包含o-去甲文拉法辛(odv)或其盐的局部用制剂的制作方法

专利名称：包含o-去甲文拉法辛(odv)或其盐的局部用制剂的制作方法
包含O-去甲文拉法辛(ODV)或其盐的局部用制剂
相关申请
本申请要求2005年9月7日提交且标题为"包含O-去甲文拉法辛(ODV) 或其盐的局部用制剂"的临时申请号60/715,400的优先权。将该临时申请完 整地引入本文作为参考。
背景技术：
文拉法辛(或(±)-1-[2-(二甲氨基)-1-(4_甲氧基苯基)乙基-环己醇)属于 一类相对新的抗抑郁药(美国专利号4，761，501; J.T. Pento， Drugs of the future, 1988， 13: 839-840)。其盐酸盐在美国以商品名Effexor⑧销售并且目 前的适应症为治疗抑郁症和焦虑症。
在体内，文拉法辛通过饱和代谢途经被广泛转化成两种次要的代谢物 N-去甲文拉法辛和N，O-双去甲文拉法辛和一种主要的生物活性代谢物O-去甲文拉法辛(KJ. Klamerus等，J. Clin. Pharmacol" 1992， 32: 716- 724)。 文拉法辛和O-去甲文拉法辛(ODV)在结构上与其它抗抑郁药无关，包括三 环抗抑郁药(TCA)、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)、单胺氧化酶抑 制剂(MAOI)和单胺氧化酶可逆抑制剂(RIMA)。文拉法辛和ODV在人体
关。已经显示文拉法辛和ODV为神经元5-羟色胺和去曱肾上腺素再摄取 的强效抑制剂和多巴胺再摄取的弱抑制剂。选择性5-羟色胺和去甲肾上腺 素再摄取抑制剂或"SSNRI",即通过与文拉法辛相同机制发挥其抗抑郁作 用的化合物一般具有较为快速的治疗作用的起效并且通常比其它抗抑郁药 更有效(J.S. Olver等，CNS Drugs, 2001， 15: 941-954; M.E. Thase， J. Clin. Psychiatry, 64: 3-7; D-E. Stewart, J. Clin. Psychiatry, 2003， 64: 12-16)。此外，由于文拉法辛和ODV未表现出对毒蕈碱、Hl-组胺能或al-肾上腺能 受体的显著亲和力，所以它们与使用其它抗抑郁药观察到的抗胆碱能、镇 静和心血管作用无关。
与文拉法辛相比，ODV具有几种有利的特性。除比文拉法辛更易溶外， 已经报导了 ODV具有约10小时的半衰期，它约为2.5倍母体化合物的半 衰期(KJ. Klamerus等，J. Clin. Pharmacol" 1992， 32: 716-724)。体外研究提 示ODV为比文拉法辛更强效的去甲肾上腺素和5-羟色胺再才聂取抑制剂(E. A. Muth等，Drug Develop. Res.， 1991， 23: 191-199)。鉴于ODV象文拉法辛 一样可以应用于治疗严重抑郁症外的其它病症，所有这些优点更为重要。
例如，已知文拉法辛可有效地治疗强迫性病症、创伤后精神紧张性障 碍、惊恐障碍和其它焦虑症(T.T. Pleak和LJ. Gormly， Am. J. Psychiatry, 1995, 152: 1099; T.D. Geracioti， J. Clin. Psychiatry, 1995， 56: 408-410; J.A. Yaryura-Tobias 和 F.A. Neziroglu， Arch. Gen. Psychiatry, 1996， 53: 653-654; D- Denys等，J. Clin. Psychopharmacol， 2003， 23: 568-575; R.H. Bradley等，Am. J. Ther" 2003， 10: 318-323; M. Katzman， Expert Rev. Neurother.， 2004， 4: 371-381)。阻断5-羟色胺和去曱肾上腺素再摄取的抗抑 郁药诸如文拉法辛还用于治疗疼痛综合征，包括但不限于与严重性抑郁或 焦虑症相关的疼痛(R.H. Bradley等，Am. J. Ther.， 2003， 10: 318-323);外周 神经性疼痛(J.E. Sumpton和D.E. Moulin, Ann. Pharmacother.， 2001， 35: 557-559; T. Tasmuth等，Eur.丄Pain, 2002， 6: 17-24; S. Guldiken等， Diabetes Nutr. Metab" 2004， 17: 247-249);慢性痛(K. Taylor和M. Rowbowtham， West. J. Med.， 1996, 165: 147-148; D. A. Songer和H. Schulte， Am. J. Psychiatry, 1996， 153: 737; P.T. Ninan, Depress. Anxiety, 2000， 12: 90-94);与癌症相关的疼痛(J.P. Durand和F. Goldwasser, Anticancer Drugs， 2002， 13: 777-780; J.P. Durand等，Anticancer Dmgs， 2003， 14: 423-425; S.S. Reuben等，J. Pain Symptom Manag.， 2004， 27: 133-139);和纤维肌痛(M.M. Dwight等，Psychosomatics， 1998， 39: 14-17; K. Sayar等，Ann. Pharmacother.， 2003， 37: 1561-1565)。还将文拉法辛视为緩解血管舒缩症状(VMS)，包括热潮红的富有希望的非激素可替代选择(C丄. Loprinzi等，J. Clin. Oncol， 1998， 16: 2377-2381; S.K. Quella等，J, Urol" 1999， 162L 98-102; D.H. Barlow, Lancet, 2000， 356: 2025-2026; C丄. Loprinzi等，Lancet, 2000, 356: 2059-2063; D. Barton等，Oncol. Nurs. For腿，2002， 29: 33-40; A.N. Wymenga和D.T. Sleijfer, Acta Oncol., 2002， 41: 269-275; C.E. Schober和N.T. A雄ni, Ann. Pharmacother.， 2003， 37: 1703-1707)，且ODV琥珀酸盐目前处在用于VMS的III临床试验中。
然而，文拉法辛的口服施用与不良副作用相关，包括持续的高血压、 头痛、无力、出汗、嗜睡、口干燥、头晕、失眠症、神经过敏、焦虑、视 力模糊或视力不清、性功能障碍(Physician's Desk Reference, 1999， 53rd Ed， pp. 3293- 3302; J. Sinclair等，Rev. Contemp. Pharmacother.， 1998, 9: 333-344),且最常见的是胃肠副作用，诸如恶心和呕吐(R. Entsuah和R. Chitra， Psychopharmacol. Bull" 1997, 33: 671-676)。这些不良副作用可以 显著限制剂量水平、频率和治疗期限，且甚至可能阻止这类药物能够实现 的完整潜能。
显然对施用选择性5-羟色胺和去甲肾上腺素再才聂取抑制剂，诸如ODV 的新策略存在需求。特别需要递送系统，该系统能够施用治疗有效量的 SSNRI，同时避免或减少与口服施用相关的不良的副作用的发生率、严重 性或持续时间。
发明概述
本发明涉及用于治疗各种疾病或病症的简单、便利和非侵入性ODV 或其盐的施用系统和方法。更具体地说，本发明提供了 ODV局部用组合 物，它们提供了避免胃肠道和肝脏首过生物转化和代谢的优点。特别地， 本发明的组合物能够快速递送高浓度的药物，这产生比口服施用少的不良 副作用或药物-药物相互作用。本发明的局部用ODV组合物特别用于预防、 治疗或控制血管舒缩症状和疼痛。
本发明在一个方面中提供了局部用组合物，其包含治疗有效量的ODV或其药学上可接受的盐和至少一种生理学可接受的载体或赋形剂。可以将
该局部用组合物配制成软膏剂、霜剂、洗剂、糊剂、凝胶、喷雾剂、气雾 剂或油。在某些实施方案中，将局部用组合物配制成霜剂或凝胶。
在某些实施方案中，至少一种生理学可接受的载体或赋形剂选自M 丁三醇乙醇、聚乙二醇、甘油、丙二醇、丙烯酸酯类、卡波普、纯水、节 醇、鲸蜡醇、柠檬酸、单酸甘油酯类、甘油二酯类、甘油三酯类、油醇、 十六十八烷基硫酸钠、氢氧化钠、十八烷醇、白凡士林、矿物油、碳酸丙 烯酯、白蜡、石蜡及其任意的组合。
在某些实施方案中，局部用组合物进一步包含至少 一种吸收促进剂，
诸如十五内酯、1，3-二氧杂戊环类、1,3-二 悉烷类或其任意的组合。
在某些实施方案中，局部用组合物进一步包含治疗有效量的至少一种 药理学活性剂。所述的药理学活性剂可以选自止痛药；麻醉药；肌肉松弛 药；神经递质调节剂；伤害感受药；月经前期药；抗绝经药；防老剂；抗 焦虑药；情感障碍药；抗抑郁药；抗两极药；抗精神分裂症药；安神药； 安眠药；抗偏头痛药；降低皮肤温度产品；抗癌药；生物碱；防转移剂； 血压控制药；激素；类固醇；消炎药；抗局部缺血药；抗心律失常药；维 生素；矿物；抗血管生成药；伤口愈合剂；细胞因子；生长因子；抗组胺 药；抗菌药；抗病毒药；抗生素；反食欲抑制剂；皮肤病药，诸如皮肤更 新药、防晒剂和润滑药；性欲改变剂；轻泻药；止渴药；止痒剂；清热药； 免疫刺激剂；适合于与疼痛和/或炎症相关或伴随它们的疾病和病症的预防 性治疗的活性剂；及其任意的组合。
存在于本发明局部用組合物中的ODV或其药学上可接受的盐的治疗 有效量约为5 mg -约500 mg，或约25 mg -约250 mg，或约50 mg —约 200mg，其中基于ODV游离碱的量计算该量。例如，在某些实施方案中， ODV或其药学上可接受的盐的治疗有效量约为100 mg。
本发明在另一个方面提供了治疗个体血管舒缩症状的方法，该方法包 括对所述的个体施用本文所述的治疗有效量的局部用组合物。
在某些实施方案中，患有血管舒缩症状的个体发生热潮红，并且对该个体施用所述的局部用组合物，包括将治疗有效量的该组合物涂布于发生 热潮红的个体身体的一个或多个皮肤表面区域。
本发明的方法可以用于治疗发生血管舒缩症状的女性患者，所迷的血 管舒缩症状与天然绝经、化学诱导的绝经或手术诱导的绝经相关。或者或 另夕卜，本发明的方法可以用于治疗接受或已经接受乳腺癌治疗的女性患者，
诸如，例如治疗包含施用他莫昔芬。本发明的方法还用于治疗天然、化学 或手术雄性暂停的男性患者。或者或另外，该方法可以用于治疗前列腺癌 或已经治疗了前列腺癌的男性患者。
本发明在另一个方面中提供了治疗个体疼痛的方法，该方法包括对所 述的个体施用治疗有效量的本发明局部用组合物。在某些实施方案中，对 个体施用局部用組合物，包括将治疗有效量的该组合物涂布于发生疼痛的 个体身体的一个或多个区域。所述的疼痛可以为伤害性疼痛或神经性疼痛。
本发明的这些和其它目的、优点和特征在本领域技术人员阅读了下列 优选实施方案的详细描述后是显而易见的。
定义
在本说明书的上下文中，使用下列段落中定义的术语。
术语"个体(individual)"、"个体(subject)"和"患者"在本文中使用时可 以互换4吏用。他们指高级脊推动物，优选人或另一种哺乳动物(例如小鼠、 大鼠、其它啮齿动物、家兔、狗、猫、牛、猪、绵羊、马或灵长类)。
术语"局部用制剂"和"局部用组合物"在本文中使用时可以互换使用。 它们指为将组合物中的活性组分直接施用于皮肤表面并且使有效量的活性 組分从其中释放配制的组合物。局部用制剂的实例包括，但不限于软膏剂、 霜剂、凝胶、洗剂、喷雾剂、糊剂等。在本发明的某些实施方案中，将所 述的组合物配制成霜剂或凝胶。
术语"皮肤"和"皮肤表面"在本文中使用时可以互换使用。它们包括本 发明组合物所施用于的个体的皮肤表面，其包括表皮和粘膜表面。粘膜表 面的实例包括呼吸道、口腔、阴道、入口、唇和直肠表面的粘膜。术语"透皮"意指有利于使組合物的活性组分通过皮肤或粘膜表面转 运并且进入血流的施用途径。
术语"透皮促进剂"、"渗透促进剂，，和"吸收促进剂"在本文中使用时可 以互换使用。它们指增加皮肤或粘膜对药理学活性剂的渗透性以便增加该
活性剂通过皮肤或粘膜渗透并且^X血流的速率的化合物或物质。吸收促 进剂及其在局部用制剂中的应用为本领域众所周知的。
"药物组合物"在本文中定义为包含至少一种生理学可接受的载体或 赋形剂和有效量的ODV或其药学上可接受的盐。
术语"ODV"意指O-去甲文拉法辛(或l-2-(二甲M)-l-(4-苯基)乙基卜 环己醇)，即文拉法辛的主要代谢物。
本文所用的术语，'ODV的药学上可接受的盐"意指来源于有机酸或无 机酸的ODV的任意盐，所述的有机酸或无机酸诸如，例如乙酸、乳酸、 柠檬酸、肉桂酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、丙二酸、扁桃酸、苹果酸、 草酸、丙酸、盐酸、氬溴酸、磷酸、硝酸、疏酸、乙醇酸、丙酮酸、甲磺 酸、乙磺酸、甲苯磺酸、水杨酸、苯甲酸等，其在施用浓度下对宿主无毒 性。优选ODV的药学上可接受的盐具有类似于或优于ODV和/或文拉法 辛的生物活性。或者或另外，ODV的药学上可接受的盐表现出理想的局部 施用特性(例如改善的经皮/经粘膜渗透)。术语"ODV的药学上可接受的盐" 还包括ODV的药学上可接受的盐的7K合物(即与水分子结合的ODV盐)。
本文所用的术语"生理学可接受的载体或赋形剂"意指不干扰组合物
介质或赋形剂。在本发明的上下文中，生理学可接受的载体或赋形剂优选 适合于局部用制剂。该术语包括，但不限于溶剂、M介质、等渗剂、经 皮/经粘膜吸收促进剂等。这类介质和试剂在配制药物活性物质中的应用为 本领域中^〉知的(例如，参见"Remington 's Pharmaceutical Sciences", E. W. Martin,第18版，1990， Mack Publishing Co.: Easton， PA，将该文献完整 地引入本文作为参考)。
术语"治疗"在本文中用于表征一种方法，其目的在于(1)延緩或预防医学病症、疾病或障碍的发作；(2)减緩或终止病症症状发展、加重或 恶化；(3)对病症的症状带来改善；和/或(4)治愈病症。可以在病症发作 前为预防性或预防作用进行施用而治疗，或在病症开始后为治疗作用进行 施用。
本文所用的术语"治疗有效量"意指足以在組织、系统或个体中获得指 定生物或医学反应或治疗有益性的用量(主要是针对特征相差无几的个体， 诸如种类、身体类型、大小、疾病或障碍程度、症状程度或类型、反应史 和/或总体健康状况)。例如，所需的反应可以包括如下情况的一种或多种 延緩或预防医学病症、疾病或障碍的发作；减緩或终止病症症状a、加 重或恶化；对病症的症状带来改善；和治愈病症。正如本领域技术人员所 理解的，治疗有效量的ODV或其药学上可接受的盐可以根据所需反应的 不同而不同。例如，有效治疗疼痛的ODV用量可以不同于有效治疗血管 舒缩症状的ODV用量。类似地，有效预防血管舒缩症状的ODV用量可以 不同于有效治疗血管舒缩症状的ODV用量，且可以不同于预防或治疗疼 痛的用量。还应理解有效治疗局部病症(例如疼痛)的ODV用量可以不同于 有效治疗需要全身药物分布的病症(例如血管舒缩症状)的ODV用量。
此外，当本发明的联合用药包含ODV和其它治疗剂时，该联合用药 中所需的任意各活性剂的用量可以不同于该活性剂单独达到其治疗作用所
需的用量。在某些情况中，用于联合用药的治疗剂之间或其中的协同作用 可以减少所需用量；在其它情况中，抑制性相互作用可以增加所需的量。 因此， 一般而言，活性剂组合的治疗有效量可以一使用不同于构成单个活性 剂治疗有效量的活性剂的绝对量。
本文所用的术语"共同-施用"意指同时或依次对一位个体施用多种生 物活性物质。该术语还意指使用不同施用途径(例如口服和局部)同时或依 次对一位个体施用单一生物活性物质。
本文所用的术语"约"意指在指定值或范围的10%以内，优选在5%以 内且更优选在1%以内。或者，术语"约"意指本领域技术人员考虑时，平 均值的可接受标准误内。术语"热潮红"在本文中具有其在本领域中所理解的含义并且意指一 般由突然皮肤潮红，通常伴随出汗组成的体温片断式紊乱。
术语"血管舒缩症状"、"血管舒缩不稳定症状"和"血管舒缩障碍"在本 文中使用时可以互换使用且包括，但不限于因体温调节功能障碍导致的热 潮红、失眠症、睡眠障碍、情绪障碍、易怒、大汗、盗汗、疲劳等。
本文所用的术语"疼痛"意指任意类型的伤害性疼痛或神经性疼痛，无 论是中枢性的还限性的。
某些优选实施方案的详细描述 如上所述，本发明提供了可用于预防、治疗或控制血管舒缩症状和/
或疼痛的局部用組合物，其包含ODV或其药学上可接受的盐。
I画ODV和药学上可接受的盐
在某些实施方案中，本发明的局部用组合物包含ODV作为活性组分。 ODV游离碱为无色固体；其制备和生理化学特性已经描述在国际专利申请 WO 00/32555和WO 00/59851(将这两篇文献各自完整地引入本文作为参 考)中。
ODV包含不对称碳原子。因此，在本发明的局部用组合物中，ODV 可以作为外消旋混合物、作为ODV的(+)和(-)对映体形式的不-等摩尔混合 物、作为立体异构体纯的(+)对映体或作为立体异构体纯的(-)对映体存在。 本文所用的术语"立体异构体纯"意指由比例大于外消旋混合物的所需异 构体组成的化合物。立体异构体纯的化合物优选由至少约卯％所需异构 体、更优选至少95%的所需异构体、甚至更优选大于97%的所需异构体构 成。
在本发明的某些局部用组合物中，活性组分为ODV的药学上可接受 的盐。用于制备本发明局部用组合物的优选的盐为ODV的药学上可接受 的酸加成的盐。可以通过本领域众所周知的常规方法，例如，通过使ODV 游离碱与等量的导致无毒性盐形成的任意^A应制备这些盐。合适的酸包括有机酸或无机酸，诸如，例如乙酸、乳酸、柠檬酸、肉桂酸、琥珀酸、 富马酸、马来酸、丙二酸、扁桃酸、苹果酸、草酸、丙酸、盐酸、氢溴酸、 磷酸、硝酸、硫酸、乙醇酸、丙酮酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、水杨 酸、苯甲酸等。
用于制备本发明局部用组合物的ODV盐可以为晶体或处于多晶型物 或无定形中。本发明还包括盐的水合物和无水形式。
已经制备了 ODV的几种盐，包括富马酸盐(美国专利US4，535,186)和 琥珀酸盐(美国专利US6，673，838),它们具有不同于ODV游离碱的物化(例 如溶解度、稳定性和潮解性)和生物特性。例如，已经证实ODV琥珀酸盐 表现出改善的溶解度、渗透性和生物利用度，并且已经发现其口服施用导 致低于文拉法辛、ODV或ODV的其它盐口服施用的恶心、呕吐、腹渴、 腹痛、头痛、血管迷走神经不适感和/或牙关紧闭的发生率。
本领域普通技术人员易于对制备本发明局部用组合物的ODV的药学 上可接受的盐进行选择。
II - ODV局部用组合物的制剂
本发明的ODV局部用组合物可以为液体或半-固体剂型。例如，可以 将本发明的ODV组合物配制成溶液、分歉液、混悬液、乳剂、混合物、 洗剂、搽剂、胶冻剂、软膏剂、霜剂、糊剂、凝胶、水凝胶、气雾剂、喷 雾剂、硬膏剂、绷带、薄板、泡沫、薄膜、海绵、敷料、兽用顿服药、生 物可吸附的贴剂和棒。在本发明的某些优选实施方案中，将ODV组合物 配制成霜剂或凝胶。
可以按照 一般制药操作制备本发明的局部用组合物(例如，参见 "Remington's Pharmaceutical Sciences", E.W. Martin,第18版，1990， Mack Publishing Co.: Easton， PA和"Encyclopedia of Pharmaceutical Technology", 1988, J. Swarbrick，和J.C. Boylan(Eds.)， Marcel Dekker， Inc: New York,将这些文献各自完整地引入本文作为参考)。
本发明的ODV局部用组合物优选包含治疗有效量的ODV或其药学上可接受的盐和至少一种生理学可接受的载体、媒介物或赋形剂。适合于掺 入本发明的局部用组合物的生理学可接受的载体、媒介物和/或赋形剂通常 可以由本领域技术人员根据具体应用常规地加以选择。这类载体、媒介物
和赋形剂包括但不限于溶剂、緩冲剂、惰性稀释剂或填充剂、悬浮剂、分 散剂或湿润剂、防腐剂、稳定剂、螯合剂、乳化剂、消泡剂、凝胶-形成剂、 软膏剂基质、渗透促进剂、保湿剂、软化剂和皮肤保护剂。
溶剂的实例为水或纯水，醇类(例如乙醇、节醇)，植物、海洋和矿物 油，聚乙二醇类，丙二醇类，甘油和液体聚烷基眭氧烷类。惰性稀释剂或 填充剂可以为蔗糖、山梨醇、糖、甘露醇、」微晶纤维素、淀粉、碳酸钓、 氯化钠、乳糖、磷酸钓、硫酸钓或磷酸钠。緩冲剂的实例包括柠檬酸、乙 酸、乳酸、氢磷酸、二乙胺、氢氧化钠和氨基丁三醇(即三(羟甲基)氨基曱 烷盐酸盐)。合适的悬浮剂为，例如天然存在的树胶(例如阿拉伯胶、阿拉 伯树胶、黄原胶和黄蓍胶)，纤维素(例如羧甲基纤维素、羟乙基纤维素、 羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素)，藻酸盐和脱乙酰壳多糖。*剂或湿 润剂的实例为天然存在的磷脂类(例如卵磷脂或大豆卵磷脂)，环氧乙烷与 脂肪酸或长链脂族醇类的缩合产物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯、聚氧乙烯山梨 醇单油酸酯和聚氧乙烯失水山梨糖醇单油酸酯)。
可以将防腐剂加入到本发明的局部用组合物中以防止可以影响制剂稳 定性和/或导致患者感染的微生物污染。防腐剂的合适的实例包括对羟苯曱 酸酯类(诸如对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、 对羟基苯曱酸异丁酯和对羟基苯甲酸异丙酯)、山梨酸钾、山梨酸、苯甲酸
甲酯、苯氧基乙醇、溴硝丙二醇、bronidox、 MDM乙内酰脲、丁基~#^ 甲酸硪丙炔酯、苯扎氯铵(benzalconium chloride)、十六烷基三甲基溴 化铵和千醇。螯合剂的实例包括EDTA钠和柠檬酸。
乳化剂的实例为天然存在的树胶、天然存在的磷脂类(例如大豆卵磷 脂、脱水山梨糖醇单油酸酯衍生物)、山梨坦酯类、单酸甘油酯类、脂肪醇 类(例如鲸蜡醇、油醇)和脂肪酸酯类(例如脂肪酸甘油三酯类、十六十八烷 基硫酸纳)。消泡剂通常有利于制备药物组合物，它们通过使空气-液体界面失稳消散泡沫并且允许液体脱离气袋。消泡剂的实例包括西曱硅油、二
甲硅油、乙醇和乙醚。
凝胶基质或增粘剂的实例为液体石蜡、聚乙烯、脂肪油、胶体二氧化 硅或铝、甘油、丙二醇、碳酸丙烯酯、羧乙烯基聚合物、硅酸镁-铝、亲水 性聚合物(诸如，例如，淀粉或纤维素衍生物)、水可溶胀性水胶体、角叉
菜胶(carragenans )、透明质酸盐、藻酸盐和丙烯酸酯类。适用于本发明 组合物中的软膏剂基质可以为疏水性的或亲水性的，并且包括石蜡、羊毛 脂、液体聚烷M氧烷类、鲸蜡醇、十六酸鲸蜡酯、植物油、脂肪酸的脱 水山梨糖醇酯类、聚乙二醇类和脂肪酸的脱水山梨糖醇酯类之间的缩合产 物、环氧乙烷(例如聚氧乙烯失水山梨糖醇单油酸酯)、聚山梨醇酯类、白 凡士林和白蜡。
保湿剂的实例为乙醇、异丙醇、甘油、丙二醇、山梨醇、乳酸和脲。 合适的软化剂包括胆固醇和甘油。皮肤保护剂的实例包括维生素E、尿嚢 素(allatoin)、甘油、氧化锌、维生素和遮光剂。
或者或另外，本发明的ODV局部用组合物可以进一步包含其它类型 的赋形剂，包括增稠剂、生物粘附聚合物和渗透促进剂。
增稠剂一般用于增加药物或化妆品组合物的粘度和改善其生物粘附特 性。增稠剂的实例包括，但不限于纤维素、聚乙二醇、聚环氧乙烷、天然 存在的树胶、明胶、卡拉牙胶、果胶、藻酸、聚维酮和卡波普@聚合物。特
剂)。这类试剂在组合物中的存在使得组合物的粘度在施用时降低，以便有 利于其涂布于皮肤上并且在涂布后增加，从而使该组合物保持在施用部位 上。
生物粘附聚合物用于水化皮肤并且增强其渗透性。生物粘附聚合物还 可以起增稠剂的作用。生物粘附聚合物的实例包括，但不限于果胶、藻酸、 脱乙酰壳多糖、聚山梨醇酯类、聚(乙二醇)、*#类和多糖类、纤维素酯 类和纤维素醚类和改性的纤维素聚合物。
渗透促进剂为包含影响活性成分通过皮肤递送的具体试剂的渗透促进剂。 一般将渗透促进剂分成两类溶剂和表面活性化合物(两亲分子)。溶 剂渗透促进剂的实例包括醇类(例如乙醇、异丙醇)、二甲基甲酰胺、二甲 基乙酰胺、二甲亚砜、l-十二烷基偶氮环庚-2-酮、N-癸基-甲基亚砜、乳酸、 N，N-二乙基-间-甲苯甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、壬烷、油酸、凡士林油、 聚乙二醇、丙二醇、水杨酸、脲、辟类和三氯乙醇。表面活性剂渗透促进 剂可以为非离子型、两性、阳离子型或两性离子型。合适的非离子型表面 活性剂包括聚(氧乙烯)-聚(氧丙烯)嵌段共聚物，商品上称作伯洛沙姆；乙 氧基化氢化蓖麻油；聚山梨醇酯类，诸如Tween 20或Tween 80。两性表 面活性剂包括季胺化咪唑衍生物；阳离子型表面活性剂包括氯化十六烷基 吡咬错；且两性离子型表面活性剂包括甜菜碱和磺基甜菜碱。合适的渗透 促进剂的其它实例包括十五内酯、2-吡咯烷、1-十二烷基(dodecal)-氮杂 环庚烷-2-酮、巯基甘醇酸钓、己醇、1，3-二喷、烷类的衍生物(即1，3-二氧杂 环己烷)和1，3-二氧杂戊环类(即1，3-二氧杂环戊烷)、l-N-十二烷基-2-吡咯 烷酮-5-甲酸、2-戊基-2-氧代-吡咯烷乙酸、2-十二烷基-2-氧代-l-吡咯烷乙 酸和l-氮杂环庚烷-2-酮-2-十二烷基乙酸等。
在本发明的某些实施方案中，配制ODV局部用组合物以便提供组合 物中一种或多种成分的局部控释。可以采用适合于局部施用的任意药学上 可接受的栽体、媒介物或制剂。緩释制剂的实例包括包衣丸、聚合物制剂(诸 如嚢泡或脂质体)、微粒(例如微球或微嚢)。
各种生物可降解材料可以用于提供本发明组合物中一种或多种成分的 控释。控释材料应为生物相容性的和在原位以安全和药学可接受的方式降
解、溶解或吸收的，以便通过天然组织过程或在适当的时间内(例如l年以 内，优选6个月以内，且最优选l个月以内)从施用部位上除去该材料。控 释栽体不应产生任何不需要的局部组织反应或诱导全身或局部毒性。
用于本发明局部用组合物制剂的合适的控释生物可降解聚合物可以包 含聚交酯类、聚乙醇酸交酯类、聚(丙交酯-共-乙交酯)、聚酐类、聚原酸酯 类、聚己内酯类、多糖类、聚膦腈类、蛋白质聚合物及其可溶性衍生物(诸 如胶凝生物可降解合成多肽类、烷基化胶原蛋白和烷基化弹性蛋白)、多糖类、多肽类、聚酯类和聚原酸酯类的可溶性衍生物。
这些制剂的药代动力学释放特性可以为一级、零级、双-或多-相的， 以便在所需时间期限内提供所需的治疗作用(例如疼痛緩解)。可以通过使
用具有不同释放速率和/或不同ODV或其药学上可接受的盐荷载百分比的 聚合物混合物获得所需的释放特性。制备包衣丸、脂质体、微球和微嚢的 方法为本领域众所周知的。
III-额外的生物活性剂或治疗剂
如上所述，本发明的ODV局部用组合物可以用于治疗血管舒缩症状 和/或疼痛。在某些实施方案中，将ODV与一种或多种额外的药物活性剂 联用。更具体地说，本文提供了包含ODV或其药学上可接受的盐、至少 一种生理学可接受的载体或赋形剂和治疗有效量的至少一种药理学活性剂 的局部用组合物。当施用于所治疗的皮肤或粘膜表面上时，所述的局部用 组合物作为它所包含的其它活性剂的递送系统。
在本发明的某些实施方案中，额外的药理学活性剂具有緩解疼痛的活 性。或者或另外，所述的药理学活性剂可以緩解一种或多种与包含在组合 物中的緩解疼痛的活性剂相关的副作用，或可以緩解一种或多种与疼痛相 关、否则就是与患有或易感疼痛的个体相关的其它症状或病症。在本发明 的其它实施方案中，根据直接或间接预防、緩解或减轻血管舒缩症状的能 力选择额外的药理学活性剂。
本发明的ODV局部用组合物可以包含单一额外的药理学活性剂，或
可替代的是，它包含一种以上额外的活性剂。所述的药理学活性剂可以表 现出单一所需的特性或一种以上所需特性。正如本领域普通技术人员可以
理解的，可以按照本发明生产各种ODV局部用组合物。这类组合物的i殳 计主要取决于其指定的目的以及所述組合物所需的额外或增强的治疗作用 (例如抗炎或麻醉活性)。
适合于掺入本发明ODV局部用组合物的药理学活性剂包括，但不限 于止痛药；麻醉药；肌肉松弛药；神经递质调节剂；伤害感受药；月经前期药；抗绝经药；防老剂；抗焦虑药；情感障碍药；抗抑郁药；抗两极药； 抗精神分裂症药；安神药；安眠药；抗偏头痛药；降低皮肤温度产品；抗 癌药；生物碱；防转移剂；血压控制药；激素；类固醇；消炎药；抗局部 缺血药；抗心律失常药；维生素；矿物；抗血管生成剂；伤口愈合剂；细 胞因子；生长因子；抗组胺药；抗菌药；抗病毒药；抗生素；食欲抑制剂； 皮肤病药，诸如皮肤更新药、防晒剂和润滑药；性欲改变剂；轻泻药；止 泻药；止痒剂；清热药；免疫刺激剂；和适合于与疼痛和/或炎症相关或伴 随它们的疾病和病症的预防性治疗的活性剂。下文中提供并且讨论了合适 的药理学活性剂的具体实例。
疼痛緩解剂
在本发明ODV局部用组合物用于预防、治疗或控制疼痛的那些实施 方案中，该组合物可以进一 步包含治疗有效量的至少 一种疼痛緩解剂。
存在两种类型的疼痛伤害性疼痛和神经性疼痛。将伤害性疼痛定义 为对疼痛刺激的适当生理反应。它是因对外周神经末梢(即伤害感受器)的 伤害性刺激，然后将冲动传递给脊神经元且然后通过接触神经通路传递至 大脑所产生的。伤害性疼痛可以作为炎症、损伤、疾病或肌痉挛的结果发 生。将神经性疼痛定义为神经系统中的原发病灶或功能障碍导致的不适当 反应。它一般因对神经结构主要是对伤害感受器损伤，使其变得极其敏感 并且可以在没有刺激下产生冲动所导致。伤害感受器损害可以因例如创伤、 感染、代谢紊乱或癌症导致。神经性疼痛为发生慢性痛的主要因素并且可 能与病理状态相关，其中存在疼痛阈值下降(即异常性疼痛)、对伤害性刺 激的反应增加(痛觉过敏)或反应期限延长(持续疼痛)。
本发明提供了 ODV局部用组合物，如本文所述，它进一步包含治疗 有效量的至少一种疼痛-緩解剂。适合于掺入ODV局部用组合物的疼痛-緩解剂包括但不限于在局部施用时具有暂时性止痛、麻醉、失去感觉、麻 痹、松弛和/或平静作用的物质、分子、活性剂或药物。
适用于本发明的止痛药包括非类固醇抗炎药(NSAID)。 NSAID具有止痛、解热和抗炎活性。通过环加氧酶(cox)抑制，干扰了前列腺素的合成，
它们在外周起作用以提供止痛作用。存在许多不同类型的NSAID，包括阿 司匹林和其它7JC杨酸盐类。实例包括但不限于布洛芬、萘普生、舒林酸、 双氯芬酸、吡罗昔康、酮洛芬、二氟尼柳、萘丁美酮、依托度酸、奥沙普 秦和吲哚美辛。阿司匹林在以高剂量施用时作为抗炎药起作用，否则它为 止痛药，如对乙酰氩基酚。对乙酰氨基酚具有与NSAID类似的止痛和解 热作用，但不提供抗炎作用。已经将更强效的NSAID中的几种研发成局 部施用于身体疼痛区域的局部用产品。
适用于本发明的止痛药还包括阿片样物质。本文所用的术语"阿片样物 质"意指阿片样受体的任意激动剂或拮抗剂，诸如p、 K-和S-阿片样受体和 不同亚型。某些阿片样物质表现出对阿片样受体之一的高亲和力，而其它 阿片样物质与一种以上受体发生相互作用。
将阿片样止痛药分类为完全激动剂、部分激动剂或混合型激动剂-拮抗 剂，这取决于它们所结合的特异性受体及其在该受体上的内在活性。常用 的完全激动剂包括吗啡、氢吗啡酮、可待因、羟考酮、氢可酮、美沙酮、 levarphanol和芬太尼。将这些阿片样物质分类为完全激动剂，因为它们不 具有达到其止痛功效的高限效果，并且如果同时给予，那么它们不会对这 类中的其它阿片样物质具有逆转或拮抗的作用。Bupernorphine为部分激 动剂；它与完全阿片样激动剂相比对阿片样受体具有相对低的内在有效性 并且展示出达到止痛的高限效果。在临床上使用的混合型激动剂-拮抗剂包 括喷他佐辛、酒石酸布托啡诺(butrophanol tartrate )、地佐辛(dezoxine ) 和盐酸纳布啡。与完全激动剂相反，这些药物具有止痛高限并且阻断在阿 片样受体的一种类型Oi)上阿片样物质的止痛作用或在该受体上为中性的，
而同时活化不同的阿片样受体(K)。
和拮抗剂；天然存在的内源性和合成的阿片样肽类；和阿片制剂(即来源于 阿片的药物，诸如吗啡、可待因和来源于这些化合物的各种半合成阿片样 物质同源物和另一种阿片成分蒂巴因)。合适的阿片样物质的实例包括，但不限于阿芬太尼、烯丙罗定、阿法
罗定、阿米苯唑、阿尼利定、benzeneacetamine、苯甲酰腙、苄吗啡、氰 苯咪哌啶、nor-binaltorphimine、布马佐辛、丁丙诺啡、布托啡诺、氯尼 他秦、可待因、环佐辛、地索吗啡、右吗拉胺、地佐辛、地恩丙胺、双氢 可待因、双氢可待因烯醇乙酸盐、双氢吗啡、地美沙朵、地美庚醇、二甲 基-噻吩丁烯胺、吗苯丁酯、地匹哌酮、二丙诺啡、依他佐辛、依索庚溱、 乙酮环佐辛、乙甲噻丁、依托尼秦、埃托啡、芬太尼、氢可酮、氢吗啡酮、 羟旅替咬、异美沙酮、凯托米酮、左洛啡烷、左啡诺、洛芬太尼、洛哌丁 胺、旅替咬、美普他酚、美他佐辛(metazocaine )、美沙酮、美托酮、吗 啡、吗啡感受素、麦罗啡、纳布啡、纳美芬、烯丙吗啡、纳屈丐l咪、纳洛 酮、纳曲酮、那碎因、尼可吗啡、去甲左啡诺、去甲美沙酮、去甲吗啡、 诺匹哌酮、阿片、羟考酮、羟吗啡酮、阿片全碱、翼粟碱、喷他佐辛、苯 吗庚酮、非那佐辛、苯哌利定、匹米诺定、哌啶、氰苯双哌酰胺、普罗庚 嗪、三甲利定、丙吡兰、右丙氧芬、瑞芬太尼、螺朵林、舒芬太尼、替利 定、trifluadom及其活性衍生物、前体药物、类似物、药学上可接受的盐 或混合物。
合适的肽阿片样物质的实例包括但不限于[Leu5]脑啡肽、[Met5]脑啡 肽、强啡肽A、强啡肽B、 a-新内啡肽、P-新内啡肽、Ph-内啡肽、5啡 肽II、吗啡感受素及其活性衍生物、类似物、药学上可接受的盐或混合物。
由于已知协同作用在不同类型的阿片样物质之间发生(J.U. Adams等， J. Pharmacol. Exp. Ther" 1993， 266: 1261-1267; L. He和N.M. Lee, J. Pharmacol. Exp. Ther" 1998， 285: 1181-1186; G.C. Rossi等，Brain Res.， 1994,665:85-93)，所以，在某些实施方案中，本发明的局部用组合物包含 如上所述的ODV或其盐和治疗有效量的两种或多种阿片样止痛药。
还已知阿片样物质与其它类型的药物联合起作用(例如，参见美国专利 US 5,840,731和US 5,869,498;和WO 97/10815)。辅助药可以用于增强阿 片样物质的镇痛有效性，治疗加剧疼痛的同时发生的症状或对具体类型疼 痛提供独立的止痛。可以用作辅助药的活性剂包括，但不限于局部麻醉药、抗抑郁药、抗惊厥药和皮质类固醇。
麻醉药，诸如利多卡因(xylocaine )、利多卡因(lidocaine)或苯佐 卡因(或其它药物，诸如如下所述的那些)可加入到本发明的ODV局部用组 合物中以便提供即刻、但短期的疼痛緩解，直到存在于组合物中的ODV 和/或另 一种止痛活性剂变得完全有效。
适用于实施本发明的麻醉药包括钠通道阻滞剂。钠通道阻滞剂通过减 少或防止可兴奋膜对钠离子Na+的渗透性暂时性的显著增加防止神经冲动 的产生和传导。钠通道阻滞剂的实例包括但不限于氨布卡因、阿莫拉酮、 amylcaine、 丁氧普鲁卡因、苯佐卡因、贝托卡因、苯柳胺酯、布比卡因、 布他卡因、氨苯丁酯、布坦卡因、丁胺卡因、丁托西卡因、卡替卡因、氯 普鲁卡因、己基苯酰爱康因、可卡因、环美卡因、地布卡因、二甲异喹、 二曱卡因、地p底冬、达克罗宁、ecogonidine、 ecogonine、依替卡因、尤普 罗辛、非那可明、formocaine、海克卡因、羟丁卡因、对氨苯酸异丁酯、 亮氨卡因、左沙屈尔、利多卡因、甲哌卡因、美普卡因、美布卡因、氯甲 烷、麦替卡因、纳依卡因、奥他卡因、奥索卡因、奥昔卡因、parenthoxycaine、 非那卡因、苯酚、哌罗卡因、匹多卡因、聚乙二醇单十二醚、普拉卡因、 丙胺卡因、普鲁卡因、丙泮卡因、丙对卡因、丙哌卡因、丙氧卡因、假可 卡因、吡咯卡因、罗哌卡因、水杨醇、丁卡因、托利卡因、三甲卡因、佐 拉敏及其活性衍生物、前体药物、类似物、药学上可接受的盐或混合物。
为了改善本发明ODV局部用组合物的有效性和耐受性，可以将具有 不同药效学和药动学的局部麻醉药合并到组合物中。因此，在某些实施方 案中，组合物包含如上所述的ODV或其盐和治疗有效量的两种或多种麻 醉剂。例如，优选的麻醉剂组合为利多卡因与丙胺卡因的低共熔混合物。 另 一种优选的组合为利多卡因与丁卡因的混合物。
在本发明的其它实施方案中，ODV局部用组合物进一步包含治疗有效
有效性的活性剂。
已经报导(例如，参见美国专利US 5,922,340和US 6，046，187)糖皮质类固醇的共同施用可以延长，或者就是增强局部麻醉药的作用。可以用于本
发明组合物中的糖皮质类固醇包括地塞米松(dexamethazone)、可的松、 氢化可的松、泼尼松、泼尼松龙、倍氯米松、倍他米松、氟尼缩松、肤轻 松、丙酮化合物、醋酸氟轻松、曲安西龙等。
还已知局部起作用的血管收缩药提供局部麻醉的有效增强作用，尤其 是在通过控释施用时。血管收缩药包括但不限于儿茶酚胺类(例如肾上腺 素、去甲肾上腺素和多巴胺)；间羟胺、去氧肾上腺素、舒马普坦和类似物； a-l和a-2肾上腺素能激动剂，诸如，例如可乐定、胍法辛、胍那节和多巴 (即二羟苯丙氨酸)、甲基多巴、麻黄碱、苯丙胺、去氧麻黄碱、哌醋甲酯、 乙基去甲肾上腺素、哌甲酯、匹莫林和其它拟交感神经药。
可以用于本发明的其它辅助药包括N-曱基-D-天冬氨酸("NMDA")受 体拮抗剂(诸如氯胺酮)，已知它们具有局部麻醉特性。除氯胺酮外，NMDA-受体拮抗剂还包括右美沙芬、右啡烷、吡咯并喹啉醌、顺式-4-(膦酰基甲 基)-2-哌啶甲酸、MK801和美金刚。
消炎药
炎症为成年人组织损伤的天然后果和身体自我愈合的最初尝试。尽管 炎症反应是愈合所必需的，但是严重的延长的炎症可以使疼痛持久。本发 明提供了如本文所述的ODV局部用组合物，它们进一步包含治疗有效量 的至少一种消炎药。适用于本发明使用的消炎药为在局部涂布时具有抗炎 活性的物质、分子或药物(即它们可以预防或减少炎症期限和/或严重性； 预防或减轻细胞损伤或因炎症导致的对组织的损害；和/或对来自炎症表现 中的至少一种提供緩解，所述的炎症表现诸如红斑、肿胀、组织局部缺血、 瘙痒、发热等)。
适用于本发明使用的消炎药可以选自各种类固醇和非类固醇消炎药。 NSAID的实例可以在上文中找到。类固醇消炎药的实例包括但不限于 aclomethasone dipropionate、氟尼缩松、氟替卡松、布地奈德、曲安西龙、 曲安奈德、丙酸倍氯米松、倍他米松戊酸酯、倍他米松二丙酸盐、氢化可的松、可的松、地塞米松、糠酸莫米松、泼尼松、醋丙甲泼尼龙和泼尼松 龙。类固醇为由肾上腺产生的天然存在的激素。它们可以通过终止前列腺 素产生提供快速和有力的减轻疼痛和炎症的作用。类固醇的局部施用避免 一般与其全身施用相关的副作用，包括血糖升高、高血压、骨质疏松症和 体重增加。
或者或另外，消炎药可以选自表现出抗氧化剂活性的各种物质、分子 和药物。抗氧化剂为可以预防或减轻炎症性过程导致的组织氧化性损害的
活性剂，所述的炎症性过程包括活性氧(ros)的产生。适合于掺入本发明 odv局部用组合物的抗氧化剂为可以预防、抑制或阻止与活性氧相关的生 物损害的物质、分子或药物。它们包括可以清除ros的活性剂；可以，例 如，通过抑制呼吸爆发限制活化中性白细胞或巨噬细胞产生ros的活性 剂；可以减少吸引至炎症部位的中性白细胞或巨噬细胞的数量的活性剂； 和通过这些作用机制的任意组合影响抗氧化剂活性的活性剂。
合适的抗氧化剂的实例包括但不限于维生素A(视黄醛)、维生素b(3，4-双脱氢视黄醇)、维生素C(d-抗坏血酸、L-抗坏血酸)、ot-胡萝卜素、卩-胡 萝卜素、y-胡萝卜素、s-胡萝卜素、维生素e(a-生育酚)、(3-生育酚、y-生 育酚、s-生育酚、生育醌、生育三烯酸、丁基化的羟基茴香醚、半胱氨酸 及其活性衍生物、类似物、前体、前体药物、药学上可接受的盐或其混合 物。
本发明的抗炎odv局部用组合物可以进一步包含局部用止痒剂，诸 如薄荷醇和/或减充血剂诸如桉树油。
抗癌药
如上所述，癌症通常与疼痛相关。因此，本发明提供了进一步包含治 疗有效量的至少一种抗癌化疗剂的odv局部用组合物。可以将这些本发 明的组合物，例如4吏用于已经切除肿瘤的手术部位，以^更緩解疼痛和预防 手术伤口闭合后肿瘤细胞从残留肿瘤细胞中再生。
抗癌药的区域递送并非新的概念。在上世纪五十年代认识到细胞毒性烷化剂可以导致具有晚期卵巢癌个体的肿瘤皱缩，将这些活性剂直接滴注
入腹腔以尝试治疗恶性肿瘤(A.S. Weisberger等，JAMA， 1955， 159: 1701-1707)。从此以后，评价了不同的治疗策略，包括鞘内施用甲氨蝶呤 治疗和预防脑膜白血病(W.A. Bleyer， Natl. Cancer Inst. Monogr.， 1977， 46: 171-178)，膀胱内治疗表浅膀胱癌(H.C. Jones等，Lancet, 1961， 2: 615-618) 和直接施用药物i^Ajk管以给药于局限性癌性肿瘤(D.B， Calvo等，Cancer, 1980， 45: 1278-1283)。抗肿瘤药的局部递送的一个优点是有可能增加肿瘤 部位上的药物浓度，同时限制全身性的毒性。
适合于掺入本发明ODV局部用组合物的化疗抗癌药为在局部使用时 可以预防或减少癌细胞增殖、破坏癌细胞和/或预防或减少转移的物质、分 子或药物。
化疗抗癌药的实例包括，但不限于阿利维A酸、六甲蜜胺、贝沙罗汀、 卡培他滨、具有聚苯丙生20植入物(GliadelWafer)的卡莫司汀、顺钼、阿 糖胞苷脂质体(DepoCyt)、环磷酰胺、柔红霉素脂质体、多西他赛、多柔比 星脂质体、epirubin、磷酸依托泊苷、5-氟尿嘧啶、吉西他滨、吉妥珠单抗 -奥佐米星、甲磺酸伊马替尼(Gleevec)、伊立替康、奥沙利铂、左旋咪唑、 诺维本、米托胍腙、丝裂霉素、米托蒽醌、紫杉醇、temozolamide、托泊 替康、triapine、三甲曲沙、索马杜林、戊柔比星和长春碱。
其它药理学活性剂
如上所述，本发明的ODV局部用组合物可以用于预防、治疗或控制 血管舒缩症状。
包括热潮红和盗汗的血管舒缩症状(VMS)为与绝经相关的最常见症 状，它们发生在天然或化学或手术诱导的绝经的所有女性中的60%-80% 中(H丄.Judd等，Obstet. Gynecol.， 1981， 58: 267-275)。热潮红的特征在于 由面、颈和胸出汗突然发作的热消M应和外周脱瘾性血管舒张组成(R.R. Freedman， Am. J. Human Biol" 2001， 13: 453-464)。热潮红至多可以持续 30分钟并且在其频率上可以从每周几次到每天多次发生之间改变。经常性的头晕、心悸和发汗伴随这类可能导致破坏睡眠和干扰生活质量的发作。 血管舒缩症状甚至通常在治疗乳腺癌的女性中更为严重，特别是在那些给 予抗雌激素药他莫昔芬的患者中。男性在类固醇激素(雄激素)撤药后也发 生热潮红，在这些情况中发生与年龄相关的雄激素下降，并且在极端情况
中发生与治疗前列腺癌相关的激素丧失(H.H. Berendsen等.，Eur. J. Pharmacol., 2001， 419: 47-54)。这些前列腺癌患者中多达三分之一发生严 重得足以导致显著的不舒服和不适感的持续和频繁性症状。
在那些本发明的ODV局部用组合物用于预防、治疗或控制血管舒缩 症状或血管舒缩不稳定的实施方案中，该组合物进一步包含治疗有效量的 因其预防、减少或緩解一种或多种血管舒缩症状而选择的至少一种药理学 活性剂。或者或另外，可以4艮据緩解一种或多种与VMS相关的或涉及患 有VMS的个体的其它症状或病症的能力选择药理学活性剂。
最常用于热潮红的治疗为激素替代疗法(HRT;雌激素和孕酮)和雌激 素-替代疗法(ERT)。因此，在某些实施方案中，本发明的ODV局部用组 合物进一 步包含治疗有效量的至少 一种用于控制血管舒缩症状的激素。合 适的激素包括雌激素、孕激素和雄激素。
本文所用的术语，，雌激素"意指主要通过结合雌激素受体发挥生物学 或药理学作用的任意物质，无论是天然的还是合成的。合适的雌激素的实 例包括但不限于17-p-雌二醇、17-a-雌二醇、雌三醇、雌酮和植物雌激素。 这些物质可以来源于或^奮饰成例如结合雌激素、酯化雌激素、炔雌醇等。 另外合适的是选择性雌激素受体调节剂，诸如雷洛昔芬等。掺入本发明 ODV局部用组合物的雌激可以作为盐(例如硫酸雌激素钠)、异构体或前体 药物存在。植物雌激素的实例(即植物衍生的雌激素)包括异黄酮类诸如染 料木黄酮、diaszein和牛尿酚。
本文所用的术语"孕激素"意指主要通过结合于孕激素受体发挥生物 学或药理学作用的任意物质，无论是天然的还是合成的。用于本发明ODV 局部用组合物的合适的孕激素的实例包括但不限于孕酮、醋酸甲羟孕酮、 炔诺酮和醋酸炔诺酮、其酯类、衍生物、前体药物和异构体。本文所用的术语"雄激素"意指主要通过结合于雄激素受体发挥其生 物学或药理学作用的类固醇，无论是天然的还是合成的。用于掺入本发明 组合物的合适的雄激素的实例包括但不限于睾酮、甲睾酮、雄烯二酮、肾 上膝难酮、去氢表雄酮、羟甲烯龙、氟甲睾酮、美雄酮、睾内酯、孕烯诺
龙、17a-甲基去甲睾酮、诺乙龙、双氢睾酮、达那唑、雄酮、苯丙酸诺龙、 司坦唑醇、乙雌烯醇、氧雄龙、勃拉睾酮、美睾酮、丙酸睾酮、环戊丙酸 睾酮、苯乙酸睾丸素和庚酸睾酮、醋酸睾酮、丁环曱酸睾酮、庚酸睾酮、 癸酸睾酮、癸酸睾酮、异癸酸睾酮及其酯、衍生物、前体药物和异构体。
尽管激素疗法对緩解VMS极为有效，但是它们不适合于所有患者。 特别地，激素疗法通常不推荐给具有激素敏感性癌症(例如乳腺癌或前列腺 癌)或处于其风险中的患者。此外，具有凝血或严重偏头痛病史的患者反对 进行激素疗法，因为可能出现其它雌激素介导的副作用(例如子宫癌、阴道 出血和静脉血栓形成)。因此，在本发明的某些实施方案中，用于治疗血管 舒缩症状的ODV局部用组合物进一步包含一种或多种非-激素药理学活性 剂。合适非-激素活性剂的实例包括但不限于类固醇、a-肾上腺素能激动剂 和卩-阻滞剂。具体实例包括bellargal(即苯巴比妥、麦角胺和颠茄的联合 用药；T.B. Lebherz, Obstet. Gynecol" 1969， 33: 795-799)、可乐定(R.M. Goldberg等，J. CUn. One, 1994， 12: 155-158; C丄.Loprinzin等，J. Urol" 1994， 151: 634-636)、米氮平(M.D. Waldinger等，Maturitas， 2000， 36: 165-168)、 trazadone(F. Pansini等，Clin. Exp. Obstet. Gynecol" 1995， 22: 341-344)、加巴喷丁(T.J.Guttuso， Neurology, 2000,54:2161- 2163)、维拉 必利(A. David， Am. J Obstet. Gynecol.， 1988， 158:1107-1115: P. Vercellini 等，Gynecol. Obstet. Invest, 1992， 34: 102-104)、甲基多巴(M.G. Hammond, J, Clin. Endocrinol, Metab.， 1984， 58: 1158-1160; O. Andersen, Acta Obstet. Gynecol. Scand，， 1986， 65: 405-409; B.I. Nesheim, Eur. J. Clin. Pharmacol" 1981， 20: 413-416.)、溴隐亭(B. Scoccia等，J. Clin. Endocrinol. Metab， 1988， 66: 868-871)和多潘立酮(L. Zichella等，Maturitas, 1986， 8: 229-237)。
适合于掺入本发明ODV局部用组合物的其它药理学活性化合物和物质可以在"Physicians' Desk Reference",第55版，2001 Medical Economics Co., Inc.: Montvale， NJ中找到，将该文献完整地引入本文作为参考。就这 些活性剂中的大部分或全部而言，推荐的有效剂量和方案为本领域中公知 的。
IV-ODV局部用组合物的用途
本发明的ODV局部用组合物用于治疗各种疾病、障碍或病症。特别 地，本发明的组合物可以用于预防、治疗或控制血管舒缩症状(VMS)和/或 疼痛。
在某些实施方案中，本发明的ODV局部用组合物用于治疗发生血管 舒缩不稳定的女性患者，所述的血管舒缩不稳定与因年龄相关的卵巢功能 衰退导致的天然绝经或功能不全或卵巢切除术、乳腺癌疗法、X射线辐射 等继发性人工诱导的绝经相关。在其它实施方案中，本发明的ODV局部 用组合物用于治疗发生血管舒缩不稳定的男性患者，所述的血管舒缩不稳 定与年龄相关的雄激素减退或因前列腺癌治疗导致的激素缺失相关。在其 它实施方案中，本发明的ODV局部用组合物用于治疗发生与绝经或雄激 素减退无关的VMS的任意男性或女性个体。
或者或另外，本发明的ODV局部用组合物可以用于治疗哺乳动物、 包括人发生的任意各种类型的疼痛。例如，本发明的组合物可以用于治疗 急性痛(短期)或慢性痛(有规律性地重现或持久性的)，无论是中枢性的还是 外周性的。
可以按照本发明方法治疗的急性或慢性痛的实例包括炎性疼痛；骨骼 肌疼痛；骨痛；腰屍痛；颈或上背部痛；内脏痛；躯体痛；神经性疼痛； 癌痛；因损伤或手术导致的疼痛，诸如灼痛；或头痛，诸如偏头痛或紧张 性头痛或这些疼痛的组合。本领域技术人员公认这些不同类型的疼痛可以 彼此重叠，例如，因炎症导致的疼痛本质上也有内脏或骨骼肌疼痛。
在某些实施方案中，本发明的ODV局部用组合物用于治疗或预防与 下列疾病、创伤或病症中的任意一种相关或因其诱导的疼痛 一般性神经病性病症，诸如周围神经病、幻肢痛、反射性交感神经营养障碍、皮肤灼
痛、脊髓空洞症和痛性瘢痕；在身体任意部位上的特异性神经痛、背痛、 糖尿病神经病变、酒精性神经病、代谢性神经病；炎症性神经病；化疗诱 导的神经病、疱渗性神经痛、创伤性牙痛(traumatic ondotalgia);牙髓 性牙痛；胸廓出口综合征；具有神经受压的颈、胸或腰部神经根病；具有 神经侵害的癌症；创伤性撕裂性损伤；乳房切除术、胸廓切开术疼痛；脊 髓损伤；中风；腹部-皮神经卡压；神经组织肿瘤；蛛网膜炎；残肢痛；纤 维肌痛；区域性扭伤；肌盘膜痛；牛皮癉性关节病；结节性多发性动脉炎； 骨髓炎；涉及神经损害的烧伤；AIDS-相关疼痛综合征；结締组织病，诸 如系统性红斑性狼齊、系统性硬化病、多肌炎和皮肌炎；和炎症性病症， 诸如急性炎症(例如创伤、手术和感染)或慢性炎症(例如关节炎和痛风)。
正如本领域技术人员可以理解的，本发明的組合物可以单独施用，或 者，可选择地将它们依次或与用于治疗血管舒缩症状或疼痛的常用治疗剂 或治疗方案联用。
V-剂量、施用和包装
本发明的组合物可以涂布于与所治疗的身体表面相邻的皮肤或粘膜表 面(例如发生疼痛的区域)以便局部递送ODV组合物和使组合物中的活性 组分最小限度地吸收入个体血流(例如避免或减少全身作用)。或者，本发 明组合物的局部施用可以导致ODV组合物中的至少一种活性组分吸JJt^ 患者血流，以便药物的全身分布。
剂量
本发明局部用ODV组合物的施用应为使得递送的ODV(或其药学上 可接受的盐)的量有效达到其目的的剂量(例如预防、减轻或緩解疼痛或緩 解血管舒缩症状)。正如本领域技术人员可以理解的，该剂量取决于所治疗 的病症的性质(血管舒缩症状或疼痛)，病症的严重性，患者的年龄、体重 和一般健康状况以及所用的本发明局部用组合物中成分的功效、生物利用度和体内半衰期。这些因素易于由主治医师在治疗过程中确定。或者或另 外，可以根据使用所治疗病症的具体类型的动物模型进行的研究和/或根据 获自已知表现出类似药理学活性的活性剂的动物或人体数据确定施用剂 量。可以通过多剂量或单剂量施用每种治疗所需的总体剂量。基于这些或 其它方法将该剂量调整至最大功效为本领域众所周知的并且属于受过训练 的临床医师的能力范围。当进行研究时，会出现有关治疗血管舒缩症状的 适当剂量水平和期限、不同类型疼痛和可以得益于本发明局部用组合物施 用的其它病症的额外的信息。
在某些实施方案中，将该组合物配制成单位剂量包含约5 mg -约500 mg ODV或其药学上可接受的盐，其中基于ODV游离碱的量计算该剂量。 例如，单位剂量可以在约25 mg -约250 mg或约50 mg -约200 mg或约 100 mg ODV或其盐的范围内，这是基于ODV游离碱的量计算的。
存在于本发明局部用ODV组合物中的额外药理学活性剂(例如止痛药 或消炎药)的量可以根据推荐或接受的特定活性剂的剂量以及所治疗病症 的类型和组合物中其它活性组分的存在和性质而改变。 一般而言，存在于 本发明组合物中的药理学活性剂的量或本发明组合物的单位剂量为通过局 部施用获得所需效果的普通剂量。这类剂量为已知的或为制药和/或医学领 域技术人员易于测定的。
施用
例如凝胶、洗剂、霜剂和软膏剂可以手工涂布或喷雾(借助于手工启动的泵 或借助于合适的药学上可接受的抛射剂)在所治疗的表面区域上。或者，可 以使用刷子、注射器、药刀或特别设计的容器(诸如具有窄端的管)以涂布 本发明的組合物(例如就治疗因伤口导致的疼痛而言)。可以由医务人员或 患者使用所述的组合物。在某些实施方案中，无论最大功效和增加吸收， 首先，例如使用止血剂，诸如标准商品杀菌剂或酒精清洁组合物的施药区 域。然后使该区域干燥几秒钟，且然后将本发明的组合物涂擦在完整的草巴区域上并且按摩，例如，直到全部组合物被吸收为止。
在某些实施方案中，将本发明的局部用ODV组合物施用于皮肤或粘 膜表面区域后使用敷料或绷带，以便覆盖和保护该区域(例如，就手术伤口 或其它类型的伤口而言)或增加组合物的渗透。本文所用的术语"敷料"意指 为保护皮肤区域i殳计的任意覆盖物。术语包括多孔和非-多孔覆盖物、织物 和非-织物覆盖物、吸收覆盖物和封闭覆盖物。在某些实施方案中，对开放 的伤口施用ODV局部用组合物，随后使用缝合线、U形钉、橡皮膏条或 组织粘合剂封闭伤口并且在愈合过程中将组织保持在一起。或者，可以在 伤口封闭后施用ODV局部用组合物。
在其它实施方案中，将包含在单独的容器中的组合物中的成分在涂布 于皮肤表面前彼此混合。在其它实施方案中，将包含在单独容器内的组合 物中的成分依次涂布于所治疗的皮肤或粘膜表面上。
包装
在某些实施方案中，将本发明的局部用组合物作为药盒进行包装。本 发明的药盒可以包括包含所述组合物的容器(例如瓶、管或其它类型的接收 器)和使用该组合物治疗血管舒缩症状和/或疼痛的说明书。或者，该药盒 可以包含含有本发明组合物的容器和至少一种敷料，其中在局部施用所述 组合物后使用敷料以《更覆盖所述区域。在某些实施方案中，可以将药理学 活性剂掺入敷料或涂敷在其上。将药理学活性剂掺入敷料或用药理学活性 剂涂敷敷料可以通过任意适当的方法进行(例如，通过将敷料浸入活性剂的 溶液或*液或将该溶液或分歉液喷雾在敷料上，或通过将粉末形式的活 性剂涂布在敷料上)。或者，本发明的药盒可以包含两个单独的容器，其中 笫一个容器包含本发明的组合物或与一种或多种生理学可接受的载体或赋 形剂混合的本发明组合物中的某些成分，且第二个容器包含組合物中的其 它成分和/或指定在使用前添加到第 一个容器中的合适的以便获得易于使 用的组合物的介质。本发明的其它实施方案在考虑到本文披露的本发明的说明书或具体实 施时对本领域技术人员来说是显而易见的。指定将本说明书和实施例仅视 为示例性的，而本发明的确切范围如下列权利要求所示。
权利要求
1.局部用组合物，其包含治疗有效量的ODV或其药学上可接受的盐和至少一种生理学可接受的载体或赋形剂。
2. 权利要求l的局部用组合物，其中该组合物为选自软膏剂、霜剂、 洗剂、糊剂、凝胶剂、喷雾剂、气雾剂和油的制剂。
3. 权利要求l所述的局部用组合物，其中该组合物为霜剂或凝胶剂。
4. 权利要求1至3中任意一项的局部用组合物，其中至少一种生理学 可接受的载体或赋形剂选自氨基丁三醇乙醇、聚乙二醇、甘油、丙二醇、 丙烯酸酯类、卡波普、纯水、千醇、鲸蜡醇、柠檬酸、单酸甘油酯类、甘 油二酯类、甘油三酯类、油醇、十六十八烷J^危酸钠、氢氧化钠、十八烷 醇、白凡士林、矿物油、碳酸丙烯酯、白蜡、石蜡及其任意的组合。
5. 权利要求1至4中任意一项的局部用组合物，进一步包含至少一种 吸收促进剂。
6. 权利要求5的局部用组合物，其中至少一种吸收促进剂选自十五内 酯、1，3-二氧杂戊环类、1，3-二喁烷类及其任意的组合。
7. 权利要求1至6中任意一项的局部用组合物，进一步包含治疗有效 量的至少一种药理学活性剂。
8. 权利要求7的局部用组合物，其中至少一种药理学活性剂选自止痛 药；麻醉药；肌肉松弛药；神经递质调节剂；伤害感受药；月经前期药； 抗绝经药；防老剂；抗焦虑药；情感障碍药；抗抑郁药；抗两极药；抗精 神分裂症药；安神药；安眠药；抗偏头痛药；降低皮肤温度产品；抗癌药； 生物碱；防转移剂；血压控制药；激素；类固醇；消炎药；抗局部缺血药； 抗心律失常药；维生素；矿物；抗血管生成剂；伤口愈合剂；细胞因子； 生长因子；抗组胺药；抗菌药；抗病毒药；抗生素；反食欲抑制剂；皮肤 病药，诸如皮肤更新药、防晒剂和润滑药；性欲改变剂；轻泻药；止泻药； 止痒剂；清热药；免疫刺激剂；适合于与疼痛和炎症相关或伴随它们的疾 病和病症的预防性治疗的活性剂；及其任意的组合。
9. 权利要求1至8中任意一项的局部用组合物，其中ODV或其药学 上可接受的盐的治疗有效量约为5 mg -约500 mg，约25 mg -约250 mg 或约50 mg -约200 mg，其中基于ODV游离碱的量计算该量。
10. 权利要求1至8中任意一项的局部用组合物，其中ODV或其药学 上可接受的盐的治疗有效量约为100 mg，其中基于ODV游离碱的量计算 该量。
11. 治疗个体血管舒缩症状的方法，该方法包括对所述的个体施用权 利要求1至7中任意一项的组合物。
12. 权利要求ll的方法，其中所述的血管舒缩症状包括热潮红。
13. 权利要求12的方法，其中对个体施用的组合物包括将该组合物涂 布于发生热潮红的个体身体的一个或多个皮肤表面区域。
14. 权利要求12的方法，其中所述的个体为人。
15. 权利要求14的方法，其中所述的个体为女性患者，并且所述的血 管舒缩症状与天然绝经、化学诱导的绝经或手术诱导的绝经相关。
16. 权利要求14的方法，其中所述的个体为接受或已经接受乳腺癌治 疗的女性患者。
17. 权利要求16的方法，其中所述的乳腺癌治疗包含他莫昔芬的施用。
18. 权利要求14的方法，其中所述的个体为天然、化学或手术雄性暂 停的男性患者。
19. 权利要求18的方法，其中所述的男性患者因为前列腺癌而治疗或 已经进行治疗。
20. 治疗个体疼痛的方法，该方法包括对所述的个体施用治疗有效量 的权利要求1至10中任意一项的组合物。
21. 权利要求20的方法，其中对个体施用所述的组合物包括将治疗有 效量的该组合物涂布于发生疼痛的个体身体的一个或多个区域。
22. 权利要求21的方法，其中个体发生的疼痛为伤害性疼痛。
23. 权利要求21的方法，其中个体发生的疼痛为神经性疼痛。
24. 权利要求21至23中任意一项所述的方法，其中所述的个体为人。
25. ODV或其药学上可接受的盐和至少一种生理学可接受的载体或赋 形剂在制备用于治疗个体血管舒缩症状或疼痛的局部用组合物中的用途。
全文摘要
本发明提供了包含O-去甲文拉法辛(ODV)，选择性5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂或其药学上可接受的盐的局部用组合物。在某些实施方案中，本发明的局部用组合物包含一种或多种经皮/经粘膜吸收促进剂。还提供了制备和使用这些组合物治疗各种疾病或病症诸如血管舒缩症状和疼痛的方法。
文档编号A61P25/00GK101300002SQ200680041139
公开日2008年11月5日 申请日期2006年9月6日 优先权日2005年9月7日
发明者R·塔塔普蒂, S·M·夏 申请人:惠氏公司