专利名称：经直肠、阴道粘膜给药的妇科中药组合物的制作方法
技术领域：
本发明属于中医药领域，具体涉及经直肠或阴道粘膜给药治疗妇科疾病的中药制剂。
妇科疾病在占人口一半左右的妇女中是常见病、多发病。其中，痛经的发病率为33.19％，而因此严重影响工作、生活者占13.59％，其中原发痛经占36.06％。近年来子宫内膜异位症(简称内异症或EM)的发病率明显上升，其主要的症状除了不孕之外尚有不同程度的痛经，因此在某种程度上也使痛经发病人群增多了，部分患者内异症病灶并不严重，而痛经症状却相当严重。由于痛经的发病是随着月经而周期性的发作，因此严重地影响了患者的生活质量。在美国每年有40-50％原发痛经，为此损失6亿个工作小时。而痛经的治疗目前仍采用甾体类激素及前列腺素拮抗剂，前者多不易为患者所接受，后者因其只能暂时缓解疼痛而不能彻底治愈，且有一定的副作用，故不宜长期使用，也不能被视为是一种理想的药物及治疗方法。目前在中药市场上能用于治疗痛经的药物有月月舒、痛经灵、乌鸡白风丸、四制香附丸、益母草冲剂等，这些药对部分痛经患者有效，但对部分重症痛经如膜样痛经、内异症痛经疗效还不太理想。
子宫内膜异位症(EM)的发生率近年来呈上升趋势，其并发症表现多样性。EM在临床上的主要表现为进行性加重的痛经、不孕、盆腔结节与包块，不孕为其主要表现之一，常为患者就医的主要原因。药物治疗中常应用孕激素、丹那唑、内美通、促性腺激素释放激动剂和米非司等药物，但一些药物临床效果并不理想。特别是现用的这些药物是强力的生育抑制剂，并有明显的副作用。手术治疗有保守性手术和根治性手术。显然对于EM患者根治性手术是不合适的，而保守性的手术常常配合药物的治疗。
中医对子宫内膜异位症引起不孕的认识，属中医的“痛经”“微瘕”“不孕”的范畴，认为其病机多与气滞血瘀、寒凝痰阻或气血亏损、肾精不足有关。“瘀”是产生子宫内膜异位症的关键，故治疗上活血化瘀是基本法则，另有化瘀补肾、化瘀通腑等法，或以活血化瘀为主，随证兼参温、凉、攻、补等法，临床及动物实验证实，化瘀通腑中药能改善全身和局部微循环，具有降低前列腺素和调节机体功能的作用，对子宫内膜异位症患者有一定的疗效，但对其是否能改善EM患者不孕症的生育力尚待进一步研究。
本发明者通过临床和实验室研究，发现用益气清热加化瘀法治疗包括EM不孕症在内的各种妇科疾病，可获得比较好的效果。而为了减轻长期口服活血化瘀药可能产生的胃脘不适，又进行了经直肠、阴道粘膜给药的剂型研究。
本发明的目的在于提供疗效好、副作用少、经直肠或阴道粘膜给药的妇科中药组合物。
本发明提供的经直肠或阴道粘膜给药的妇科中药组合物包含炙芪30-60克、丹参20-35克、生蒲黄24-40克、五灵脂15-25克、没药6-10克、三棱15-25克、莪术15-25克、红藤30-50克、败酱草30-50克，按单位剂型含生药量计。
本发明提供的经直肠或阴道给药的妇科中药制剂还包含相应的赋形剂和/或添加剂。
本发明提供的经直肠或阴道粘膜给药的妇科中药组合物有灌肠剂、栓剂等剂型。其中栓剂包括阴道栓剂和肛门栓剂。
灌肠剂系将各药饮片水煎、醇沉、过滤、滤液调节pH和液量而成。使用前加热至37℃左右。
栓剂以水溶性基质为赋形剂，如聚乙二醇4000、聚氧乙烯单硬脂酸酯、泊洛沙姆等。将基质熔融后加入中药浸膏粉，混匀，成型。
本发明的妇科中药组合物中包含如下君、臣、使、佐药。
君药黄芪、丹参，古代文献均有记载。黄芪为补气要药，如《名医别录》中记载其“主妇人子脏风邪气，逐五脏间恶血。”；“黄芪甘微温，助气壮筋骨，长肉补血，破症癖，治累疠”(《日华子本草》) “性虽温补，而能通调血脉，流行经路，可无碍丁幽滞也。”(《本草逢原》)；丹参苦而微寒，归心、心包、肝经。具有活血瘀作用，如《本草正义》所言，丹参专入血分，其功在于治血行血，内之达脏腑而化瘀滞，……外之利关节而通脉络。能用于各科瘀血阻滞病症。黄芪，丹参配伍，二者去性存用，适用于一切瘀血证。对气虚血瘀者尤其合适。女子以肝为先天，上工治未病，知肝传脾，当先实脾，体现了中医的整体观念及预防为主的观念。
臣药生蒲黄，九灵脂。生蒲黄味甘平，入脾经。《日华子本草》日“要破血消肿即生使”。五灵脂苦甘温，归肝经。取《太平惠民和剂局方·卷九》失笑散对经行腹痛有祛瘀止痛之功。正如《木草纲目·卷四十八·寒弓虫》日“五灵脂，足厥阴肝经药也，气味俱厚，阴中之阴，故入血分。肝主血，此药能治血病，散血和血而止诸痛……失笑散不独治妇人心痛血痛，凡男女老幼一切心腹胁肋少腹痛疝气……俱能奏功。”佐药三棱、莪术、没药。经行腹痛，症瘕积聚多为瘀血阻滞之证，非用破血祛瘀之品不可。三棱苦平，归肝脾经，活血化瘀，偏入血分。莪术归肝脾经，偏入气分。没药味苦性平，以散瘀止痛见长，主治痛经。
使药红藤、败酱草均为清热解毒药。红藤苦平，归大肠经，可加强清热解毒祛瘀止痛的作用；败酱草辛苦微寒，归胃、大肠、肝经。两者同用可治妇女痛经。
上述诸药以归肝脾二经居多，具有益气清热止痛之功。因血瘀是子宫内膜异位症、痛经等的关键，一些盆腔炎与瘀血、血热关系密切，尤其子宫内膜异位症的病理本质为本虚标实，药证相符，故而本发明的中药栓剂有较好的疗效，可用于治疗各种妇科疾病，主要包括子宫内膜异位症、痛经、盆腔炎及盆腔疼痛、非手术指征盆腔肿块和子宫内膜异位症保守性手术后。
而且，本发明的经直肠或阴道粘膜给药的妇科中药组合物无西药所有的生育抑制、免疫抑制、肝功能损害和骨质疏松等副作用。例如，本说明书中用作阳性对照的西药丹那唑虽然是目前公认的临床用药，但其肝功能损害及痤疮等限制了其应用。一些西药价格昂贵，不利于长期使用。而本发明的经直肠或阴道粘膜给药的妇科中药组合物副作用少、价格低廉，又避免了长期口服可能产生的胃脘不适，故适合于长期使用。
本发明的经直肠或阴道粘膜给药的妇科中药组合物可根据疾病的种类和程度适当调整其用量和疗程，一般为每天1次至2次，以3个月为一个疗程，可连续使用1-2个疗程或更长时间。经期可不停药。
以下用实施例和实验例对本发明进行举例说明，它们旨在阐述本发明的最佳实施方案。本领域技术人员根据本发明的启示，结合本领域的常识所做的各种变更，均落在本申请权利要求的范围内。
通过这些实施例和实验例的阐述，本发明的上述目的和效果也将变得更为明了。
实施例1灌肠剂的制备取处方100倍量的各饮片加水煎煮三次，合并煎液，过滤，滤液浓缩至1∶1，用乙醇沉淀处理二次，第一次溶液含乙醇量为65％，第二次为80％，每次均冷藏放置后过滤。滤液回收乙醇，调整pH值为7.0，添加蒸馏水至10升，分装成100ml/瓶。
实施例2栓剂的制备取处方100倍量的各药饮片加水煎煮三次，合并煎液，过滤，滤液减压浓缩至稠膏状，干燥、粉碎，得浸膏粉。
将其量为浸膏粉2-8倍的泊洛沙姆于60-80℃融熔，加入浸膏粉，混匀后测定含量，成型，脱模，成品检测后包装。
实验例1对78例痛经患者的临床研究用本发明的灌肠剂治疗痛经患者78例，其中(一)年龄18-45岁，平均年龄为33.5岁。
(二)婚育及以往妇产科手术情况观察病人76例已婚，2例未婚；不孕症病人19例。人工流产者30例，诊刮者5便，剖腹产者7例，放置宫内节育器者24例。
(三)临床症状及体征观察病例均有不同程度的痛经，月经不调者28例，双侧附件囊肿5例，盆腔结节13例。
(四)诊断及治疗方法78例痛经患者中经腹腔镜及手术后病理证实者29例，26例为子宫为内膜异位症患者，余者除详细询问病史及体检外结合B超、CA-125抗子宫内膜抗体测定(上海医学1996，19(12)409-712)。
治疗方法将本发明的灌肠剂保留灌肠，每天一次，每3个月为一疗程。治疗1-2个疗程。
(五)结果1.疗效判定标准，参照卫生部颁发的《中药新药治疗痛经的临床研究指导原则》(中华人民共和国卫生部，中药新药治疗痛经的临床研究指导原则第一辑，1993168)及1990中国中西医结合结合学会妇产科专业委员会第三届学术会议修订的盆腔子宫内膜异位症的疗效标准(中西医结合杂志，1991，11(6)176-179)。
显效①症状基本消失②盆腔肿块缩小1/2以上；③虽局部症状存在，但不孕者妇娠。
有效①症状显著减轻②盆腔肿块最大径线缩小≥0.5cm。
无效①主要症状无变化或有恶化②局部病变无变化或有加重趋势。
2.结果显效31例，占39.7％，有效43例，占55.12％，无效4例，占5.51％，总有效率为94.85％。
试验例2在子宫内膜异位症大鼠模型上的实验治疗9周龄清洁级未交配雌性SD大鼠(200±10g)，随机分为正常组、假手术组、模型组、模型中药组、模型丹那唑组，每组十只。参照Vernon，Hahn和Kajkumark的方法(Vernon，Wilson E，Studies on the surgical induction ofendometriosis in the rat.Fertil Steril，1985，44(5)684-693)建立大鼠EM模型。取右侧一段子宫15mm左右分取5×5mm各三块，将内膜分别种植于左侧卵巢相对应的腹壁，左卵巢旁开1cm处的系膜，左子宫与输卵管结合部旁开的系膜。剩余内膜进行组织学检查，以证实植入物为子宫内膜。假手术组造模方法基本同EM模型，但不将切除的子宫内膜种植，而在相应部位将脂肪缝合。造模后常规饲养4周后，正常组及假手术组除外，其余各组第二次剖腹，观察种植内膜存活情况。存活标准为有小囊泡形成，并经组织学证实。
所有大鼠常规饲养，自由进食。造模后第六周开始每日上午给药。中药组大鼠使用中药栓剂，丹那唑组使用丹那唑栓剂，剂量均为每公斤体重成人剂量的20倍。连续给药4周。
于动情期处死，观察治疗前后大鼠异位组织内膜的变化。选取子宫和异位内膜组织作镜检。
正常大鼠子宫内膜上皮细胞呈高柱状，胞核椭圆，胞浆丰富，腺体多。模型组可见上皮细胞、腺体细胞及间质细胞的生长，内膜较正常内膜薄，有增生现象，异位灶内有分泌物积聚。各组药物治疗后均有对异位内膜生长的抑制现象，丹那唑组对异位内膜的抑制最为明显，且对在位内膜亦有抑制现象，可见子宫内膜变薄，细胞核呈扁平状，胞浆少，呈萎缩趋势。中药治疗组对在位内膜无明显影响。
动物实验提示模型组，模型丹那唑组，模型中药组，三组药物治疗后均有对异位内膜生长的抑制作用，丹那唑组对异位内膜的抑制最为明显，但对在位内膜亦有抑制现象，而中药治疗组仅抑制异位内膜的生长，对在位内膜无明显影响。
由于本病的病灶主要在盆腔内，用本发明的经直肠、阴道粘膜给药的制剂可使药物直达病灶，使病灶软化缩小，粘连的组织分离，有利于病情的改善。对子宫内膜异位症保守性手术而言，为了提高手术效果，也不失为手术前后的有效用药。
权利要求
1.经直肠、阴道粘膜给药的妇科中药组合物，包含炙芪30-60克、丹参20-35克、生蒲黄24-40克、五灵脂15-25克、没药6-10克、三棱15-25克、莪术15-25克、红藤30-50克、败酱草30-50克，按生药量计。
2.如权利要求1所述的妇科中药组合物，所述中药组合物为灌肠剂。
3.如权利要求1所述的妇科中药组合物，所述中药组合物为阴道栓剂。
4.如权利要求1所述的妇科中药组合物，所述中药组合物为肛门栓剂。
5.如权利要求1-4之一所述的妇科中药组合物，其中还包含药学上可接受的赋形剂。
全文摘要
一种经直肠、阴道粘膜给药的妇科中药组合物,包含:炙芪30－60克、丹参20－35克、生蒲黄24－40克、五灵脂15－25克、没药6－10克、三棱15－25克、莪术15－25克、红藤30－50克、败酱草30－50克(按生药量计)。本发明的经直肠或阴道粘膜给药的妇科中药组合物可使药物直达病灶,对包括EM不孕症在内的各种妇科疾病有较好的疗效,无西药常见的生育抑制、免疫抑制、肝功能损害和骨质疏松等副作用,且价格低廉,又避免了长期口服可能产生的胃脘不适,故适合于长期使用。
文档编号A61K9/02GK1368370SQ01105298
公开日2002年9月11日 申请日期2001年2月6日 优先权日2001年2月6日
发明者周俊, 陈健, 黄瑛 申请人:周俊