普仑司特固体分散体及其制备方法
【专利摘要】普仑司特固体分散体及其制备方法，本发明属于药物制剂领域，具体提供了一种由普仑司特，水溶性聚合物以及表面活性剂组成的固体分散体与药学上可接受的载体组成的药物组合物。该固体分散体可显著提高药物的溶解度，改善普仑司特的粘性，促进吸收，从而提高药物的溶出度和生物利用度。
【专利说明】普仑司特固体分散体及其制备方法
【技术领域】
[0001]本发明属于药物【技术领域】，具体涉及一种能够提高药物的溶出度以及生物利用度的普仑司特的固体分散组合物及其制备方法。
【背景技术】
[0002]普仑司特(化学命名4-氧代_8-[4-(4苯丁氧基)苯甲酰胺基]-2-(四唑-5-基)-4H_l苯并吡喃半水化合物)是拮抗白三烯C4 (LTC4)和白三烯D4 (LTD4)的强拮抗剂，并被用作支气管哮喘和变应性鼻炎的的治疗剂，具有广泛的应用范围。
[0003]普仑司特是一种具有非常强的粘性以及水溶性较差的药物，口服给药生物利用度较低，患者实际用药需要大量服药造成经济损失，急需开发提高口服吸收率的制剂。
[0004]因此制备普仑司特的片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂等固体制剂应首先解决制剂溶出低的问题。
[0005]目前制药生产实践中，针对难溶性药物的措施多着眼于提高药物的溶解度和溶出速率，广为应用的手段是药物微粉化，即用气体粉碎、胶体磨、球磨等手段将药物加工至微米级，粒子粒径一般小于25Mm，只有极少数药物粒子粒径小于lMffl。在该尺度范围内，由于粒子表面积的增加，可以增加药物的溶出速率。除微粉化外，对药物改性PEG化、糖化、合成水溶性前体药物、通过环糊精包合、采用固体分散体等技术也能改善药物的溶解性能，提高药物的生物利用度并增进疗效、降低毒性。
[0006]在上述各种方法中，固体分散体方法被认为是最有效果的方法之一。固体分散体是一种混合物，其中一种活性成分被均匀的分散在固态聚合物或惰性载体中，可通过例如共沉淀，共蒸发，冻干，喷雾 干燥，研磨等方法制备。载体将微溶药物转化为固体分散体并不总能获得对口服吸收足够的溶出度，故本发明的目的在与提供一种组合物及其制备方法，改善药物的溶解性能，提高药物的生物利用度并增进疗效、降低毒性。
【发明内容】
[0007]本发明的目的旨在提供一种具有优良溶出性和口服吸收性的普仑司特药物组合物，包括普仑司特固体分散体以及药学上可接受的载体。固体分散体包含一种水溶性聚合物和一种表面活性剂，将普仑司特添加到含表面活性剂的二氯甲烷-甲醇溶液中，通过加热使其完全溶解，溶液加入已熔融的水溶性聚合物中通过喷雾干燥或真空干燥等方法干燥溶剂。
[0008]本发明组合物制备工艺稳定重现性好，有利于生产的组织，并可降低能耗减少污染。本发明固体分散体组合物，经适当粉碎，以颗粒的形式存在，外加适当赋形剂，可以制成可供服用的不同剂型，如片剂、胶囊、颗粒剂、干混悬剂等口服固体制剂。
[0009]本发明所述的水溶性聚合物，选自聚乙烯吡咯烷酮、(羟丙基)甲基纤维素、(羟丙基)纤维素、聚乙二醇、黄原胶，优选聚乙二醇4000、6000，(羟丙基)甲基纤维素，(羟丙基)纤维素。所述的表面活性剂选自山梨聚糖酯、十二烷基硫酸钠、氢化蓖麻油、阿拉伯胶、聚山梨酯80、聚乙二醇-15-硬脂酸、聚氧乙烯-聚氧化丙烯共聚物，优选十二烷基硫酸钠，聚山梨酯80。
[0010]本发明的普仑司特固体分散体组合物，包括:
(1)将水溶性聚合物置70°c水浴，加热熔融；
(2)将用含表面活性剂的二氯甲烷-甲醇溶解普仑司特，通过加热使其完全溶解，将此溶液加入已熔融的水溶性聚合物中，充分混合均匀；
(3)将上述混合物通过喷雾干燥或真空干燥等方法干燥溶剂。冷却后在置于研钵装置中进行研磨，即得普仑司特固体分散体。
[0011]所述步骤(1)中水溶性聚合物与普仑司特比重为1:1-1:5，更优选为0.5:1-1:3,种类优选聚乙二醇4000、6000。过低的比率减少溶出，但增高的比率给包含固体分散组合物的制剂制备带来困难。即，未将所得的固体分散组合物制成片剂，胶囊，干颗粒等需要制粒，若固体分散体中聚合物过多会造成压膜困难，崩解缓慢以及溶出延迟。
[0012]所述步骤(2)中二氯甲烷-甲醇体积比优选为2:1-5:1，更优选为3:1-4.5:1。
[0013]本发明所述的固体分散体加入适当赋形剂，可制成供口服的固体制剂，如片剂、胶囊、颗粒剂等。本发明所述的固体药物组合物与主药和辅料所得的物理混合物(实施例1)相比，具有高的体外溶出度和吸收性。
[0014]
【具体实施方式】
[0015]以下实施例仅是本发明的进一步说明，不应理解为对本发明的限制。其中“％”是指“重量％”。
[0016]实施例1
【权利要求】
1.一种普仑司特的药物组合物，包含普仑司特、水溶性聚合物和表面活性剂组成的固体分散体以及药学上可接受的载体。
2.根据权利要求1所述的的药物组合物，其特征在于，所述的水溶性聚合物与普仑司特比重为其中水溶性聚合物选自聚乙烯吡咯烷酮、(羟丙基)甲基纤维素、(羟丙基)纤维素、聚乙二醇、黄原胶中的一种或两种以上的组合。
3.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述的表面活性剂选自山梨聚糖酯、十二烷基硫酸钠、氢化蓖麻油、阿拉伯胶、聚山梨酯80、聚乙二醇-15-硬脂酸、聚氧乙烯-聚氧化丙烯共聚物中的一种或几种。
4.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，具体剂型为颗粒剂，片剂，胶囊剂以及干糖浆。
5.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，固体分散体的制备方法为将普仑司特溶于体积比为2:1-5:1的含有表面活性剂二氯甲烷-甲醇的混合物中，将此溶液加入已熔融的水溶性聚合物中，将溶剂干燥，冷却后研磨制得。
6.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，二氯甲烷-甲醇的混合物的比例为.3:1-4.5:1。
【文档编号】A61K9/14GK103751108SQ201310748575
【公开日】2014年4月30日 申请日期:2013年12月31日 优先权日:2013年12月31日
【发明者】鲍晶晶, 刁媛媛, 傅雪猛, 郭夏 申请人:北京万全德众医药生物技术有限公司