一种可提供24小时释放结果的文拉法辛缓释制剂及其制备方法
【专利摘要】本发明属于药物制剂领域，公开了一种盐酸文拉法辛的缓释制剂，该制剂是由含盐酸文拉法辛的小丸及其外层附着的缓释包衣层组成，能够使药物在24小时内持续平稳释放，保持血药浓度平稳，减少患者用药次数，提高用药安全性和患者顺应性。制备工艺简单易行，适合工业化生产。
【专利说明】一种可提供24小时释放结果的文拉法辛缓释制剂及其制备方法
【技术领域】
[0001]本发明属于药物制剂领域，涉及一种抗抑郁药缓释胶囊制剂及其制备方法，即涉及文拉法辛缓释胶囊及其制备方法。
【背景技术】
[0002]文拉法辛(Venlafaxine),是一种具有独特化学特性和神经药理作用的新型抗抑郁药，也是一种有效的抗焦虑药。文拉法辛以盐酸盐的形式被使用，其化学名为(R/
S)-1-[2-(二甲胺)-1_(4-甲氧苯基)乙基]环己醇盐酸盐，其临床效果明显优于其他类别的抗抑郁药，是SNRI类(5-羟色胺，去甲肾上腺素抑制剂)的代表药物。文拉法辛以常释制剂使用时，由于其快速溶解的性质，在给药后短时间内即可达到较高的血药浓度，然后迅速下降，由此导致患者需每天多次服药，并且由于这种剧烈的血药浓度的峰谷行为导致大部分患者产生恶心、呕吐的副作用，所以，将其做成能够持续释放药物的给药剂型是非常有利的，其活性成分的持续释放产生较低且平稳的血药浓度，能够减少副作用，提高患者的顺应性。
[0003]持续释放给药的形式有多种，而最有益且最便于工业化的形式是包含载药微丸的药物。微丸制成缓释制剂的释药行为是组成一个剂量的各个小丸释药行为的总和，个别小丸在制备上的失误或在体内释放的失败都不至于对整体制剂的释药行为产生严重影响，从而保证了药物疗效和用药的安全性。本发明体现的缓释制剂可以24小时持续释放药物，即患者只需每日服用一次，可以有效的改善因每日多次服用盐酸文拉法辛胶囊或片剂而导致的血药浓度出现尖锐值和极小值(波峰与波谷)的现象。
[0004]本发明体现的制备`方法先是基于挤出滚圆技术制备载药微丸，之后在基于流化床包衣技术包裹缓释衣层，并在该缓释层中创新性地加入了具有显著控制释放速率作用的致孔剂。微丸制备的方法有很多种，主要是基于以下几种原理:挤压一球化、离心制粒、流化旋转制粒、以及高剪切混合。目前在生产中较为普遍和常用的是挤压一球化法制备微丸，利用挤出滚圆法制备的微丸产品具有粒度均匀、分布带窄、圆整度好、强度高、密度大、表面光滑等优点，可制备直径从0.6mm到3.5mm范围内不同规格的微丸，基于此本发明在微丸制备过程选择了挤出滚圆法来进行含药丸芯的制备。继而采用流化床包衣技术对含药丸芯包裹一层缓释衣层。流化床微丸包衣技术已是比较成熟的制剂工艺技术，通过选择不同的包衣材料及具有辅助功能的辅料及其用量来达到不同的包衣目的，采用流化床技术包衣具有包衣效率高、效果好、可重现、可工业化等优点。
【发明内容】
[0005]本发明的目的在于提供一种可持续给药，工艺简单易行，并且可工业化的一种缓释胶囊。本发明将文拉法辛和一种结合剂应用至惰性球体上以形成一种载药的立释小丸，然后通过采用水不可溶膜形成的聚合物对立释小丸进行包衣而形成缓释小丸。药物从缓释小丸释放的速度由包衣的厚度及包衣的组成特别是包衣组成中致孔剂的用量来控制。该缓释胶囊由含有盐酸文拉法辛、微晶纤维素、和羟丙甲纤维素的载药小丸及含有乙基纤维素和聚维酮的缓释层组成。
[0006]其中，活性成分为文拉法辛及其药学上可接受的盐，单位剂量以文拉法辛计为75mg。
[0007]所述的载药小丸含有60~65份的微晶纤维素作为稀释剂，和0.3~0.7份的羟丙基纤维素作为黏合剂组成。
[0008]缓释层含有重量为8%~11% (以丸芯为基础)的乙基纤维素作为水不可溶的高分子聚合物，以及重量为0.8%~1.1% (以丸芯为基础)的致孔剂，其中致孔剂作为可水溶对膜通透性起关键性调节的辅料其含量优选范围为0.96%~1.0% (以丸芯为基础)。
[0009]制备方法包括如下步骤:
(I)挤出滚圆制备载药丸芯:处方量的文拉法辛、稀释剂混合均匀，配以1%的黏合剂占物料总重的35%~40%，搅拌制成湿度及粘度适合的可用作球形微丸造粒机进行挤出制粒的软材，继而按特定的参数制得大小为14至26目的圆整、紧致的微丸，优选大小为16至24目之间的微丸。
[0010](2)流化床包裹缓释衣层:将处方量的乙基纤维素溶解于适量的95%乙醇中配制成约浓度6%的包衣溶液，待乙基纤维素溶解完全以后加入处方量的致孔剂，将上述溶解混匀的包衣液采用多功能流化床喷雾包衣丸芯，包衣增重6.0%~7.5%，干燥即可，包衣膜应均匀、光滑、致密。
[0011](3)胶囊的填装制备:折合剂量计算装量，填装胶囊即得本产品。
[0012]本发明采用挤出滚圆法制备载药丸芯，可避免使用空白丸芯包裹含药层所带来的载药率低的问题，且更利于药物的平稳释放；本发明只包裹一层缓释衣层，无需进行多层包衣即可达到24小时持续释放效果，工艺简单易行，而且用料种类少，配方简单，利用工业化生产及成本控制。同时本发明属于多颗粒释药系统，其释药行为是组成一个剂量的各个小丸释药行为的总和，相对于单个单元的释药系统如缓释片，更能避免药物突释的风险或其他可能的风险，从而保证了药物疗效和用药的安全性。
[0013]【专利附图】
【附图说明】:
图1:实施例产品与市售原研产品(“怡诺思”)累积释放曲线图。
[0014]由附图可以看出，本发明提供的文拉法辛缓释制剂与市售进口原研产品达到近乎一致的释放效果，证明其内在质量已与原研市售产品达到了高度的一致，故本发明的上市将会在极大程度上弥补该品种在国内的市场并与进口原研产品相比形成较大的价格优势。
[0015]【具体实施方式】:
下述实施例用以说明本发明，但不限制发明的范围。
[0016]实施例1:
【权利要求】
1.一种文拉法辛缓释胶囊，包括胶囊壳和囊壳中的有效治疗量的微丸，其特征在于微丸由挤出滚圆技术制备的含药丸芯和运用流化床包衣技术制备的缓释包衣层组成。
2.按照权利要求1所述的缓释制剂，其中的含药丸芯包含文拉法辛及其药学上可接受的盐及其可药用的稀释剂和黏合剂。
3.按照权利要求1所述的缓释制剂，其中的缓释包衣层包含用作阻滞剂的不溶性高分子材料以及为调节包衣膜通透性而创新性地添加的致孔剂。
4.按照权利要求1所述的缓释制剂，其制备方法先是基于挤出滚圆技术制备载药微丸，之后在基于流化床包衣技术包裹缓释衣层。
5.按照权利要求1所述的缓释制剂，其特征在于各成分所占的重量比为盐酸文拉法辛为40.09份，稀释剂为60~65份，黏合剂为0.3~0.7份，阻滞剂为5.0~5.5份，致孔剂为0.5~0.6份。
6.按照权利要求2所述的缓释制剂，其特征在于丸芯中所用的稀释剂为微晶纤维素、乳糖、糊精中的一种或几种，所用粘合剂为羟丙基纤维素。
7.按照权利要求3所述的缓释制剂，其特征在于缓释衣层中所用的阻滞剂为乙基纤维素100FP、100P、N-100型号中的一种或几种；所用致孔剂为聚维酮、聚乙二醇、聚乙烯醇、及十二烷基硫酸钠 中的一种或几种。
【文档编号】A61K9/52GK103751151SQ201310748664
【公开日】2014年4月30日 申请日期:2013年12月31日 优先权日:2013年12月31日
【发明者】张康, 马文武, 郭夏 申请人:北京万全德众医药生物技术有限公司