程化的宿主细胞，其特征在于，它是选自下组的一种宿主细胞(a)用权利要求6所述的载体转化或转导的宿主细胞；(b)用权利要求3所述的多核苷酸转化或转导的宿主细胞。
8.一种具有抑癌功能的人蛋白活性的多肽的制备方法，其特征在于，该方法包含(a)在适合表达具有抑癌功能的人蛋白的条件下，培养权利要求7所述的宿主细胞；(b)从培养物中分离出具有抑癌功能的人蛋白活性的多肽。
9.一种能与权利要求1所述的具有抑癌功能的人蛋白特异性结合的抗体。
10.一种药物组合物，其特征在于，它含有安全有效量的权利要求1所述的多肽以及药学上可接受的载体。
全文摘要
本发明公开了一类新的具有抑癌功能的人蛋白,编码此多肽的多核苷酸和经重组技术产生该多肽的方法。本发明还公开了此多肽用于治疗多种疾病如癌症等的方法。本发明还公开了抗此多肽的拮抗剂及其治疗作用。本发明还公开了编码这类新的具有抑癌功能的人蛋白的多核苷酸的用途。
文档编号C07K16/18GK1368509SQ01105310
公开日2002年9月11日 申请日期2001年2月8日 优先权日2001年2月8日
发明者顾健人 申请人:上海市肿瘤研究所