专利名称：：制备o-去甲基-文拉法辛的方法
技术领域：
：本发明提供了O-去甲基-文拉法辛的新的盐，O-去甲基-文拉法辛琥珀酸盐，及其多晶型物，药物组合物，刑型，及其用法.
背景技术：
：O-去甲基文拉法辛是文拉法辛的主要代谢物，已显示其抑制去甲麻黄素和5-羟色胺的吸收，Klamerus，K.J.等，"文拉法辛及其活性O-去甲基代谢物的药动学组成参数介绍"，J.Clin.Pharmacol,32:716-724(1992).0-去甲基-文拉法辛，化学名称为1-[2-(二甲基氨基)-1-(4-苯酚)乙基环己醇，美国专利No.4，535,186列举了其富马酸盐.但是，O-去甲基-文拉法辛的富马酸盐的理化性质和渗透性不太适合.在国际专利申请WO00/32555中还列举了0-去甲基-文拉法辛的游离碱。盐的形成提供了改变药物理化性质及生物学特性而不改变其化学结构的手段.盐形式可以对药物的性质产生剧烈的影响.适宜的盐的选择部分由结晶结构的收率、速率和产重的决定.此外，盐形式的吸水性、稳定性、溶解性和加工特性是重要的方面，具有多方面性质的适宜组合的盐形式的鉴定可能是困难的.溶解性是盐形式的一个重要特性，其可能影响其作为药物的适当性。当水溶性低，即小于10mg/ml时，体内给药时的分解速度可能限制吸收过程的速度，导致生物利用度差.吸水性也是一个重要的特性.吸水性低的化合物比较稳定并易于加工，
发明内容本发明提供了0-去甲基-文拉法辛的新的盐，O-去甲基-文拉法辛琥珀酸盐(本文中称作"0DV琥珀酸盐").本发明的新盐具有特别适宜用作药物的性质，包括改善的溶解性、渗透性和生物利用度.例如，0DV琥珀酸盐在胃肠道中吸收性好.此外，口服0DV琥珀酸盐导致恶心、呕吐、腹玛、腹痛、头痛、迷走神经不适和/或牙关紧闭的发生率比口服文拉法辛、0-去甲基-文拉法辛以及除0DV琥珀酸盐以外的0-去甲基文拉法辛盐的发生率低.此外，ODV琥珀酸盐的緩释口服刑型导致恶心、呕吐、腹泻、腹痛、头痛、迷走神经不适和/或牙关紧闭的发生率比口服文拉法辛、0-去曱基-文拉法辛以及O-去甲基文拉法辛盐(除0DV琥珀酸盐的緩释口服刑型以外的)的发生率低.还提供了含有ODV琥珀酸盐和药用栽体或赋形刑的药物组合物.优选该药物组合物含有治疗动物如人预期指征有效量的ODV琥珀酸盐.本发明的另一个实施方案，提供了治疗患有如下疾病患者的方法抑郁(包括但不限于大抑郁症、双向性精神障碍和胸腺机能陣碍)、焦虑、恐慌病、泛化性焦虑症、创伤后精神紧张性陣碍、经前期焦虑病、纤维肌痛、广场恐怖症、注意力不集中症(有及没有活动过强)、强迫观念和行为综合征(包括拔毛发裤)、社交焦虑症、孤独症、精神分裂症、肥胖、神经性食欲缺乏、神经性食欲过盛、困雷特综合征、血管舒缩性潮红、可卡因和酒精成癱、性功能陣碍(包括但不限于早泄)、边界人格障碍、慢性疲劳综合征、尿失禁、疼痛(包括但不限于偏头痛、慢性背疼痛、幻肢疼痛、中枢神经痛、神经痛如糖尿病性神经病和治疗后神经病)、ShyDrager综合征、雷诺氏综合征、帕金森氏病、及癧痫，包括给患者提供有效量的ODV琥珀酸盐.ODV琥珀酸盐也可以用来预防抑郁的复发或反复，用来诱导认知能力的提高，用来治疗认知能力损害，并用于戒除吸烟或其它方式的烟革滥用方案中.此外，0DV琥珀酸盐可以用来治疗女性的抑郁症患者和非抑郁症患者的下丘脑性经闭。这些方法包括给需要的患者使用有效量的0DV琥珀酸盐或0DV琥珀酸盐的基本上纯的多晶型物，或其混合物.本发明还提供了ODV琥珀酸盐的四种晶体多晶型物(下文中分别称作I、II、III和IV型)及ODV琥珀酸盐的无定形形式.按照本发明的优选实施方案，基于药物组合物中0DV琥珀酸盐的IOOX总重量(或药物组合物中ODV琥珀酸盐结晶的总重量)，本发明的药物组合物含有至少约20、30、40、50、60、70、80、90、95、96、97、98、99、99,1、99.2、99.3、99.4、99.5、99.6、99.7、99.8、或99.9X重量的I、II、III或IV或无定形形式的ODV琥珀酸盐.另一个实施方案是制备O-去甲基-文拉法辛的游离碱的方法，该方法用三烷基硼氢化物的碱金属盐将文拉法辛或其盐脱甲基.图1是实施例7制备的I型0DV琥珀酸盐的X射线粉末衍射困谦(XRPD)图2是实施例8制备的II型0DV琥珀酸盐的XRPD.图3是实施例9制备的III型0DV琥珀酸盐的XRPD。图4是实施例IO制备的IV型0DV琥珀酸盐的XRPD.图5是实施例11制备的无定形0DV琥珀酸盐的XRPD.图6是I、II和IV及无定形0DV琥珀酸盐在25至2501C下在密封锅中在氮气流冲洗下以10TC/分钟的扫描速度进行的差示扫描量热法(DSC)分析.图7是实施例1制备的I型ODV琥珀酸盐的XRPD.图8是I、II和IV及无定形ODV琥珀酸盐在25至3001C下加热的在氮气流冲洗下以10t:/分钟的扫描速度进行的热解重重分析法(TGA).困9显示了实施例14实验测定的大鼠肠内渗透系数(Peff)图，并预测了ODV琥珀酸盐、美托洛尔、葡萄糖和甘露醉的给药刑量吸收后人体内部分OPa(%)).困IO显示了实施例14中实验测定的十二指肠-空肠、回肠和结肠中吸收的ODV琥珀酸盐的Peff困和计算的Fa.图11显示了实施例14实验测定的ODV琥珀酸盐、美托洛尔、葡萄糖和甘露醇的Peff困和计算的Fa.图12显示了实施例14中实验测定的十二指肠-空肠、回肠和结肠中吸收的ODV富马酸盐的Peff困和计算的Fa,闺13给出了实施例14中在十二指肠-空肠、回肠和结肠中ODV富马酸盐与ODV琥珀酸盐的部位特异吸收的比较结果.图14是由文拉法辛与L-selectride制备O-去甲基文拉法辛游离碱的反应方案.具体实施方式定义术语"约"指在给出数值或范围的10V优选5X,更优选1X以内，或者，术语"约"指当本领域普通技术人员判断时，在平均值的可接受的标准误差范围内.术语"一水合物"在本文中指一个分子的水与一个分子的0DV琥珀酸盐締合的水合物.术语"半水合物"在本文中指一个分子的水与两个分子的0DV琥珀酸盐締合的水合物.术语"治疗"在本文中指预防、改善、控制或治愈预定的症状或疾病。当用于描述X射线粉末衍射花样时，"基本上相同"包括特征峰在标准偏差土O.2。26内的花样.本发明涉及o-去甲基-文拉法辛的新的盐，o-去甲基-文拉法辛琥珀酸盐(下文中称作"ODV琥珀酸盐").由于其较高的溶解性、渗透性和生物利用度，ODV琥珀酸盐为制刑提供了最佳性质，其结构式如下0-去甲基-文拉法辛的琥珀酸盐以对映体的形式存在，本发明包括外消旋混合物以及其立体异构纯的形式.除非另行说明，术语"ODV琥珀酸盐"在本文中指ODV琥珀酸盐的外消旋混合物以及立体异构純的形式.术语"立体异构纯，，指其中较旋光对映体而言含有较大比例的所需异构体的化合物.基于ODV琥珀酸盐的IOOX总重量，立体异构純的化合物一般由至少约90、的所需异构体组成.琥珀酸是二元羧酸，因此本发明包括了o-去甲基-文拉法辛与酸的比例(摩尔比)为1:1的盐(即单琥珀酸盐)和0-去甲基-文拉法辛与酸的比例(摩尔比)是2:l的盐(即二琥珀酸盐)，及与例如碱金属或铵阳离子的混合盐，本发明还包括0DV琥珀酸盐和0-去甲基-文拉法辛游离碱的混合物.下述ODV琥珀酸盐的结晶多晶型物(即I、II、III和IV型)以及无定形形式是单琥珀酸盐，即O-去甲基-文拉法辛与酸的摩尔比是l:1,本发明的盐可以是结晶，并可能存在一种以上的多晶型物.各多晶型物形式构成了本发明的另一个方面.该盐的水合物及无水形式也包括在本发明范围内.特别是优选O-去甲基文拉法辛琥珀酸盐的一水合物，ODV琥珀酸盐在水中的溶解度一般大于30mg/mL,优选在25t:下ODV琥珀酸盐的水中溶解度至少为25、30、32、35、40或45mg/mL.可以通过让化学计量量的酸与O-去甲基-文拉法辛游离碱接触来制备琥珀酸盐.或者，可以使用过量的酸，通常不超过1.5当量.优选该碱和/或该酸处于溶液中，更优选二者都处于溶液中.可以通过从溶刑中直接结晶来制备结晶盐，通过蒸发掉一些或全部溶刑，或者通过在较高的温度下，接着有控制地冷却(优选多步)进行结晶，可以改善收率.对沉淀温度和晶种的小心控制，可以用来改善制备方法的再现性、粒径分布以及产物的形式.本发明还提供了制备O-去甲基文拉法辛琥珀酸盐或其多晶型物形式的方法，该方法包括下列步稞之一a)琥珀酸或其药用单价盐与O-去甲基-文拉法辛游离碱反应；所述酸和碱的至少一种存在于溶液中，如果需要，将形成的单琥珀酸盐转变为混合的药用盐；或b)将O-去甲基-文拉法辛游离碱和琥珀酸溶解于丙稱水溶液中，并将所得溶液冷却约3小时或更长的时间，获得I型0-去甲基文拉法辛单琥珀酸盐；或c)室温下制备含有如下组分的浆液(i)I型O-去甲基文拉法辛单琥珀酸盐，及(ii)II型或III型O-去甲基文拉法辛单琥珀酸盐，或其混合物；和(iii)丙嗣、乙腈、乙腈和水的混合物、或乙醇和甲苯的混合物；8并回收结晶的l型O-去甲基文拉法辛单琥珀酸盐；或d)蒸发溶解于丙W中的I型O-去甲基文拉法辛琥珀酸盐的溶液，得到II型0-去甲基文拉法辛琥珀酸盐；或e)冷却I型O-去甲基文拉法辛单琥珀酸盐的饱和丙稱溶液或者95:5v/v乙醇水溶液，得到II型O-去甲基文拉法辛单琥珀酸盐；或f)将抗溶刑加入到I型O-去甲基文拉法辛单琥珀酸盐的溶液中，沉淀II型O-去甲基文拉法辛单琥珀酸盐；或g)蒸发I型O-去甲基文拉法辛单琥珀酸盐的水溶液，得到II型O-去曱基文拉法辛单琥珀酸盐；或h)蒸发I型0-去甲基文拉法辛单琥珀酸盐的乙猜溶液或乙醇/己烷或乙醇/氣仿溶液，得到II型O-去甲基文拉法辛单琥珀酸盐；或i)使用真空和/或冰或者冰/水浴，冷却O-去甲基文拉法辛单琥珀酸盐的水溶液或水/丙新溶液，得到II型0-去甲基文拉法辛单琥珀酸盐；或j)将无定形O-去甲基文拉法辛琥珀酸盐置于75X或更大相对湿度的环境中，得到II型O-去甲基文拉法辛单琥珀酸盐一水合物；或k)球磨碾磨或冷冻研磨I型0-去甲基文拉法辛琥珀酸盐，得到III型O-去甲基文拉法辛单琥珀酸盐；或1)在较高温度(例如，约54TC)下将等量的I型和II型O-去甲基文拉法辛琥珀酸盐在乙腈中制成浆液，保持几天(例如，8天)，过滤并将所得固体加热足够的时间，得到IV型0-去甲基文拉法辛单琥珀酸盐；或加热i、n、in或iv型的o-去甲基文拉法辛琥珀酸盐，或其混合物，形成熔化物，冷却此熔化物，形成无定形o-去甲基文拉法辛琥珀酸盐，为玻璃状物.i型ODV琥珀酸盐的结晶多晶型物I型是一水合物，室温下穗定，I型在至少约105TC和5-95X相对湿度下保持物理穗定性.按照差示扫描量热法(DSC)，I型在约Ult:下具有吸热峰(见困6),I型ODV琥询酸盐的XRPD花样与图l(研磨过的I型)和困7(未研磨过的I型)所示基本上相同.困1中XRPD花样的峰位和强度见下表1中所提供的，表lI型0DV琥珀酸盐特征性XRPD峰(以度20士0.2。29表示)和衍射线的相对强度度2S土0.202/h10.201714.911220.56化22.131123.711324.601425.79100具体地讲，在10.20、14.91、20.56、22，13、23.71、24.60和25.79的峰(以度26±0.2。2e表示)是I型的特征.I型可以由O-去甲基-文拉法辛的游离碱制备如下.将O-去甲基-文拉法辛的游离碱和琥珀酸溶解于丙酮水溶液中，所得溶液可以任选地过滤除去任何副产物，如在制备0-去甲基-文拉法辛的游离碱时产生的，然后将此溶液緩慢冷却(例如，3小时或更长)得到I型ODV琥珀酸盐.I型的结晶可以通过本领域已知的任何方法回收.通过室温下制备含(a)I型和(b)II型、III型，或其混合物与(c)丙酮、乙猜、乙精和水的混合物(例如，9:l混合物)，或乙醇和甲苯的混合物(例如，1:l混合物)的浆液，也可以制备I型.通过上述方法制备的任何结晶都可以通过本领域技术人员已知的技术回收，例如，过滤技术.II型II型ODV琥珀酸盐的结晶多晶型物是一水合物，并且较III型而言热稳定性更好.按照DSC,II型在约127TC下具有吸热峰(见困6).II型ODV琥珀酸盐的XRPD花样与困2所示基本上相同.图2中XRPD花样的峰位和强度见下表2所提供的。表2II型ODV琥珀酸盐特征性XRPD峰(以度20±0.2。2e表示)和衍射线的相对强度<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>具体地讲，在13.18、14.04、14.35、14.66、16.68、17.67、19.24、25.13和31.78的峰(以度2e±0.2。20表示)是II型的特征.通过将溶解于丙^的I型旋转蒸发可以制备II型.还可以通过緩慢冷却I型0DV琥珀酸盐的饱和丙酮溶液或95:5乙醇水溶液，制备II型.按照一个实施方案，緩慢冷却进行如下.制备溶剂和I型ODV琥珀酸盐的混合物，在热板(优选设置为60-75t;)上加热并搅拌。加入溶刑直到ODV琥珀酸盐几乎全部溶解，将所得混合物任选地过滤(例如，通过0.2-pin尼龙过滤器)到预热的洁净瓶中，优选在相同的热板上预热.关掉热源，并让热板和瓶冷却至室温，然后，将此瓶室温下放置过夜.如果没有固体产生，則将此瓶置于冰箱中至少一天.而且，如果再没有固体产生，将瓶置于冰箱中放置至少一天。真空过滤除去任何固体，并进行空气干燥.对于没有获得固体的情况，可蒸发掉部分溶刑，并重复加热和过滤步骒.制备II型的另一种方法是，从乙醇/己烷的溶刑/抗溶刑混合物中沉淀I型0DV琥珀酸盐，适宜的溶刑包括ODV琥珀酸盐的溶解度大于1mg/mL的溶刑.适宜的抗溶刑包括ODV琥珀酸盐溶解度低的，例如，溶解度小于1mg/mL的抗溶刑.按照一个实施方案，该溶刑用0DV琥珀酸盐饱和。如果需要，加热该混合物，以溶解0DV琥珀酸盐.将此混合物过滤(例如，通过0.2-jim尼龙过滤器)到装有冷的抗溶刑(例如，ODV琥珀酸盐溶解度小于0.IX的溶刑)的瓶中.所得混合物可以置于冰箱中以增加产量.从水中緩慢蒸发I型ODV琥珀酸盐可以制备II型.例如，I型0DV琥珀酸盐可以溶解于水中，然后在室温下置于带孔的容器中形成II型结晶多晶型物.由乙猜或乙醇/己烷或乙醇/氯仿母液中快速蒸发I型0DV琥珀酸盐，可以制备II型.例如，I型ODV琥珀酸盐可以溶解于该溶刑中，然后室温下置于敞口容器中形成II型结晶多晶型物，快速冷却ODV琥珀酸盐的水溶液或水/丙稱溶液，可以制备II型，快速冷却可以通过本领域已知的任何方法进行，例如，通过使用真空和/或冰或冰/水浴.将无定形形式的ODV琥珀酸盐置于75N或更大的相对湿度下(例如在室温下)，也可以制备II型.通过上述方法制备的任何结晶可以通过已知技术回收，III型结晶多晶型物III型ODV琥珀酸盐是水合物.水与ODV琥珀酸盐的摩尔比小于1但大于1/2(即，III型ODV琥珀酸盐介于半水合物和一水合物之间).III型ODV琥珀酸盐的XRPD花样与困3所示基本上相同。困3中XRPD花样的峰位和强度见下表3中所提供的.表3III型ODV琥珀酸盐特征性XRPD峰(以度2e士0,2。26表示)和衍射<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>具体地讲，在约13.74、22.55和32.42的峰(以度26±0.2°20表示)是III的特征，通过球磨碾磨或冷冻研磨I型ODV琥珀酸盐可以制备III型.通过在装有ODV琥珀酸盐的圃筒中置入一个球，然后摇动该圃筒进行球磨碾磨。将ODV琥珀酸盐置于圃筒中并摇动该圃筒，同时维持圃筒温度在低温范围内(例如，<-90TC),进行冷冻研磨.上述方法制备的任何结晶可以通过任何已知技术回收.IV型结晶多晶型物IV型ODV琥珀酸盐是无水的.按照DSC,IV型在约145"C具有吸热峰(见图6).IV型0DV琥珀酸盐的XRPD花样与图4所示基本上相同.图4中XRPD花样的峰位和强度见下表4所提供的<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>具体地讲，在约11.29、17.22、19.64、20.91、21.61、28.86、29.80、30.60、36.85和37.70的峰(以度20士0.2。20表示)是IV型的特征.在约54t:下将等量的i型和ii型在乙腈中形成浆液，保持若干天(例如，8天)，过滤，并在约1201C下将所得固体加热18小时，可以制备IV型.结晶可以通过本领域任何已知方法回收，无定形形式无定形形式的ODV琥珀酸盐的XRPD花样与图5所示的基本上相同，图5显示了无定形形式的ODV琥珀酸盐.该无定形形式的玻璃化转变温度(Tg)发生在18*0.按照DSC，无定形形式在约120X:下有主要的吸热峰(见图6).不受任何理论的限制，本发明人相信该无定形形式在达到1201C前转变为结晶形式，因为无定形形式一般不显示出吸热峰，而结晶形式显示.加热i、ii、ni或iv型，或其混合物形成熔化物，并冷却此溶化物形成玻璃状物，可以制备无定形形式.例如，将I、II、III或IV型或其混合物在约1501C下保持约6至约18分钟形成熔化物，然后冷却此熔化物形成玻璃状物，可以制备无定形形式.冷却可以緩慢或快速进行(例如，速冷(crashcooling))将该无定形物质置于相对湿度高的环境(例如，大于约50或约75%相对湿度)中，无定形形式可以转变为II型.ODV游离碱的制备0-去甲基-文拉法辛(ODV)游离碱可以按照美国专利No.4，535，186给出的一般方法制备.制备ODV游离碱的另一种方法，是将式I化合物(文拉法辛)去甲基化，得到式II的化合物，如以下方案I所述.方案I如方案I所述，起始物文拉法辛(式I)被去甲基化，文拉法辛可以按照本领域已知的方法制备，例如，描述于美国专利No.4,535,186的方法，将其引入本文作为参考.用高分子量烷烃、芳烃或芳烷基疏醇盐阴离子，如具有8至20个碳原子的直链或支链烷基硪醇盐阴离子、具有6至IO个碳原子的单或双环芳烃基碗醇盐阴离子、或者具有7至12个碳原子的单或双环芳烷基硫醇盐阴离子，在质子溶剂或质子惰性溶刑存在下，进行去甲基化反应.任选地，可以存在碱，例如，含有1至6个碳原子的直链或支链烷基的烷氧化物，以产生硖醉盐阴离子，优选该脂族硤醇具有10至20个碳原子，并首选该脂族疏醇是十二烷基硤醇.芳族碟醇优选苯硫酚.芳烷基硤醇盐阴离子优选甲苯疏醇或萘基甲硫醉.当存在时，烷氧化物优选低级烷氣化物(甲氧化物、乙氧化物等)如甲醇钠(甲醇钠，甲醇化钠).溶刑优选鞋基溶刑或醚溶刑，并更优选醇、乙二醇或乙二醇的瞇.乙二醇的醚包括但不限于乙二醇单乙基醚、三甘醇二甲鍵和聚乙二醇.优选该溶刑是惰性、极性、高沐点的乙二醇的鍵，如聚乙二醇，并首选PEG400(分子量范围约380-420的聚乙二醇).该反应优选在温度约150TC至约2201C，更优选约170t:至约220TC，并首选约180TC至2001C下进行.该反应一般理想地进行至残留不超过IX的文拉法辛.就本发明的一些方面而言，本反应在约2小时至约5小时并更优选在约2小时至约3.5小时内完成.在该方法的优选的实施方案中，文拉法辛碱溶解于含十二烷基硫醇和甲醇钠的甲醉溶液的聚乙二醇400中，同时温度由约1801C增加至约2001C,搅拌下进行约2至约3.5小时，此后，将该反应混合物冷却至约65"C至约75TC,并可以加入醇作为稀释刑，之后用适当的中和试刑如盐酸中和至等电点(约pH9，5至约pH10.0),中和开始时，醇溶媒也可以有助于产物的结晶.优选该醇包括含1至6个碳原子的直链或支链烷基，如甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇等，及其混合物.在该方法的一些优选实施方案中，该醇是异丙醇.该方法的收率大于约75X,—般为约85X至90X以上.制备ODV游离碱的另一种方法是，用三烷基硼氩化物的碱金属盐将文拉法辛或其盐(例如，文拉法辛的非还原性盐如盐酸盐)去甲基化.三烷基硼氢化物中的烷基可以独立地是C,-Ce烷基，并优选独立地是C，-C4烷基。三烷基硼氪化物中的烷基取代基可以相同或不同.适宜的碱金属包括但不限于锂、钠和钟.适宜的三烷基硼氦化物包括但不限于selectride(三-仲-丁基硼氬化物)或三乙基硼氳化物.适宜的盐的非限制性实例包括L-selectride、K-selectride、三乙基硼氩化锂和三乙基硼氢化钾.优选的盐包括但不限于L-selectride和三乙基硼氢化锂.更优选的盐是L-selectride.一般来说，该去甲基化过程在一种或多种下列溶刑中进行1,2-二甲氧基乙烷、四氢呋喃(THF)、1，2-二乙氣基乙烷和二甘醇二甲醚(二(2-甲氧基乙基)醚)。该反应一般在该溶刑的沸点和低于该沐点的温度下进行.优选，该反应在温度约60TC至约1401C、更优选约80至约100X:，并进一步更优选约85至约95TC下进行.该反应一般进行至大部分文拉法辛已经去甲基化，并优选到至少80、90、95或99X的文拉法辛已经去甲基化，泛言之，该反应进行约8至约48小时.按照一个实施方案，该反应进行约12至约36小时，并优选进行约24小时.该反应生成O-去甲基-文拉法辛的碱金属盐.该碱金属盐可以通过本领域已知的方法转变为其游离碱，如用酸中和(例如，中和至等电点)'使文拉法辛去甲基化的过程并不改变文拉法辛起始物的旋光活性.换言之，如果起始物是文拉法辛的外消旋混合物，则去甲基化反应的产物也是外消旋混合物.如果起始物是旋光纯的对映体，则该去甲基化反应的产物也是相同旋光纯的对映体.制备O-去甲基-文拉法辛游离碱的反应方案的实例见困14所示.文拉法辛去甲基化的方法可以制备基本上纯形式的0DV的游离碱(例如，通过HPLC检测，其中含有<0.5、0.4、0.3、0.2、0,1、0.09、0.08、0.07、0.06、或0.05X的杂质(w/w)(不包括无机物).用三烷基硼氩化物进行去甲基化反应，生成多种危险的含硼副产物，例如，用L-selectride导致三(l-甲基丙基)硼烷和三(l-甲基丙基)环硼氧烷副产物的形成。这些副产物可以通过氧化反应和任选地水解(中间体硼酸酯)来灭活(或稳定化)，含硼副产物与氧化剂如过氧化氩、过硼酸盐(如过硼酸钠)或其混合物反应，可以进行该氧化反应.优选的氧化刑是过硼酸盐的碱性溶液(例如，含氢氣化钠和四水过硼酸钠的水溶液).优选，将含祸副产物加入到氧化刑或者含氧化剂的溶液中.如ReviewsinContemporaryPharmacology,巻9(5)，293-302页(1998)所述，以其全部引入本文作为参考，0-去甲基-文拉法辛具有如下药理学性质，见表5.表5<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>因此，本发明的化合物、组合物和方法可以用于治疗或预防中枢神经系统紊乱，包括但不限于抑郁(包括但不限于大抑郁症、双向性精神陣碍和胸腺机能陣碍)、纤维肌痛、焦虑、恐慌病、广场恐怖症、创伤后的精神紧张性陣碍、经前期焦躁棄乱(也称为经前期综合征)、注意力不集中症(有及没有活动过强)、强迫观念和行为综合征(包括拔毛发痺)、社交焦虑症、泛化性焦虑症、孤独症、精神分裂症、肥胖、神经性食欲缺乏、神经性食欲过盛、图雷特综合征、血管舒缩性潮红、可卡因和酒精成癍、性功能陣碍(包括早泄)、边界人格陣碍、慢性疲劳综合征、失禁(包括大便失禁，溢流性尿失禁，被动性尿失禁，反射性失禁，压迫性尿失禁，紧张性尿失禁，排尿失禁和尿失禁)、疼痛(包括但不限于偏头痛，慢性背疼痛，幻肢疼痛，中枢神经痛，神经痛如糖尿病性神经病和治疗后神经病)、ShyDrager综合征、雷诺综合征、帕金森氏病、癫痫及其它疾病.本发明的化合物和组合物还可以用于预防抑郁的复发或反复；用来治疗认知能力损害；用来诱导患有下列疾病的患者的认知能力的提高老年性痴呆、早老性痴呆、记忆丧失、健忘症和健忘综合征；并用于戒除吸烟及其它方式的烟草滥用的方案中.此外，本发明的化合物和组合物可以用来治疗女性的抑郁症患者和非抑郁症患者的下丘脑性经闭.在本发明的一些优选实施方案中，O-去甲基-文拉法辛琥珀酸盐用于治疗抑郁、焦虑、恐慌病、泛化性焦虑病、创伤后精神紧张性和经前期焦虑病.本发明提供了治疗、预防、抑制或减轻哺乳动物优选人中上述所列的各种疾病的方法，这些方法包括给需要的哺乳动物使用有效量的本发明化合物.有效量是足以预防、抑制或减轻上述病症的一种或多种症状的量.用于治疗、预防、抑制或减轻上述每种病症的刑量将随所治疗病症的严重性和给药途经而变化，刑量和给药频率也将根据人类患者个体的年龄、体重、反应和既往病史而变化.一般来说，对于本文所迷病症的推荐日剂量范围为约10mg至约1000mg0-去甲基文拉法辛每天，并更优选在约15mg至约350mg/天范围内，并更优选约15mg至约140mg/天的范围内.在本发明的其它实施方案中，剂量范围为约30mg至约90mg/天.剂量以游离碱的方式描述，并按照琥珀酸盐作相应调整.在处治患者中，一般优选该疗法以较低刑量开始，如果需要可以升高刑量.对于非人类患者，可以由本领域技术人员相应调整刑量.本发明的另一个实施方案，是降低患者口服文拉法辛、0-去甲基文拉法辛或者除O-去甲基文拉法辛琥珀酸盐外的O-去甲基文拉法辛盐引起的恶心、呕吐、腹泻、腹痛、头痛、迷走神经不适和/或牙关紧闭的发生率的方法.该方法包括给需要的患者口服治疗有效量的0-去甲基-文拉法辛琥珀酸盐.本发明的另一个实施方案，是降低患者口服O-去甲基文拉法辛琥珀酸盐引起的恶心、呕吐、腹泻、腹痛、头痛、迷走神经不适和/或牙关紧闭的发生率的方法.该方法包括给需要的患者口服治疗有效量的含有O-去甲基-文拉法辛琥珀酸盐的緩释口服刑型，其峰值血浆浓度小于约225ng/ml.O-去曱基文拉法辛琥珀酸盐还可以与文拉法辛合用提供.文拉法辛的剂量优选约75mg至约350mg/天，并更优选约75mg至约225mg/天，仍更优选文拉法辛刑量为约75mg至约150mg/天.0-去甲基文拉法辛与文拉法辛的比例根据患者的反应率视具体患者情况而变化，但是一般O-去甲基文拉法辛比文拉法辛至少为6:1.可以使用任何适宜的给药途经为患者提供有效量的O-去甲基文拉法辛琥珀酸盐.例如，可以使用口服、粘膜给药(例如鼻内、舌下、口腔、直肠或阴道)、非肠道给药(例如静脉内或肌肉内)、透皮给药和皮下给药途经，优选的给药途经包括口服、透皮和粘膜给药.O-去甲基文拉法辛琥珀酸盐可以与药用栽体或赋形刑(例如，药用栽体和赋形剂)按照常规药物混合技术混合，形成药物组合物或刑型.适宜的药用栽体和赋形刑包括但不限于Remington's,TheScienceandPracticeofPharmacy,(Gennaro，A.R.编辑，19版，1995,MackPub.Co.)所描述的那些，将该文献引入本文作为参考.短语"药用"指当动物如哺乳动物(如人)使用时，生理可耐受的且一般不产生过敏反应或者类似的不良反应如胃部不适、头晕等的添加剂或组分。对于口服液体药物组合物，药用栽体和赋形刑可以包括但不限于水、二醇、油、醇、矫味刑、防腐刑、着色刑等.口服固体药物组合物可以包括但不限于淀粉、糖、微晶纤维素、稀释刑、成顆粒刑、润滑刑、粘合刑和崩解刑，药物组合物和刑型也可以包括如上所述的文拉法辛或其盐.按照一个实施方案，本发明的药物组合物或刑型中的大多数ODV琥珀酸盐颗粒的粒径为45至400微米.优选，60或65%以上的颗粒的粒径为45至400微米.刑型包括但不限于片刑、胶嚢、锭刑、糖锭刑、分散液、混悬刑、栓刑、软骨、糊剂、泥骨剂、散剂、霜刑、溶液剂、胶囊(包括包封的微球)和贴刑.该刑型也可以包括即释和控释、緩释、延长或延迟释放的制剂.刑型首选片刑和胶囊.按照需要，用标准含水和无水技术可以包衣片剂和微球.各种刑型一般含有约15至约350mg的0DV琥珀酸盐(用等当量的游离碱计).更优选，各刑型含有约30至约200mg的0DV琥珀酸盐(用等当量的游离碱计)，再更优选约75至约150mg的0DV琥珀酸盐(用等当量的游离碱计).21按照一个优选的实施方案，该药物组合物是延长释放制剂，如美国专利No.6，274，171所述，将其引入本文作为参考.例如，延长释放制剂可以含有由0DV琥珀酸盐、微晶纤维素和任选的羟丙甲基纤维素组成的微球.微球优选用由乙基纤维素和羟丙甲基纤维素组成的薄膜包衣组合物包衣.按照本发明的另一个优选实施方案，药物组合物是援释刑型(例如，片剂形式).该緩释刑型可以含有0DV琥珀酸、控速聚合物材料(即控制ODV琥珀酸盐释放速度的材料)和任选地存在的其它辅刑.适宜的控速聚合物材料包括但不限于鞋基烷基纤维素，如幾丙基纤维素和鞋丙甲基纤维素(HPMC);聚(亚乙基)氣化物；烷基纤维素，如乙基纤维素和甲基纤维素；羧甲基纤维素；亲水性纤维素衍生物；和聚乙二醇.緩释制剂含有约30w/w至约50%w/w的0DV琥珀酸盐及约25w/w至约w/w的控速聚合物材料.任选地，该緩释制刑可以进一步含有约0.5w/w至约10、w/w并优选约2w/w至约10%的微晶纤维素.优选的緩释制刑含有约32w/w至约w/w的ODV琥珀酸盐和约45w/w至约w/w的羟丙甲基纤维素，一般来说，该緩释制刑在至少16或20小时内提供了緩释的治疗有效的血浆浓度.在16或20小时内的峰值血浆浓度一般不超过150ng/m1,该緩释制刑还使恶心、呕吐、腹泻、腹痛、头痛、迷走神经不适和/或牙关紧闭的水平降低.下列实施例只是举例说明，不是要限制本发明.实施例1制备I型ODV琥珀酸盐丙嗣(2U1mL)，水(667mL)和0-去甲基-文拉法辛(250.0g，0.949mol)混合形成粘稠的白色悬浮液，将其在231C下挽拌0.5小时.一起加入琥珀酸(115.5g,0.978mol)、丙酮(236mL)和水(75mL).混悬液加热至58"C并在此温度下搅拌30分钟.将此反应混合物过滤并冷却至30-34TC.混悬液在30-31t:下搅拌3小时，然后冷却至0-5"C并在此温度下再搅拌1小时，过滤分离固体并将此湿滤饼在30X:下干燥12小时(50mmHg)，然后在40TC下干燥24小时(50咖Hg)得到0-去甲基-文拉法辛琥珀酸盐一水合物，为白色结晶(325.5g，85.mp:122.3C和139.6C，HNMR(300MHz,DMSOde)10-9(bs,2H),7.00(d,J=8.2Hz,2H),6.65(d，J=8.2Hz,2H),3.4-3.2(bs，1H),3.12(dd,J-7.0,12.2Hz,1H),2.74(t,J-8.7Hz，1H),2.7-2.58(m,1H),2.50(s,3H),2.36(s,3H),2.28(s,4H),1.50-1.25(m,6H),1.20-0.80(4H).99.40%纯度(通过HPLC).所制备的(未研磨)结晶的XRPD花样示于困7.特征性XRPD峰见下表6所示。表6X-射线粉末衍射图谦(CuK2a)角(。29)相对强度5,28530.610.43554.620.68010,420.85023,225.6606,625.95555,526.125100.0图7在检测的I型结晶未经研磨，而图1中的在检测前进行了研磨.不圃于任何理论，本发明人认为未研磨的结晶的XRPD与研磨后结晶的XRPD不同，是由于未研磨结晶的优选取向.堆积密度0.369g/mL水中溶解度在25TC下32.2mg/ml.按照下列方法测定I型ODV琥珀酸盐在水中的溶解度(报告如上).材料分光光度计-在最大吸收波长能分辨2nm或更小的带宽，并在0.0至1.0的范围内以精度0.01检测吸收.Cary219型分光光度计或同类产品是适合的，23过滤器-O.45微米尼龙过滤器，抗化学腐蚀或同类产品.瓶-螺旋盖玻璃瓶，容量15mL或更大.震动器-旁滑式震动器、连杆式震动器或不产热的震动器是适合的。样品的制备A.不吸收UV的溶刑1.在瓶中称量大约相当于溶解度的1.5倍的样品，2.向该瓶中加入10.0mL的水并旋紧盖.3.室温下振动瓶子至少16小时.4.通过离心或者过滤获得清澉的滤液层，注意小心地避免蒸发.5，定量将此溶液转运至带刻度的烧瓶中，用水稀释至预定体积，6.用水作为该仪器的空白对照.7.定量稀释到适于检测的浓度.B.吸收UV的溶刑1.在瓶中称量大约相当于溶解度的1.5倍的样品.2，向该瓶中加入10.0mL的水并旋紧盖.3.室温下振动瓶子至少16小时.4.通过离心或者过滤获得清澉的滤液层，注意小心地避免蒸发.5.在蒸气浴中蒸发掉精确量的溶刑，并再以用作标准物的溶刑溶解残余物.用制备标准溶液的相同溶刑定量转移至带刻度的烧瓶中.6.如果必要稀释至适于定量检测的浓度.方法1.在350至200nm之间，获得样品和标准制刑的光谦，用水作为空白对照.波长范围可以根据除去水的UV而变化.2.用下列方程计算在水中的溶解度(As)(Ds)(Wg-Wt)(S)mg/mL=----(Ar)(Dr)(V)其中As-样品制刑的吸光度Ds-样品制刑的稀释系数，mLWg-参照标准物和容器的毛重，mgWt-皮重，mgS=参照标准物的浓度，十进制Ar-参照标准物制刑的吸光度Dr-参照标准物制刑的稀释系数，fflLV-蒸发掉的溶刑的量，mL实施例2硬明胶胶嚢剂型组分mg/胶囊%w/wODV珠珀酸盐"6.7(作为游离碱计为75)39,5速流乳糖177.360.0硬脂酸镁1.50.5总计295.5100.0将活性组分过筛并与表中所列赋形刑混合.用适宜的机器和本领域熟知的方法填充适当型号的硬明胶胶囊.可以通过改变填充重量，且如果需要，改变胶嚢型号来制备其它刑量.实施例3制备O-去甲基-文拉法辛游离碱将十二烷基疏醇(122g)、文拉法辛(lllg)和甲醇钠的甲醉溶液(30N，90g)和PEG400加热至190X:.蒸馆掉甲醇并将此溶液在190C下搅拌2小时.然后降低此温度，加入2-丙醇(450g),并用盐酸水25溶液将pH调节至9.5.抽滤收集沉淀，并将滤饼用2-丙醇、甲苯、2-丙醇和水洗涤.将湿的0-去甲基文拉法辛真空干燥.产量87g.1H-NMR:(Gemini200,Varian,200MHz)(DMSO-d6)5=9,"(s,br,1H;OH),6.98(d,br,J-8.4,2H;芳族)，6.65(d,br,J-8.4,2H:芳族)，5,32(s,br,1H;OH),3.00(dd,J-12.3和8.5,1H),2.73(dd,J=8.5和6.3,1H),2.36(dd,J=12,3和6.3,1H),2.15(s,6H,2xMe),1.7-0.8(m,10H,c-hex).实施例4制备0-去甲基-文拉法辛游离碱将文拉法辛(5.6g)和苯硤酚钠盐(6.9g)加入到PEG400(25g)中.将此反应混合物加热至160TC,保持5小时.然后降低温度并加入水(60g)。用碌酸将pH调节至3.5.通过用庚烷(25g)萃取除去有机副产物.然后，用氨水将水层的pH调节至9.5.抽滤收集沉淀，在水(100g)中再制成浆液，抽滤分离并真空干燥.产量lg.1H-NMR:(Gemini200,Varlan，200MHz)(DMSO-d6)S=9.11(s,br,1H;OH),6.98(d,br，J-8.4,2H;芳族),6.65(d,br,J=8.4,2H;芳族),5.32(s,br,1H;OH),3,00(dd,J=12.3和8.5,1H),2.73(dd,J-8.5和6,3'1H),2.36(dd,J=12.3和6.3,1H),2.15(s,6H,2xMe),1.7"0.8(m,10H,c-hex).实施例5制备0-去甲基-文拉法辛游离碱将十二坑基硖醇(69g)、文拉法辛(55g)和乙醇钠的乙醇溶液(21X，82g)加入到加压容器中，将温度升至1501C并将此反应混合物搅拌2天，然后降温并过滤此溶液.用氣化氩水溶液将滤液的pH调节至9.5.抽滤收集结晶.滤饼用乙醇洗涤并真空干燥.产量42g1H-NMR:(Gemini200,Varian,200MHz)(DMSO-d6)5=9.11(s,br,1H;OH),6.98(d,br,J=8,4，2H;芳族)，6.65(d,br,J-8.4,2H:芳族).5.32(s,br,1H;OH),3.00(dd,J-12.3和8.5,1H),2.73(dd,J=8.5和6.3,1H),2.36(dd,J=12.3和6.3,1H),2.15(s,6H,2xMe),1.7-0.8(m,10H,c-hex).实施例6制备O-去甲基-文拉法辛游离碱将12L多颈烧瓶置于加热套中，该烧瓶装备有机械搅拌器、温度计、1L压力平衡的滴液漏斗和配有向下冷凝器的Claisen蒸馏头，该冷凝器接5L抽真空的接收器。向该系统中充入氮气冲洗，并维持氮气氛。向此蒸馏瓶中加入4.00L(4.00mol，5.55摩尔过量)的1ML-selectride。向滴液漏斗中加入200.00g(O.720mol)的文拉法辛碱的0.6936kg(800mL)的无水1，2-二甲氣基乙烷溶液，同时保持氮气氛.将文拉法辛碱溶液加入到搅拌的L-selectride溶液中，加样时间15分钟，用1，2-二甲氣基乙烷(2x400mL，2x0.3468kg)清洗，放出氩气，并通过分散管通入水中，在加样过程中温度没有发生显著变化。用装有2,4276kg(2800mL)的无水l，S-二甲氧基乙烷的类似的札漏斗代替滴液漏斗.再向系统中充入氮气沖洗并维持氮气氛.加热此溶液并常压下蒸馏直到液体水平线达到4L的刻度，此反应烧瓶的温度为84-85"C,蒸馆时，以维持液体水平线为4.00L的速度滴加2.4276kg(2800mL)的1,2-二甲氧基乙烷，直到该反应瓶内的温度达到93-94r。观察到结晶沉淀.弃掉蒸馏液.将搅拌的结晶浆液冷却至901C，停止搅拌，并除去滴液漏斗和蒸馏设备.然后，在该烧瓶上配备带有氛气入口的回流冷凝器.向此系统中充入氮气冲洗并保持氮气氛.搅拌此浆液并在氮气氛下加热回流约19小时，该浆液回流的起始温度为94-96"C，最终温度为971C.出现很多结晶.将此浆液冷却至室温.向装有12L蒸馏水的20LDuran烧瓶中充入氮气冲洗以除去氣气和二氧化碳.如果需要，则反复冲洗，此水在本文中称"氮气冲洗蒸馏水".除去加热套并用冰/水浴代替，使反应混合物的温度降低至接近室温。该烧瓶装配1000mL压力平衡滴液漏斗.用水/乙醇浴冷却搅拌的反应混合物，使其温度为15-20TC.维持氛气氛的同时，通过滴加0.296kg(296mL)的氮气沖洗蒸馏水使该反应混合物停止反应.控制加入速度以将温度维持在低于25"C.放热的结果使温度升髙至15-241C.将混合物室温下搅拌约1小时.开始形成的粘稠胶状沉淀，在此期间转变为结晶沉淀.将此反应混合物维持在氛气氛下的同时，烧瓶装配上Claisen蒸馏头，一个带有抽真空的向下冷凝器和在冰/水浴中冷却的5L的接受烧瓶.在真空泵抽真空(109-134咖Hg)下将搅拌的反应混合物蒸愤至2.80L，蒸镛烧瓶的温度为25-381C.弃掉蒸飧液.加入3.00kg(3000mL)的氮气冲洗蒸馏水.在真空杲抽真空(113-187咖Hg)下将搅拌的混合物蒸飧至2.80L蒸馏烧瓶的温度为35-501C,形成双相混合物.通过如下所述的废物处理方法弃掉馏出液(馏出液A).用600mL氮气冲洗蒸馏水和0.5296kg(600mL)的甲苯，将温双相混合物(35-40TC)转移到4L的分液漏斗中。混合两相系统，然后进行分离.弃拌在两相交界处形成的小重固体'连续用甲苯(2x0.5196kg,2x600mL)和庚烷(O.5472kg，800mL)萃取水层.通过如下所述的废物处理方法弃掉有机相(萃取物A),将充足量的氮气冲洗蒸馆水加入到水层中，使体积为3.60L,12L多颈烧瓶装配机械搅拌器、温度计和带有氮气入口的冷凝器，向该烧瓶中充入氮气冲洗并维持烧瓶中的氮气氛.将3.60L水层转运至空的12L烧瓶中，在氮气氛下用水/水浴将搅拌的溶液冷却至10-151C.由1000mL压力平衡滴液漏斗，向搅拌的溶液中滴加410mL的12N盐酸，同时用冰/水浴維持温度为10-15tJ,直到pH达到3.5±0.2.形成小量沉淀.将所得悬浮液通过19cm布氏漏斗中聚丙烯布上的硅藻土垫过滤，滤液进入5L多颈烧瓶中，该烧瓶装配机械搅拌器、温度计、带有氮气入口的冷凝器和1000mL压力平衡滴液漏斗.滤垫用300mL的氮气冲洗蒸馏水洗涤.除去过滤漏斗.向系统中充入氮气冲洗并再次维持氮气氛.向搅拌的溶液中，由滴液漏斗加入76迈L的10N氩氣化钠，直到pH达到289.6±0，2.将所得结晶浆液冷却至5-10lC，并将结晶浆液在0-5"C下维持约1小时.在19cm布氏漏斗中的聚丙烯布上收集固体.滤饼用3x200mL的氮气冲洗蒸馏水洗涤.弃掉滤液.12L多颈烧瓶装配机械搅拌器，温度计和带有氮气入口的冷凝器.向烧瓶中充入氮气冲洗并维持该烧瓶中的氮气氛.向该烧瓶中加入3000mL的氮气冲洗蒸傭水并用冰/水浴冷却至15-20"C.在15-20"C下，将在聚丙烯布上收集到的固体加入到烧瓶中搅拌的水中，直到获得均匀的悬浮液(约30分钟).在19cra布氏漏斗中的聚丙烯布上收集固体，用600mL的氮气冲洗蒸馏水完成此转移.滤饼用水(3x300mL)洗涤并过滤.在过滤器的顶部形成障碍物，带有一层乳胶层，对此过滤烧瓶施加真空抽吸约5小时.在油泵抽真空下在80TC，将此白色固体干燥约18小时.将此固体粉碎，如果需要，则再干燥至恒重.收率为90.7%(172.3g)(HPLC分析浓度或純度(w/w):98.8、杂质(不包括无机物)(w/w):0.046、灰(无机物)(w/w):0,l氛废物处理要弃掉的废物含有副产物，如三(l-甲基丙基)硼烷和三(l-甲基丙基)-环硼氧烷.22L或50L多颈烧瓶装配机械搅拌器、温度计和带有氮气入口的冷凝器.用Firestone阀向烧瓶中充入氮气并維持该烧瓶中的氮气氛.在氮气氛下，将愤出液A和萃取物A在烧瓶中合并，得到两相混合物(4.00L，其中底部为400mL水相).开始搅拌，并加入600mL的10N氢氣化钠和600mL的水，在约20分钟内在冰/水冷却下，分批加入存在于12L的水中的过硼酸钠四水合物(l.848fcg，12.01摩尔，约3当量每摩尔三(l-甲基丙基)硼烷)的浆液，维持温度在28-38iC。放热停止后，将此混合物在22-23TC下在氮气氛下搅拌约18小时，固体溶解而保持两个液体相.停止搅拌并进行相分离.用气相色谱/质谦检测上层以确定是否仍能检测出任何三(l-甲基丙基)硼坑或三(l-甲基丙基)环硼氧烷.如果能够检测出，則加入80g(O.52mol)的过硼酸钠在400mL水中的浆液，并在2卜"iC下搅拌约该溶液18小时，一旦在上层相中再也检测不出三(l-甲基丙基)硼烷和三(l-甲基丙基)环硼氧烷，则用淀粉硪试紙检查水相的氣化能力(例如，由于过氣化物和过量的过硼酸钠)。然后该溶液进行相分离.将顶部有机层与要弃掉的得自该合成的其它有机废物合并.将水层与要弃掉的得自该合成的其它水溶性废物合并.以下方法用于下面的实施例7-11.X-射线粉末衍射XRPD分析在ShimadzuXRD-6000X射线粉末衍射计上进行，用CuKa辐射.该仪器配有精细聚焦X射线管.该管的电压和电流分别设置为40kV和40mA.发散和分散狭缝为1。而接收狭缝设为0.15mm.衍射辐射用Nal闪烁检测器检测.以3。/分钟(0,4s/0.02°步)由2.5至40。2e使用e-2e连续扫描.每天分析硅标准物以校准该仪器.在X射线粉末衍射期间发生优选的取向[参见下文的情况中，有时将ODV琥珀酸盐置于折叠的称量纸中，然后用玛瑙捣棒研磨，并再进行XRPD分析.热解重量分析(TGA)热解重量分析在TAInstruments2950热解重量分析仪上进行.校准的标准物是镍和亚铝美尔".将约8-20mg的样品置于锅中，准确称重，并插入TG加热炉中.在氣气氛中，以101C/分钟的升温速度加热样品，直到最终温度为3001C.重量衍生物(VX:)用来检测在401C至衍生物为0的温度(通常为150t)之间总的重量减轻.以下实施例8-12的TGA结果见图8.差示扫描量热法DSC分析在TAInstruments差示扫描量热仪2920上进行.将约3-5mg的样品置于DSC锅中，并记录准确的重量，将该锅密封.在氮气氛下以101C/分钟的升温速度加热各样品，直到最终温度为250TC.铟金属用作校准标准物.报告的DSC温度处在跃迁最大量.以下实施例8、9、11和12的DSC结果见困6,DSC玻璃化转变为了研究无定形物质的玻璃化转变温度(Tg),将样品在氮气氛下以10TC/分钟的升温速度加热至最终温度250TC,密封样品锅.施例7制备I型0DV琥珀酸盐将5L多颈烧瓶置于加热套中，该烧瓶装配有挽拌器、温度计和冷凝器，带有连接Firestone阀的氮气入口，向该系统中充入氮气沖洗并维持氮气氛.小烧瓶中加入1.668kg(2111mL)丙闕和0.667kg(667mL)水.开始搅拌并加入0.250kg(0.949mol)O-去甲基文拉法辛游离碱(制备如实施例6所述).将混悬液搅拌30分钟.加入0.1155kg(0，978mol)琥珀酸并用丙酮(0.186kg,236mL)和水(0.075kg,75mL)清洗，完成转移.搅拌混悬液，升温至60TC(±3TC)，并维持在60■C(±3C)，同时搅拌30-60分钟.获得清澉至浑浊的溶液，然后，通过带有滤纸的聚丙烯布构成的滤器过滤此混合物，滤液进入5L多颈烧瓶，该烧瓶装配有机械搅拌器、温度计和带有真空出口的冷凝器，用温(50-60C)丙酮水溶液(24:76v/v，427mL)清洗过滤漏斗.向该系统中充入氮气冲洗并将溶液冷却至30-35iC，以引起结晶.将搅拌的结晶浆液在该温度下维持约4小时.将搅拌的结晶浆液冷却至0-51C,并在此温度下维持约1小时，在15cin漏斗中放置的带有滤纸的聚丙烯布滤器上收集结晶.用冷(0-51C)丙明水溶液(24:76v/v,2x300mL)洗涤滤饼并过滤5分钟.过滤器的顶部形成带有乳胶状物质片的陣碍物.对此滤饼施行抽滤1小时，滤饼的重量约0.351kg.将产物在30±5t:下真空(50mmHg)干燥12小时，然后，将产物在45土5t:下真空(50咖Hg)干燥24小时，ODV琥珀酸盐的XRPD见困1,制备I型ODV琥珀酸盐的另一种方法将5L多颈烧瓶置于加热套中，该烧瓶装配有搅拌器、温度计和带有氮气入口的冷凝器，冷凝器连接Firestone阀.向该系统中充入氮气冲洗并维持氮气氛，将1.651kg(2090mL)丙稱和0.660kg(660mL)水加入到烧瓶中.开始搅拌并加入0.250kg(0.949mol)O-去甲基-文拉法辛游离碱(制备如实施例6所述).将混悬液搅拌30分钟，加入0.1155kg(O.978mol)琥珀酸，搅拌混悬液，升温至601C(土31C),并维持在60TC(士3iC),同时搅拌30-60分钟.通过带有滤纸的聚丙烯布上的硅藻土构成的滤器过滤此混合物，滤液进入5L多頭烧瓶，该烧瓶装配有机械搅拌器、温度计和带有真空出口的冷凝器.用温(50-60C)丙嗣水溶液(24:76v/v，"7mL)清洗过滤漏斗.向该系统中充入氮31气冲洗并将溶液冷却至30-35iC，以引起结晶.将搅拌的结晶浆液在该温度下维持约4小时.将搅拌的结晶浆液冷却至0-5TC，并在此温度下维持约1小时.在15cm漏斗中放置的带有滤纸的聚丙烯布滤器上收集结晶.用冷(O-51C)丙稱水溶液(24:76v/v，2x300mL)洗涤滤饼并过滤，形成带有乳胶状物质片的滤饼障碍物.对此滤饼施行抽滤1小时。滤饼的重量约0,351kg.将产物在30土5TC下真空(50咖Hg)干燥12小时.然后，将产物在45士5TC下真空(50咖Hg)干燥24小时，收率85.8X(325.2g)(HPLC分析杂质(不包括无机物)(w/w):0.0%,灰(无机物)(w/w):0.0、任何单一杂质的量(w/w):<0,,实施例8制备II型0DV琥珀酸盐将306.1mg的I型溶解于200ml丙稱中，通过0.2^迈尼龙板过滤溶液，接着室温下在旋转蒸发器上真空除去滤液，制备II型.ODV琥珀酸盐的XRPD见图2,实施例9制备III型ODV琥珀酸盐用两种不同的研磨技术制备III型，在第一种技术中，使用球磨碾磨，称量290.2mg的I型，加入到装有球的不锈钢圃筒中，将密封的容器置于Retsch混合器上并以30/s的频率研磨5分钟.在该循环末，用刮刀刮下筒壁上的物质.此过程重复3次，总研磨时间为20分钟.在第二种技术中，冷冻研磨，将40.5邮的I型加入到带有捣棒的不锈钢圃筒中，然后将密封的容器置于SPEX低温磨中，用液氮維持温度在-96TC,以10/s的频率研磨此物质2分钟(每秒冲击20次)，然后冷却2分钟.将该过程重复两次，研磨时间共6分钟.ODV琥珀酸盐的XRPD见困3.实施例10制备IV型的0DV琥珀酸盐IV型按照如下方法制备在541C下，将等量的I型和II型加入到饱和的、经0.2jim过滤的ODV琥珀酸盐的乙腈溶液中.将此混合物搅拌8天.过滤浆液并回收空气干燥的固体.然后，将此固体加入到2英钱的闪烁瓶中，并在120TC下加热18小时，ODV琥珀酸盐的XRPD见困4.32实施例11制备无定形形式的ODV琥珀酸盐将854.1mg的I型和II型的混合物加入到敞口的、20ml的闪烁瓶中，然后将该瓶置于1501C油浴中约18分钟，制备无定形形式的ODV琥珀酸盐.ODV琥珀酸盐的XRPD见困5.按照DSC，Tg发生在18"C,实施例12制备II型ODV琥珀酸盐将56g的O-去甲基-文拉法辛、26g的琥珀酸、112g的丙嗣和112g的纯水加入到容器中.将所得浆液加热回流(约62匸)直到形成溶液.将此溶液稍冷却并加入1.2g的炭2S,将此溶液回流约15分钟.溶液通过Seitz过滤器过滤，并用5g丙嗣洗涤滤饼，然后将热溶液加入到装备有回流冷凝器的球形瓶中.从该冷凝器的顶部抽真空，溶液开始沸腾并结晶.搅拌溶液.抽真空直到该浆液达到20TC.用外部冰浴将该溶液冷却至51C.抽滤分离结晶.滤饼用11g纯水和45g丙酮的混合物洗涤，通过该滤饼抽吸空气约2小时.形成约70g的ODV琥珀酸盐。通过快速结晶制备II型ODV琥珀酸盐的另一种方法向2L的4颈烧瓶中加入O-去甲基-文拉法辛(75.0g，0.285mol)、丙酮(627mL)、琥珀酸(34.50g，0.29mol)和水(197.5mL).将混悬液升温至60"C，并通过硅藻土垫过滤.滤垫用温的丙嗣(97mL)和水(30.6mL)的混合物洗涂，将滤液转移至清洁的2L烧瓶中，用丙酮(50mL)清洗。溶液的温度为28TC,让此溶液冷却并在231C下开始结晶.然后，将此混合物快速在冰/水浴中冷却至0-5"C.在0-5"C下搅拌此混合物2小时，过滤分离固体冰用冷丙嗣水溶液(2x200mL，25:75v/v水/丙酮)洗涤.将湿滤饼在真空烘箱中在35土5TC(50咖Hg)干燥48小时，得到ODV琥珀酸盐一水合物，为白色结晶(89.5g，78.7%).，HNMR(300MHz,DMSCHJa)10^9(bs,2H),7.00(d,J=8.2Hz,2H),6.65(d,J=8.2Hz，2H)'3.4-3.2(bs,1H),3.12(dd,J-7.0，12.2Hz,1H),2.74(tJ=8.7Hz,1H),2.7-2,58(m,1H),2.50(s,3H),2.36(s,3H),2,28(s,4H),1.50-1.25(m,6H),1,20.0.80(4H).实施例13大鼠空肠试验大鼠肠灌注技术是检测被测化合物在胃肠道中区域吸收性质的直接方式.大鼠肠渗透系数(Peff)可以用来预期人体内对被动吸收的化合物的口服吸收.Fagerholm,M.Johansson和H.LennernSs，"大鼠和人空肠中渗透系数的比较"，Pharm.Res.，13,1996，1336-1342，指示了一系列化合物的大鼠Peff和人刑量吸收部分(Fa)之间良好的相关性.同时，也可以评估一些其它特性如公式化的最大吸收刑量(MAD)、FDA生物药学分类等。材料灌注緩沖液(PB)，由KC"5.4mM)、NaCl(48mM)、Na2HPO,(28mM.)、NaH2P04(43mM)、甘露醇(35mM)、聚乙二醇(PEG)-4000(0.1%,w/v)、葡萄糖(IOmM)组成.用氩氣化钠将pH调节至6.8，用1.0M氯化钠将克分渗透压浓度调节至290+10mOsm/1试验前，加入'4C-PEG-4000(0.02nCi/mL)、3H-甘露醉(0.025nCi/mL)、美托洛尔(20ng/mL)和ODV琥珀酸盐或富马酸盐(50ng/mL),用于此研究的大鼠是CharlesRiverCD雄性大鼠，体重约300-350g。内标化合物美托洛尔(吸收良好和被动转运的化合物)用作标准物，并与ODV化合物一起同时检测.葡萄糖(吸收良好和主动转运的化合物)用作肠屏蔽的生理功能的监测物."C-标记的PEG-4000用作非吸收性标记物，用来描述水通过肠壁的流动.3H-标记的甘露醇用作细胞周围转运的标记物，用来指示肠紧密接合处的完整性.分析方法所有的化学品都是分析级的.各试验后，立即进行所有分析检测.对于同位素测定，含"CPEG-4000和力-甘露醇的0.5mL灌注液样品与5mL的闪烁混合物混合.用液体闪烁计数器(Wa11ac1409)计数放射性.用葡萄糖氣化酶方法检测葡萄糖浓度(BiochemistryAnalyzer).美托洛尔和ODV化合物通过HPLC-UV/Vis(带有二极管配制检测器的HP-1100)分析，用YMCAQ120n,5p，150x4.6mm柱和含水/0.IXTFA和乙猜的梯度流动相.ODV化合物和美托洛尔分别在226和272nmUV波长检测，检测空白灌注液以评价在这些色谱条件下的干扰.就地大鼠空肠灌注在经麻醉的大鼠的三个肠区域进行灌注十二指肠-空肠、回肠和结肠，小肠片段的长度约10-12cm而结肠片段的长度5-6cin.将一个流入插管插在近端，一个溜出插管插在远端.以0，19mL/min流速通过该片断泵入灌注液，并在20、40、55、70、85和IOO分钟收集液体.将浓度为50ng/mL的ODV琥珀酸盐或富马酸盐加入到灌注工作緩沖液中，其约相对于200mg的人用刑量.与在100分钟末注射器中残留的起始化合物溶液相比，测定每个收集时间段的ODV化合物、美托洛尔和葡萄糖的消失速度，校准由于与注射器或试管附着造成的任何损失.同时，灌注液样品中的药物浓度用水流入液/溜出液校准，其基于"C-PEG-4000浓度变化来计算.数据分析a.回收和水流检测'4C-PEG-4000的回收，以提供灌注后小肠片断的完整性的信息0/。PEG回收-(SPEG流出/SPEG流入)*100计算整体"C-PEG-4000回收率，将超出9W-10SN的个体回收率的任何数据从该数据中排除.低于此范围的数值会指示组织损伤，其导致PEG-4000漏出灌注后的片断，而高出此范围的数值会指示出水从该片断中溜出得4艮显著.水通过肠壁的运动通过净水流体的计算来确定净水流(NWF)=(1'PEG流出/PEG流入rQ/L其中PEG^和PEG流八分别是在灌注后小肠片断的入口和出口側的l4C-PEG-4000的放射性的量(dpm);Q是灌注液的流速；而L是灌注片断的长度(cm).b.Peff计算通过HPLC确定灌注液中ODV化合物的存在.每个时间点药物存在的量用通过小肠壁的水的运动校准C出'校准-C出，G入/PEG出)其中Ca是出口处灌注液的药物浓度；Cn，是用该片断流入或溜出的水校准出口处灌注液的药物浓度，如"C-PEG-4000的回收率所确定，有效的小肠渗透性Peff(cm/sec)，由如下方程确定Peff-[Q*(C入-C出，校准)/C入]/2|arL其中Q是流速；C八是入口处灌注液的药物浓度；2juL是灌注片断的内表面积，大鼠中r假定为0.18cm(见G.Amidon，H.Lenner由，V.Shah,J.Crison，，"生物药学药物分类的理论基础体外药物产物溶解和体内生物利用度的关系"，Pharm.Res.12，1995，413-420)，而L是灌注片断的长度(cm).c.吸收部分(Fa)吸收刑量的部分，Fa，在人体中通常由(Fagerholm，M.出处同上)来预测Fa-100*(1-e《2*(a*Peff,大鼠+p)*(tres/r))其中cc和p是校准系数，tres是人小肠的滞留时间，r是人小肠的半径.d.最大吸收刑量(MAD)最大吸收刑量，MAD,在人体中可以计算如下MAD-ka*Icy，力MAD-ka*Cs*V0*tres=(2*Peff,h/r)*Cs*V0*tres其中ka是一级吸收收率常数；tres是在人小肠中的滞留时间；r是人小肠的半径，而V。是存在于胃肠道中的流体的估计体积.见Johnson,K.C.，Swindell,A.C.，"为最大限度减小吸收变化性设置药物粒径规格的指南"，Pharm.Res.13(2)，1996，1795-1798).结果空肠流体的稳定性在空白灌注緩沖液中ODV琥珀酸盐或富马酸盐的稳定性(Pp)，及空肠流体(通过洗涤独立的空肠片断收集灌注緩冲液，pH-6.8)在371C检测不超过6小时.结果表明在这些试验条件下这两种盐形式没有明显的降解/代谢，0DV琥珀酸盐的结果见下表7，ODV富马酸盐获得了类似的数据.37表7<table>tableseeoriginaldocumentpage38</column></row><table>1-该数据是与时间点0相比不同时间点HPLC峰面积的相对百分残留率OO。2-总蛋白浓度约0.2mg/ml.大鼠空肠灌注结果0DV琥珀酸盐的部位特异吸收在小肠中0DV琥珀酸盐的Peff值(在十二指炀-空肠中0.912±0.067xl(T5cm/sec，在回肠中1.73±0.22*10"cm/sec)低于美托洛尔的Peff值，发现在结肠中0DV琥珀酸盐的Peff值是0.062±0.031x10"cm/sec，其约是结肠中美托洛尔Peff值的约10%.回肠片断似乎是ODV琥珀酸盐最好的吸收部位.发现十二指肠-空肠与回肠与结肠的Peff比例是1.00:1,90:0.07，这表明对于IR刑型十二指肠、空肠和回肠的小肠部位在该化合物的口服吸收中占支配地位(H90X)(DongzhouLiu，S:Ng，R，Saunders，"土温80对大鼠小肠中甘露醇、葡萄糖的作用和水流的作用"，PharmSci.，2,2000;DoungzhouUu,S,Ng，R，Saunders.,"部位中Zaleplon小肠吸收的调查以及刺激/预测体内口服吸收"，引自PharmSci.3(4),2001).基于此试验Peff，人体内0DV琥珀酸盐的Fa在小肠中预计在60-77X范围内，而在结肠中的Fa为20、如困9和10和下表8所示.转运栽体是灌注緩冲液(pH-6.8).用3只大鼠重复各吸收部位的试验，计算Peff平均值.表80DV琥珀酸盐的大鼠灌注数据(50叫/inl)<table>tableseeoriginaldocumentpage39</column></row><table>一般来说，结果表明在大鼠GI道中ODV富马酸盐的吸收比ODV琥珀酸盐小，在小肠中，富马酸盐的Peff值(O.24-0.68x1(Tcni/sec)只是琥珀酸盐的Peff值的约27n40X,在结肠中，没有发现到可检测的ODV富马酸盐吸收。ODV富马酸盐的体内Fa在小肠中估计在33-45X范围内，在结肠中估计为0，这表明了此化合物在整个GI道中的整体低吸收，预计MAD为约440mg,ODV琥珀酸盐和ODV富马酸盐的部位特异小肠吸收的结果表明，在小肠和结肠中ODV琥珀酸盐比0DV富马酸盐吸收好，若干文献证明了大鼠灌注模型和人体内吸收之间的高相关性(见，例如，DoungzhouLiu,S.Ng，R.Saunders.,"部位中Zaleplon小肠吸收的调查以及刺激/预测体内口服吸收"，引自PharmSci.3(4)，2001).实施例14在小猎犬中0-去甲基-文拉法辛的生物利用度被测制刑在足量的注射用水(USP)中混合3.8168g(2，5Xw/v)的0DV琥珀酸盐，获得100mL溶液，制备含有25mg/mL的I型0DV琥珀酸盐静脉注射液，在足量的注射用水(USP)中混合3.8170g(2,5^4w/v)的0DV琥珀酸盐，获得100mL溶液，制备含有25mg/mL的I型0DV琥珀酸盐口服液，给药前，将口服液(25mg/inL)用水稀释至浓度7.5mg/inL.含下表所列组分的片刑分别通过制备ODV琥珀酸盐制刑#2的实施例15中描述的方法制备.組分mg每片%w/w0DV琥珀酸盐(I型用于此制刑)116.70(以游离械计75.00)39.2HPMC2208USP100,100SR175.0558.8硬脂酸镁5.952.0純水USP适量适量总计297,70100.0按照制备ODV琥珀酸盐制刑"的实施例15描述的方法，制备含有下表所列组分的胶囊(HGC0号).<table>tableseeoriginaldocumentpage41</column></row><table>*-由FMCBioPolymerofPhiladelphia,PA提供.试验动物六只小猎犬体重IO.2至16.0kg，用于此试验.狗被围养，可以自由获得水和食物.试验设计分4个试验阶段给6只狗用药，在第1阶段，狗接受lmL的静脉内注射液.在第2阶段，狗接受lOmL的口服液.在笫3阶段，狗接受片刑.在笫4阶段，狗接受胶囊.在头两个治疗阶段之间有1周的停药期，在笫2和笫3治疗阶段之间有1个月的停药期.在笫3和笫4阶段之间，有1周的停药期.对于笫1阶段和笫2阶段，所有的狗禁食一晚，可以自由获取水，并在放血4小时后进食.对于笫3和笫4阶段，所有狗在给药前30分钟进食，并可自由获取水.血样在第1和第2阶段，在时间点0(给药前)，给药后0.05(只静脉内给药)和0.13(只静脉内给药)、0.25、0.5、1、1.5、2、3、4、8、12、24、32和48小时由颈静脉采血，血样采入5mL的肝素抗凝的真空采血器中，并立即置于冰上.在第3和笫4阶段，在时间点0(给药前)，给药后0.25、0.5、1、1.5、2、3、4、6、8、12、16、24和32小时由颈静脉采血，血样采入5mL的肝素抗凝的真空采血器中，并立即置于冰上，在低温离心机中分离血浆冰在-701C下保存.然后分析血浆样品.样品分析用质谦检测通过HPLC方法检测血浆0-去甲基-文拉法辛浓度，见Hicks，D.R.，Wolaniuk,D.，Russel,A.，Cavanaugh，N.，Kraml,M,，"在生物流体中同时检测文拉法辛和0-去甲基文拉法辛的高效液相色谦法"，Ther.DrugMonit.16:100-107(1994)，将器引入本文作为参考，以0.2mL样品体积为基础，该方法定量测定0-去甲基-文拉法辛的下限值是5.05ng/niL.0.2mL血浆样品在p-葡萄糖醛酸醉中孵育约18小时后，检测总O-去甲基文拉法辛水平.从总0-去甲基-文拉法辛浓度中减去o-去甲基-文拉法辛浓度(不使用p-葡萄糖醛酸酶的分离提取方法并通过HPLC-MS进行分析)来确定O-去甲基-文拉法辛-葡萄糖眵酸化物的水平.数据分析由每只狗的血浆0-去甲基-文拉法辛和O-去甲基-文拉法辛-葡萄糖醛酸化物浓度-时间曲线计算连续药动学参数.通过将AUC终端(AUC终碟-由时间0至最后可检测的最终血浆浓度(CP终J的线性梯形面积)和CP终碟/X加和计算血浆浓度-时间曲线下面积(AUC^).AJt值由静脉给药后血浆0-去甲基-文拉法辛和0-去甲基文拉法辛-葡萄糖S^酸化物浓度-时间曲线的终端斜率的长线部分确定.半衰期(t巾)计算为t1/2=0.693A,峰值血浆浓度(C..,)和达到C,.,的时间(t..,)直接由血浆浓度时间曲线指示.静脉给药后，通过比较刑量校准的AUC。yft来确定绝对生物利用度.结果为了便于计算，将低于定量下限(BLQ)所报告的所有浓度指定为数值0，生物分析结果表明ODV琥珀酸盐给药后O-去甲基-文拉法辛-葡萄糖眵酸化物浓度是总循环中O-去甲基-文拉法辛浓度的主要部分.基于总的O-去甲基-文拉法辛水平，对于口服液、胶囊和片刑来说，口服制刑中O-去甲基-文拉法辛和ODV琥珀酸盐吸收基本上完成的绝对生物利用度分別为121X、103X和76、ODV琥珀酸盐的平均(％CV)生物利用度参数(以游离的ODV浓度表示)42<table>tableseeoriginaldocumentpage43</column></row><table>小猎犬的ODV琥珀酸盐的平均(XCV)生物利用度参数以ODV-葡萄糖醛酸化物浓度表示<table>tableseeoriginaldocumentpage43</column></row><table>小猎犬0DV琥珀酸盐的平均0;CV)生物利用度参数(n=6)以总0DV浓度表示<table>tableseeoriginaldocumentpage44</column></row><table>实施例15在3个不同的阶段内，给18个人各使用75mg的EffexorXR(文拉法辛制刑)(由Wyeth-AyerstPharmaceuticalsofSt.Davids,PA提供)、0DV琥珀酸盐制刑fl和0DV琥珀酸盐制刑".ODV琥珀酸盐制刑M，其是胶囊，见下表.0DV琥珀酸盐制刑并1<table>tableseeoriginaldocumentpage44</column></row><table>ODV琥珀酸盐制刑H制备如下.ODV琥珀酸盐过400微米筛，并与乳糖和微晶纤维素在高剪切混合器中干混.将所得混合物在高剪切混合器中用纯水湿法制粒，并在烘箱或流化床干燥器中干燥.将此混合物与硬脂酸镁混合并在胶囊(HGC0号)中包封，0DV琥珀酸盐制刑f2，其是片刑，见下表.0DV琥珀酸盐制刑并2<table>tableseeoriginaldocumentpage45</column></row><table>*一匿BioPolymerofPhiladelphia,PA提供，01)V琥珀酸盐制刑并2制备如下.ODV琥珀酸盐过400微米筛，并与HPMC、微晶纤维素和滑石在高剪切混合器中干混.然后，用纯水将此混合物湿法制粒，并在烘箱和流化床干燥器中干燥.将所得混合物与HPMC和滑石混合.加入硬脂酸镁并再混合此混合物.然后，将此混合物压制为片刑.对象都在食用标准的中等脂肪早餐后接受所有刑量.给药后0.5、1、2、4、6、8、12、16、20、24、28、36、48和72小时采集血样.各血样中文拉法辛和O-去甲基-文拉法辛的血浆浓度通过Hicks,D,R.Wolaniuk，D.，Russel，A.，Cavanaugh，N.，Kraml，M.，"在生物流体中同时检测文拉法辛和0-去甲基文拉法辛的高效液相色谦法"，Ther.DrugMonit.16:100-107(1994)所述方法进行測定，将其引入本文作为参考.结果见下表.文拉法辛的血浆浓度*制剂C卿(ng/mL)W(hr)t"2(hr)AUC(ng*hr/mL)EffexorXR平均值士标准偏差%CV最小-最大40±1639.9%11-775.9±0.58.0%4-69,5±2.425.6%4.8-m628±26542.2%139-1292*-由于0DV琥珀酸盐制剂#1和2不包括文拉法辛，制刑给药后所得文拉法辛的血浆浓度是O.O-去甲基文拉法辛的血浆浓度制剂AUC(ng*hr/mL)EffexorXR平均值±标准偏差最小-最大88±2528.9%37-1429.3±2.931.2%6.1613.2±4.030.4%7.6-24.82430±64726.6%158238350DV琥珀酸盐ffl平均值±标准偏差、CV最小-最大282±5720.1%173-3993.1±1.343,0%0.5-69.4±1.414,7%6.8-11.53491士81423.3%1667*50860DV琥珀酸盐并2平均值士标准偏差最小-最大135±5439.9%65-2797.3±5.575.4%2-289.3士1.920.5%6.1-13.73185±94429.6%1100-476746下表显示了ODV琥珀酸盐制刑"和M单一刑量给药后表现出多种副作用的病人的数目.不囿于任何特定的理论，相信制刑#1观察到的副作用与峰值血浆浓度和/或该制刑的t.，,有关.在緩释制刑刑型#2中该曲线变平，峰值血浆浓度降低而t,，,延迟.因此，在患者中，由于血浆浓度-时间曲线变平，故副作用降低或消除.因此，包括ODV琥珀酸盐緩释制刑的药物组合物的峰值血浆浓度小于约225ng/ml时，副作用如恶心和呕吐现象减少.ODV琥珀酸盐制剂#1和2单一刑量给药后的副作用副作用ODV琥珀酸盐ODV琥珀酸盐制剂#1制刑#2(n=18)(n-18)恶心(VAS>5mm)101恶心(VAS〉20迈迈61或自发性)啦吐2-腹泻1-腹痛-头痛2-迷走神经不适2-牙关紧闭1-本发明不限于本文中描述的特定的实施方案的范围.的确，除本文中描述的那些，对本领域技术人员来说，根据上述说明以及附图，本发明的多种改良形式是显而易见的.这些改良形式包括在所附权利要求书的范围内，还应理解数值是近似值，是为了说明而给出的.本申请中引用了专利、专利申请、出版物、规程等，将其公开内容全部引入本文以作参考.对于说明书和参考文献之间可能存在某种矛盾的情况，以本文中所作的公开的语言为准.4权利要求1.制备O-去甲基-文拉法辛的方法，该方法包括用三烷基硼氢化物的碱金属盐将文拉法辛或其盐去甲基化的步骤。2.权利要求l所述的方法，其中三烷基硼氩化物中的各烷基独立地是C,-C6坑基，3.权利要求2所述的方法，其中三烷基硼氩化物的碱金属盐选自L-selectride、K-selectride、三乙基祸氩化锂、三乙基邻氩化钾及其混合物，4.权利要求l所述的方法，其中所述三烷基硼氦化物的碱金属盐是L一selectride,5.权利要求1至4任一项所述的方法，其中去甲基化步骤(b)在温度约60至约1401C下进行。6.权利要求1至5任一项所述的方法，其中进一步包括将O-去甲基-文拉法辛转变为O-去甲基-文拉法辛琥珀酸盐的步稞.7.权利要求1至6任一项所述的方法，其中进一步包括将所述去甲基化反应产生的任何含硼副产物灭活的步稞.8.权利要求7所述的方法，其中所述灭活步骤包括氣化含硼副产物，9.权利要求8所述的方法，其中所述氣化步骤包括所述含硼副产物与选自过氧化氩、过硼酸钠和其混合物的氣化刑反应.10.权利要求8所述的方法，其中氣化步驟包括将含硼副产物加入到氣化刑或含氧化刑的溶液中.11.制备O-去甲基-文拉法辛的方法，其中包括如下步驟(a)用三烷基硼氩化物的碱金属盐将文拉法辛或其盐去甲基化，得到O-去甲基-文拉法辛的碱金属盐；及(b)将O-去甲基-文拉法辛的碱金属盐转变为O-去甲基-文拉法辛的游离碱.12.权利要求ll所述的方法，其中步驟(b)包括用酸中和O-去甲基-文拉法辛的碱金属盐.13.权利要求11或12所述的方法，其中进一步包括步碟(c)将0-去甲基-文拉法辛的游离碱转变为0-去甲基-文拉法辛琥珀酸盐.14.权利要求11至13任一项所述的方法，其中步脒(a)中的文拉法辛是文拉法辛的游离碱.全文摘要本发明提供了新的O-去甲基文拉法辛的盐，O-去甲基文拉法辛琥珀酸盐。还提供了药物组合物、剂型和其用法。文档编号A61P15/00GK101671260SQ20091020618公开日2010年3月17日申请日期2002年2月11日优先权日2001年2月12日发明者A·F·哈菲尔德,A·帕克,B·T·韦伯,B·W·拉塞尔,J·A·普罗沃斯特,K·W·苏特尔兰德,M·W·温克利,R·A·施普勒特,S·M·沙申请人:惠氏公司