专利名称：：Pi3k抑制剂用于子宫内膜异位症的治疗的制作方法PI3K抑制剂用于子宫内膜异位症的治疗
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子宫内膜异位症是育龄妇女最常见的疾病之一。其特征是组织学上包括腺体和基质的子宫内膜组织存在于子宫腔外面。最常受到侵袭的解剖部位包括，卵巢、宫骶韧带、盆腔腹膜、阴道直肠隔、宫颈、阴道、输卵管和外阴。子宫内膜异位症被视为是一种良性疾病，但是异位子宫内膜病灶有时会恶化。正如在其它种类的恶性疾病中，子宫内膜异位衍生的肿瘤的发生也归因于协同事件，包括生长因子和/或致癌基因调控的变化(Kyama等，2003)。另外，子宫内膜异位症还被视为不育症的一种主要原因(Giudice等，2004)。目前，子宫内膜异位症的治疗方法有激素治疗和手术。激素治疗包括大剂量孕激素、口服避孕药(雌激素和黄体酮联合用药)、达那唑(Danazol)(—种乙炔基睾丸酮的雄性激素衍生物)和近来使用的促性腺激素释放激素激动剂(GnRH激动剂)。这些激素治疗方法对于盆腔痛有效并且可能会诱导目标病灶的退化，但是有几点需要注意。雌激素可能刺激并引起子宫内膜组织的增殖，因为其可能不能对黄体酮应答(Dawoodetal,1993)。促孕剂可能伴随抑郁、体重增加和体液滞留引起不规则出血。达那唑可以改善大约66-100%疼痛患者的症状，但是追踪4年的复发率大约为40%-50%。达那唑治疗的其它缺陷是体重增加和雄激素样副作用。GnRH类似物，由于去除了雌激素对所有雌激素敏感组织生长的刺激作用，比天然GnRH作用更强、效果更持久。除了严重的低雌激素状态，GnRH类似物的副作用大都是次要的，比如骨密度降低，并且5年复发率高达50%(Waller等，1993)。如果需要生育，手术治疗可以是保守性的，或者如果疾病比较严重的话，可以切除子宫、输卵管和卵巢。不管哪种情况，即使限制性的手术治疗也会引起明显的生育能力下降。虽然子宫内膜异位症是研究最为深入的妇科疾病之一，但是目前对于该病的病理生理学的理解还难有定论。根据主流理论，子宫内膜异位症病灶是由于正常位置的子宫内膜细胞离开它们原来的位置，可能是由于倒经，而种植到较远的部位，继而宿主组织侵袭和增殖。另外，子宫内膜异位症似乎是一种侵袭性的和转移性的疾病。虽然子宫内膜异位细胞有一定程度的增殖，但是它们不象典型的癌症那样是肿瘤性的。显然，内膜细胞会衰老、凋亡和坏死。病灶形成所诱发的或伴发的炎症反应最终导致纤维化和瘢痕形成。异位移植物的存活是由于这些移植物细胞死亡(凋亡)的减少，据推测还可归因为存活细胞信号途径表达的增加。诱导异位子宫内膜细胞的靶特异性细胞死亡而不影响正常位置子宫内膜细胞或其它正常细胞的蛋白或特异性的小分子化合物可用于消除子宫内膜异位的治疗。在这一方面，考察了PI3K抑制剂在其诱导子宫内膜细胞——一种不死性人子宫内膜上皮性子宫内膜细胞死亡的能力上的作用。PI3Ks(磷酸肌醇3-激酶)在细胞增殖、细胞存活、血管化、膜通透、糖运输、神经突生长、膜皱褶、超氧化物产生、肌动蛋白重组和趋化作用中起到关键性的信号作用(Cantley(2000)andVanhaesebroeck(2001))。PI3K由两个亚单位组成，一个催化亚单位P110，和一个调节与定位亚单位P85。PI3K的主要催化功能在于P110亚单位，它和磷酸化的肌醇磷脂(PIP2:磷脂酰肌醇4，5-二磷酸)在质膜上肌醇糖环3位作用。肌醇磷脂(磷酸肌醇)细胞内信号途径从信号分子(细胞外配体、刺激、受体二聚作用、异源受体转录激活(例如受体酪氨酸激酶))与G蛋白连接的融合到质膜的跨膜受体的结合开始。PI3K把膜磷脂PIP(4,5)2转化为PIP(3,4,5)3，后者继而进一步被5'-特异性磷酸肌醇磷酸酶转化为另一种3'磷酸化形式的磷酸肌醇，因此，PI3K的酶活性直接或者间接导致两种3'-磷酸肌醇亚型的产生，它们在细胞内信号传导中行使第二信使的功能。进化相对保守的P110-a和-e是普遍表达的，而P110-Y和-s特异性地在造血细胞系统、平滑肌细胞、肌细胞和内皮细胞表达(Vanhaesebroeck1997)。其表达可能也可以诱导型的模式受到调控，这取决于细胞的、组织的类型或刺激以及疾病的情况。目前为止，已经鉴定了八种哺乳动物的PI3Ks，基于序列同源性、结构、结合对象、激活模式和体外底物偏好性分成3个大类(I，II和m)。两种化合物，LY294002和渥曼青霉素(wortmannin)是已知的PB-激酶抑制剂。这些化合物是非选择性的PI3K抑制剂。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>WO04/007491所描述的唑烷酮-乙烯基苯衍生物和WO05/011686所描述的2-亚氨基-唑烷酮-乙烯基稠合的苯衍生物据称是PI3激酶抑制剂，特别是PI3激酶S的抑制剂。据称这些环合物可用于自身免疫性疾病和/或炎症性疾病、心血管疾病、神经退化性疾病、细菌或病毒感染、肾病、血小板聚集、癌症、移植排斥或肺损伤的治疗和/预防。本发明清楚地表明，通过PI3K抑制剂抑制PI3K减轻子宫内膜异位症的意想不到的效果。使用PI3K抑制剂对子宫内膜异位病灶的减小作用，也可以提高生育率，因为生殖结构的正常化对植入率有积极作用。发明概述本发明涉及一种治疗和/或预防子宫内膜异位症个体的方法，包括给予治疗有效量的PI3K抑制剂。本发明进一步涉及一种治疗和/或预防子宫内膜异位症的方法，通过激素抑制因子(例如GnRH拮抗剂、GnRH激动剂、芳香化酶抑制剂、黄体酮受体调节剂、雌激素受体调节剂)和PI3K抑制剂联合治疗实现。本发明也涉及一种治疗子宫内膜异位症相关性女性不孕的方法，包括给予治疗有效量的PI3K抑制剂，单独或与其它受胎药联合用药。最后，本发明还涉及一种药物组合物，包含PI3K抑制剂，激素抑制因子和药学可接受的赋形剂。发明详述以下段落提供的构成本发明化合物的各种化学基团的定义，它们要在本说明书和权利要求书中统一使用，除非另行表述的定义提供了更为广泛的定义。"芳基"指具有单环(如苯基)或多稠环(如萘基)的6-14个碳原子的不饱和芳族碳环基团。优选的芳基包括苯基、萘基、菲基等。"c,-cv烷基芳基"指具有芳基取代基的d-CV烷基，包括苄基、苯乙基等。"杂芳基"指单环杂芳族或双环或三环稠环芳族基团。杂芳基的具体例子包括任选地取代的吡啶基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、1,3,4-三嗪基、1,2，3-三嗪基、苯并呋喃基、[2，3-二氢]苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并三唑基、异苯并噻吩基、喷哚基、异吲哚基、3H-吲哚基、苯并B引哚基、咪唑[l，2-a]吡啶基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹嗪基、喹唑啉基、2，3-二氮杂萘基、喹喔啉基、噌啉基、1,5-二氮杂萘基、吡啶并[3,4-b]吡啶基、吡啶并[3,2-b]吡啶基、吡啶并[4,3-b]吡啶基、喹啉基、异喹啉基、四唑基、5,6，7,8-四氢喹啉基、5,6,7,8-四氢异喹啉基、嘌呤基、喋啶基、咔唑基、吨基或苯并喹啉基。"CrCV烷基杂芳基"指具有杂芳基取代基的d-CV垸基，包括2-呋喃基甲基、2-噻吩基甲基、2-(lH-吲哚-3-基)乙基等。"C2-CV烯基"指优选具有2-6个碳原子并具有至少l-2个烯基不饱和键的烯基基团。优选的烯基基团包括乙烯基(-CH《H2)、n-2-丙乙烯基(烯丙基，-CH2CH=CH2;^。"C2-CV烯基芳基"指具有芳基取代基的CVC6-烯基，包括2-苯基乙烯等。"C2-C6-烯基杂芳基"指具有杂芳基取代基的C2-C6-烯基，包括2-(3-吡啶基)乙烯等。"C2-CV炔基"指优选具有2-6个碳原子并具有至少一个1-2个炔基不饱和键的炔基基团。优选的炔基包括乙炔基(-OCH)、丙炔基(-CH20CH)等。"C2-C6-炔基芳基"指具有芳基取代基的CVC6炔基，包括苯基乙炔基等。"C2-CV炔基杂芳基"指具有杂芳基取代基的C2-CV炔基，包括2-噻吩基乙炔基等。"C3-Cs-环垸基"指具有单环(如环己基)或多稠环(如降冰片基)的3-8个碳原子的饱和碳环基团。优选的环烷基包括环戊基、环己基、降冰片基等。"杂环垸基"指上述定义的CrCs环垸基，其中最多3个碳原子被选自O、S、NR的杂原子取代，R定义为氢或甲基。优选的杂环垸基包括吡咯垸、哌啶、哌嗪、l-甲基哌嗪、吗啉等。"d-CV烷基环烷基"指具有环垸基取代基的d-CV烷基，包括环己基甲基、环戊基丙基等。"d-C6-烷基杂环烷基"指具有杂环烷基取代基的C,-C6-烷基，包括2-(l-吡咯垸基)乙基、4_吗啉基甲基、(1_甲基_4-哌嗪基)甲基等。"羧基"指基团-C(O)OH。"d-C6-垸基羧基"指具有羧基取代基的d-CV烷基，包括2-羧基乙基等。"酰基"指基团"C(O)R，其中R包括"d-C6-烷基"、"芳基"、"杂芳基"、"d-C6-烷基芳基"或"d-CV烷基杂芳基"。"d-CV垸基酰基"指具有酰基取代基的d-C6-垸基，包括2-乙酰基乙基等。"芳基酰基"指具有酰基取代基的芳基，包括2-乙酰基苯基等。"杂芳基酰基"指具有酰基取代基的杂芳基，包括2-乙酰基吡啶基等。"C3-Cs-(杂)环垸基酰基"指具有酰基取代基的3-8元环烷基或杂环烷基。"酰氧基"指基团一OC(O)R，其中R包括H、"d-CV烷基"、"CVC6-烯基"、"C2-CV炔基"、"C3-CV环烷基"、"杂环垸基"、"芳基"、"杂芳基"、"CVC6-烷基芳基"或"C,-CV烷基杂芳基"、"C2-C6-烯基芳基"、"C2-C6-烯基杂芳基"、"C2-CV炔基芳基"、"C2-CV炔基杂芳基"、"d-C6-烷基环垸基"、"d-CV垸基杂环烷基"。"CrCV垸基酰氧基"指具有酰氧基取代基的d-CV烷基，包括2-(乙酰氧基)乙基等。"垸氧基"指基团-O-R，其中R包括"d-C6-垸基"或"芳基"或"杂芳基"或"d-C6-垸基芳基"或"d-CV垸基杂芳基"。优选的烷氧基基团包括例如甲氧基、乙氧基、苯氧基等。"CVC6-垸基垸氧基"指具有垸氧基取代基的d-CV垸基，包括2-乙氧基乙基等。"烷氧基羰基"指基团-C(O)OR，其中R包括H、"d-C6-烷基"或"芳基"或"杂芳基"或"C,-C6-烷基芳基"或"d-cv垸基杂芳基"。"Q-CV垸基烷氧基羰基"指具有烷氧基羰基取代基的d-CV烷基、包括2-(苄氧基羰基)乙基等。"氨基羰基"指基团"C(0)NRR'，其中R、R'独立地包括氢或d-CV垸基或芳基或杂芳基或d-CV烷基芳基或CrQ-烷基杂芳基。"CVC6-垸基氨基羰基"指具有氨基羰基取代基的d-Cr烷基包括2-(二甲基氨基羰基)乙基等。"酰基氨基"指基团-NRC(O)R，，其中R、R，各自独立地是氢、"C,-C6-烷基"、"C2-C6-烯基"、"C2-CV炔基"、"C3-CV环烷基"、"杂环烷基"、"芳基"、"杂芳基"、"d-CV烷基芳基"或"d-C6-垸基杂芳基"、"CVC6-烯基芳基"、"C2-C6-烯基杂芳基"、"C2-CV炔基芳基"、"C2-C6-炔基杂芳基"、"C,-C6-烷基环烷基"、"d-CV垸基杂环烷基"。"C,-C6-烷基酰基氨基"指具有酰基氨基取代基的CrCV烷基，包括2-(丙酰基氨基)乙基等。"脲基"指基团-NRC(O)NR，R"，其中R、R，、R"各自独立地是氢、"CrCV垸基"、"C2-CV烯基"、"C2-C6-炔基"、"C3-Cr环烷基"、"杂环烷基"、"芳基"、"杂芳基"、"d-CV烷基芳基"或"CrCV烷基杂芳基"、"C2-Q-烯基芳基"、"C2-Q-烯基杂芳基"、"C2-CV块基芳基"、"C2-Q-炔基杂芳基"、"d-CV垸基环烷基"、"C,-C6-垸基杂环烷基"，以及其中R'和R"和与它们连接的氮原子一起可任选地形成3-8元杂环垸基环。"C,-C6-烷基脲基"指具有脲基取代基的d-CV垸基，包括2-(N'-甲基脲基)乙基等。"氨基甲酸酯"指基团-NRC(O)OR'，其中R、R，独立地是氢、"d-C6-烷基"、"C2-C6-烯基"、"C2-CV炔基"、"C3-CV环烷基"、"杂环垸基"、"芳基"、"杂芳基"、"C,-CV垸基芳基"或"d-CV烷基杂芳基"、"C2-CV烯基芳基"、"C2-C6-烯基杂芳基"、"C2-C6-炔基芳基"、"C2-cv炔基杂芳基"、"d-C6-烷基环垸基"、"d-cv垸基杂环烷基"。"氨基"指基团-NRR'，其中R、R'独立地是氢、"C,-CV烷基"或"芳基"或"杂芳基"或"d-C6-垸基芳基"或"d-C6-烷基杂芳基"或"环烷基"或"杂环垸基"，以及其中R'和R"和与它们连接的氮原子一起可任选地形成3-8元杂环垸基环。"CVC6-垸基氨基"指具有氨基取代基的d-C6-烷基，包括2-(l-吡咯烷基)乙基等。"铵"指带正电荷的基团-N+RR'R"，其中R、R，、R"独立地是"C,-C6-烷基"或"C,-CV烷基芳基"或"C,-C6-垸基杂芳基"或"环垸基"或"杂环烷基"，以及其中R'和R"和与它们连接的氮原子一起可任选地形成3-8元杂环烷基环。"Q-CV垸基铵"指具有铵取代基的d-C6-垸基，包括2-(l-吡咯垸基)乙基等。"卤素"指氟、氯、溴、碘原子。"磺酰氧基"指基团-OS02-R,其中R选自H、"d-CV烷基"，被卤素取代的"CrCV烷基"如-OS02-CF3、"C2-CV烯基"、"CrC6-炔基"、"03-(:8-环垸基"、"杂环烷基"、"芳基"、"杂芳基"、"d-C6-烷基芳基"或"d-C6-垸基杂芳基"、"C2-C6-烯基芳基"、"C2-CV烯基杂芳基"、"C2-CV炔基芳基"、"C2-CV炔基杂芳基"、"CVC6-烷基环烷基"、"d-C6-烷基杂环烷基"。"CVCV烷基磺酰氧基"指具有磺酰氧基取代基的d-CV垸基，包括2-(甲基磺酰氧基)乙基等。"磺酰基"指基团"-SOrR"，其中R选自H、"芳基"、"杂芳基"、"CrCV烷基"，被卤素取代的"C!-C6-烷基"如-OS02-CF3、"C2-CV烯基"、"C2-C6-炔基"、"CrCV环烷基"、"杂环垸基"、"芳基"、"杂芳基"、"Q-CV烷基芳基"或"CrC6-烷基杂芳基"、"C2-C6-烯基芳基"、"C2-C6-烯基杂芳基"、"C2-C6-炔基芳基"、"C2-CV炔基杂芳基"、"d-C6-垸基环烷基"、"Q-CV烷基杂环烷基"。"C^C6-垸基磺酰基"指具有烷基磺酰基取代基的d-C6-烷基，包括2-(甲基磺酰基)乙基等。"亚磺酰基"指基团"-S(O)-R"，其中R选自H、"d-CV垸基"，被卤素取代的"C广C6-烷基"如-OS02-CF3、"C2-C6-烯基"、"C2-C6-炔基"、"QrC8-环烷基"、"杂环垸基"、"芳基"、"杂芳基"、"CrC6-烷基芳基"或"d-C6-垸基杂芳基"、"C2-CV烯基芳基"、"C2-CV烯基杂芳基"、"C2-C6-炔基芳基"、"C2-Q-炔基杂芳基"、"d-CV烷基环垸基"、"d-CV烷基杂环烷基"。"CVC6-烷基亚磺酰基"指具有硫垸基取代基的d-CV烷基，包括2-(甲基亚磺酰基)乙基等。"硫垸基"指基团-S-R,其中R选自H、"d-CV烷基"，被卤素取代的"d-C6-烷基"如-OS02-CF3、"C2-0烯基"、"C2-CV炔基"、"C3-CV环垸基"、"杂环垸基"、"芳基"、"杂芳基"、"d-C6-烷基芳基"或"d-CV垸基杂芳基"、"C2-C6-烯基芳基"、"C2-C6-烯基杂芳基"、"C2-CV炔基芳基"、"C2-C6-炔基杂芳基"、"Q-Q-垸基环垸基"、"Q-C6-烷基杂环烷基"。优选的硫烷基包括甲基硫烷基、乙基硫烷基等。"CrC6-垸基硫烷基"指具有硫垸基取代基的d-C6-烷基，包括2-(乙基硫烷基)乙基等。"磺酰基氨基"指基团-NRS02-R，，其中各个R、R，独立地包括氢、"C,-C6-烷基"、"C2-Q-烯基"、"C2-C6-炔基"、"C3-CV环烷基"、"杂环烷基"、"芳基"、"杂芳基"、"C,-C6-垸基芳基"或"Q-C6-烷基杂芳基"、"C2-CV烯基芳基"、"C2-C6-烯基杂芳基"、"C2-CV炔基芳基"、"C2-CV炔基杂芳基"、"d-CV垸基环烷基"、"d-C6-烷基杂环烷基"。"C,-CV垸基磺酰基氨基"指具有磺酰基氨基取代基的d-C6-烷基，包括2-(乙基磺酰基氨基)乙基等。"氨基磺酰基"指基团-S02-NRR'，其中各个R、R，独立地包括氢、"d-C6-烷基"、"C2-CV烯基"、"C2-C6-炔基"、"C3-Q-环烷基"、"杂环垸基"、"芳基"、"杂芳基"、"C,-CV垸基芳基"或"CrCV烷基杂芳基"、"C2-CV烯基芳基"、"C2-CV烯基杂芳基"、"C2-CV炔基芳基"、"C2-C6-炔基杂芳基"、"d-C6-垸基环垸基"、"d-C6-垸基杂环垸基"。"CVC6-烷基氨基磺酰基"指具有氨基磺酰基取代基的CrCV烷基，包括2-(环己基氨基磺酰基)乙基等。"取代的或未取代的"除非用各个取代基的定义另行限定，上面所述的基团，如"烷基"、"烯基"、"炔基"、"芳基"和"杂芳基"等基团可任选地被l-5个选自以下基团的取代基取代"C,-C6-烷基"、"C2-C6-烯基"、"CrC6-炔基"、"环烷基"、"杂环垸基"、"d-C6-烷基芳基"、"d-C6-垸基杂芳基"、"d-CV垸基环垸基"、"d-C6-烷基杂环垸基"、"氨基"、"铵"、"酰基"、"酰氧基"、"酰基氨基"、"氨基羰基"、"垸氧基羰基"、"脲基"、"芳基"、"氨基甲酸酯"、"杂芳基"、"亚磺酰基"、"磺酰基"、"垸氧基"、"硫垸基"、"卤素"、"羧基"、三卤甲基、氰基、羟基、巯基、硝基、等等。或者，所述的取代也可以包含其中相邻取代基发生环化的情况，特别是当涉及邻近的官能取代基时，因此形成如内酰胺、内酯、环状酸酑，还有通过封闭环形成的縮醛、硫縮醛、醛縮胺作为例如保护基的情况。"药学上可接受的阳离子盐或复合物"被用来定义这样的盐碱金属盐(如钠和钾)、碱土金属盐(如钙或镁)、铝盐、铵盐和与有机胺形成的盐，这些有机胺如甲胺、二甲胺、三甲胺、乙胺、三乙胺、吗啉、N-Me-D葡糖胺、N，N，-二(苯基甲基)-l,2-乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、N-甲基吗啉、哌啶、苄脱品(N，N'-二苄基乙二胺)、胆碱、乙二胺、麦格鲁明(N-甲基葡糖胺)、苯乙苄胺(N-苯基苯乙胺)、二乙胺、哌嗪、三丁醇胺(2-氨基-2-羟基甲基-l,3-丙二醇)、普鲁卡因以及式-NR,R，,R"所示的胺，其中R、R，、R"独立地是氢、垸基或苄基。特别优选的盐是钠盐和钾盐。"药学可接受的盐或复合物"指如下定义的本发明的化合物的盐或复合物，它们保留了所需的生物学活性。这些盐的例子包括但不限于与无机酸(如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸等)形成的酸加成盐；与有机酸(如乙酸、草酸、酒石酸、琥珀酸、苹果酸、富马酸、马来酸、抗坏血酸、苯甲酸、单宁酸、4,4，-亚甲基双(3-羟基-2萘酸)、海藻酸、聚谷氨酸、萘磺酸、萘二磺酸、和聚半乳糖醛酸)形成的酸加成盐。所述的化合物也可以本领域己知的药学上可接受的季盐给药，特别包括式-NR,R',R"+Z-所示的季盐给药，其中R、R'、R"独立地是氢、垸基或苄基、"CrCV烷基"、"C2-C6-烯基"、"C2-Q-炔基"、"d-CV烷基芳基"、"CrC6-烷基杂芳基"、环烷基、杂环烷基，Z是抗衡离子，包括氯离子、溴离子、碘离子、-O-垸基离子、对苯磺酸离子、甲磺酸离子、硫酸离子或羧酸离子(如苯甲酸、琥珀酸、乙酸、乙醇酸、马来酸、苹果酸、富马酸、柠檬酸、酒石酸、抗坏血酸、肉桂酸、扁桃酸和二苯基乙酸离子)。"药学活性衍生物"指任何化合物，当它们被给予接受者时能够直接或间接提供在此揭示的活性。根据式I的化合物的"异构体"只是那些其中R2和域RQ是氢，并呈现式(Ia)和(Ib)的化合物。"对映体过量"(ee)指通过不对称合成，即涉及非消旋的起始材料和/或试剂或包含至少一个对映选择性步骤的合成得到的产物，藉以产生一个对映体的超量至少为52%ee。芳香化酶抑制剂指抑制芳香化酶和以此降低雌二醇浓度的药物。优选的芳香化酶抑制剂包括例如阿那曲唑(anastrozole)、来曲唑(letrozole)、伏罗唑vorozole和伊西美坦(exemestane)。"雌激素受体调节剂(SERM)"指通过占用细胞上的雌激素受体而阻碍雌激素活动的药物。SERMs也包括雌激素受体e拮抗剂和雌激素受体e激动剂。优选的SERMs包括例如它莫西酚(Tamoxifen)、雷洛昔芬(raloxifene)。"GnRH拮抗剂"指合成的GnRH类似物，这些药物可以竞争性地阻滞位于促性腺激素细胞浆膜表面的垂体GnRH受体，诱导快速、可逆的促性腺激素分泌的抑制作用。优选的GnRH拮抗剂包括例如西曲瑞克(Cetrorelix)、加尼瑞克(ganirelix)。"GnRH激动剂"是天然GnRH经改造的十肽，这些药物通过持续接触使脑下垂体GnRH受体脱敏，对垂体-卵巢轴造成一种初始刺激，继而使循环血清中促性腺激素浓度下降和卵巢功能的抑制。优选的GnRH激动剂包括例如布舍瑞林醋酸盐(BuserelinAcetate)、那法瑞林(Nafarelin)、亮丙瑞林(leuprolide)、曲普瑞林(Triptolerin)、戈舍瑞林(Goserelin)。"PI3K抑制剂"指抑制磷酸肌醇3-激酶(PI3K)活性的化合物、多肽或蛋白。当PI3K酶受到抑制时，PI3K不能发挥酶活性、生物学和/或药理学作用。在一个实施方案中，a-PI3K的活性受到抑制。在另一个实施方案中，e-PI3K的活性受到抑制。在另一个实施方案中，Y-PI3K的活性受到抑制。在另一个实施方案中，S-PI3K的活性受到抑制。这种抑制活性可由本领域熟知的方法或动物模型测定。在一个实施方案中，PBK抑制剂是选自式(i)、(n)、(m)、(iv)、(v)、(vi)、(vn)和(vm).的化合物。"黄体酮受体调节剂(SPRMs)":孕激素受体，是核受体总科的一员，是在女性生殖中起到关键作用的孕激素的受体。选择性黄体酮受体调节剂，根据其作用部位不同，可以有激动、拮抗和部分(混合)激动/拮抗活性的药物。优选的SPRM包括例如asoprisnil。本发明的第一方面是提供一种治疗和/预防子宫内膜异位症个体的方法，包括给予治疗有效量的PI3K抑制剂。在一个优选的方案中，该个体是女人。第二方面，本发明涉及一种治疗和/或预防子宫内膜异位症的方法，通过在使用PI3K抑制剂时，序贯或联合采用激素抑制剂(例如GnRH拮抗剂、GnRH激动剂、芳香化酶抑制剂、黄体酮受体调节剂、雌激素受体调节剂)治疗。第二次或以后给药的治疗有效量，可以使用和初始或以前给予该个体的相同的剂量、更少的剂量或更多的剂量。第二次或以后给药，可以在子宫内膜异位症或相关症状复发时或复发前。"复发(rdapse)"或"又发(reoccurrence)"被定义为包括子宫内膜异位症一个或多个症状出现。第三方面，本发明涉及一种子宫内膜异位症相关性雌性不育症的治疗方法，包括给予治疗有效量的PI3K，可单独给药或与受胎药联合使用。在一个实施方式中，序贯或联合治疗方案通过抑制内分泌细胞将病灶最小化。本发明的第四方面，在于一种药物组合物，含有PI3K抑制剂、激素抑制剂(例如GnRH拮抗剂、GnRH激动剂、芳香化酶抑制剂、黄体酮受体调节剂、雌激素受体调节剂)和药学上可接受的赋形剂。本发明的第五方面，在于PI3K抑制剂在制备治疗和/或预防子宫内膜异位症的药物中的应用。此处所用的"预防"一词，应该理解为部分或完全预防、抑制、减轻或逆转子宫内膜异位症的一个或多个症状或病因。提出一个子宫内膜异位症疾病进展的模型并据此预测，病灶从对内分泌干预有反应的良性炎症性病灶进展到激素介入对激素部分或全部无反应的病灶，除了炎症途径外，还包括上游调控的存活途径。因此，在一个实施方式中，PI3K抑制剂可以干涉子宫内膜异位症的存活途径。本发明的第六方面涉及PI3K抑制剂，和激素抑制剂(例如GnRH拮抗剂、GnRH激动剂、芳香化酶抑制剂、黄体酮受体调节剂、雌激素受体调节剂)与药学上可接受的载体一起，在制备治疗和/或预防子宫内膜异位症的药物中的应用。PI3K抑制剂和激素抑制剂(例如GnRH拮抗剂、GnRH激动剂、芳香化酶抑制剂、黄体酮受体调节剂、雌激素受体调节剂)一起使用的方式可以是序贯使用或联合使用PI3K抑制剂和激素抑制剂。本发明的第七方面涉及PI3K抑制剂，单独或联合其他药物在制备治疗子宫内膜异位症相关性不孕症的药物中的应用。本发明的第八方面涉及使用PI3K抑制剂治疗子宫内膜异位症。特别地，如果想要治疗或治愈子宫内膜异位症相关性不孕症，可以使用天然高纯度的或者重组形式的治疗不孕症的药物例如生物活性人绒毛膜促性腺激素(hCG)、黄体形成素(LH)或卵泡雌激素(FSH)。这些分子及其制备在欧洲专利申请EP160,699、EP211,894和EP322,438中都有描述。本发明的药物组合物可以通过多种途径给药，包括口服、直肠、透皮、皮下、静脉、肌肉和鼻腔。口服给药的组合物可以采用大包装液体溶液、悬浮液或大包装药粉的形式。然而，更普遍地，该组合物是以单位剂型存在以便精确给药。"单位剂型"指在物理上分开的单位，适于给人或其它哺乳动物单一剂量使用，每个单位含有计算好了能够产生预期治疗效果的预先确定量的活性物质和适合的药学上的赋形剂。典型的单位剂型包括液体组合物的预装的、预先测定的安瓿或注射剂，或固体组合物的丸剂、片剂、胶囊等。在这样的组合物中，PI3K抑制剂通常为小量成分(约0.1-50重量％，优选大约1-40%)，其余为不同的载药媒介或载体和有助于形成预期剂型的加工助剂。适合口服给药的液体剂型可以包括适合的水相或非水相载体，含缓冲液、悬浮剂和分散剂、色素和增味剂等。固体剂型可以包括，例如，任何下列成分，或具有类似性质的化合物，粘合剂诸如微晶纤维素、黄芪胶或明胶；赋形剂诸如淀粉或乳糖，分散剂如褐藻酸，Primogel或玉米淀粉；润滑剂如硬脂酸镁；助流剂如胶体二氧化硅；甜味剂如蔗糖或糖精；或增味剂如薄荷、甲基水扬酸或桔子香精。注射用组合物通常是基于注射用无菌盐水或磷酸缓冲液盐或其它现有技术已知的注射用载体。如上所述，PI3K抑制剂在这样的组合物中，常常是小量成分，通常约为0.05-10重量%，其余为注射用载体等。上述用于口服或注射组合物的成分只是代表性的。进一步的材料和加工技术等见Part5ofiemz'wgtora尸/iormacew^ca/Scz'e"cas,20thEdition,2000，MarckPublishingCompany,Easton,Pennsylvania所述，结合在此作为参考。本发明的化合物也可以持续释放的形式给药或从持续释放药物输送系统给药。代表性的持续释放材料的叙述也可见上述iemz'"gtowS尸/^A"ma-ceWca/<Sa'e"c"。"药学可接受的"定义是指包括任何载体，这些载体不影响活性成分的生物学活性，并且对需要给药的宿主没有毒性。例如，对于注射给药，PI3K抑制剂可以在诸如盐、葡萄糖溶液、血清白蛋白和林格氏液(Ringer'ssolution)中制成注射用单位剂型。对于注射(例如静脉、皮下或肌肉)给药，PI3K抑制剂可以与药学可接受的注射用载体(例如水、盐、葡萄糖溶液)和维持渗透压的添加剂(如甘露醇)或化学稳定剂(如防腐剂和缓冲剂)一起制成溶液、悬浊液、乳液或冻干粉。制剂釆用通用技术灭菌。PI3K抑制剂治疗有效量是多种可变量的作用，包括抑制剂的类型、抑制剂和PI3K的亲和力、PI3K抑制剂所表现的任何残存的细胞毒性、给药途径或患者的临床状态。"治疗有效量"是给药时，PI3K抑制剂对PI3K所产生抑制作用的量。给一个个体所使用的剂量，单剂量或者多剂量，将有所不同，与多种因素有关，包括PI3K抑制剂的药代动力学特征、给药途径、患者状态和特征(性别、年龄、体重、健康和身高)，症状严重程度、同时的治疗、治疗的频率和想要达到的效果。对确定给药剂量的调整和使用，以及对一个个体PI3K抑制作用的体外和体内检测方法，在技术人员的能力范围。PI3K抑制剂可以是式(1)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>所述化合物公开于WO04/007491(AppliedResearchSystemsARSHoldingNV)，被描述特别用于治疗自身免疫性疾病和/或炎症性疾病、心血管疾病、神经退行性疾病、细菌或病毒感染、肾病、血小板聚集、癌症、抑制综合征、移植物排斥或肺损伤。所述的式(I)化合物及其几何异构体、其对映体、非对映体及其外消旋的光学活性形式、以及药学上可接受的盐和药学活性衍生物。式(I)中的取代基定义如下-A是未取代的或取代的5-8元杂环基团或未取代的或取代的碳环基团。所述的碳环基团可以与未取代的或取代的芳基、未取代的或取代的杂芳基、未取代的或取代的环烷基或未取代的或取代的杂环烷基稠和。这样的杂环或碳环基团包括芳基、杂芳基、环垸基和杂环烷基，包括苯基、菲基、环戊基、环己基、降冰片基、吡咯烷、哌啶、哌嗪、l-甲基哌嗪、吗啉、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2，5-噁二唑基、1,3,4-噁二哇基、1,3,4-三嗪基、1,2,3-三嗪基、苯并呋喃基、[2,3-二氢]苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并三唑基、异苯并三唑基、吲哚基、异吲哚基、3H-n引哚基、苯并咪唑基、咪唑并[l,2-a]吡啶基、苯并噻唑基、苯并噁唾基、喹嗪基、喹唑啉基、2,3-二氮杂萘基、喹喔啉基、噌啉基、2，3-二氮杂萘基、吡啶并[3,4-b]吡啶基、吡啶并[3,2-b]吡啶基、吡啶并[4,3-b]吡啶基、喹啉基、异喹啉基、四唑基、5,6,7,8-四氢喹啉基、5,6,7,8-四氢喹啉基、嘌呤基、喋啶基、咔唑基、吨基或苯并喹啉基。杂环或碳环基团A的其他例子包括未取代的或取代的间二氧杂环戊烯基、未取代的或取代的二噁英、未取代的或取代的二氢呋喃、未取代的或取代的(二氢)呋喃基、未取代的或取代的(二氢)噁嗪基、未取代的或取代的噁嗪酰基、未取代的或取代的吡啶基、未取代的或取代的异噁唑基、未取代的或取代的噁唑基、未取代的或取代的(二氢)萘基、未取代的或取代的嘧啶基、未取代的或取代的三嗪基、未取代的或取代的咪唑基、未取代的或取代的吡嗪基、未取代的或取代的噻唑基、未取代的或取代的噻二唑基、未取代的或取代的噁二唑基。X是S、O或NH，优选S。Y1和Y2各自独立地选自S、O或-NH，优选O。Z是S或O，优选O。R1选自H、CN、羧基、酰基、d-CV烷氧基、卤素、羟基、酰氧基、未取代的或取代的Q-C6-垸基羧基、未取代的或取代的d-CV垸基酰氧基、未取代的或取代的d-C6-垸基垸氧基、烷氧基羰基、未取代的或取代的cvcv垸基烷氧基羰基、氨基羰基、未取代的或取代的C,-CV烷基氨基羰基、酰基氨基、未取代的或取代的d-CV烷基酰基氨基、脲基、末取代的或取代的Q-C6-烷基脲基、氨基、未取代的或取代的d-CV烷基氨基、铵、磺酰氧基、未取代的或取代的CrC6-烷基磺酰氧基、磺酰基、未取代的或取代的d-C6-烷基磺酰基、亚磺酰基、未取代的或取代的C,-C6-烷基亚磺酰基、硫垸基、未取代的或取代的CrC6-垸基硫烷基、磺酰基氨基、未取代的或取代的C,-C6-烷基磺酰基氨基和氨基甲酸酯。在一个具体的实施方案中W是H。f选自H、卤素、酰基、氨基、未取代的或取代的d-C6-垸基、未取代的或取代的C2-Q-烯基、未取代的或取代的C2-C6-炔基、未取代的或取代的CpC6-烷基羧基、未取代的或取代的C,-C6-烷基酰基、未取代的或取代的CrC6-垸基烷氧基羰基、未取代的或取代的C,-C6-烷基氨基羰基、未取代的或取代的Q-Q-烷基酰氧基、未取代的或取代的d-CV烷基酰基氨基、未取代的或取代的CrC6-烷基脲基、未取代的或取代的d-C6-烷基氨基甲酸酯、未取代的或取代的CrC6-垸基氨基、未取代的或取代的Q-C6-垸基烷氧基、未取代的或取代的d-CV烷基硫垸基、未取代的或取代的d-CV垸基亚磺酰基、未取代的或取代的d-CV烷基磺酰基、未取代的或取代的d-C6-烷基磺酰基氨基芳基、未取代的或取代的芳基、未取代的或取代的C3-CV环烷基或杂环烷基、未取代的或取代的d-C6-垸基芳基、未取代的或取代的C2-C6-烯基芳基、未取代的或取代的C2-CV炔基芳基、羧基、氰基、羟基、d-CV烷氧基、硝基、酰基氨基、脲基、磺酰基氨基、硫垸基和磺酰基。N是选自0、l或2的整数，优选n是0或l，更优选n=0。按照本发明的一个具体实施方案，R'和W都是H。在本发明的再一个具体的实施方案中，X是S,￥1和￥2都是0，1^和112如上定义，n是0。在一个实施方案中，PI3K抑制剂是式(II)的噻唑烷酮-乙烯基稠合的-苯衍生物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>A选自未取代的或取代的间二氧杂环戊烯、未取代的或取代的二噁英、未取代的或取代的二氢呋喃、未取代的或取代的(二氢)呋喃基、未取代的或取代的(二氢)噁嗪基、未取代的或取代的噁嗪酰基(oxazinoyl)、未取代的或取代的吡啶基、未取代的或取代的异噁唑基、未取代的或取代的噁唑基、未取代的或取代的(二氢)萘基、未取代的或取代的嘧啶基、未取代的或取代的三唑基、未取代的或取代的咪唑基、未取代的或取代的吡嗪基、未取代的或取代的噻唑基、未取代的或取代的噻二唑基或未取代的取代的噁二唑基。W选自H、卤素、酰基、氨基、未取代的或取代的CrC6-烷基、未取代的或取代的C2-Q-烯基、未取代的或取代的C2-Q-炔基、未取代的或取代的CrCV烷基羧基、未取代的或取代的d-C6-烷基酰基、未取代的或取代的Q-C6-烷基垸氧基羰基、未取代的或取代的d-C6-垸基氨基羰基、未取代的或取代的d-C6-烷基酰氧基、未取代的或取代的Q-C6-烷基酰基氨基、未取代的或取代的C,-C6-垸基脲基、未取代的或取代的d-C6-烷基氨基甲酸酯、未取代的或取代的d-C6-垸基氨基、未取代的或取代的d-CV烷基烷氧基、未取代的或取代的C,-C6-烷基硫烷基、未取代的或取代的d-CV垸基亚磺酰基、未取代的或取代的CrC6-垸基磺酰基、未取代的或取代的C,-CV垸基磺酰基氨基芳基、未取代的或取代的芳基、未取代的或取代的C3-Q-环烷基或杂环烷基、未取代的或取代的d-CV烷基芳基、未取代的或取代的C2-CV烯基芳基、未取代的或取代的CrCV炔基芳基、羧基、氰基、羧基、CrCV垸氧基、硝基、酰基氨基、脲基、磺酰基氨基、硫烷基和磺酰基。在另一个实施方案中，Pi3K抑制剂是式(n，)噻唑垸酮-乙烯基稠合的-苯衍生物。式(n)-(VI)化合物及其合成见WO04/007491(AppliedResearchSystemsARSHoldingN.V.)的描述。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>以及其几何异构体、其作为对映体、非对映体及其外消旋的光学活性形式、以及药学上可接受的盐和药学活性衍生物，其中Y1、Z、R1、f定义如上并且n是0或l。在一个具体的实施方案中，R'是未取代的或取代的d-CV烷基、未取代的或取代的C,-CV垸基芳基、未取代的或取代的芳基、未取代的或取代的C3-Q-环烷基或杂环烷基、未取代的或取代的C2-C6-垸基-芳基、未取代的或取代的C2-CV烯基-芳基、未取代的或取代的C2-C6-炔基芳基。在另一个优选的实施方案中，yi是o。在另一个实施方案中，Pi3K抑制剂是式(m)的噻唑烷酮-乙烯基稠合的-苯衍生物以及其几何异构体、其作为对映体、非对映体及其外消旋的光学活性形式、以及药学上可接受的盐和药学活性衍生物，其中R1、W定义如上(虚线代表任选地存在双键)。在另一个实施方案中，PI3K抑制剂是式(IV)、(V)和(VI)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>R'选自氢、卤素、氰基、CrCV垸基、Q-CV垸氧基、酰基、垸氧基羰基，W如上定义。在一个具体的实施方案中，是氨基。在另一个实施方案中，PI3K抑制剂是式(I')的化合物，其中W和Y"如上定义，W选自O、S或-NR3,其中RS是H或未取代的或取代的C,-CV垸基。在一个优选的实施方式中，R1是未取代的或取代的CVC4-烷基或未取代的或取代的d-C5-烯基、羧基、氰基、d-C4-垸氧基、硝基、酰基胺基、脲基。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>本发明化合物特别包括这些5-(l,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基亚甲基)-l,3-噻唑烷-2,4-二酮5-(l，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基亚甲基)-2-硫代-l,3-噻唑垸-4-酮5-(2，3-二氢-l,4-苯并二噁英-6-基亚甲基)-l,3-噻唑烷-2，4-二酮5-(2,3-二氢-l-苯并呋喃-5-基亚甲基)-l,3-噻唑垸-2，4-二酮5-[(7-甲氧基-l,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)亚甲基]-l,3-噻唑烷-2,4-二酮5-[(9,10-二氧代-9，10-二氢蒽-2-基)亚甲基]-l,3-噻唑烷-2,4-二酮(5-[(2，2-二氟-l，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)亚甲基]-l,3-噻唑垸-2,4-二酮(52)-5-(1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-基亚甲基)-1,3-噻唑垸-2,4-二酮5-(l-苯并呋喃-5-基亚甲基)-l，3-噻唑垸-2,4-二酮5-[(4_甲基斗氧代-3，4-二氢-2H-l,4-苯并噁嗪-6-基)亚甲基]-1，3-噻唑烷-2,4-二酮5-(〗,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基亚甲基)-2-亚氨基-〗,3-噻唑垸-4-酮5-喹啉-6-基亚甲基-噻唑烷-2,4-二酮5-喹啉-6-基亚甲基-2-硫代-噻唑垸-4-酮2-亚氨基-5-喹啉-6-基亚甲基-噻唑烷-4-酮5-(3-甲基-苯并[d]异噁唑-5-基亚甲基)-噻唑烷-2,4-二酮5-(4-苯基-喹唑啉-6-基亚甲基)-噻唑垸-2，4-二酮5-(4-二甲基氨基-喹唑啉-6-基亚甲基)-噻唑垸-2,4-二酮5-[(4-氨基喹唑啉-6-基)亚甲基]-l,3-噻唑垸-2,4-二酮5-[(4-哌啶-l-基喹唑啉-6-基)亚甲基]-l,3-噻唑烷-2,4-二酮5-[(4-吗啉-4-基喹唑啉-6-基)亚甲基]-l,3-噻唑烷-2，4-二酮5-{[(4-苄基氨基)喹唑啉-6-基)亚甲基}-1,3-噻唑垸-2,4-二酮5-{[(4-二乙基氨基)喹唑啉-6-基)亚甲基}-1,3-噻唑垸-2，4-二酮5-({4-[(吡啶-2-基亚基)氨基]喹唑啉-6-基}亚甲基)-1,3-噻唑烷-2,4-二酮5-({4-[(吡啶-3-基亚基)氨基]喹唑啉-6-基}亚甲基)-1,3-噻唑垸-2,4-二酮1-{6-[(2，4-二氧代-1,3-亚噻唑垸-5-亚基)甲基]喹唑啉-4-基}哌啶-3-羧酸乙酯1-{6-[(2,4-二氧代-1，3-亚噻唑烷-5-亚基)甲基]喹唑啉-4-基}哌啶-4-羧酸乙酯1-{6-[(2,4-二氧代-1，3-亚噻唑烷-5-亚基)甲基]喹唑啉-4-基}丄-脯氨酸叔丁酯5-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基]亚甲基}-1,3-噻唑垸-2,4-二酮5-{[4-(4-嘧啶-2-基哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基]亚甲基}-1,3-噻唑垸-2，4-二酮5-({4-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-基)喹唑啉-6-基]亚甲基}-1，3-噻唑垸-2，4-二酮5-{[4-(4-节基哌啶-1-基)喹唑啉-6-基]亚甲基}-1,3-噻唑烷-2,4-二酮5-({4-[4-(2-苯基乙基)哌锭-1-基)喹唑啉-6-基]亚甲基}-1，3-噻唑垸-2,4-二酮5-{[4-(4-甲基哌啶-1-基)喹唑啉-6-基]亚甲基}-1,3-噻唑垸-2,4-二酮5-{[4-(4-羟基哌啶-1-基)喹挫啉-6-基]亚甲基}-1，3-噻唑烷-2,4-二酮l-[6-(2,4-二氧代-噻唑烷-5-亚基甲基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-4-羧酸l-[6-(2,4-二氧代-噻唑烷-5-亚基甲基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-3-羧酸1-[6-(2,4-二氧代-噻唑垸-5-亚基甲基)-喹唑啉-4-基]-哌啶-2-羧酸5-(4-甲基氨基-喹唑啉-6-基亚甲基)-噻唑烷-2,4-二酮5-(4-甲氧基-喹唑啉-6-基亚甲基)-噻唑烷-2，4-二酮2-亚氨基-5-(4-甲基氨基-喹唑啉-6-基亚甲基)-噻唑垸-4-酮2-亚氨基-5-(4-哌啶基-喹唑啉-6-基亚甲基)-噻唑垸-4-酮2-亚氨基-5-(4-二甲基氨基-喹唑啉-6-基亚甲基)-噻唑烷-4-酮5-(2-甲基—2H-苯并三唑-5-基亚甲基)-噻唑烷-2,4-二酮5-(2-甲基-3H-苯并三唑-5-基亚甲基)-噻唑垸-2，4-二酮5-(2-乙基-3H-苯并三唑-5-基亚甲基)-噻唑垸-2,4-二酮5-([l-(4-苯基丁基)-lH-苯并咪唑-6-基]亚甲基卜l，3-噻唑烷-2，4-二酮5-[(l-丙-2-炔-l-基-lH-苯并咪唑-6-基]亚甲基卜l,3-噻唑垸-2,4-二酮5_[(1_{2-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}-111-苯并咪唑-6-基]亚甲基}-1,3-噻唑垸-2,4-二酮5-((l-[2-(4-羟基苯基)乙基]-lH-苯并咪唑-6-基]亚甲基卜l,3-噻唑烷-2,4-二酮4-{6-[(2,4-二氧代-1,3-噻唑烷-5-亚基)甲基]-111-苯并咪唑-1-基}环己烷羧酸甲酯5-({1-[2-(5-甲氧基-1^吲哚-3-基)乙基]-111-苯并咪唑-6-基}亚甲基)-1,3-噻唑烷-2，4-二酮5-((l-[(l-甲基-lH-吡唑-4-基)甲基]-lH-苯并咪唑-6-基]亚甲基卜l,3-噻唑垸-2,4-二酮5-(0-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]-lH-苯并咪唑-6-基]亚甲基)-l,3-噻唑垸-2,4-二酮5^1-[2-(4-苯氧基苯基)乙基]-lH-苯并咪唑-6-基]亚甲基卜l，3-噻唑垸-2,冬二酮5-(U-[4-(三氟甲基)苯基]-lH-苯并咪唑-6-基]亚甲基)-l,3-噻唑垸-2,4-二酮4-(6-[(2,4-二氧代-l,3-噻唑烷-5-亚基)甲基]-lH-苯并咪唑-l-基)环己烷羧酸5-[(l-异丁基-lH-苯并咪唑-6-基)亚甲基]-l，3-噻唑垸-2,4-二酮5-(U-[2-(l,3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基)乙基]-lH-苯并咪唑-6-基)亚甲基)-l,3-噻唑垸-2,4-二酮5-(U-[2-(2-苯氧基苯基)乙基]-lH-苯并咪唑-6-基〉亚甲基)-l,3-噻唑烷-2,4-二酮5-([l-(3,3-二苯基丙基)-lH-苯并咪唑-6-基)亚甲基)-l,3-噻唑垸-2,4-二酮5-Ul-(2-甲氧基苄基)-lH-苯并咪唑-6-基〉亚甲基)-l，3-噻唑烷-2,4-二酮5-([l-(3-呋喃基甲基)-lH-苯并咪唑-6-基〉亚甲基)-l,3-噻唑烷-2,4-二酮5-[(l-丙基-lH-苯并咪唑-6-基)亚甲基)-l，3-噻唑垸-2,4-二酮5-喹喔啉-6-基亚甲基-噻唑垸-2，4-二酮5_喹喔啉-6-基亚甲基-2-硫代-噻唑烷-4-酮2-亚氨基-5-喹喔啉-6-基亚甲基-噻唑垸-4-酮5-苯并噻唑-6-基亚甲基-噻唑烷-2，4-二酮5-(3-甲基-苯并呋喃-5-基亚甲基)-噻唑烷-2,4-二酮5-(2-溴-3-甲基-苯并呋喃-5-基亚甲基)-噻唑垸-2,4-二酮5-(3-溴-苯并呋喃-5-基亚甲基)-噻唑垸-2,4-二酮3-[5-(2，4-二氧代-噻唑烷-5-亚基甲基)-苯并呋喃-3-基]-丙烯酸乙酯3-[5-(2，4-二氧代-噻唑垸-5-亚基甲基)-苯并呋喃-3-基]-丙烯酸5-[3-(3-氧代-3-哌啶-l-基-丙烯基)-苯并呋喃-5-基亚甲基]-噻唑垸-2,4-二酮1-((3-{5-[(2，4-二氧代-1，3-噻唑垸-5-亚萄甲基]-1-苯并呋喃-3-基}丙-2-烯酰基)脯氨酸甲酯1-((3-{5-[(2,4-二氧代-1，3-噻唑垸-5-亚基)甲基]-1-苯并呋喃-3-基}丙-2-烯酰基)-0-脯氨酸甲酯(5-({3-[(3-氧代-3-吡咯垸-1-基丙-1-烯-1-萄-1-苯并呋喃-5-基}亚甲基)-1，3-噻唑垸-2,4-二酮5_({3-[3-吗啉-4-基-3-氧代丙小烯-1-基]-1-苯并呋喃-5-基}亚甲基)-1,3-噻唑烷-2,4-二酮1-(3-{5-[(2,4-二氧代-1，3-噻唑烷-5-亚基)甲基]-1-苯并呋喃-3-基}丙-2-烯酰基)丄-脯氨酸甲酯N-环己基-3-(5-[(2,4-二氧代-l,3-噻唑烷-5-亚基)甲基]-l-苯并呋喃-3-基)-N-甲基丙烯酰胺3-(5-[(2,4-二氧代-l,3-噻唑烷-5-亚基)甲基]-l-苯并呋喃-3-基)-N-乙基-N-(2-羟基乙基)丙烯酰胺N-环丁基-3-(5-[(2,4-二氧代-l,3-噻唑垸-5-亚基)甲基]-l-苯并呋喃-3-基)丙烯酰胺5-({3-[3-氮杂环丁垸-1-基-3-氧代丙-1-烯-1-萄-1-苯并呋喃-5-基}亚甲基)-1,3-噻唑烷-2,4-二酮5-((3-[3-(l,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-3-氧代丙-l-烯-l-基]-l-苯并呋喃-5-基)亚甲基)-l,3-噻唑烷-2,4-二酮5-({3-[3-氮杂环庚烷-1-基-3-氧代丙-1-烯-1-基]-1-苯并呋喃-5-基}亚甲基)-1,3-噻唑垸-2,4-二酮3-(5-[(2,4-二氧代-l，3-噻唑垸-5-亚基)甲基]-l-苯并呋喃-3-基》-N-哌啶-l-基丙烯酰胺3-(5-[(2，4-二氧代-l，3-噻唑垸-5-亚基)甲基]-l-苯并呋喃-3-基卜N-(吡啶-3-基亚基)丙烯酰胺N-环己基-3-{5-[(2，4-二氧代-1,3-噻唑烷-5-亚基)甲基]-1-苯并呋喃-3-基}丙烯酰胺5-({3-[3-(4-甲基哌嗪小基)-3-氧代丙-1-烯-1-基]-1-苯并呋喃-5-基}亚甲基)-1,3-噻唑烷-2，4-二酮N-环庚基-3-{5-[(2,4-二氧代-1,3-噻唑垸-5-亚基)甲基]-1-苯并呋喃-3-基}丙烯酰胺5-({3-[3-(2，5-二氢-111-吡咯-1-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基]-1-苯并呋喃-5-基}亚甲基)-1,3-噻唑烷-2,4-二酮N-环戊基-3-{5-[(2,4-二氧代-1,3-噻唑垸-5-亚基)甲基]-1-苯并呋喃-3-基}丙烯酰胺3-[5-(2,4-二氧代-噻唑垸-5-亚基甲基)-苯并呋喃-3-基]-丙酸乙酯3-[5-(2,4-二氧代-噻唑垸-5-亚基甲基)-苯并呋喃-3-基]-丙酸5-[3-(3-氧代-3-哌啶-1-基-丙基)-苯并呋喃-5-亚基甲基]-噻唑垸-2,4-二酮6-(2,4-二氧代-噻唑垸-5-亚基甲基)-2,3-二氢-苯并[l，4]噁嗪-4-羧酸叔丁酯5-(3，4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-基亚甲基)-噻唑垸-2,4-二酮5-(4-苯甲酰基-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-基亚甲基)-噻唑烷-2，4-二酮5-(4-乙酰基-3,4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基亚甲基)-噻唑垸-2,4-二酮6-(2,4-二氧代-噻唑烷-5-亚基甲基)-苯并[1，4]噁嗪-4-羧酸叔丁酯[6-(2，4-二氧代-噻唑烷-5-亚基甲基)-3-氧代-2，3-二氢-苯并[l,4]噁嗪-4-基]-乙酸甲酯N-节基-2-[6-(2,4-二氧代-噻唑烷-5-亚基甲基)-3-氧代-2,3-二氢-苯并[l,4]噁嗪-4-基]-乙酰胺5-(4-丁基-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-基亚甲基)-噻唑烷-2,4-二酮5-(4-节基-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-基亚甲基)-噻唑烷-2,4-二酮5-(2-氯-苯并呋喃-5-亚基甲基)-噻唑烷-2,4-二酮5-(3-氨基-苯并[d]异噁唑-5-基亚甲基)-噻唑垸-2，4-二酮5-(3-苯基乙炔基-苯并呋喃-基亚甲基)-噻唑烷-2,4-二酮5-苯并[1,2,5]噻二唑-5-基亚甲基)-噻唑烷-2,4-二酮5-苯并[1,2,5]噁二唑-5-基亚甲基)-噻唑垸-2,4-二酮5-(2-甲基-苯并呋喃-6-基亚甲基)-噻唑烷-2,4-二酮5-(2-羧甲基-苯并呋喃-6-基亚甲基)-噻唑烷-2,4-二酮5-(3-溴-2-氟-2，3-二氢-苯并呋喃-6-基亚甲基)-噻唑垸-2,4-二酮5-(2-氟-苯并呋喃-6-基亚甲基)-噻唑烷-2,4-二酮。式(I)-(VI)的合成详见WO04/007491的描述。在另一个实施方式中，PI3K抑制剂是式(VII)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>A和X定义如上。在一个优选的实施方式中，A是杂环基。X是S、0或-NI^,优选S。RS是H或任选地取代的d-C6-烷基。Y是S或O,优选O。R1选自H、CN、羧基、酰基、任意取代的CKV烷氧基、卤基、羟基、酰氧基、未取代的或取代的d-C6-垸基羧基、未取代的或取代的CrCV烷基酰氧基、未取代的或取代的CVC6-垸基烷氧基、垸氧基羰基、未取代的或取代的d-C6-烷基烷氧基羰基、氨基羰基、未取代的或取代的cvcv垸基氨基羰基、酰基氨基、未取代的或取代的d-CV烷基酰基氨基、脲基、未取代的或取代的C,-CV垸基脲基、氨基、未取代的或取代的C,-CV烷基氨基、铵、磺酰氧基、未取代的或取代的C,-C6-烷基磺酰氧基、磺酰基、未取代的或取代的Q-Q-烷基磺酰基、亚磺酰基、未取代的或取代的d-C6-垸基亚磺酰基、硫烷基、未取代的或取代的C!-C6-垸基硫烷基、磺酰基氨基、未取代的或取代的d-CV烷基磺酰基氨基和氨基甲酸酯。优选地，R"是H。W选自H、卤素、酰基、氨基、未取代的或取代的d-CV烷基、未取代的或取代的(VQ-烯基、未取代的或取代的C2-C6-炔基、未取代的或取代的d-CV烷基羧基、未取代的或取代的Q-CV垸基酰基、未取代的或取代的CVC6-烷基垸氧基羰基、未取代的或取代的d-C6-垸基氨基羰基、未取代的或取代的C,-CV烷基酰氧基、未取代的或取代的C,-C6-烷基酰基氨基、未取代的或取代的CrCV烷基脲基、未取代的或取代的d-CV烷基氨基甲酸酯、未取代的或取代的CrC6-垸基氨基、未取代的或取代的C,-C6-烷基烷氧基、未取代的或取代的CrCV烷基硫垸基、未取代的或取代的d-C6-烷基亚磺酰基、未取代的或取代的c,-cv烷基磺酰基、未取代的或取代的C,-C6-烷基磺酰基氨基芳基、未取代的或取代的芳基、未取代的或取代的杂芳基、未取代的或取代的C3-Cr环烷基或杂环烷基、未取代的或取代的C,-C6-垸基芳基、未取代的或取代的CrCV烷基杂芳基、未取代的或取代的C2-C6-烯基芳基或杂芳基、未取代的或取代的C2-CV炔基芳基或杂芳基、羧基、氰基、羟基、d-C6-烷氧基、硝基、酰基氨基、'脲基、磺酰基氨基、硫垸基和磺酰基。优选地，W是H。在一个具体的实施方式中，R1和R2都是H。G选自取代的或未取代的d-CV烷基、取代的或未取代的C2-CV烯基、取代的或未取代的C2-Cs-炔基、取代的或未取代的杂芳基、未取代的或取代的Q-C6-烷基芳基、未取代的或取代的CpC6-烷基杂芳基、未取代的或取代的C2-C6-烯基-芳基或杂芳基、未取代的或取代的C2-C6-炔基-芳基或杂芳基、取代的或未取代的CrCV烷氧基、氰基、取代的或未取代的C,-CV酰基和磺酰基。在一个优选的实施方式中，G选自取代的或未取代的d-C6-垸氧基、氰基、取代的或未取代的磺酰基。在另一个优选的实施方式中，G选自取代的或未取代的C,-C6-垸基、包括丙基和甲基；C2-CV烯基；C2-C6-炔基和d-C6-烷基芳基，包括苯基甲基。在另一个优选的实施方式中，G选自任选地取代的磺酰基，包括苯基磺酰基、4-甲基苯基磺酰基、甲基磺酰基、乙基磺酰基、6-氯吡啶-3-磺酰基、噻吩-2-羧酸甲酯-3-磺酰基、5-氯-l,3-二甲基-lH-吡唑-4磺酰基、3-氯苯-磺酰基、2-氯苯-磺酰基、喹啉-8-磺酰基、二苯-2-磺酰基、嘧啶-3-磺酰基、氰基和取代的或未取代的d-C6-垸氧基。在一个实施方式中，G是结构-S02-R4的磺酰基，其中W选自H、未取代的或取代的C,-C6-垸基、未取代的或取代的CrCV烯基、未取代的或取代的<32-<:6-炔基、未取代的或取代的d-CV烷基羧基、未取代的或取代的d-CV垸基酰基、未取代的或取代的d-CV垸基烷氧基羰基、未取代的或取代的CrC6-垸基氨基羰基、未取代的或取代的Q-CV烷基酰氧基、未取代的或取代的C,-CV烷基酰氨基、未取代的或取代的d-Q-垸基脲基、未取代的或取代的C,-C6-烷基氨基甲酸酯、未取代的或取代的C,-C6-烷基氨基、未取代的或取代的Q-C6-烷基烷氧基、未取代的或取代的C广C6-烷基硫垸基、未取代的或取代的Q-CV烷基亚磺酰基、未取代的或取代的CVQ-垸基磺酰基、未取代的或取代的d-C6-烷基磺酰基氨基芳基、芳基、杂芳基、未取代的或取代的C3-CV环垸基或杂环垸基、未取代的或取代的d-C6-烷基芳基、未取代的或取代的C,-CV垸基杂芳基、未取代的或取代的CVC6-烯基-芳基或-杂芳基、未取代的或取代的C2-CV炔基芳基或杂芳基、羧基、羟基、d-C6-垸氧基、酰基氨基和磺酰基氨基o在一个实施方式中，W选自未取代的或取代的芳基、未取代的或取代的杂芳基、未取代的或取代的C,-C3垸基。在一个具体的实施方式中，X是S;Y是O;R'和f是H;并且A选自二氧环戊烯基,吡啶基或吡嗪基，优选二氧环戊烯基和吡啶基。式(VII)化合物可以以E/Z异构体混合物获得，或者以本质纯的E-异构体或者Z异构体获得。E/Z异构性优选指以唑垸酮基连接到苯基的乙烯基。在一个具体的实施方式中，式(I)化合物是Z-异构体。在一个实施方式中，PI3K抑制剂选自N-(5-苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-5-基亚甲基-4-氧代-噻唑烷-2-亚基)-2-氯-苯磺酰胺；乙基磺酸(5-苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-5-基亚甲基-4-氧代-噻唑烷-2-亚基)-氨基；N-(5-苯并[l,3]间二氧杂环戊烯-5-基亚甲基-4-氧代-噻唑垸-2-亚基)-3-氯-苯磺酰胺；5-氯-l,3-二甲基-lH-吡唑-4-磺酸(5-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基亚甲基-4-氧代-噻唑烷-2-亚基)-氨基；3-(5-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基亚甲基-4-氧代-噻唑烷-2-基亚基-磺酰胺基)-噻吩-2-羧酸甲酯；6-氯-嘧啶-3-磺酸(5-苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-5-基亚甲基-4-氧代-噻唑烷-2-亚基)-氨基；喹啉-8-磺酸(5-苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-5-基亚甲基-4-氧代-噻唑烷-2-亚基)-氨基；N-(5-苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-5-基亚甲基-4-氧代-噻唑烷-2-亚基)-苯磺酰胺；N-(5-苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-5-基亚甲基-4-氧代-噻唑烷-2-亚基)-4-甲基-苯磺酰胺；N-(5-苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-5-基亚甲基-4-氧代-噻唑烷-2-亚基)-甲垸磺酰胺；N-[5-(2,2-二氟-苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-5-基亚甲基)-4-氧代-噻唑烷-2-亚基]-苯磺酰胺；N-[5-(2,2-二氟-苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-5-基亚甲基)-4-氧代-噻唑烷-2-亚基]-4-甲基-苯磺酰胺；N-[5-(2,2-二氟-苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-5-基亚甲基)-4-氧代-噻唑烷-2-亚基]-甲垸磺酰胺；联苯-2-磺酸(5-苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-5-基亚甲基-4-氧代-噻唑烷-2-亚基)-氨基；嘧啶-3-磺酸(5-苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-5-基亚甲基-4-氧代-噻唑垸-2-亚基)-氨基；3-(4-氧代-5-喹啉-6-基亚甲基-噻唑烷-2-亚基磺酰胺基)-噻吩-2-羧酸甲酯；2-氯^-(4-氧代-5-喹啉-6-基亚甲基-噻唑垸-2-亚基)-苯磺酰胺；3-(5-苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-5-基亚甲基-4-氧代-噻唑烷-2-亚基磺酰胺基)-噻吩-2-羧酸；5-苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-5-基亚甲基-4-氧代-噻唑烷-2-亚基-氨腈；5-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基亚甲基-4-氧代-噻唑烷-2,4-二酮-2-(0-甲基-肟)；4-氧代-5-喹喔啉-6-基亚甲基-噻唑烷-2-亚基-氨腈；5-苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-5-基亚甲基-2-苯基亚氨基-噻唑烷-4-酮；2-苯基亚氨基-5-喹啉-6-基亚甲基-噻唑烷-4-酮；2-丙基亚氨基-5-喹啉-6-基亚甲基-噻唑垸-4-酮；5-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基亚甲基-2-苯基亚氨基-噻唑垸-4-酮；5-(4-二甲基氨基-喹唑啉-6-基亚甲基)-2-苯基亚氨基-噻唑烷-4-酮。式(VII)化合物的合成详见WO05/011686(AppliedResearchSystems,ARSHoldingN.V.)的描述。在另一个实施方式中，PI3K抑制剂可以是式(VIII)所示的化合物(WO04/17950,Piramed):<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula>(VIII).下面将结合实施例举例说明本发明，实施例不以任何方式限制本发明。实施例实施例1:子宫内膜异位症的模型PI3K抑制剂的效果在体内和体外子宫内膜异位症模型中进行了评价。药物治疗抑制子宫内膜异位症的效果在两个体内模型i)裸鼠模型和ii)大鼠模型中进行了检测。实施例1.1:子宫内膜异位细胞细胞死亡的诱导已经确定来自正常位置子宫内膜的腺体组织和基质组织移植到异常位置可以导致子宫内膜异位症。异位移植物的存活是由于这些移植物细胞死亡(凋亡)的减少，推断是由于存活细胞信号途径表达的增加。诱导靶特异性异位子宫内膜细胞死亡而不损伤正常位置子宫内膜或其他正常细胞的蛋白或特异性小分子化合物，可以用于消除子宫内膜异位症的治疗。在这一点上，我们考察了PI3K抑制剂1(5-喹唑啉-6-基亚甲基-噻唑烷-2,4-二酮)诱导子宫内膜异位细胞，一种人上皮性子宫内膜细胞的细胞死亡作用(Zeitvogel等，2001)。这些细胞在培养基中生长，并对TNFa应答产生细胞因子，据报道这些细胞使子宫内膜异位症患者腹膜液中TNFa升高。12Z细胞用PI3K抑制剂-l处理24h，用结晶紫染色检测细胞死亡。由于腹膜液含有浓度增高的TNFa，抑制剂也在该细胞因子存在的条件下进行了测定。死亡细胞从组织培养盘上分离并用结晶紫冲洗掉。用颜色强度来确定盘中活细胞的量。PI3K抑制剂-1在这些细胞中进行试验，发现单独或在TNFa存在时可以减少培养中活细胞的数量。抑制剂的EC50见表l。在TNFa存在时，抑制剂诱导细胞死亡的数量更多。单独的TNFa对细胞活力没有作用。(数据未显示)。表1:诱导人子宫内膜异位细胞50。/。细胞死亡所需要的PI3K抑制剂-l的浓度(EC50，pM)。细胞单独用不同浓度的抑制剂-l孵育或在15ng/mlTNFcc存在时用抑制剂-l孵育24小时，细胞活<table>tableseeoriginaldocumentpage36</column></row><table>实施例1.2:裸鼠模型人子宫内膜组织注射到卵巢切除的裸鼠使其患病(Bruner-Tran等，2002)。简言之，从正常志愿者或者子宫内膜异位症患者获得的子宫内膜活体组织，切成小块，在雌二醇存在的情况下培养24小时。经处理的组织，经皮下或经腹膜给雌二醇灌注的卵巢切除的裸鼠注射。注射2-4天内，动物发生异位的子宫内膜病灶。黄体酮或PI3K抑制剂-1治疗从组织注射后IO天开始。化合物用量为10mg/kg和30mg/kg/animal，28天。以前使用该模型的研究表明黄体酮治疗可以防止疾病进展，因此黄体酮治疗作为对照。治疗结束后，动物处死，对从移植物发展而来的皮下病灶和腹膜内病灶进行测量(大小和数量)。表2如下，表明了裸鼠研究的结果。和黄体酮治疗组相比，10mg/kg和30mg/kg的PI3K抑制剂对于逆转已发生的疾病有效，分别为53%和80%。治疗也导致平均病灶大小分别减少10%和30%。结果具有显著性，由于模型检测的人子宫内膜组织的生长/退化，因此和疾病治疗有直接关系。PBK抑制剂治疗对子宫重量和动物的大小没有影响。表2:PI3K抑制剂-1对异种移植裸鼠模型子宫内膜异位病灶的退化作用<table>tableseeoriginaldocumentpage36</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage37</column></row><table>实施例1.3:大鼠模型按照前人描述在大鼠诱导子宫内膜异位症(D'Antonioeta12000)。简言之，自体子宫角碎片移植到大鼠腹膜壁内表面。移植3周后，测定移植组织的大小和活力。确认组织贴附1周后，开始治疗。对照组接受载体，PI3K抑制剂-1口服给药为单剂量30mg/kg/天。抑制剂治疗9天，在最后一次治疗2小时后，麻醉动物采血样。测量子宫内膜异位样病灶表面面积。子宫内膜异位样病灶切除进行组织学研究。抑制剂-1显著诱导已经发生的子宫内膜病灶的退化(64%)。安替肽(作为对照)治疗导致94%退化(数据未显示)。这些体外和体内模型的结果提示分子对子膜内宫内膜异位组织有直接的重要活性。大鼠模型的另外一个重要的区别是手术切除试验动物无损的子宫肌组织和子宫内膜组织。将体外研究和两种模型系统的体内研究结合起来，表明针对PI3K途径的激酶抑制剂是治疗子宫内膜异位症的有效药物。参考文献Bruner-Tranetal.(2002)AnnNYAcadSci.,955:328-339Cantley,2000，Science,296,1655-1657D，Antonioetal.(2000)J.ReprodImmunol.48:81-98Dawood,M.Yetal.(1993)Int.J.Gynaecol.Obstet.40(Suppl.),29-42Giudiceetal.(2004)Lancet364,1789-99Kyamaetal.(2003)ReprodBiolEndocrinol.1,123Vanhaesebroecketal.,2001,Annu.Rev.Biochem.,70,535-602Walleretal.(1993)Fertil.Steril.59,511-515Zeitvogeletal.(2001)Am.J.Pathol.1591839-52EP160,699EP211,894EP322,438WO04/17950WO04/007491WO05/01168权利要求1.一种治疗和/或预防个体子宫内膜异位症的方法，包括给予治疗有效量的PI3K抑制剂。2.根据权利要求l的方法，其中所述的PI3K抑制剂和激素抑制剂联合用药。3.根据权利要求1或2的方法，其中所述的激素抑制剂选自GnRH拮抗剂、GnRH激动齐U、芳香化酶抑制剂、黄体酮受体调节剂和雌激素受体调节剂。4.根据权利要求l-3的任一权利要求的方法，其中所述的PI3K抑制剂单独或与治疗子宫内膜异位症相关性不孕症的药物联合用药。5.根据权利要求l-4的任一权利要求的方法，其中所述的PI3K抑制剂是式(I)的化合物及其几何异构体、对映体、非对映体及其外消旋的光学活性形式、以及药学上可接受的盐和药学活性衍生物，其中A是5-8元杂环基团或碳环基团，其中所述的碳环基团可以与芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基稠和；X是S、O或NH;Y1禾卩Y2各自独立地选自S、O或-NH;Z是S或O;并且R1选自H、CN、羧基、酰基、d-CV烷氧基、卤素、羟基、酰氧基、d-C6-烷基羧基、Q-CV垸基酰氧基、C,-C6-烷基垸氧基、垸氧基羰基、Q-C6-烷基烷氧基羰基、氨基羰基、C广C6-烷基氨基羰基、酰基氨基、CrCV烷基酰基氨基、脲基、d-CV烷基脲基、氨基、C广CV烷基氨基、铵、磺酰氧基、d-CV垸基磺酰氧基、磺酰基、CrC6-烷基磺酰基、亚磺酰基、C,-C6-烷基亚磺酰基、硫烷基、CrCV垸基硫烷基、磺酰基氨基、C,-C6-烷基磺酰基氨基和氨基甲酸酯；112选自H、卤素、酰基、氨基、d-CV烷基、C2-CV烯基、C2-CV炔基、d-C6-烷基羧基、CpC6-烷基酰基、d-C6-垸基烷氧基羰基、d-Q-垸基氨基羰基、C,-C6-垸基酰氧基、d-C6-烷基酰基氨基、d-C6-烷基脲基、d-C6-垸基氨基、q-cv烷基垸氧基、d-CV烷基硫烷基、d-C6-烷基亚磺酰基、Ci-CV烷基磺酰基、d-Q-烷基磺酰基氨基芳基、芳基、C3-Cs-环烷基或杂环垸基、d-C6-烷基芳基、C2-C6-烯基芳基、C2-C6-炔基芳基、羧基、氰基、羟基、CVCV垸氧基、硝基、酰基氨基、脲基、d-C6-垸基氨基甲酸酯、磺酰基氨基、硫垸基和磺酰基；并且n是0、l或2。6.根据权利要求5的方法，其中y4byZ都是0。7.根据权利要求5或6的方法，其中n是l或2;并且R'和ie都是H。8.根据权利要求5-7的任一权利要求的方法，其中X是S;￥1和￥2都是0;W和W都如上定义并且n是0。9.根据权利要求1-4的的任一权利要求的方法，其中所述的PI3K抑制剂是式(I')的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>以及其几何异构体、及其对映体、非对映体及其外消旋的光学活性形式、以及药学上可接受的盐和药学活性衍生物，其中R1、Y'如上定义，W选自O、S或-NR3，其中W是H或未取代的或取代的CrCV烷基。10.根据权利要求1-4的任一权利要求的方法，其中所述的PI3K抑制剂是式(II)的化合物以及其几何异构体、及其对映体、非对映体及其外消旋的光学活性形式、以及药学上可接受的盐和药学活性衍生物，其中A选自间二氧杂环戊烯、二噁英、二氢呋喃、(二氢)呋喃基、(二氢)噁嗪基、吡啶基、异噁唑基、噁唑基、(二氢)萘基、嘧啶基、三唑基、咪唑基、吡嗪基、噻唑垸基、噻二唑基或噁二挫基。R2选自H、卤素、酰基、氨基、d-CV烷基、C2-CV烯基、C2-CV炔基、d-C6-垸基羧基、c广cv垸基酰基、d-CV烷基烷氧基羰基、d-C6-垸基氨基羰基、d-C6-烷基酰氧基、c,-CV垸基酰基氨基、d-CV烷基脲基、d-C6-烷基氨基甲酸酯、CrCV烷基氨基、d-C6-垸基垸氧基、d-CV垸基硫垸基、d-C6-烷基亚磺酰基、d-C6-垸基磺酰基、Q-C6-烷基磺酰基氨基芳基、芳基、C3-C8-环垸基或杂环垸基、d-CV垸基芳基、C2-C6-烯基芳基、C2-CV炔基芳基、羧基、氰基、羧基、cvcv烷氧基、硝基、酰基氨基、脲基、磺酰基氨基、硫烷基和磺酰基。11.根据权利要求l-4的任一权利要求的方法，其中所述的PI3K抑制剂是式(II')的化合物及其几何异构体、对映体、非对映体及其外消旋的光学活性形式、以及药学上可接受的盐和药学活性衍生物，其中Z、Y1、R1、W都如上定义，n是0或l。12.根据权利要求ll的方法，其中Y"是0。13.根据权利要求11或12的方法，其中R1选自d-C6-垸基、CrCV烷基芳基、芳基、C3-C8-环烷基、杂环烷基、d-C6-烷基芳基、C2-C6-烯基芳基和C2-C6-炔基芳基。14.根据权利要求1-4的任一权利要求的方法，其中所述的PI3K抑制剂是式(m)的化合以及其几何异构体、对映体、非对映体及其外消旋的光学活性形式、以及药学上可接受的盐和药学活性衍生物，其中R1和f如上定义。15.根据权利要求1-4的任一权利要求的方法，其中所述的PI3K抑制剂是式(IV)、(V)和CVI)的任一化合物16.根据权利要求15的方法，其中所述的？13&抑制剂是5-喹喔啉-6-基亚甲基-噻唑垸-2,4-二酮。17根据权利要求l-4的任一权利要求的方法，其中所述的PI3K抑制剂是式(VII)的化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>及其几何异构体、对映体、非对映体及其外消旋的光学活性形式、以及药学上可接受的盐和药学活性衍生物，其中A是5-8元杂环基团或碳环基团，其中所述的碳环基团可以与芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基稠和；X是S、0或-NR3;Y是S、0;R1选自H、CN、羧基、酰基、C,-C6-垸氧基、卤基、羟基、酰氧基、d-CV垸基羧基、C,-CV垸基酰氧基、CVC6-烷基垸氧基、垸氧基羰基、CrC6-烷基垸氧基羰基、氨基羰基、C广CV烷基氨基羰基、酰基氨基、C广C6-烷基酰基氨基、脲基、C广C6-垸基脲基、氨基、C，-C6-烷基氨基、铵、磺酰氧基、CrCV烷基磺酰氧基、磺酰基、d-C6-烷基磺酰基、亚磺酰基、d-C6-烷基亚磺酰基、硫垸基、d-CV烷基硫烷基、磺酰基氨基、Q-C6-烷基磺酰基氨基和氨基甲酸酯；R2选自H、卤素、酰基、氨基、d-CV烷基、C2-CV烯基、CrC6-炔基、C,-CV烷基羧基、CrCV垸基酰基、d-C6-烷基烷氧基羰基、C,-C6-垸基氨基羰基、d-C6-烷基酰氧基、d-CV烷基酰基氨基、d-CV垸基脲基、C,-C6-烷基氨基甲酸酯、C,-C6-烷基氨基、CrC6-烷基烷氧基、C,-C6-烷基硫烷基、C,-C6-垸基亚磺酰基、d-CV烷基磺酰基、d-C6-烷基磺酰基氨基芳基、芳基、杂芳基、C3-C8-环烷基或杂环烷基、d-C6-烷基芳基、CrC6-烷基杂芳基、C2-C6-烯基芳基或杂芳基、C2-CV炔基芳基杂芳基、羧基、氰基、羟基、C,-CV烷氧基、硝基、酰基氨基、脲基、磺酰基氨基、硫垸基和磺酰基；G选自C广C6-烷氧基、C!-CV垸基、C2-CV烯基、C2-Cs-炔基、C,-C6-烷基芳基、氰基和磺酰基；并且R3选自H或CrC6-垸基。18.根据权利要求17的方法，其中A选自2H-(苯并-l,3-二氧戊环基)、2&311-苯并-1,4-二噁垸基、2,3-二氢苯并呋喃基、蒽醌基、2,2-二氟苯并-1,3-二氧环戊烯基、1,3-二氢苯并呋喃基、苯并呋喃基、4-甲基-2H-苯并-l,4-噁嗪-3-酮基、吡啶基、吡嗪基、4-甲基-211和311-苯并-l，4-噁嗪基。19.根据权利要求17或18的方法，其中A是二氧环戊烯基或吡啶基。20.根据权利要求17-18的任一权利要求的方法，其中R1和/或R2是H。21.根据权利要求17-20的任一权利要求的方法，其中G选自C,-CV垸氧基、氰基或磺酰基。22.根据权利要求17-21的任一权利要求的方法，G是通式一S02-W的磺酰基，其中W选自H、d-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-CV炔基、d-CV烷基羧基、d-C6-烷基酰基、d-CV垸基烷氧基羰基、CrC6-烷基氨基羰基、CrCV烷基酰氧基、C,-CV烷基酰氨基、d-CV垸基脲基、C,-C6-烷基氨基甲酸酯、C,-CV烷基氨基、CrCV烷基垸氧基、CrCV烷基硫烷基、d-C6-垸基亚磺酰基、CrC6-烷基磺酰基、d-C6-烷基磺酰基氨基芳基、芳基、杂芳基、C3-Q-环烷基或杂环烷基、C,-CV烷基芳基、d-C6-烷基杂芳基、C2-C6-烯基-芳基或-杂芳基、CVC6-炔基芳基或杂芳基、羧基、羟基、d-Q-烷氧基、酰基氨基和磺酰基氨基。23.根据权利要求22的方法，其中R"选自芳基、杂芳基和C,-CV烷基。24.根据权利要求17-23的任一权利要求的方法，其中X是S;Y是O;W和I^是H;并且A选自二氧环戊烯基或吡啶基。25.—种药物组合物，含有PI3K抑制剂、激素抑制剂和药学上可接受的赋形剂。26.根据权利要求25的药物组合物，其中所述的激素抑制剂选自GnRH拮抗剂、GnRH激动齐U、芳香化酶抑制剂、黄体酮受体调节剂和雌激素受体调节剂。27.根据权利要求25或26的药物组合物，其中所述的PI3K抑制剂是权利要求5-24任一项定义的一种化合物。28.根据权利要求25-27的任一权利要求的药物组合物，其中所述的PDK抑制剂是5-喹喔啉-6-基亚基-噻唑烷-2，4-二酮。全文摘要本发明涉及一种治疗和/或预防子宫内膜异位症的方法，包括给予治疗有效量的PI3K抑制剂。该PI3K抑制剂也可以和激素抑制剂联合用药。本发明进一步涉及子宫内膜异位症相关性不育症的治疗。文档编号A61K31/4965GK101300047SQ200680041244公开日2008年11月5日申请日期2006年8月28日优先权日2005年9月7日发明者S·S·帕尔玛,S·纳塔拉加申请人:雪兰诺实验室有限公司