包含天然生物可降解的多糖的涂层和物品的制作方法

专利名称：：包含天然生物可降解的多糖的涂层和物品的制作方法
技术领域：
：本发明涉及包含天然生物可降解的聚合物材料在原位形成的生物可降解的包含体(occlusion)。
背景技术：
：栓塞性组合物可用于在原位形成基质和具有栓子性质的涂层。栓塞性组合物可用于自身或与表面结合形成栓塞块来控制流体运动。这类组合物可用于封闭动脉瘤中的内漏，填充动脉瘤囊，处理动静脉瘘和动静脉畸形，阻塞血管和阻塞输卵管。栓塞性组合物可被递送至机体的期望部位，然后在此部位聚合以提供在原位形成的水凝胶。许多非生物可降解的大分子单体系统已被描述，并被提议作为栓塞剂用于机体中。参见，例如，美国专利第5，410，016、5,626,863和6,676,971号。然而，现有的大分子单体技术较不理想。许多大分子单体系统是基于非-生物可降解的聚合物系统，如聚乙烯醇(PVA)。由这些大分子单体系统形成的基质通常不能被机体降解和重吸收。由于动脉瘤对与动脉瘤接触的组织或器官产生压力，所以由非-生物可降解的基质形成的栓塞性包含体通常将不能使动脉瘤缩小和减轻对邻近组织的压力。聚乙交酯材料已被广泛用于制备在体内使用的物品。聚乙交酯是pH敏感的，并通过水解被降解。这可能存在稳定性担忧。另外，由聚乙交酯形成的物品出现主体降解，而不是表面降解。在体内，这可导致降解物品的部分移动并通过体液被重新配置到机体的不同部分，这在此第二位点可引起问题。此外，聚乙交酯材料不能很好地与组织结合。不能粘附可在栓塞块形成的部位处产生不希望的流动的局限区域，如动脉瘤中。聚乙交酯也降解成为酸性化合物。已报道这些酸性降解产物与不希望有的非感染性炎症反应相关。这些酸性降解产物还可通过与多肽部分上的碱性残基相互作用对多肽的功能产生影响。如果所述的生物可降解的物品与由多肽提供的生物活性相关，则这类相互作用是不希望有的。栓塞性组合物还可能是以聚合物涂层的形式，所述涂层可给医疗物品提供封闭剂功能。生物可降解的封闭剂组合物已经用在了有多孔表面的物品上，如与可植入医疗物品有关的织物。封闭剂涂层最初赋予多孔表面对流体不渗透达一段时间。然而，由于封闭剂材料降解，被机体吸收，参与组织修复的细胞浸润多孔材料并取代封闭剂材料。因此，在一段时间期间，新形成的组织取代了涂敷的封闭剂的原始功能。从动物中得到的封闭剂材料如胶原蛋白和明胶通常用于涂敷纺织的移植物。这些材料在体内可以被吸收。血凝固蛋白质血纤蛋白也可以用作封闭剂材料。尽管它们的用途，但使用这些类型的封闭剂材料存在缺点和担心。一个特别的问题是，由于在它们生产中固有的批次和批次间的变化，难以生产出一致的封闭剂组合物。在很多情况下，封闭剂技术中所用的胶原蛋白是从非人类动物源如牛源中获得的。在这些情况下，存在这样的可能牛胶原蛋白制备物可能含有不需要的污染物，该污染物对于引入人受试者中是不合乎需要的。不需要的污染物的一个实例是导致牛海绵样脑病(BSE)的朊病毒颗粒。BSE，也称为疯牛病，是一类被称为可传染的海绵样脑病，或TSEs(因为脑部的变质部位看起来像海绵而命名)进行性神经学疾病之一。已经报道了不同形式的TSE，包括绵羊中的绵羊瘙痒病以及麋鹿和长耳鹿中的慢性消耗性疾病。通常认为再循环动物部分的使用导致绵羊中绵羊瘙痒病与疯牛病的交叉物种污染，并且摄食被污染的牛肉和牛制品导致这种疾病的人类变体，克罗伊茨费尔特-雅各布病(CJD)。另外的担心是来自动物源的制备物可能提供其它不需要的污染物，如抗原因子。这些抗原因子可能在植入物品的附近促进局部化的免疫反应，并妨害其功能。这些因子还可以引起感染以及局部的炎症。尽管合成材料可以用于制备封闭剂组合物，但这些合成材料具有降解成非天然存在的产物的可能。在植入位点处或植入位点周围，这些非天然存在的产物对生物可能至少部分有毒或致免疫，并且引起炎症，以及感染。发明概述在本发明的一方面，天然生物可降解的多糖用于制备物品，如可在机体内形成(例如，通过原位形成)的物品。一些方面，所述物品可能是无定形的，如通过使用形成基质的组合物，在机体的一部分之内或其上形成的天然生物可降解的多糖的聚合块。天然生物可降解的多糖的聚合块可用于阻塞机体内的靶位点，如动脉瘤或管腔。在一些方面，所述物品，如原位形成的基质，用于治疗许多医学病症或适应症中的任何一种或多种的方法中，包括恢复、改善和/或促进组织生长或功能，尤其是用于矫形、牙齿和骨移植物应用的方法中。这些功能可通过将生物可降解的多糖聚合基质放置与宿主组织接触而提供。该基质可恢复或改善组织生长或功能，通过例如促进或允许在基质之间和基质内形成新的组织。对组织的效应可通过生物可降解的多糖本身或生物可降解的多糖与一种或多种可存在于基质中和/或从基质释放的生物活性剂联合所引起。可影响组织功能的示范性生物活性剂包括肽，如参与组织^"复过程中的和属于EGF、FGF、PDGF、TGF-卩、VEGF、PD-ECGF或IGF族的肽，并且还包括衍生自骨形态发生蛋白2或BMP-2的肽。所述生物活性剂还可能是细胞，如血小板。在一些方面，所述物品可包括防辐射透过剂。例如，包含碟的防辐射透过剂可与天然生物可降解的多糖结合。碘被认为与多糖(如直链淀粉或麦芽糖糊精)络合，其充当碘结合性化合物。这可有利地改善其中进行成像步骤的医疗操作。例如，基于与包含体结合的碘的密度，容易地被显影。在制备物品中，众多的天然生物可降解的多糖通过偶合基团相互交联，所述偶合基团悬垂在天然生物可降解的多糖上(即，一个或多个偶合基团化学结合至多糖上)。在一些方面，天然生物可降解的多糖上的偶合基团是可聚合的基团。在自由基聚合反应中，组合物中可聚合的基团可以使天然生物可降解的多糖交联在一起，由此形成天然生物可降解的多糖基质，其可能是一种在体内形成的基质。本文所述的天然生物可降解的多糖是可相互締合形成基质的非合成的多糖，其可用作原位形成的基质。天然生物可降解的多糖还可以被酶降解，但是提供了一般为非酶水解稳定的优点。这特别有利于生物活性剂递送，如在一些方面中本发明提供了在酶介导的降解条件下而不是通过扩散，能够释放生物活性剂的物品。因此，从本发明的物品释放的生物活性剂的动力学根本不同于由合成的生物可降解材料如聚(交酯类)制备的物品释放的生物活性剂的动力学。天然生物可降解的多糖包括多糖和/或多糖衍生物，其由天然源如植物或动物得到。示范性的天然生物可降解的多糖包括麦芽糖糊精、直链淀粉、环糊精、聚糖醇、透明质酸、葡聚糖、肝素、硫酸软骨素、硫酸皮肤素、硫酸乙酰肝素、硫酸角质素、葡聚糖、硫酸葡聚糖、多硫酸戊聚糖和脱乙酰壳多糖。优选的多糖是几乎没有或无分支的低分子量聚合物，如衍生自淀粉制备物和/或在淀粉制备物中发现的那些，例如直链淀粉和麦芽糖糊精。因为直链淀粉和麦芽糖糊精聚合物的特殊效用，在一些方面可使用平均分子量为500,000Da或更小、250,000Da或更小、IOO，OOODa或更小，或者50,000Da或更小的天然生物可降解的多糖。在一些方面，天然生物可降解的多糖具有的平均分子量为500Da或更大。在一些方面，天然生物可降解的多糖具有的平均分子量为约1000Da至约10,000Da。特定分子量的天然生物可降解的多糖可以商业上购得或可以制备，例如，通过天然生物可降解的多糖制备物如淀粉的酸水解和/或酶降解。使用特定大小范围的天然生物可降解的多糖的决定可取决于多种因素，如组合物的物理特征(例如，粘度)、期望的基质的降解的速率、组合物中存在的其它任选的部分(例如，生物活性剂等)，等等。按照本发明方法和组合物中所用的天然生物可降解的多糖是可容易以低成本获得的和/或可以采用确定的技术容易制得的。当用于形成物品如可在体内使用的物品的组合物中时，使用天然生物可降解的多糖如麦芽糖糊精或直链淀粉，提供了很多优点。含天然生物可降解的多糖的物品的降解可导致释放例如天然存在的单-或二糖如葡萄糖，其是普通血清成分。而且，同使用合成的生物可降解的多糖相比，使用降解成普通血清组分如葡萄糖的天然生物可降解的多糖可以认为是更可接受的，合成的生物可降解的多糖降解成非天然化合物或在体内以非常低浓度存在的化合物。本发明的一些方面，这种有利特征反映在使用不是从动物中得到的天然生物可降解的多糖如直链淀粉和麦芽糖糊精，并且其降解成对个体几乎不存在或无致免疫或毒性风险的产物。本发明提供了改良的、成本有效的天然生物可降解的多糖组合物，该组合物用于可以用于多种医学治疗中的物品。本发明的另一个优点是包含天然生物可降解的多糖的基质比其它由生物可降解的聚合物如聚(交酯类)制备的基质更抵抗水解的降解。本发明的天然生物可降解的多糖的降解主要是酶介导的，在环境条件下有最少或没有天然生物可降解的多糖的水解发生。这允许在体内形成基质之前，天然生物可降解的多糖保持相当地稳定(例如，抵抗降解)。其它生物可降解的聚合物如聚(丙交酯)或聚(丙交酯-共-乙交酯)，甚至在相对中性pH范围下(例如，pH6.5-7.5)发生水解，因此不提供这种益处。因此，本发明包括含天然生物可降解的多糖的组合物、物品以及制备它们的方法，它们在含水环境存在下具有提供稳定性的优点。在一个方面，本发明提供了用于制备生物可降解的物品的贮存稳定的组合物，贮存稳定的组合物包含含有偶合基团的天然生物可降解的多糖。根据在本文提供的详述，可以获得或制得这些组合物，然后在用于形成生物可降解的物品之前贮存一段时间，在贮存期间天然生物可降解的多糖没有发生显著的降解。因此，本发明还提供制备生物可降解的物品的方法，包括制备生物可降解的物品组合物，该物品组合物包含含有偶合基团的天然生物可降解的多糖；贮存物品组合物一段时间；然后使用物品组合物来制备生物可降解的物品。在一些方面，生物可降解的物品在原位形成，例如，通过促进天然生物可降解的多糖在体内的聚合。任选地，一种或多种生物活性剂和/或微粒可以在ji!i存物品组合物之前或之后加入。在相关的方面，本发明还提供能够进行方法的优点，在该方法中天然生物可降解的多糖经历接触水溶液，没有天然生物可降解的多糖显著降解的风险。例如，天然生物可降解的多糖可以在合成步骤或合成后步骤，包括加成合成反应和纯化步骤中接触水溶液，或者包含天然生物可降解的多糖的物品可以在例如灭菌步骤或涉及将生物活性剂掺进生物可降解的物品中的步骤中接触水溶液。当将含有天然生物可降解的多糖的物品放置与体液接触时，其降解可开始，体液中可能包括降解天然生物可降解的多糖的酶，如糖酶。本发明还提供了从生物可降解的物品递送较大的亲水生物活性剂的有用的方法，所述亲水生物活性剂如多肽、核酸和多糖，以及病毒颗粒和细胞。比较地，如果它们太大以至于不能扩散至基质外，非降解药物递送基质的使用对于这些较大的生物活性剂的递送可能是没用的。然而，根据本发明的一些方面，包括具有生物活性剂的天然生物可降解的多糖基质的物品可被放置于体内或在体内形成，并且当基质降解时，生物活性剂逐渐从基质中释放。在本发明的一方面，生物活性剂具有的分子量为约10,000Da或更大。在一些方面，本发明提供了释放药物的生物可降解的物品，其包含(i)天然生物可降解的多糖，优选选自包含烯型(ethylenically)不饱和基团的直链淀粉和麦芽糖糊精；(ii)引发剂和(iii)生物活性剂，选自多肽、多聚核苷酸和多糖。在本发明的另一方面，天然生物可降解的多糖用疏水部分修饰，以便提供具有疏水性质的生物可降解的基质。因此，生物可降解的物品可由包含一个或多个悬垂的偶合基团和一个或多个悬垂的疏水部分的天然生物可降解的多糖形成。示范性的疏水部分包括脂肪酸及其衍生物，以及C2-ds烷基链。因此，本发明的一些方面，天然生物可降解的多糖的修饰允许制备生物可降解的和可释放疏水性生物活性剂的物品。在其它方面，从天然生物可降解物悬垂的疏水部分具有生物活性剂的性质。基质降解时，疏水部分可从天然生物可降解的聚合物中水解并释放以产生治疗效应。治疗上有用的疏水部分的一个实例是丁酸。在再另一方面，本发明提供了用于改善由天然生物可降解的非还原性多糖形成的物品递送的生物活性剂的稳定性的方法和物品。非还原性多糖可提供惰性基质，并由此改善敏感生物活性剂如蛋白质和酶的稳定性。物品可包括含有众多天然生物可降解的非还原性多糖和生物活性剂如多肽的基质。示范性的非还原性多糖包括聚糖醇。生物,性剂的物本发明也证明了包括适于体内使用的天然生物可降解多糖的物品的制备。这些产品显示优异的物理特性，并适于在应用中使用，其中特殊的功能，如生物活性剂递送或封闭剂功能是想要的。例如，可制备具有粘弹性质的物品。在本发明的一方面，物品具有的弹性模量数值为27kPa~30kPa。在本发明的一些实施方案中，制备用于制造基质的组合物的方法不需要使用有机溶剂。有机溶剂的使用可能是身体上有害的。有机溶剂的使用可潜在地破坏任选包括在基于天然生物可降解的多糖的组合物中的生物活性剂的活性。本发明含有天然生物可降解的多糖的物品的许多有利特征被认为是由原料提供的，尤其是由具有悬垂的偶合基团的天然生物可降解的多糖提供的。在一些方面，天然生物可降解的多糖具有悬垂的可聚合基团，如烯型式不饱和基团。在优选的方面，这些可降解的可聚合的聚合物(大分子单体)是由天然生物可降解的多糖和含烯型不饱和基团的化合物的反应形成的。例如，在一些情况下，天然生物可降解的多糖与包含烯型不饱和基团和异氰酸酯基团的化合物反应。在另一个合成的实例中，天然生物可降解的多糖用氧化剂处理形成多糖上的反应性醛类，然后与含有烯型不饱和基团和胺基的化合物反应。多糖大分子单体表现出具有极好的基质形成能力。可以进行合成来提供具有期望量的悬垂偶合基团的天然生物可降解的多糖。已发现，使用具有预定量偶合基团的天然生物可降解的多糖，允许形成具有期望的物理特性的物品。因此，在一些方面，本发明提供了具有一定量悬垂的偶合基团的天然生物可降解的多糖，该量为每亳克天然生物可降解的多糖含约0.7微摩尔的偶合基团。优选每毫克天然生物可降解的多糖中偶合基团的量是约0，3微摩尔至约0.7孩史摩尔。例如，直链淀粉或麦芽糖糊精可以经受与具有烯型不饱和基团的化合物的合成反应来提供直链淀粉或麦芽糖糊精大分子单体，其具有约0.3nmol/mg至约0.7nmol/mg的烯型不饱和基团荷载水平。在本发明的一些方面，引发剂用于促进用于物品形成的天然生物可降解的多糖基质的形成。引发剂可以是独立的化合物或悬垂的化学基团，其用于激活从天然生物可降解的聚合物上悬垂的偶合基团并促进众多的天然生物可降解的聚合物的偶合。当从天然生物可降解的多糖上悬垂的偶合基团是可聚合的基团时，引发剂可以用在自由基聚合反应中促进组合物中天然生物可降解的多糖交联在一起。在一方面，引发剂包括氧化剂/还原剂对，"氧化还原对"，以推动生物可降解的多糖的聚合作用。在生物可降解的物品的制备中，在生物可降解的多糖存在下，将氧化剂和还原剂合并。使用氧化还原对的一个好处是当联用时，氧化剂和还原剂可提供一个非常强的启动系统。由于其可促进从具有相对低粘度的生物可降解的组合物形成基质，例如，用于制备物品，所以这是有利的。这在许多应用中是特别有用的，尤其是当生物可降解的多糖组合物用于形成在原位聚合的物品时。例如，低粘度组合物可通过小号递送管道，其相对易于提供可在原位聚合的组合物。本发明的一些方面，组合物的粘度在约5厘泊(cP)以上，或约10cP或更大。在本发明的其它方面，组合物的粘度为约5cP或10cP至约700cP，且在一些方面中为约5cP或10cP至约250cP，以及在一些方面中为约5cP或10cP至约45cP。在一些方面，组合物的粘度在约5cP或10cP以上，并且组合物中的生物可降解的多糖具有的平均分子量为500，000Da或更小，250,000Da或更小，IOO，OOODa或更小，或者50,000Da或更小。另外，本发明显示了可用于原位形成可降解的基质的氧化还原组分是生物相容的，如被细胞存活力研究所证实的。一种用于制备物品的方法可包括以下步骤(a)提供第一组合物，它包含含有偶合基团的天然生物可降解的多糖和氧化还原对的第一成员(例如，氧化剂)，以及然后(b)将第一组合物和包含氧化还原对的第二成员(例如，还原剂)的第二组合物混合。在一些方面，第二组合物包含天然生物可降解的多糖。例如，第一组合物可包含(a)含有偶合基团的天然生物可降解的多糖和氧化剂，并且第二組合物可包含(b)含有偶合基团的天然生物可降解的多糖和还原剂。一些方面，当第一组合物与第二组合物混合时，最终的组合物可能是约5cP或更大。在一些方面，本发明提供了一种在机体内的靶位点处形成生物可降解的包含体的方法。在一些情况下，靶位点与脉管系统如动脉瘤相关联。所述方法包括以下步骤(a)提供包含含有聚合基团的天然生物可降解的多糖和氧化还原对的第一成员的组合物；(b)在机体内的靶位点递送第一组合物；以及(c)将所述组合物与氧化还原对的第二成员接触。在接触步骤中。氧化还原对使天然生物可降解的多糖的聚合开始，以在靶位点处形成生物可降解的包含体。在一些方面，所述的接触步骤包括递送包含氧化还原对第二成员的第二组合物。在靼位点处混合将第一组合物和第二组合物混合导致氧化还原反应和通过可聚合的基团交联天然生物可降解的多糖，由此形成生物可降解的包含体。在一些方面，在所述接触的步骤中，被成形用于递送至靶位点的物品与氧化还原对的第二成员结合。一些方面，所述物品选自线圏、丝和线。在一些方面，如为了动脉瘤靶位点的治疗，所述物品可选自被置于动脉瘤之内或附近的物品。第二成员可能是可从物品释放或不释放的氧化剂。在接触步骤中，天然生物可降解的多糖的聚合形成生物可降解的包含体，其与插入动脉瘤的物品结合而发生。与例如，神经动脉瘤线圏结合形成生物可降解的包含体，表示对单独用线團处理的显著改善，由于动脉瘤可用形成的基质基本上被阻塞。可聚合的组合物可与常规的神经动脉瘤线圏一起使用，而且也可与生物可降解的物品一起使用。在一些方面，将第一组合物递送至靶位点(如神经动脉瘤)的步骤使用直径小于2.3french的微型导管(microcatheter)进行。本发明的创造性天然生物可降解的多糖允许制备粘度非常低的组合物，该组合物可穿过这些小直径微型导管并仍聚合形成具有希望的物理性质的生物可降解的包含体。在其它方面，氧化还原对的第一和第二成员在组合物被递送至靶位点之前混合。本发明还显示了可在氧化还原对的第一和第二成员在天然生物可降解的多糖存在下混合之后有效的时间形成具有希望物理性质的基质。由于递送组合物至靶位点可在没有组合物将聚合和阻塞递送载体的风险下进行，这充足的准备时间是有利的。此方法包括以下步骤(a)提供包含含有聚合基团的天然生物可降解的多糖、氧化还原对的第一成员和氧化还原对的第二成员的组合物；(b)在机体内的靼位点递送组合物；(c)让生物可降解的包含体在机体内的靶位点处形成。本发明提供了可在与氧化还原对的成员结合后约20秒至约10分钟的时间段内形成具有半坚固或软凝胶性质的基质的组合物。在一些方面，可聚合的组合物还可包括促-纤维变性(pro-fibrotic)剂。包括促-纤维变性剂的生物可降解的包含体可在包含体附近促进快速且局限的纤维变性反应。这导致与包含体相关的凝固因子的蓄积和血纤蛋白凝块的形成。依次地，这提高了动脉瘤治愈的可能性。在一些方面，促-纤维变性剂是一种聚合物。该聚合物可基于天然高分子，如胶原，或者合成的聚合物。本发明的天然生物可降解多糖的使用提供了使机体希望的部位阻塞的许多优点。具有希望程度的生物降解能力的包含体可通过控制多糖之间的交联程度在原位形成。这使得可控制包含体的体内寿命。这还可促进愈合反应。另外，由于与对其它生物可降解的聚合物常见的主体侵蚀相反，包含体通过表面侵蚀降解。依次地，这通过消除包含体的降解微粒的可能性提高了安全性，所述包含体使从包含体形成的部位至机体的不同部位发生栓塞。此外，在原位过程期间从靶位点失去的未聚合的材料在第二部位被分解成为无害的产物。所述氧化剂可选自无机或有机氧化剂，包括酶类；所述还原剂可选自无机或有机还原剂，包括酶类。示范性的氧化剂包括过氧化物，包括过氧化氩，金属氧化物和氧化酶，如葡萄糖氧化酶。示范性的还原剂包括正电性元素金属如Li、Na、Mg、Fe、Zn、Al的盐和衍生物，以及还原酶。在一方面，当与氧化剂混合时，所述还原剂以2.5mM或更高的浓度存在于组合物中。其它试剂，如过硫酸的金属或铵盐，可存在于组合物中，以促进生物可降解的多糖的聚合作用。因此，使用氧化还原聚合作用形成的物品，如生物可降解的包含体，可包含众多的通过聚合基团締合的天然生物可降解的多糖、还原的氧化剂和氧化的还原剂。本发明还提供了另一种制备生物可降解的并能释放生物活性剂的物品的方法。物品可通过包括以下步骤的方法形成使(a)包含第一偶合基团的天然生物可降解的多糖与(b)包含与第一偶合基团反应的第二偶合基团的天然生物可降解的多糖，以及(c)生物活性剂混合。当试剂(a)和(b)反应以将天然生物可降解的多糖连接在一起形成物品时，所述物品可被部分或完全形成，其包括试剂(c)，生物活性剂。在一些方面，本发明利用生物可降解的微粒的用途，所述微粒包含生物活性剂和具有悬垂的偶合基团的天然生物可降解的多糖如直链淀粉和麦芽糖糊精。微粒还可包括在由天然生物可降解的多糖形成的物品中。例如，微粒可被包括在由本发明的天然生物可降解的多糖形成的可植入的医疗物品中，或者可包括在原位形成的物品中。在另一个方面，本发明提供了制备封闭剂材料的组合物和方法，所述封闭剂材料特别适用于连结具有多孔表面的可植入的医疗物品，如移植物、贴片和伤口敷料。在一些方面，本发明的组合物可以用于制备可植入的医疗物品的封闭剂涂层，特别是可植入的含多孔表面的医疗物品。封闭剂涂层可在接近涂敷的物品的表面上提供体液如血液的移动的屏障。例如，通过形成紧密的封闭物，基于天然生物可降解的多糖的封闭剂涂层可以在物品表面提供止血。逐渐地，随着封闭剂涂层被参与组织修复的细胞和其它因子取代，封闭剂涂层中的天然生物可降解的多糖降解，并形成组织层。在降解的过程中，天然生物可降解的多糖的降解产物如天然存在的单-或二糖例如葡萄糖，从封闭剂涂层中释放，其被认为是理想的体内降解产物，因为其在体内常常发现而且在降解/浸润的过程中还可以被参与组织修复的细胞利用。逐渐地，浸润的组织生长代替了含天然生物可降解的多糖的封闭剂涂层的功能。本发明的另一个特别的优点是，葡萄糖的释放降低了天然生物可降解的多糖降解和组织浸润的过程将促进强的炎症反应的可能性。这是因为基于天然生物可降解的多糖的封闭剂涂层可以降解成非抗原性的或具有低抗原性的物质。另一个优点是降解产物不含可以引起疾病的其它物质，如潜在地存在于从动物中得到的制品(如牛胶原制品)的孩吏生物、病毒或朊病毒物质。本发明的封闭剂组合物，包含天然生物可降解的多糖如直链淀粉或麦芽糖糊精聚合物，可以偶合在一起在医疗物品上形成基质(至少是封闭剂涂层的一部分)，可以包含生物活性剂，随着封闭剂涂层降解，释放该生物活性剂。在一些方面，本发明提供了生物可降解的封闭剂组合物，它含有(i)含偶合基团的天然生物可降解的多糖，以及(ii)引发剂，其中偶合基团能够被引发剂激活并促进众多天然生物可降解的多糖的偶合。优选天然生物可降解的多糖是聚合物如直链淀粉或麦芽糖糊精。在一些方面，封闭剂组合物还可以包含生物活性剂。引发剂可独立于天然生物可降解的多糖，悬垂在天然生物可降解的多糖聚合物上，或既悬垂在天然生物可降解的多糖聚合物上，又独立于天然生物可降解的多糖聚合物。因此，本发明还提供了制备具有封闭剂涂层的表面的方法。封闭剂涂敷的表面在医疗物品或具有多孔表面的物品上制得。该方法包括以一步或多步在表面上处置以下的试剂(a)引发剂，以及(b)含偶合基团的天然生物可降解的多糖。在一些方面，生物活性剂也被处置于表面上。在一个优选的方面，生物活性剂是促血栓形成因子或促凝血因子。在这些方面，在组分被处置于表面上之后，激活引发剂来偶合存在于组合物中的天然生物可降解的多糖，由此在含生物活性剂的表面上形成天然生物可降解的多糖涂层。在激活的步骤中，天然生物可降解的多糖接触引发剂，引发剂被激活促进两个或更多个天然生物可降解的多糖通过它们的偶合基团来偶合。在优选的方面，天然生物可降解的多糖包括可聚合的基团如烯型不饱和基团，并且引发剂能够引发可聚合的基团的自由基聚合反应。发明详述本文描述的本发明的实施方案不打算是穷尽的或也不将本发明限制为以下的详细说明中公开的精确形式。相反地，选择和描述这些实施方案，以便本领域的技术人员可以理解和领会本发明的原理和实施。通过引用将本文提及的所有出版物和专利并入本文。提供本文公开的出版物和专利仅仅是为了它们的公开。在本文中不应将任何东西解释为承认发明人没有将任何出版物和/或专利包括在本文引用的任何出版物和/或专利提前的权利。在一方面，本发明提供了制备生物可降解的物品如医疗植入物或在体内形成的基质的方法。生物可降解的物品还可用于释放生物活性剂，并且在这种方法中可作为释放生物活性剂的植入物或储库而起作用。在一些方面，本发明生物可降解的物品在希望的应用可接受的期限之内生物降解。在一些方面，生物可降解的物品是一种医疗植入物，其在植入位点提供机械性质，并维持这些机械性质直至它们不再被需要为止。这段时间过去后，医疗植入物降解至医疗植入物不再提供该性质和生物可降解的组分可被吸收和/或由机体排泄的程度。在一些实施方案中，医疗植入物緩慢降解并以适当的速率转移压力至周围组织，由于一旦被医疗器械负荷时这些组织愈合并能调节压力。所述生物可降解的物品包括含有偶合基团的天然生物可降解的多糖。示范性的天然生物可降解的多糖包括直链淀粉和麦芽糖糊精。在本发明的再其它实施方案中，封闭剂涂层在器械上形成。封闭剂涂层包含生物可降解的基质和任选包含一种或多种生物活性剂如促血栓形成剂。本发明的封闭剂涂层可以(至少最初)在多孔的表面上提供屏障，其在体内不能透过流体。逐渐地，封闭剂涂层降解，其功能由浸润多孔表面的组织代替。因此，封闭剂涂层具有特殊的性质，如生物可降解性和相对的不渗透性(即，相对于封闭剂涂层的降解)。封闭剂涂层还可以是顺应性和/或共形的(conformal)，并可以具有如柔性、弹性和可弯曲性等性质。如本文所使用的，不可渗透的，与封闭剂涂层的功能有关而使用的，是指大量液体或流体通过与封闭剂涂层締合的基底的传送显著地减少。例如，封闭剂涂层可以对递送血液不可渗透。当基于天然生物可降解的多糖的封闭剂涂层降解并被组织所代替时，可以维持不可渗透性。如本文所涉及的，"天然生物可降解的多糖，，是指非合成的多糖，其能够被酶降解，但是通常是非酶水解稳定的。天然生物可降解的多糖包括多糖和/或多糖衍生物，其可以从天然源如植物或动物中获得。天然生物可降解的多糖包括由天然生物可降解的多糖加工或修饰的任何多糖(例如，麦芽糖糊精是由淀粉加工的天然生物可降解的多糖)。示范性的天然生物可降解的多糖包括直链淀粉、麦芽糖糊精、环糊精、聚糖醇、透明质酸、淀粉、葡聚糖、肝素、硫酸软骨素、疏酸皮肤素、硫酸乙酰肝素、硫酸角质素、硫酸葡聚糖、多硫酸戊聚糖和脱乙酰壳多糖。优选的多糖是几乎没有或没有分支的低分子量的聚合物，如衍生自淀粉制品和/或在其中发现的聚合物，如直链淀粉和麦芽糖糊精。因此，天然生物可降解的多糖可以是基本上非支链的或非支链的聚(吡喃型葡萄糖)聚合物。因为直链淀粉和麦芽糖糊精聚合物的特殊效用，具有平均分子量500,000Da或更小、250,000Da或更小、IOO，OOODa或更小或50,000Da或更小的天然生物可降解的多糖是优选的。具有平均分子量500Da或更大的天然生物可降解的多糖也是优选的。对于天然生物可降解的多糖，特别优选的大小范围是约1000Da至约10,000Da。特定分子量的天然生物可降解的多糖可以商业上购得或可以制备。使用特定大小范围的天然生物可降解的多糖的决定可取决于多因素，如组合物的物理特征(例如，粘度)、期望的基质的降解速率、组合物中存在的其它任选部分，例如生物活性剂，等等。如本文所使用的，"直链淀粉"或"直链淀粉聚合物"是指具有重复吡喃型葡萄糖单元的线性聚合物，所述单元通过a-l，4键连结。一些直链淀粉聚合物可以具有非常少量的通过a-l，6键连接的分支(约少于键的0.5%)，但是仍证明了与线性(无支链的)直链淀粉聚合物具有相同的物理性质。通常衍生自植物源的直链淀粉聚合物具有约lxl06Da或更小的分子量。相比较，支链淀粉是具有重复吡喃型葡萄糖单元的支链聚合物，所述单元通过a-l，4键连结形成线性部分，并且线性部分通过a-l，6键连结在一起。分支点键通常大于总键的1%，通常为总键的4%-5%。一般衍生自植物源的支链淀粉具有约1x107Da或更大的分子量。直链淀粉可从多种来源获得，或存在于多种来源中。通常，直链淀粉从非动物源获得，如植物源。在一些方面，直链淀粉的纯化制品用作制备具有偶合基团的直链淀粉聚合物的原料。在其它方面，作为原料，直链淀粉可以用在含其它多糖的混合物中。例如，一些方面，具有高直链淀粉含量的淀粉制品、纯化的直链淀粉、合成制备的直链淀粉或富集的直链淀粉制品可以用于制备含有偶合基团的直链淀粉。在淀粉源中，直链淀粉通常与支链淀粉一起存在，支链淀粉是支化多糖。根据本发明，优选使用含直链淀粉的组合物，如果支链淀粉存在于组合物中，其中直链淀粉以大于支链淀粉的量存在于组合物中。例如，在一些方面，具有高直链淀粉含量的淀粉制品、纯化的直链淀粉、合成制备的直链淀粉或富集的直链淀粉制品可以用于制备含有偶合基团的直链淀粉聚合物。在一些实施方案中，组合物包含含有直链淀粉的多糖的混合物，其中在多糖混合物中直链淀粉的含量按重量计是50%或更多、60%或更多、70%或更多、80%或更多，或85%或更多。在其它实施方案中，组合物包含含有直链淀粉和支链淀粉的多糖的混合物，其中多糖混合物中支链淀粉的含量是30%或更少、或15%或更少。在一些情况下，在当前的发明中，使用非退化的淀粉如蜡质的淀粉可能是令人期望的。通过用支链淀粉酶处理淀粉，淀粉中存在的支链淀粉量还可以减少，支链淀粉酶分裂a-l，6键，导致支链淀粉去支链成为直链淀粉。在一些情况下，可以实施合成反应来制备含有悬垂的偶合基团的直链淀粉聚合物(例如，具有悬垂的烯型不饱和基团的直链淀粉)，并且富集直链淀粉的量或提纯直链淀粉的步骤可以在合成之前、之中和/或之后进行。可以使用特定大小的或特定大小的组合的直链淀粉。特定大小范围的直链淀粉选择可取决于应用。在一些实施方案中，使用具有平均分子量500,000Da或更小、250,000Da或更小、100,000Da或更小、50,000Da或更小，优选大于500Da或者优选在约1000Da至约10,000Da范围内的直链淀粉。特定分子量的直链淀粉可以商业上购得或制得。例如，具有平均分子量70、110和320的合成的直链淀粉可以从NakanoVinegarCo.，Ltd.(Aichi，日本)购得。使用特定大小范围的直链淀粉的决定可能取决于多因素如组合物的物理特征(例如，粘度)、期望的基质的降解的速率、组合物中其它任选的部分的存在(例如，生物活性剂等)等等。麦芽糖糊精通常通过用热稳定的a-淀粉酶在温度85-90°C水解淀粉浆直至达到需要的水解程度，然后通过再次热处理灭活a-淀粉酶来产生。麦芽糖糊精可通过过滤纯化，然后喷雾干燥至最终的产物。麦芽糖糊精通常以其右旋糖当量(DE)值为特征，该值与根据下式定义的水解程度相关DE=MW右旋糖/数目-平均MW淀粉水解产物x100。已被完全水解为右旋糖(葡萄糖)的淀粉制备物具有的DE为100,而淀粉具有的DE为约0。超过0而低于100的DE是平均分子量淀粉水解产物的特征，并且麦芽糖糊精被认为具有的DE低于20。各种分子量的麦芽糖糊精，例如，在约500-5000Da范围中，是市售可得的(例如，从CarboMer，SanDiego,CA)得到。另一类经仔细考虑的天然生物可降解的多糖是天然生物可降解的非还原性多糖。非还原性多糖可提供惰性基质，从而改善敏感生物活性剂如蛋白质和酶的稳定性。非还原性多糖是指非还原性二糖(通过其端基异构中心相联的两个单糖)如海藻糖(a-D-吡喃型葡萄糖基a-D-吡喃型葡萄糖苷)和蔗糖(p-D-呋喃型果糖基a-D-吡喃型葡萄糖苷)的聚合物。示范性的非还原性多糖包含可由GPC(Muscarine,Iowa)得到的聚糖醇。在另一方面，所述多糖是吡喃型葡萄糖基聚合物，如包括重复的(1—3)0-p-D-吡喃型葡萄糖基单元的聚合物。在一些方面，组合物可以包含天然生物可降解的多糖，其包括悬垂的偶合基团之外的化学修饰。为了说明这个方面，可以制得具有酯化的幾基的改性直链淀粉，并将其用于和本发明方法有关的组合物中。其它具有羟基的天然生物可降解的多糖可以相同的方式修饰。这些类型的修饰可以改变或改进用于制造组合物的天然生物可降解的多糖的性质，其特别适于期望的应用。很多化学上修饰的直链淀粉聚合物如化学上修饰的淀粉，至少被认为是可接受的食物添加剂。如本文所使用的，"修饰的天然生物可降解的多糖，，是指对天然生物可降解的多糖的化学修饰，其不同于通过偶合基团或引发剂基团提供的那些。含有偶合基团(和/或引发剂基团)的改性直链淀粉聚合物可以用于本发明的组合物和方法中。为了举例说明这个方面，描述了改性直链淀粉。通过化学上修饰直链淀粉的羟基，改变了直链淀粉的物理性质。直链淀粉的羟基允许溶液中直链淀粉聚合物之间的大量氢键，并可以产生粘性溶液，当加热然后冷却溶液中的含直链淀粉的组合物如淀粉(退化)时，观察到该粘性溶液。直链淀粉的羟基可被修饰，以减少或消除分子之间的氢键，由此改变溶液中直链淀粉的物理性质。因此，在一些实施方案中，天然生物可降解的多糖如直链淀粉，可以包括对羟基的一种或多种修饰，其中修饰不同于由偶合基团提供的修饰。修饰包括用乙酸酐(和己二酸)、琥珀酸酐、1-辛烯基琥珀酸酐、磷酰氯、三偏磷酸钠、三聚磷酸钠和一磷酸钠酯化；用环氧丙烷醚化、用盐酸和硫酸的酸修饰；以及用过氧化氢、过乙酸、高锰酸钾和次氯酸钠漂白或氧化。改性直链淀粉聚合物的实例包括羧曱基直链淀粉、羧乙基直链淀粉、乙基直链淀粉、甲基直链淀粉、羟乙基直链淀粉、羟丙基直链淀粉、乙酰基直链淀粉、氨基烷基直链淀粉、烷基直链淀粉和氧化的直链淀粉。其它改性直链淀粉聚合物包括琥珀酸酯直链淀粉和辛烯基琥珀酸酯直链淀粉。在本发明的另一方面，天然生物可降解的多糖用疏水部分修饰，以便提供具有疏水性质的生物可降解的基质。示范性的疏水部分包括那些前文所列出的部分，脂肪酸及其衍生物，以及C2-ds烷基链。多糖，如直链淀粉或麦芽糖糊精，可用含有疏水部分的化合物修饰，如脂肪酸酸肝。多糖的羟基基团还可引起内酯开环以提供悬垂的开链羟基酯。在一些方面，悬垂于天然生物可降解物的疏水部分具有生物活性剂的性质。所述疏水部分可从天然生物可降解的聚合物水解并从基质释放以产生治疗效应。治疗上有用的疏水部分的一个实例是丁酸，其已显示引发肿瘤细胞分化和凋亡，并被认为对于癌症和其它血液疾病的治疗是有用的。提供治疗效应的疏水部分还可能是天然的化合物(如丁酸)。因此，含有偶合的治疗剂的基质的降解可导致全天然的降解产物。根据本发明，将包含偶合基团的天然生物可降解的多糖用于形成物品。其它多糖也可以存在于组合物中。例如，将两种或更多种天然生物可降解的多糖用于形成物品。实例包括直链淀粉和一种或多种其它的天然生物可降解的多糖，以及麦芽糖糊精和一种或多种其它的天然生物可降解的多糖；在一个方面，组合物包含直链淀粉和麦芽糖糊精的混合物，任选地含有另外的天然生物可降解的多糖。在一个优选的实施方案中，直链淀粉或麦芽糖糊精是主要的多糖。在一些实施方案中，组合物包含含有直链淀粉或麦芽糖糊精的多糖的混合物，并且在多糖混合物中直链淀粉或麦芽糖糊精的含量按重量计是50%或更多、60%或更多、70%或更多，或者80%或更多，或者85%或更多。提纯或富集的直链淀粉制品可以商业上购得或可以采用标准的生化技术如色镨法制得。在一些方面，可以使用高-直链淀粉玉米淀粉。如本文所使用的，"偶合基团"可以包括(l)能够形成反应性物类的化学基团，该反应性物类可以与相同或相似的化学基团反应形成能够使天然生物可降解的多糖偶合在一起的键(例如，其中引发剂可以促进反应性物类的形成)；或(2)—对两种不同的化学基团，其能够特异性地反应形成能够使天然生物可降解的多糖偶合在一起的键。偶合基团可以连结至任何适合的天然生物可降解的多糖，包括在本文举例说明的直链淀粉和麦芽糖糊精聚合物。关注的反应性对包括如下表l所示的反应基团A和对应的反应基团B。就组合物的制备而言，可以选择源自基团A的反应基团并结合第一组的天然生物可降解的多糖，可以选择对应的反应基团B并结合第二组的天然生物可降解的多糖。反应基团A和B可以分别表示第一和第二偶合基团。至少一个和优选两个或多于两个的反应基团偶合至单个的天然生物可降解的多糖聚合物。第一和第二组的天然生物可降解的多糖可以组合并反应，例如热化学反应(如果需要)，以促进天然生物可降解的多糖的偶合以及天然生物可降解的多糖基质的形成。表l反应基团A反应基团B胺、羟基、巯基............N-氧基琥珀酰亚胺("NOS，，)*..............................^胺..............................异石克氰酸酯胺、巯基.....................溴乙酰基胺、巯基.....................氯乙酰基胺、巯基.....................碘乙酰基胺、羟基.....................酸酐醛..............................酰肼胺、羟基、羧酸............异氰酸酯胺、巯基.....................马来酰亚胺巯基...........................。烯基砜胺还包括酰肼(R-NH-NH2)例如，适合的偶合对将是具有亲电基团的天然生物可降解的多糖和具有亲核基团的天然生物可降解的多糖。适合的亲电-亲核对的实例分别是N-羟基琥珀酰亚胺-胺对。另外的适合的对将是环氧乙烷-胺对。在一些方面，本发明的天然生物可降解的多糖包含，每个天然生物可降解的多糖中至少一个，且更典型地是多于一个的偶合基团，其允许众多的天然生物可降解的多糖以直链和/或支链的方式偶合。在一些优选的实施方案中，天然生物可降解的多糖包含两种或更多种悬垂的偶合基团。在一些方面，天然的生物可解的多糖上的偶合基团是可聚合的基团。在自由基聚合反应中，可聚合的基团可以使组合物中的天然生物可降解的多糖偶合在一起，借此形成生物可降解的天然生物可降解的多糖基质。优选的可聚合的基团是烯型不饱和基团。适合的烯型不饱和基团包括乙烯基、丙烯酸酯基团、甲基丙烯酸酯基团、乙基丙烯酸酯基团、2-苯基丙烯酸酯基团、丙烯酰胺基团、甲基丙烯酰胺基团、衣康酸酯基团和苯乙烯基团。不同的烯型不饱和基团的组合可以存在于天然生物可降解的多糖如直链淀粉或麦芽糖糊精上。在制备含有悬垂的偶合基团天然生物可降解的多糖时，可以采用任何适合的合成程序。适合的合成方案通常包括例如，天然生物可降解的多糖如直链淀粉或麦芽糖糊精上羟基的反应。可以改进合成程序生产期望数量的从天然生物可降解的多糖主链上悬垂的偶合基团。例如，羟基可以和含偶合基团的化合物反应或可以修饰与含偶合基团的化合物反应。使用本方法可以控制丙烯酸酯基团的数量和/或密度，例如，通过控制反应性部分对糖类基团含量的相对浓度。在一些实践模式中，生物可降解的多糖具有悬垂的偶合基团的量为，每毫克天然生物可降解的多糖约0.7nmol的偶合基团。在优选的方面，每毫克天然生物可降解的多糖中偶合基团的量是约0.3jmiol至约0.7nmo1。例如，直链淀粉或麦芽糖糊精可以和含丙烯酸酯基团的化合物反应得到直链淀粉或麦芽糖糊精大分子单体，其具有约0.3Hmol/mg至约0.7nmol/mg的丙烯酸酯基团的荷载水平。如本文所使用的，"引发剂"是指能够促进由偶合基团形成反应性物类的一种化合物或多种化合物。例如，引发剂可以促进含有偶合基团的天然生物可降解的多糖的自由基反应。在一个实施方案中，引发剂是光反应性基团(光引发剂)，其被辐射激活。在一些实施方案中，引发剂可以是"引发剂聚合物"，其包含具有主链和一个或多个引发剂基团的聚合物，所述引发剂基团从聚合物的主链上悬垂。在一些方面，引发剂是一种化合物，其是光敏感的并可以被激活，以通过自由基聚合反应来促进直链淀粉聚合物的偶合。这些类型的引发剂在此被称作为"光引发剂"。在一些方面，优选使用光引发剂，其被光波长激活，所述光波长对于生物活性剂(如果其存在于组合物中)没有或有最少的影响。光引发剂可以存在于封闭剂组合物中，独立于直链淀粉聚合物或从直链淀粉聚合物上悬垂。在一些实施方案中，使用促进分子内或分子间的氢夺取反应的基团发生光引发作用。可以使用这种引发系统，无需另外的能量转移接纳体，并利用非特异性氢夺取，但是更常见的是与能量转移接納体，通常为叔胺一起使用，其导致氨基烷基和羰游基的形成。表现出氢夺取反应性并在聚合引发系统中有用的分子的实例包括二苯曱酮、噻吨酮和樟脑醌的类似物。在一些优选的实施方案中，光引发剂包括一种或多种带电基团。带电基团的存在可以增加含水系统中光引发剂(其可以含光反应性基团如芳基酮)的溶解度，由此提供了改良的组合物。适合的带电基团包括，例如有机酸的盐，如磺酸盐、膦酸盐、羧酸盐等，以及镇(onium)基团如季铵、锍、磷镇、质子化胺等。根据这个实施方案，适合的光引发剂可以包括，例如一种或多种芳基酮光基团，选自苯乙酮、二曱苯酮、蒽醌、蒽酮、类似蒽酮的杂环及其衍生物，以及一种或多种带电基团，例如在本文描述的。这些类型的水溶性光引发剂的实例已经在美国专利6,077,698中描述了。在一些方面，光引发剂是一种化合物，其由长波长紫外线(uv)和可见光波长激活。例如，引发剂包括光可还原或光可氧化的染料。光可还原的染料还可以结合化合物如叔胺使用。所述叔胺阻止诱导的三联体产生染料的自由基负离子和叔胺的自由基正离子。显现出光敏化作用反应性和适用作引发剂的分子的实例包括吖啶橙、樟脑醌、乙曙红、曙红Y、赤藓红、荧光素、亚甲绿、亚曱蓝、根皮红(phloxime)、核黄素、玫瑰红、硫堇和黄嘌呤染料。当光敏感的生物活性剂包含在组合物时，这些类型的光引发剂的使用可以是特别有利的。因此，在再另一个方面，本发明提供了一种组合物，它含有(i)含有烯型不饱和基团的天然生物可降解的多糖，(ii)光引发剂，选自吖啶橙、樟脑醌、乙曙红、曙红Y、赤藓红、荧光素、亚甲绿、亚甲蓝、根皮红、核黄素、玫瑰红、硫堇和黄嘌呤染料，以及(iii)生物活性剂。还可以用热反应性引发剂促进含有悬垂偶合基团的天然生物可降解的聚合物的聚合。热反应性引发剂的实例包括4,4，-偶氮二(4-氰基戊酸)、2，2-偶氮二[2-(2-咪唑啉-2-基)丙烷二盐酸盐和苯甲酰过氧化物的类似物。还可以用氧化还原引发剂促进含有悬垂偶合基团的天然生物可降解的聚合物的聚合。一般地，使用有机和无机氧化剂的组合，有机和无机还原剂的组合生成聚合的基团。氧化还原引发的描述可以在PrinciplesofPolymerization,第二版，OdianG"JohnWiley和Sons第201-204页，(1981年)中找到。在一些情况下，引发剂可以包含在底涂层中，天然生物可降解的多糖或含有天然生物可降解的多糖的组合物可以被处置于底涂层上。例如，包括天然生物可降解的多糖的涂敷层可在包括合成聚合物的涂敷层上形成。所述合成的聚合物可能是亲水聚合物，如聚(乙烯吡咯烷酮)、聚(丙烯酰胺)或其共聚物。在一些方面，合成的聚合物使用光敏基团形成，如从所述合成聚合物上悬垂的光敏基团，其可用于将合成聚合物以共价键结合至物品的表面上。在一些方面，聚合引发剂是含有引发剂基团的聚合物(本文是指"引发剂聚合物")。可以获得或制备引发剂聚合物的聚合部分，其具有理想与组合物如封闭剂组合物一起使用的特定的性质或特征。例如，引发剂聚合物的聚合部分可以含有亲水或两性的性质，其可以包含悬垂的带电基团或它可具有使其与特定表面相互作用的基团。任选地或另外地，聚合物可以改变或改善基质的性质，所述基质由含有偶合基团的直链淀粉聚合物形成。例如，引发剂聚合物可以改变基质的弹性、柔性、润湿性或柔软性(或其组合)。如本文所述的某些聚合物作为基质的增塑剂是有用的，所述基质含有天然生物可降解的多糖。可以将引发剂基团加到这些增塑聚合物中并用在本发明的组合物和方法中。例如，在一些方面，引发剂可以是从天然生物可降解的多糖上悬垂的。因此，天然生物可降解的多糖能够促进可聚合基团的活化，所述可聚合的基团是从其它天然生物可降解的多糖上悬垂的，并促进天然生物可降解的多糖基质的形成。在其它情况下，引发剂聚合物的聚合部分可以包括，例如丙烯酰胺和甲基丙烯酰胺单体单元或其衍生物。在一些实施方案中，组合物包含含有光反应性基团和选自丙烯酰胺和甲基丙烯酰胺聚合物和共聚物的聚合部分的引发剂聚合物。在一些方面，所述引发剂包括氧化剂/还原剂对，"氧化还原对"，以推动生物可降解的多糖的聚合作用。在这种情况中，生物可降解的多糖的聚合作用通过组合一种或多种氧化剂与一种或多种还原剂来进行。其它化合物可包括在组合物中以促进生物可降解的多糖的聚合作用。当组合时，所述氧化剂和还原剂可提供特别强的启动系统，并可推动从具有低粘度的组合物形成多糖的聚合基质。具有低粘度的多糖組合物可能是由于组合物中多糖的低浓度，具有低平均分子量的多糖，或其组合所致。由具有低粘度的多糖组合物形成基质在许多应用中是特别有利的，尤其是在原位聚合。在本发明的一些方面，低粘度多糖組合物穿过小号递送管道，如针或导管，其中氧化还原对在原位引起多糖的聚合。在本发明的一些方面，组合物的粘度在约5cP以上，或约10cP或更高。在本发明的其它方面，组合物的粘度在约5cP或10cP至约700cP，或者约5cP或10cP至约250cP，或者约5cP或10cP至约45cP。在一些实践模式中，为了促进组合物中的生物可降解多糖的聚合以形成基质，将氧化剂在一种或多种生物可降解的多糖存在下加至还原剂中。例如，将包括生物可降解的多糖和还原剂的组合物加入包括氧化剂的组合物中，或者将包括生物可降解的多糖和氧化剂的组合物加入包含还原剂的组合物中。制备基质的一种理想的方法是将包括生的组合物合并。为了描述此方法，可使用术语"第一组合物"和"第二组合物"。所述氧化剂可选自无机或有机氧化剂，包括酶；所述还原剂可选自无机或有机还原剂，包括酶。示范性的氧化剂包括过氧化物，包括过氧化氢和二叔丁基过氧化物，金属氧化物和氧化酶，包括葡萄糖氧化酵。示范性的还原剂和共还原剂包括正电性元素金属Li、Na、Mg、Fe、Zn、Al的盐和衍生物，包括亚铁盐如乳酸亚铁、葡萄糖酸铁和乙酸亚铁，有机酸及其衍生物如抗坏血酸、叶酸和泛酸，还原酶以及胺化合物。共还原剂的其它还原剂包括erythrobate和a-生育酚。在一些方面，所述氧化还原对包括氧化酶:还原剂组合。示范性的氧化酶:还原剂组合包括(a)羟基乙酸氧化酶:羟乙酸/L-乳酸/D-乳酸/(+)-扁桃体酸；(b)乳酸氧化酶:L-乳酸；(c)葡萄糖氧化酶:p-D-葡萄糖/2-二氧基-D-葡萄糖/6-甲基-D-葡萄糖；(d)己糖氧化酶:p-D-葡萄糖/D-半乳糖/D-甘露糖；(e)半乳糖氧化酶:D-半乳糖/乳糖；(f)L-2-羟酸氧化酶:L-2-羟酸；(g)醛氧化酶:甲醛/乙醛；(h)黄嘌呤氧化酶:嘌呤/次黄嘌呤/黄噪呤；(i)丙酮酸氧化酶:丙酮酸；(J)草酸氧化酶:草酸；(k)二氢-乳清酸-脱氢酶:L-4，5-二氢-乳清酸/NAD;(1)D-天冬氨酸氧化酶:D-天冬氨酸/D-谷氨酸；(m)L-氨基酸氧化酶:L-/2-羟基酸/L-乳酸；(n)D-氨基酸氧化酶:D.(o)单胺氧化酶:单胺/千胺/辛胺；(p)二胺氧化酶:二胺/亚精胺/酪胺；(q)醇氧化酶乙醇/曱醇；(r)糖类氧化酶:D-葡萄糖/D-吡喃型葡萄糖/D-吡喃木糖/l-山梨糖/a-D-葡萄糖酸内酯；(s)NADH氧化酶:NADH;(t)苹果酸氧化酶:L-苹果酸；(u)胆固醇氧化酶:胆固醇；(v)疏醇氧化酶:石危醇；以及(w)抗坏血酸氧化酶:L-抗坏血酸。在一个实践模式中，当还原剂与氧化剂混合时，还原剂以约2.5mM或更高的浓度存在。混合之前，还原剂可以例如，5mM或更高浓度存在于组合物中。其它试剂可存在于组合物中以促进生物可降解的多糖聚合。其它促进聚合的化合物可包括在组合物中，如过硫酸的金属盐或铵盐。任选地，本发明组合物和方法可以包含可以改进聚合效率的聚合促进剂。有用的促进剂的实例包括N-乙烯基化合物，特别是N-乙烯基吡咯烷酮和N-乙烯基己内酰胺。例如，这样的促进剂可以基于组合物的量按重量计约0.01%至约5%的浓度使用，优选约0.05%至约0.5%。第一和第二组合物中生物可降解的多糖的粘度可能是相同的，或者可能是不同的。通常，虽然，当组合物具有相同或相似的粘度时，已观察到得到了良好的混合和随后的基质形成。在这点上，如果在第一和第二聚合物中使用相同的生物可降解的聚合物，生物可降解的聚合物的浓度可以是相同的或不同的。在一些使用的方法中，为了与材料的聚合块形成生物可降解的包含体，组合物的聚合作用在原位被促进，如在靶位点。为说明此方面，对于动脉瘤靶位点的治疗进行了此方法。用本发明的生物可降解的材料填充动脉瘤至少可使动脉瘤稳定，因此减少动脉瘤由于大小进一步增加而破裂的可能性。在此过程中，第一和第二组合物通过微型导管被递送至动脉瘤靶位点。微型导管通常具有非常小的直径，如约5french(fr)或更小。("French大小，，通常是指导管外径的单位；Fr大小X0.33=以mm表示的导管外径)。在一些方面，导管被操控穿过其中的神经动脉瘤靶位点和脉管系统需要使用非常小的微型导管，例如具有的尺寸为约2.3french或更小，如在约1.7french至约2.3french范围内(市售可得，例如，从BostonScientificExcelsiorSL-10#168189)。本发明的组合物(其可在低粘度时使用以形成生物可降解的包含体)可通过这些尺寸的微型导管以可接受的流速递送，而没有堵塞导管管腔的风险。实际上，双腔微型导管可被插入受试者的脉管系统中，并被操纵放置在神经动脉瘤靶位点的微型导管的远端。包括天然生物可降解的多糖，并且单独地包含氧化剂和还原剂的第一和第二组合物可被递送至动脉瘤之内并在其中混合。基于本发明的可聚合组合物，已发现这些组合物可被递送穿过非常小的导管。例如，所述组合物可被递送通过1.7fr导管。(内径为1.7fr的导管是0.42mm，且外径为0.56mm)。此外，该组合物可以非常好的流速被递送。例如，流速可以直到约40nL/sec至约50nL/sec。鉴于此，本发明组合物的使用可使得以非常有效的方法治疗通过较小的脉管系统可接近的动脉瘤。在另一实践模式中，氧化还原对的笫一和第二成员可以在组合物被递送至靶位点之前混合。制备组合物，该組合物允许在組合物聚合成基质之前混合并将组合物递送至靶位点。在这些方面，优选的氧化还原对包括选自过硫酸的金属盐、钾盐或铵盐以及胺化合物的氧化剂，如N，N，N，，N，-四甲基乙二胺(TEMED)。希望氧化剂在组合物中以约5mg/mL或更高，约10mg/mL或更高，约15mg/mL或更高，约30mg/mL或更高的浓度存在。胺化合物，如TEMED，希望以约20c:L/mL或更高的量存在于组合物中。示范性的存在于组合物中的天然生物可降解的多糖，如聚糖醇丙烯酸酯的量为约500mg/mL或更高。将氧化还原对的成员混合后，将组合物建立进入基质之前过去一段时间，该基质可具有半坚固或溶胶的性质。这段时间可以是约20秒或更长，30秒或更长，45秒或更长，50秒或更长，60秒或更长，120秒或更长，240秒或更长，360秒或更长，或者至多约600秒。在这段时间中，组合物可被混合，并递送至机体中的靶位点，如动脉瘤。将组合物递送至靶位点后，形成生物可降解的包含体形式的基质。尽管本发明的组合物特别适宜于通过小直径导管被递送，但是组合物也可通过较大直径的导管被递送。较大直径的导管可用于将本发明的组合物递送至泌尿生殖系统的一个或多个部位。被递送至动脉瘤的组合物的量可变化，并取决于动脉瘤的大小。可降解的包含体。此^;体可封闭动脉瘤并阻止进二步扩大/'作为促进聚合作用的另一种方法，包括生物可降解的多糖和氧化还原对第一成员如还原剂的组合物，可与和氧化还原对的第二成员如氧化剂结合的物品接触。所述物品可以是医疗器械的一部分，如本文所述的器械，或者是任何一种可用于医疗操作的物品。在一些情况中，氧化还原对的第二成员可从物品释放。第二成员可通过从物品本身扩散释放，例如，如果该物品用第二成员浸渍。或者，第二成员可从在第二成员上形成的涂层中释放。可降解的材料还可用于形成包括第二成员的物品。第二成员可从生物可降解的物品或者从在物品上形成的可降解的涂层释放。物品或涂层可由如本文所述的天然生物可降解的多糖连同第二成员一起形成。在其它情况中，第二成员非释放性地与物品结合。例如，第二成员可共价结合于物品的表面。当将物品放置与含有天然生物可降解的多糖的组合物接触时，氧化还原反应可在物品表面的附近发生，并从表面传播多糖的聚合作用，以形成与物品结合的基质。在一些希望的实践模式中，第二成员是有机氧化性化合物，如二叔丁基过氧化物，其被固定于物品上。在一些方面，包括天然生物可降解的多糖的组合物与属于可植入的器械的物品结合使用。在一些情况中，可植入的器械也是阻塞器械。可植入的器械可在用于促进机体内任何一类靶位点的阻塞的方法中使用。例如，可植入的器械可被置于受试者脉管系统之内的一个部位。作为另一个实例，可植入的器械可被置于受试者的泌尿生殖系统的一个或多个部分内的部位(如雌性受试者的输卵管)。组合物可用于改善可植入器械在乾位点的功能。例如，生物可降解的基质可在靶位点与可植入的器械締合形成。可植入的器械可用作促进多糖组合物聚合的一种方法。例如，氧化还原对的成员可与可植入器械的一个或多个部位结合。所述成员可从可植入的器械释放或不释放。可植入的器械或其一部分，可被成形放置于维管结构之内(可植入的维管器械)，如在动脉、静脉、瘘管或动脉瘤中。在一些情况中，可植入的器械是一种阻塞器械，选自可插入动脉瘤中的维管阻塞线圏、丝或线。一些特殊的维管阻塞器械包括可拆卸的栓子形成线圏。在一些情况中，可植入的器械是支架。或者，可植入的器械或其一部分，可被成形it置于其它机体管腔之内，如输卵管、胆管等。例如，可植入的器械可被放置于泌尿生殖系统的一个或多个部位。一些示范性的可植入的泌尿生殖器械用于节制生育，例如，通过宫腔镜检查(Conceptus，MountainView,CA)插入输卵管内的含织物的阻塞线圏。维管阻塞器械可以是丝、线圏、编织物、线等形式；一些维管阻塞器械具有螺旋缠绕形状。示范性的线围直径通常为2.2mm或更小，更特别地为0.2mm~2.2mm，并可由直径为1.25mm或更小的丝组成，例如0.125mm~1.25mm。维管阻塞器械的长度通常为0.5~100厘米。尽管可使用其它金属如铼、钯、铑、钌、钛、镍和这些金属的合金，如不锈钢、钛/镍和镍钛记忆(nitinol)合金，但是维管阻塞器械通常由金属如铂、金或钨制备。维管阻塞器械还可包括聚合物材料。特别有用的器械包括具有水凝胶性质的聚合物。示范性的聚合物包括聚(氨基曱酸酯)、聚(丙烯酸酯)、聚(甲基丙烯酸酯)、聚(乙烯吡咯烷酮)、乙酸纤维素、乙烯乙烯醇共聚物、聚(丙烯腈)、聚(醋酸乙烯酯)、醋酸丁酸纤维素、硝化纤维素、氨基甲酸酯/碳酸酯的共聚物、苯乙烯/马来酸的共聚物，或其混合物。与维管阻塞器械相结合形成生物可降解的包含体通过以下程序说明。包括氧化剂的具有远端线圏部分的神经动脉瘤阻塞器械通过维管结构前进至动脉瘤。微型导管也前进至动脉瘤。线圏和微型导管可同时前进至动脉瘤，或者一个可先于另一个。如果氧化剂是可释放的，在递送可聚合的组合物之前，线围可于动脉瘤中存在一段足以使氧化剂在动脉瘤空间之内释放并扩散的时间。然后，将包括多糖和还原剂的组合物通过微型导管递送至动脉瘤。线團的远端部分可通过与GugliemiDetachableCoils(GDCs)使用的那些相似的方法与近端部分分离。可递送静电荷以将插入动脉瘤的线團部分分开。在另外的方法中，生物可降解的包含体可通过包括以下步骤的方法形成(a)将包含含有第一偶合基团的天然生物可降解的多糖的第一组合物递送至靶位点以及(b)递送包含含有第二偶合基团的天然生物可降解的多糖的第二组合物，该第二偶合基团与第一偶合基团反应。第一和第二组合物在乾位点的混合导致生物可降解的包含体的交联和形成。适宜的第一和第二偶合基团在本文描述。在一些方面，可聚合的组合物还可包括促-纤维变性剂。所述促-纤维变性剂在形成的包含体附近可促进快速和局限的纤维变性反应。这可导致凝固因子的蓄积，如通过血小板的粘着，以及与包含体结合的血纤蛋白块的形成。与由材料的聚合块提供的空间填充功能组合，形成的凝块可进一步封闭动脉瘤。由于包含体降解和在包含体附近形成组织，可发生愈合过程，其中动脉瘤尺寸缩小或者完全消失。促纤维变性(profibrotic)剂在阻塞的动脉瘤颈部可促进新内膜的形成。逐渐地，这可导致组织向内生长进入基质中，导致形成天然组织的包含体。这一愈合过程将使受试者很受益。促纤维变性剂可以足以在形成的包含体附近提供希望的促纤维变性反应的量存在。本发明的一些方面，促纤维变性剂是聚合物。促纤维变性的聚合物可以是天然聚合物，如肽或蛋白质。促纤维变性的肽或蛋白质的实例包括，但不限于，例如凝血酶和胶原，如重组人胶原(FibroGen，SouthSanFrancisco,CA)。胶原肽和修饰的胶原可用于制备促纤维变性的基质。其它考虑到的促纤维变性多肽在本文描述。在一个实施方案中，促纤维变性的基质包括不是从动物中得到的促纤维变性多肽。如本文所使用的，"动物"是指通常用作家畜的非人类的动物，并包括如母牛(牛)、猪(猪)和鸡的动物，胶原通常是从它们中提取的。其它有用的促纤维变性剂可包括血小板因子1-4、血小板活化因子(乙酰基甘油醚磷酰胆碱)；P-选择蛋白和遗传性假血友病因子(vWF);组织因子；纤溶酶原激活物引发剂-l;血栓烷；包括cerastotin和afaacytin的促凝血凝血酶样酶；磷脂酶A2;032+-依赖的凝集素(0型凝集素)；结合糖蛋白受体和诱发聚集的因子，包括集蛋白(aggretin)、rhodocytin、aggregoserpentin、triwaglerin和海葵毒素；糖蛋白Ib激动剂,包括mamushigin和alboaggregin;vWF相互作用因子，包括botrocetin、bitiscetin、cerastotin和ecarin。参与凝固级联的包括蛋白质因子在内的其它因子包括凝血因子i-xin(例如，血纤蛋白原、凝血酶原、组织促凝血酶原激酶、钙、前加速素(促凝血球蛋白)、转变加速因子前体(血清凝血酶原转变加速因子)、血友病因子、血浆促凝血酶原激酶组分、司徒(Stuart)因子(自凝血酶原C)、血浆促凝血酶原激酶前体(PTA)、哈格曼因子和血纤蛋白稳定因子(FSF，血纤维形成酶，转谷氨酰胺酶原)。在一些方面，促纤维变性剂是促纤维变性的阳离子聚合物。促纤维变性的阳离子聚合物优选是一种输送足以吸引血小板和凝固因子的正电荷的聚合物。促纤维变性的阳离子聚合物可包括，例如，伯胺基团。示范性的阳离子聚合物包括葡聚糖和具有胺基团的聚亚胺，例如DEAE葡聚糖(二乙烯氨基乙基葡聚糖)和聚乙烯亚胺(PEI)。优选的合成的促纤维变性的阳离子聚合物是聚乙烯亚胺。示范性的天然存在的阳离子聚合物包括曱壳质和脱乙酰壳多糖(D-乙酰化甲壳质)。促纤维变性的阳离子聚合物可能是一种同聚物或共聚物。促-纤维变性的基质还可包括可促进促-纤维变性反应的不同阳离子聚合物的掺合物。如果使用促纤维变性的多肽，则可制备改善与多糖结合的多肽的稳定性的生物可降解的组合物，其呈未聚合的和/或聚合形式。例如，促纤维变性的蛋白质如胶原可被包括具有聚糖醇大分子单体的组合物中，聚糖醇大分子单体是非还原性多糖。在一些方法中，稳定性可通过在具有半胱氨酸(cystiene)残基的蛋白质中维持适当的二硫键来提高。生物可降解的组合物还可使用促纤维变性的大分子单体制备。例如，促纤维变性的多肽大分子单体可包括在组合物中，并与天然生物可降解的多糖一起聚合。大分子单体形式的多肽可以大于天然形式的多肽的浓度被包括在组合物中。胶原大分子单体可通过各种技术，包括本文中所述的技术制备。在组合物的递送期间，尽管进行了维持靶位点处递送的聚合物材料的努力，但是可以想象可发生一些未聚合的或者部分聚合的材料的渗漏。本发明的组合物非常有利于从靶位点损失的任何未聚合的或部分聚合的材料在机体的其它部位降解成为无害产物。防辐射透过剂可包括在天然生物可降解的多糖的组合物中。防辐射透过剂可改善机体内植入的、插入或形成的物品的成像。例如，显像剂可包括在使用天然生物可降解的多糖形成的生物可降解的器械中。这可改善插入机体希望的部位期间和/或之后器械的检出。显像剂可包括在生物可降解的基质中，如包含体中，其在机体中的靶部位形成，如动脉瘤。显像剂可用于确定包含体的形成，以及与天然生物可降解的多糖接触的组织的方面。在一些特殊的方面，防辐射透过剂包含碘。已发现本发明的多糖组合物络合碘，由此提供一种改善机体中的物品显像的有用方法。多糖基质降解期间或之后碘的释放是无毒的。防辐射透过剂可能是碘或者次级化合物，如市售可得的含碘的防辐射透过剂。防辐射透过剂也可能是放射性同位素，如I125。该放射性同位素也可作为次级功能，如与聚合的天然生物可降解的多糖接触的组织的放射疗法的治疗。在一些方面，获得包含具有悬垂的偶合基团的天然生物可降解的多糖如直链淀粉或麦芽糖糊精以及生物活性剂的含水组合物，并将其用于形成物品的方法中。这种组合物可以通过将生物活性剂如水溶性小分子、蛋白质或核酸，与天然生物可降解的多糖混合制得。根据本发明的一些方面，含有偶合基团的天然生物可降解的多糖用于形成物品。其它多糖也可以存在于组合物中。例如，组合物可以包含两种不同的天然生物可降解的多糖或多于两种的不同天然生物可降解的多糖。例如，在一些情况下，天然生物可降解的多糖(如直链淀粉或麦芽糖糊精)可以和另一种生物可降解的聚合物(即第二聚合物)或多于一种的其它生物可降解的聚合物一起存在于物品组合物中，另外的聚合物可以用于改变基质的性质或用作本体聚合物来改变基质的体积。例如，其它的生物可降解的多糖可以与直链淀粉聚合物组合使用。这些包括透明质酸、葡聚糖、淀粉、直链淀粉(例如，非衍生的)、支链淀粉、纤维素、黄原胶、普鲁兰、脱乙酰壳多糖、果胶、菊糖、藻酸盐和肝素。在本发明的再其它实施方案中，将封闭剂组合物处置于多孔的表面上，所述封闭剂组合物至少包含含有偶合基团的天然生物可降解的多糖。可以选择组合物中天然生物可降解的多糖的浓度来提供具有期望的交联的天然生物可降解的多糖的密度的物品。在一些实施方案中，组合物中天然生物可降解的多糖的浓度可取决于组合物中所含的生物活性剂的类型或性能。在一些实施方案中，含有偶合基团的天然生物可降解的多糖存在于组合物中，浓度为5-100%(w/v)和5-50%(w/v)，在更特定的实施方案中为10-20%(w/v)，在其它的实施方案中为20-50%(w/v)。例如，在医疗植入物的形成中，天然生物可降解的多糖的浓度可较高以提供结构上更刚性的植入物。其它聚合物或非聚合的化合物可以包含在组合物中，改变基质的弹性、柔性、润湿性或粘附性(或其组合)，所述組合物可以改变或改善由含有偶合基团的天然生物可降解的多糖形成的基质的性质。例如，为了改善基质的性质，混合物中有可能包含一种增塑剂或增塑剂的组合。适合的增塑剂包括甘油、二甘醇、山梨糖醇、山梨糖醇酯、麦芽糖醇、蔗糖、果糖、转化糖、玉米糖浆及其混合物。使用已知的标准和技术很容易确定增塑剂的量和类型。在本发明的一些方面，封闭剂涂层提供于医疗物品的多孔的表面上。医疗物品可以是引入哺乳动物体内用于预防或治疗医学病症的任何物品，其中医疗物品包含封闭剂涂层(至少在最初)和具有封闭剂的功能。具有封闭剂涂层的医疗物品可以提供一种或多种功能，包括提供体液如血液的流动的屏障。封闭剂涂层可以在具有多孔结构的物品表面上形成，其中期望封闭多孔结构，提供体液流动的屏障。在很多情况下，期望形成这些人工的屏障来确保植入物品发挥如其在体内的预期的功能。然而，逐渐地，期望通过用源自机体的天然物质代替封闭剂屏障材料，使机体维持封闭剂涂层的功能。封闭剂组合物可以制备和/或以这样的方式应用，如用封闭剂材料填充物品表面上的孔隙。例如，这可以通过控制因素如组合物的粘度和形成涂层过程中天然生物可降解的多糖的偶合来完成。具有"多孔表面，，的物品是指有具有孔隙的表面的任何物品，可以在其上面形成基于天然生物可降解的多糖的封闭剂涂层。孔隙优选具有这样的物理尺寸，随着封闭剂涂层降解，其允许组织向内生长进入孔隙。多孔表面可以结合非-多孔表面，如可以对多孔表面提供支持的骨架。医疗物品可以包含可以提供有封闭剂涂层的多孔表面以及不用封闭剂涂层进行涂敷的非多孔表面，其任选地用封闭剂涂层来涂敷或用不同于封闭剂涂层的材料来涂敷。多孔表面的全部或部分可以用封闭剂涂层来涂敷。在一些情况下，不同于基于天然生物可降解的多糖剂材料结合使用对于具有内部和外部多孔表面的物品而言，可以涂敷内部部分或外部部分，或者可以涂敷内部和/或外部的部分。涂敷的物品的一部分或多部分可取决于涂敷的物品的特定期望应用或功能。例如，在一些情况下，可以期望的是通过医疗物品多孔部分，流体如血液的流量有差异。还有，还可以通过在期望的位置沉积封闭剂涂层来促进在选择的物品部分上的组织向内生长。物品的多孔表面还可以包含材料，其是血栓形成的和/或提供表面阻塞区域(最少化或没有血液流动的区域)。根据应用，获得具有期望孔隙率程度的表面。该表面将具有足以使细胞和组织形成因子适当地向内生长的孔隙率程度。当组织向内生长时，该表面可以提供不渗透流体的屏障。在很多情况下，物品的多孔表面是织物或具有织物样的品质。多孔表面可以由纺织品形成，其包括编织材料、针织材料和编结材料。特别有用的纺织品是编织材料，其可以使用本领域已知的任何适合的编织方式形成。多孔表面可以是移植物、鞘、盖、贴片、套筒、包裹物、套等的多孔表面。这些类型的物品可以作为医疗物品本身起作用或与另外的医疗物品的部分结合使用(本文描述了其实施例)。多孔表面可以包含任何适合类型的生物材料。有用的生物材料可以编织成纤维用于制备本文所述的织物。有用的材料包括合成的加成或缩合聚合物如聚酯、聚丙烯、聚乙烯、聚氨酯和聚四氟乙烯。聚对苯二甲酸乙二酯(PET)是在织物中通常使用的聚合物。这些聚合物的掺合物也可以用于制备构建织物的纤维如单丝或复丝纤维。通常使用的织物包括如尼龙、绒和DACRONTM等织物。织物可以任选地包含硬化材料来改善物品的物理性质，例如改进移植物的强度。这样的材料可以改进植入的物品的功能。例如，强化材料可以改进移植物的不闭合(patency)。多孔表面还可以通过在这些类型聚合物中浸入夹轴针来形成。其它特别考虑到的多孔表面包括心脏贴片的表面。这些可以用于减少与心血管再造有关的缝合线出血。该贴片可以用于封闭穿透的缝合周围。用在心脏贴片中常用的材料包括PTFE和DACRONTM。根据应用可以选择用作多孔表面的材料的厚度。然而，通常的是这些厚度平均约1.0mm或更薄，典型地是约0.10mm至约1.0mm。其它特别考虑到的多孔表面包括移植物，特别是具有织地结构的外部部分的移植物。织地结构的移植物的实例包括具有绒构造的外部和织地结构或光滑的内部的那些。由编织纺织物产品构建的移植物是现有技术中熟知的，并在众多的文献中描述了，例如美国专利第4，047，252号、美国专利第5,178,630号、美国专利第5，282，848号和美国专利第5,800,514号。天然生物可降解的多糖可以用于为广泛多种的物品提供封闭剂涂层。如本文所使用的"物品，，以其最宽泛的意思使用，包括物体如器械。这类物品包括，但不限于维管植入物和移植物、移植物、手术器械、合成的假体；包括内涵管的维管假体、支架移植物和维管内支架组合；小直径移植物、腹主动脉动脉瘤移植物；伤口敷料和伤口处理器械；止血屏障；网眼和病塞；贴片包括子宫出血贴片、房间隔缺损(ASD)贴片、卵园孔未闭(PFO)贴片、室间隔缺损(VSD)贴片和其它一般的心脏贴片；ASD、PFO和VSD闭合物；经皮闭合器械、二尖瓣修复器械；左心耳滤过器；瓣膜成形术器械、导管；中央静脉输入导管、血管输入导管、脓肿引流导管、药物输注导管、亲代喂养导管、静脉内导管(例如，用抗凝血药处理过的)、中风治疗导管、血压和支架移植物导管；吻合器械和吻合闭合物；动脉瘤分离器械；包括葡萄糖传感器的生物传感器；节育器械；乳房植入物；心脏传感器；控制感染器械；膜；组织支架；组织有关的材料；包括脑脊液(CSF)分流器的分流器、青光眼导液分流器；牙科器械和牙科植入物；耳科器械如耳引流导管、鼓膜造孔术通气导管；眼科器械；包括引流导管套的器械的套和套嚢部分、植入的药物输注导管套、导管套、缝合套；脊推和神经学器械；神经再生管道；神经学导管；神经贴片；矫形器械如矫形关节植入物、骨修复/增强器械、软骨修复器械；泌尿科器械和尿道器械如泌尿科植入物、膀胱器械、肾脏器械和血液透析器械、结肠造口术袋附着器械；胆汁引流产品。在本发明的许多方面，生物可降解的物品包含一种或多种生物活性剂。生物活性剂可以分散在生物可降解的物品本身之中。或者，生物活性剂存在于微粒中。当天然生物可降解的多糖和/或微粒降解时，生物活性剂可被递送。术语"生物活性剂"是指肽、蛋白质、糖类、核酸、脂质、多糖、合成的无机或有机分子、病毒颗粒、细胞，或其组合，当体内给予动物时，其产生生物学效应，所述动物包括但不限于禽类和哺乳动物，包括人。非限制性的实例是抗原、酶、激素、受体、肽和基因治疗剂。适合的基因治疗剂的实例包括(a)治疗用核酸，包括反义DNA、反义RNA和干扰RNA，以及(b)编码治疗基因产品的核酸，包括质粒DNA和病毒碎片，连同相关的启动子和辅料。可以掺入的其它分子的实例包括核苷、核普酸、维生素、矿物质和类固醇类。尽管不限于这些，这可用于递送生物活性剂，所述生物活性剂是大的亲水分子如多肽(包括蛋白质和肽)、核酸(包括DNA和RNA)、多糖(包括肝素)，以及颗粒如病毒颗粒，以及细胞。在一个方面，生物活性剂具有约IO，OOO或更大的分子量。可以掺入本发明的生物可降解的基质(天然生物可降解的基质和/或生物可降解的微粒)中的生物活性剂的种类，包括但不限于ACE抑制剂、肌动蛋白抑制剂、镇痛药、麻醉药、抗高血压药、抗聚合酶剂、抗分泌药、抗-AIDS物质、抗生素、抗癌物质、抗胆碱能药、抗凝血剂、抗惊厥药、抗抑郁药、止吐药、抗真菌药、抗青光眼溶质、抗组胺剂、抗高血压剂、抗炎药(如NSAIDs)、抗代谢物、抗有丝分裂物质、抗氧化剂、抗寄生虫药和/或抗帕金森物质、抗增殖剂(包括抗血管生成剂)、抗原生动物溶质、抗精神病物质、解热药、防腐剂、镇痉剂、抗病毒药、钾通道阻滞剂、细胞应答调节剂、螯合剂、化疗药、多巴胺激动剂、细胞外基质组分、溶纤维蛋白药、自由基清除剂、生长激素拮抗剂、安眠药、免疫抑制剂、免疫毒素、表面糖蛋白受体抑制剂、微管抑制剂、缩瞳药、肌肉收缩药、肌肉松弛药、神经毒素、神经递质、阿片样物质、光动力治疗药、前列腺素、再建抑制剂、他汀类、类固醇类、溶血栓药、安定药、血管扩张剂和血管痉車抑制剂。抗生素为本领域公认的并且是抑制微生物生长或杀伤它们的物质。抗生素的实例包括青霉素、四环素、氯霉素、二甲胺四环素、多西环素、万古霉素、杆菌肽、卡那霉素、新霉素、庆大霉素、红霉素、头孢菌素类、格尔德霉素及其类似物。头孢菌素类的实例包括头孢噻吩、头孢匹林、头孢唑林、头孢氨千、头孢拉定、头孢羟氨千、头孢孟多、头孢西丁、头孢克洛、头孢呋辛、头孢尼西、头孢雷特、头孢噢將、拉氧头孢、头孢唑肝、头孢曲+>和头孢哌酮。防腐剂被认为是一般以非特异性方式，例如通过抑制微生物活性或破坏它们来预防或阻止微生物生长或作用的物质。防腐剂的实例包括磺胺嘧啶银、氯己定、戊二醛、过氧乙酸、次氯酸钠、酚类、酚类化合物、碘附化合物、季铵化合物和氯化合物。抗病毒药为能够破坏或抑制病毒复制的物质。抗病毒药的实例包括a-甲基-P-金刚烷甲胺、羟基-乙氧基甲基鸟嘌呤、金刚烷胺、5-碘-2，-脱氧尿苷、三氟胸苷、千扰素和阿糖腺苷。酶抑制剂为抑制酶反应的物质。酶抑制剂的实例包括依酚氯铵、N-曱基毒扁豆碱、溴新斯的明、硫酸毒扁豆碱、他克林HC1盐、他克林、1-羟基马来酸盐、碘杀结核菌素、对-溴四咪唑、10-(a-二乙氨基丙酰基)-吩瘗溱盐酸盐、氯化卡米达佐、密胆碱-3、3，5-二硝基儿茶酚、二酰基甘油激酶抑制剂1、二酰基甘油激酶抑制剂n、3-苯基炔丙基胺、N-—甲基-L-精氨酸乙酸盐、卡比多巴、3-羟基苄基肼HCl盐、肼屈嗪HC1盐、氯吉兰HC1盐、L(-)-司来吉兰HC1盐、D(+)-司来吉兰HCl盐、羟胺HC1盐、磷酸异丙异烟肼、6-MeO-四氢-9H-吡啶并-吲哚、尼亚拉胺、帕吉林HC1盐、米帕林HC1盐、氨基脲HC1盐、反苯环丙胺HC1盐、N，N-二乙氨基乙基-2，2-二苯基戊酸酯盐酸盐、3-异丁基-l-甲基黄嘌呤、罂粟碱HC1盐、吲哚美辛、2-环辛基-2-羟基乙胺盐酸盐、2，3-二氯-a-甲基节胺(DCMB)、8，9-二氯-2，3，4，5-四氢-lH-2-苯并吖庚因盐酸盐、对-氨鲁米特、R(+)-对-氨鲁米特酒石酸盐、S(-)-对-氨鲁米特酒石酸盐、3-碘酪氨酸、L(-)-a-甲基酪氨酸、DL(-)-a-曱基酪氨酸、cetazolamide、二氯磺胺、6-羟基-2-苯并噢唑磺酰胺和别嘌醇。解热药为能够緩解或减轻发热的物质。抗炎药为能够抵抗或抑制炎症的物质。这类药剂的实例包括阿司匹林(水杨酸)、吲哚美辛、吲哚美辛钠三水合物、水杨酰胺、萘普生、秋水仙碱、非诺洛芬、舒林酸、二氟尼柳、双氯芬酸、吲哚洛芬和水杨酰胺钠。局部麻醉药为在局部区域中具有麻醉作用的物质。这类麻醉药的实例包括普鲁卡因、利多卡因、丁卡因和地布卡因。细胞应答调节剂为趋化因子，诸如血小板衍生生长因子(pDGF)。其它趋化因子包括嗜中性白细胞活化蛋白、单核细胞趋化蛋白、巨噬细胞炎症蛋白、SIS(小诱导型分泌的)蛋白、血小板因子、血小板碱性蛋白、黑素瘤生长刺激活性、表皮生长因子、转化生长因子(a)、成纤维细胞生长因子、血小板衍生内皮细胞生长因子、胰島素样生长因子、神经生长因子和骨生长/软骨诱导因子(a和p)。其它细胞应答调节剂为白细胞介素、白细胞介素抑制剂或白细胞介素受体，包括白细胞介素1至白细胞介素10;干扰素，包括a、p和y;造血因子，包括红细胞生成素、粒细胞集落刺激因子、巨噬细胞集落刺激因子和粒细胞巨噬细胞集落刺激因子；肿瘤坏死因子，包括a和p;转化生长因子(p)，包括p-l、p-2、p-3、抑制素、激活蛋白和编码生产这些蛋白质中任一种的DNA。他汀类的实例包括洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀、瑞舒伐他汀和苏普他汀。显像剂是能够使期望位点例如肿瘤在体内成像的试剂，也可以包含在组合物中。显像剂的实例包括含有在体内可以探测的标记的物质，例如，连接荧光标记的抗体。术语抗体包括全抗体或其片段。示范性的配体或受体包括抗体、抗原、抗生物素蛋白、链霉抗生物素、生物素、肝素、IV型胶原、蛋白质A和蛋白质G。示范性的抗生素包括抗生肽类。在一些方面，可以选择生物活性剂来改善医疗器械表面的相容性(例如，与血液和/或周围的组织)。这些物质，在本文被称为"生物相容性物质"，当締合医疗器械表面时，可以起屏蔽血液以免接触下面的医疗器械材料的作用。适合的生物相容性物质优选降低血液组分粘附至医疗器械的可能性，因此减少血栓或栓子(释放并转移到下游的血凝块)的形成。生物活性剂可以提供抗再狭窄效应，如抗增殖、抗血小板和/或抗血栓形成效应。在一些实施方案中，生物活性剂可包括抗炎药、免疫抑制剂、细胞附着因子、受体、配体、生长因子、抗生素、酶、核酸等等。具有抗增殖效应的化合物包括，例如放线菌素D、血管肽素(angi叩eptin)、c-myc反义物、紫杉醇、紫杉烷等等。具有抗血栓形成效应的生物活性剂的典型实例包括，肝素、肝素衍生物、肝素钠、低分子量肝素、蛭素、赖氨酸、前列腺素、阿加曲班、毛喉素、伐哌前列素、前列环素和前列环素类似物、D-苯丙氨酰基-L-脯氨酰基-L-精氨酰基-氯曱基酮(合成的抗凝血酶药)、双嘧达莫、糖蛋白1Ib/IIIa血小板膜受体抗体、辅蛋白(coprotein)Hb/IIIa血小板膜受体抗体、重组蛭素、凝血酶抑制剂(如可从Biogen商业上购得)、硫酸软骨素、修饰的葡聚糖、白蛋白、链激酶、组织血纤蛋白溶解酶原激活剂(TPA)、尿激酶、一氧化氮抑制剂等等。生物活性剂也可以是GPIIb-IIIa血小板受体复合体的抑制剂，其介导血小板的聚集。GPIIb/IIIa抑制剂可以包括单克隆抗体Fab片段c7E3，也称为阿昔单抗(ReoPrc)TM)，以及合成的肽类或肽模拟物如依替巴肽(IntegrilinTM)或替罗非班(AgrastatT,。生物活性剂可以是免疫抑制剂，例如环孢霉素、CD-34抗体、依维莫司、麦考酚酸、西罗莫司、他克莫司等等。其它示范性的治疗抗体包括曲妥单抗(HerceptinTM)，人源化抗-HER2单克隆抗体(moAb);阿仑单抗(CampathTM)，人源化抗-CD52moAb;吉姆单抗(MylotargTM)，人源化抗-CD33moAb;利妥昔单抗(RituxanTM)，嵌合体抗-CD20moAb;替伊莫单抗(ZevalinTM)，与P-发射性放射性同位素结合的鼠moAb;托西莫单抗(BexxarTM)，鼠抗-CD20moAb;依决可单抗(PanorexTM)，鼠抗-上皮细胞粘着分子moAb;西妥昔单抗(ErbituxTM)，嵌合体抗-EGFRmoAb;以及贝伐单抗(AvastinTM)，人源化抗-VEGFmoAb。此外，生物活性剂可以是表面粘附分子或细胞或细胞-细胞粘附分子。示范性的细胞粘附分子或粘附蛋白(如细胞外基质蛋白，包括纤连蛋白、层粘连蛋白、胶原蛋白、弹性蛋白、玻连蛋白、生腱蛋白、血纤蛋白原、血小板反应蛋白、骨桥蛋白、遗传性假血友病因子、骨唾液蛋白(及其活性结构域)、或亲水聚合物如透明质酸、脱乙酰壳多糖或甲基纤维素，以及其它蛋白质、糖类和脂肪酸。示范性的细胞-细胞粘附分子包括N-钙粘蛋白和P-钙粘蛋白及其活性结构域。示范性的生长因子包括成纤维细胞的生长因子、表皮生长因子、血小板衍生的生长因子、转化生长因子、血管内皮生长因子、骨形态发生蛋白质和其它骨生长因子、以及神经生长因子。生物活性剂还可以选自单-2-(羧甲基)十六酰氨基聚(乙二醇)細单-4-苯曱酰苯曱基醚、单-3-羧基十七酰氨基聚(乙二醇)2。0单-4-苯甲酰苯甲基醚、单-2-(羧甲基)十六酰氨基四(乙二醇)单-4-苯甲酰苯甲基醚、单-3-羧基十七酰氨基四(乙二醇)单-4-苯曱酰苯甲基醚、N-[2-(4-苯甲酰苯甲氧基)乙基-2-(羧甲基)十六酰胺、N-[2-W-苯曱酰苯甲氧基)乙基-3-羧基十七酰胺、N-12-(苯曱酰苯甲氧基)十二烷基卜2-(羧甲基)十六酰胺、N-[12-(苯甲酰苯甲氧基)十二烷基l-3-羧基-十七酰胺、N-[3-(4-苯甲酰基苯甲酰氨基)丙基I-2-(羧曱基)十六酰胺、N-[3-(4-苯曱酰基苯曱酰氨基)丙基-3-羧基十七酰胺、N-(3-苯曱酰苯基)-2-(羧甲基)十六酰胺、N-(3-苯甲酰苯基)-3-羧基十七酰胺、N-(4-苯甲酰苯基)-2-(羧甲基)十六酰胺、聚(乙二醇)2()。单-15-羧基十五烷基单-4-苯甲酰苯甲基醚和单-15-羧基十五酰氨基聚(乙二醇)20。单-4-苯甲酰苯曱基醚。考虑到的生物活性剂和/或生物活性剂的其它实例包括，雷怕霉素的类似物("rapalogs，，)、雅培的ABT-578、地塞米松、倍他米松、长春碱、长春新碱、长春瑞滨、泊苷(poside)、替尼泊苷、柔红霉素、多柔比星、伊达比星、蒽环类抗生素、米托蒽醌、博来霉素、普卡霉素(光神霉素)、丝裂霉素、氮芥、环磷酰胺及其类似物、美法仑、苯丁酸氮芥、氮丙啶和安乃近、烷基磺酸酯-白消安、亚硝(基)脲、卡莫司汀(BCNU)及类似物、链佐星、trazenes-dacarbazinine、曱氨蝶呤、氟尿嘧啶、氟尿苷、阿糖胞苷、巯嘌呤、硫鸟嘌呤、喷司他丁、2-氯脱氧腺苷、顺铂、卡铂、丙卡巴肼、羟基脲、米托坦、雌激素、噻氯匹定、氯吡格雷、阿昔单抗、breveldin、皮质醇、可的松、氟氢可的松、泼尼松、泼尼松龙、6U-甲基氢化泼尼松、曲安西龙、朴热息痛、依托度酸、托美丁、酮咯酸、布洛芬及衍生物、甲灭酸、甲氯芬那酸、吡罗昔康、替诺昔康、保泰术》、oxyphenthatrazone、萘丁美酮、金诺芬、金硫葡糖、硫代苹果酸金钠、疏唑嘌呤、霉酚酸酯、血管紧张素受体阻滞剂、一氧化氮供体和mTOR抑制剂。病毒颗粒和病毒包括那些在治疗上有用的病毒颗粒和病毒，如用于基因治疗的病毒颗粒和病毒，还包括可促进免疫反应和免疫产生的衰减病毒颗粒和病毒。有用的病毒颗粒包括天然的和合成的类型。病毒颗粒包括，但不限于，腺病毒、杆状病毒、细小病毒、疱渗病毒、痘病毒、腺伴随病毒、痘苗病毒和逆转录病毒。可用于改变基因功能的其它生物活性剂包括质粒、噬菌体、粘粒、游离基因和可整合的DNA片段、反义寡核苷酸、反义DNA和RNA、修饰的DNA和RNA、iRNA、核酶、siRNA和shRNA，其它生物活性剂包括细胞如血小板、干细胞、T淋巴细胞、B淋巴细胞、嗜酸细胞、脂肪细胞、星形胶质细胞、嗜碱粒细胞、肝细胞、神经元、心肌细胞、软骨细胞、上皮细胞、树突、内分泌(endrocrine)细胞、内皮细胞、嗜酸性粒细胞、红细胞、成纤维细胞、滤泡细胞、神经节细胞、肝细胞、内皮细胞、间质细胞、实质细胞、淋巴细胞、溶菌酶-分泌细胞、巨噬细胞、肥大细胞、巨核细胞、黑素细胞、单核细胞、肌样细胞、颈神经细胞、中性白细胞、少突胶质细胞、卵母细胞、成骨细胞、骨破软骨细胞(osteochondroclasts)、破骨细胞、骨细胞、浆细胞、精母细胞、网织红细胞、施万细胞、支持细胞、骨骼肌细胞和平滑肌细胞。生物活性剂还可包括遗传学修饰的、重组的、杂交的、突变细胞，及具有其它变化的细胞。添加剂如无机盐、BSA(牛血清白蛋白)和无活性的有机化合物可以用于改变生物活性剂释放的特性，其对于本领域技术人员是已知的。溶解或悬浮于组合物中的生物活性剂的浓度按重量计可以是约0.01至约90%，基于最终组合物的重量。特定的生物活性剂或生物活性剂的组合可以视以下的一种或多种因素而选择受控的递送器械的应用、治疗的医学病症、预期的治疗持续时间、植入位点的特征、利用的生物活性剂数目和类型，等等。本文所述的任何聚合物组合物可以提供给医疗物品的表面，并根据医疗器械的最终应用可以包括任何数量的所需生物活性剂。生物活性剂的综合列表可以在默克索引(TheMerckIndex)第13版Merck&Co.(2001)中找到。生物活性剂可从SigmaAldrichFineChemicals,Milwaukee,WI商购。在本发明的一些方面，生物活性剂可以用于促进与基于天然生物可降解的多糖的基质有关的血栓形成，当期望具有封闭剂功能的涂层时，其可以具有特殊的用途。在封闭剂涂层材料降解时，包含血栓形成剂的封闭剂涂层可以促进组织的向内生长。血栓形成的程度可以通过不同的因素来控制，包括例如，一种或多种促进血栓形成的生物活性剂的存在。本文描述了适合的血栓形成剂。在一些方面，可以选择血栓形成剂用于对接触医疗物品表面的血液和/或周围组织有作用。在一些情况下，根据影响血液成分粘附医疗物品能力的能力来选择血栓形成剂。在一些情况下，可以选择血栓形成剂用于促进涂敷的制品的表面的血栓形成。因此，在一些实施方案中，封闭剂涂层可以包含血栓形成剂如凝血酶、胶原(例如(合成的)重组人胶原(FibroGen,SouthSanFrancisco,CA))、ADP或蛇毒蛋白(convulxin)，用于促进物品的涂敷的表面的血栓形成。其它的促血栓形成因子或促凝血因子包括血小板因子1-4、血小板激活因子(乙酰基甘油基醚磷酰胆碱)；P-选择蛋白和遗传性假血友病因子(vWF);组织因子；血纤蛋白溶解酶原激活剂引发剂-l;血栓烷；促凝血的凝血酶样酶类包括cerastotin和afaacytin;磷月旨酶A2;依赖C的外源凝集素(C-型外源凝集素)；结合糖蛋白受体并诱导聚集的因子包括aggretin、rhodocytin、aggregoserpentin、triwaglerin和海葵毒素；糖蛋白Ib激动剂包括mamushigin和白功击素(alboaggregin);vWF相互作用因子包括波托菌素(botrocetin)、bitiscetin、cerastotin和ecarin。包括蛋白质因子的参与凝固级联的其它因子，包括凝血因子i-xin(例如，血纤蛋白原、凝血酶原、组织促凝血酶原激酶、钙、前加速素(促凝血球蛋白)、前转化素(血清凝血酶原转变加速因子)、抗血友病因子、血浆促凝血酶原激酶成分、司徒因子(自凝血酶原c)、血浆促凝血酶原激酶前体(PTA)、哈格曼(Hageman)因子和血纤蛋白稳定因子(FSF、血纤维形成酶、转谷氨酰胺酶原))。一些表面粘附分子或细胞-细胞粘附分子还可以发挥促进凝血或血栓形成的作用。示范性的细胞粘附分子或粘附蛋白(如细胞外基质蛋白质)包括纤连蛋白、层粘连蛋白、胶原、弹性蛋白、玻连蛋白、生踺蛋白、血纤蛋白原、血小板反应蛋白、骨桥蛋白、遗传性假血友病因子、骨唾液蛋白(及其活性结构域)，或亲水聚合物如透明质酸、脱乙酰壳多糖或甲基纤维素，以及其它蛋白质、糖类和脂肪酸。示范性的细胞-细胞粘附分子包括N-钙粘蛋白和P-钙粘蛋白及其活性结构域。特定的血栓形成剂或血栓形成剂与其它生物活性剂的组合可以才艮据以下的一种或多种因素而选择医疗物品的应用、治疗的医学病症、预期的治疗持续时间、植入位点的特征、利用的血栓形成/生物活性剂数目和类型、封闭剂涂层的化学组成(如直链淀粉、选择的添加剂等)、形成的封闭剂涂层中偶合程度，等等。本文所述的任何封闭剂组合物可以提供给医疗物品的表面。在一些实施方案中，根据医疗物品的最终应用，封闭剂涂层可以包含任何数量的期望的血栓形成剂/生物活性剂。封闭剂材料(含或不含血栓形成剂/生物活性剂)的涂层可以使用标准技术应用于医疗物品，覆盖制品的全部表面，或制品表面的一部分。进一步地，封闭剂组合物材料可以作为单一的涂敷层(含或不含有血栓形成剂/生物活性剂)，或作为多层涂敷层(含或不含血栓形成剂/生物活性剂)提供。当在表面上提供多层涂敷层时，可以选择每一涂敷层的材料来提供期望的效果。在本发明的一些方面，微粒用于从基于天然生物可降解的多糖的基质中释放生物活性剂。本发明的微粒可以包含任何三维的结构，其可以固定在締合直链淀粉聚合物形成的基质的基底上。术语"微粒"欲反映的是三维结构是非常小的(但并不限于)特定的大小范围，或者为(不限于)具有特定形状的结构。根据本发明，微粒通常具有5nm-100pm的直径的尺寸。一般微粒在形状上是球状的或稍微是球状的，但是也可以是其它形状。在本发明优选的实施方案中，生物可降解的微粒具有100nm-20Jim的直径的尺寸，甚至更优选地是400nm國20拜的直径。"生物可降解的"微粒是指在微粒中存在一种或多种生物可降解的材料。生物可降解的微粒至少包含一种生物可降解的材料(如生物可降解的聚合物)和生物活性剂。当接触含水环境如体液时，生物可降解的微粒可以逐渐地分解并释放出生物活性剂。生物可降解的微粒还可以包含一种或多种生物可降解的聚合物。可以包含在生物可降解的微粒中的生物可降解的聚合物的实例包括，例如聚乳酸、聚(丙交酯-共-乙交酯)、聚己内酯、聚磷腈、聚亚甲基丙二酸酯、多原酯类、聚羟基丁酸酯、聚烯烃酸酐、多肽、聚酐和聚酯等。可以使用生物可降解的聚醚酯共聚物。一般来讲，聚醚酯共聚物是两亲的嵌段共聚物，包括亲水的嵌段(例如，聚亚烷基二醇如聚乙二醇)和疏水嵌段(例如，聚对苯二甲酸乙二酯)。嵌段共聚物的实例包括基于聚(乙二醇)和基于聚(对苯二甲酸丁二酯)的嵌段(PEG/PBT聚合物)。这些类型的多嵌段共聚物的实例描述在，例如美国专利第5,980,948号中。PEG/PBT聚合物可从OctoplusBV以商品名PolyActiveTM购得。还可以使用具有生物可降解的分节段的分子结构的生物可降解的共聚物，所述分子结构包括至少两种不同的酯键。生物可降解的聚合物可以是嵌段共聚物(AB或ABA型)或(AB)n型的分节段(还称为多嵌段或无规嵌段)共聚物。这些共聚物是以两个(或更多个)阶段开环共聚合，釆用在具有非常不同的酯交换敏感性的共聚物中形成键的两个(或更多个)环状的酯单体形成的，例如，这些聚合物的实例描述在美国专利第5,252,701(Jarrett等人"SegmentedAbsorbableCopolymer")中。其它适合的生物可降解的聚合物材料包括生物可降解的对苯二曱酸酯共聚物，其包含含磷的键。含有磷酸酯键的聚合物是已知的，其被称为聚(磷酸酯)、聚(膦酸酯)和聚(亚磷酸酯)。例如，参见Penczek等人，HandbookofPolymerSynthesis,第17章"Phosphorus-ContainingPolymers,"1077-1132页(HansR.Kricheldorf编辑，1992年)以及美国专利第6，153，212、6，485，737、6,322,797、6,600,010、6,419,709号。还可以4吏用生物可降解的对苯二甲酸酯聚酯，其包含的磷酸酯键是亚磷酸酯。例如，适合的对苯二甲酸酯聚酯-聚亚磷酸酯共聚物描述在美国专利第6，419，709号(Mao等人"BiodegradableTerephthalatePolyester國Poly(Phosphite)Compositions,Articles,andMethodsofUsingtheSame)中。还可以使用生物可降解的对苯二甲酸酯聚酯，其包含的磷酸酯键是膦酸酯。例如，适合的对苯二甲酸酯聚酯-聚(膦酸酯)共聚物描述在美国专利第6，485，737和6,153,212号(Mao等人，"BiodegradableTerephthalatePolyester-Poly(Phosphonate)Compositions,ArticlesandMethodsofUsingtheSame)中。还可以使用包含的磷酸酯键是磷酸酯的生物可降解的对苯二甲酸酯聚酯。例如，适合的对苯二甲酸酯聚酯-聚(磷醵辱旨)共聚物描述在美国专利第6，322，797和6，600，010号(Mao等人，"BiodegradableTerephthalatePolyester-Poly(Phosphate)Polymers,Compositions,Articles,andMethodsforMakingandUsingtheSame)中。还可以使用生物可降解的多元醇酯类(参见美国专利第6，592，895号)。这个专利描述了生物可降解的星状的聚合物，其是由酯化多元醇得到酰基部分来制得，该酰基部分源自脂肪族均聚合物或共聚物聚酯。生物可降解的聚合物可以是三维交联聚合物网，其含有形成具有交联的聚合物结构的水凝胶的疏水和亲水成分，如美国专利第6，583，219号中所述的。疏水的成分是具有不饱和基团终止末端的疏水的大分子单体，而亲水的聚合物是含有羟基的多糖，所述羟基与不饱和基团导入性化合物反应。通过自由基聚合，所述成分可转变成单相交联聚合物网状结构。而在进一步的实施方案中，生物可降解的聚合物可以含有以a-氨基酸为基础的聚合物(如高弹体共聚酯酰胺或共聚酯氨基甲酸酯，如在美国专利第6，503，538号中描述的)。生物可降解的微粒可以包含一种或多种由天然来源获得的生物可降解的聚合物。在一些优选的方面，生物可降解的聚合物选自透明质酸、葡聚糖、淀粉、直链淀粉、支链淀粉、纤维素、黄原胶、普鲁兰、脱乙酰壳多糖、果胶、菊糖、藻酸盐和肝素。可以使用这些生物可降解的聚合物的一种或多种的组合。还可以基于存在于微粒中的生物活性剂的类型，选择特定的生物可降解的聚合物。因此，在本发明的一些方面，生物可降解的基质可以包含天然生物可降解的多糖基质和含天然生物可降解的多糖的微粒。因此，在一些实施方案中，微粒包含天然生物可降解的多糖如直链淀粉或麦芽糖糊精。在一些实施方案中，天然生物可降解的多糖可以是微粒中主要的生物可降解的组分。在一些实施方案中，基质和微粒两者都含有作为组分的直链淀粉和/或麦芽糖糊精。基于葡聚糖的微粒对于掺入生物活性剂如蛋白质、肽和核酸是特别有用的。制备基于葡聚糖的微粒的实例描述在美国专利第6,303,148号中。直链淀粉和其它的基于淀粉的微粒的制备已经描述在多种参考文献中，例如美国专利第4，713，249号、美国专利第6，692，770号和美国专利第6，703，048号。生物可降解的聚合物及其合成也已经描述在多种参考文献中，包括Mayer，J.M和Kaplan,D.L.(1994)TrendsinPolymerScience2:第227-235页；和Jagur誦Grodzinski，J.(1999年)ReactiveandFunctionalPolymers:BiomedicalApplicationofFunctionalPolymers,第39巻，第99-138页。在本发明的一些方面，生物可降解的微粒含有生物学上的活性剂("生物活性剂")，如药物或前药。微粒可以通过建立的技术掺合多种生物活性剂来制备，例如通过溶剂蒸发(参见，例如Wichert，B.和Rohdewald，P.JMicroencapsul.(1993年)10:195)。当生物可降解的微粒在体内降解时，生物活性剂可以从生物可降解的微粒(微粒存在于天然生物可降解的多糖基质中)中释放。含有生物活性剂的微粒可在预定的时间周期来释放期望量的活性剂。应当理解的是影响生物活性剂的释放和释放量的因素可以被微粒的大小、掺入微粒中的生物活性剂的量、用于制造微粒的可降解材料的类型、在基底上每单位面积固定的生物可降解的微粒的量等改变。微粒还可以用致孔剂如盐、蔗糖、PEG或醇来处理，来产生期望面积的孔，用于掺入生物活性剂。提供于生物可降解的微粒中的生物活性剂的数量可以通过使用者来调节从而取得期望的效果。生物活性化合物可以通过适于应用的范围内的微粒来提供。在另一个实例中，蛋白质分子可以通过生物可降解的微粒提供。例如，存在的蛋白质分子的量可以是每l微米直径微粒有1-250,000个分子的范围。一般地，存在于生物可降解的微粒中的生物活性剂的浓度可以根据多种因素中的任何一种或组合来选择，包括但不限于从基质中的释放速率、基质中生物活性剂的类型、期望的释放后生物活性剂局部或全身浓度，以及生物活性剂的半衰期。在一些情况下，微粒中生物活性剂的浓度基于微粒的重量按重量计可以是约0.001%或更高，或者是约0.001%-约50%，或者更高。包含在生物可降解的微粒中的特定的生物活性剂或微粒中的生物活性剂组合可以根据以下因素选择，如涂敷器械的应用、治疗的医学病症、治疗的预期持续时间、植入位点的特征、利用的生物活性剂的数量和类型、微粒的化学组成、微粒的大小、交联等等。可以制得含有适于疏水或亲水药物的组合物的生物可降解的微粒。例如，对于制备含有疏水药物的生物可降解的微粒，聚合物如聚丙交酯或聚己内酯可以是有用的；然而对于制备含有亲水药物的微粒，聚合物如直链淀粉或乙交酯可以是有用的。在以下方法中优选的方面，天然生物可降解的多糖选自直链淀粉和麦芽糖糊精。在以下方法的其它优选方面，天然生物可降解的多糖具有平均分子量500,000Da或更小、250,000Da或更小、100,000Da或更小或50,000Da或更小。具有平均分子量500Da或更大的天然生物可降解的多糖也是优选的。对于天然生物可降解的多糖，特别优选的大小范围是约1000Da至约IO，OOODa。在激活的步骤过程中，含天然生物可降解的多糖和生物活性剂的组合物接触引发剂，并且激活引发剂来促进两个或更多个天然生物可降解的多糖通过它们的偶合基团的交联。在优选的方面，天然生物可降解的多糖包含可聚合的基团，如烯型不饱和基团，并且引发剂能够开始可聚合的基团的自由基聚合。这些方法还可用于原位形成基质,其中在受试者中分别处置组合物，而不是在表面上。本发明还提供了制备生物可降解的封闭剂涂层的方法，所述涂层包含含有偶合基团的天然生物可降解的多糖；任选地将生物活性剂包含在封闭剂涂层中。在一些实施方案中，所述方法包括如下步骤(i)处置含有(a)具有偶合基团的天然生物可降解的多糖和(b)引发剂的封闭剂组合物，并且(ii)激活引发剂来形成封闭剂涂层。本发明的这个方面包括涂层方法，其中进行本体聚合方法。例如，在一些实施方案中，将包含聚合引发剂和具有可聚合基团的天然生物可降解的多糖的组合物处置在表面上。然后激活引发剂以促进本体聚合以及締合表面的天然生物可降解的多糖的偶合。在其它方面，所述方法包括如下步骤(i)在表面处置引发剂，(ii)处置具有偶合基团的天然生物可降解的多糖，(iii)激活引发剂提供含有直链淀粉聚合物的涂敷的组合物。天然生物可降解的多糖可以随同其它的试剂(如果期望)一起处置在表面上。本发明的这个方面包括涂敷方法，其中进行接枝聚合方法。例如，在一些实施方案中，首先将聚合引发剂置于表面上，然后将具有可聚合基团的天然生物可降解的多糖置于具有引发剂的表面上。引发剂被激活来促进自由基聚合以及表面上天然生物可降解的多糖的偶合。在本发明的其它实施方案中，获得了包含具有偶合基团的天然生物可降解的多糖以及生物活性剂的含水组合物，并将其用于为表面提供封闭剂涂层的方法中。这种组合物可以通过混合天然生物可降解的多糖和生物活性剂，例如水溶性小分子、蛋白质或核酸来制得。在本发明优选的方面，生物活性剂是促凝血因子或促血栓形成因子。例如，生物活性剂可以是蛋白质如重组胶原，或者是与血小板上的受体结合诱导血小板聚集的其它蛋白质。在一些方面，本发明提供了一种通过将基质暴露于酶中，使生物活性剂从生物可降解的基质中释放的方法，所述的酶引起基质的降解。在进行此方法的过程中，把基质提供给受试者。基质包含具有悬垂的偶合基团的天然生物可降解的多糖，其中通过偶合基团的反应形成大量天然生物可降解的多糖的交联基质来形成基质，并且其中所述基质包括生物活性剂。然后再将基质暴露于糖酶中，该糖酶可以促进基质的降解。淀粉酶的血清浓度被评估为约50-100U/L，并且玻璃体(vitreal)浓度也落在这一范围之内(Varela，R.A.，和Bossart，G.D.(2005)JAmVetMedAssoc226:88-92)。在一些方面，糖酶可以给予受试者来增加例如血清或基质周围组织中的局部浓度，以便糖酶可以促进基质的降解。示例性的引入糖酶的途径包括局部注射、静脉内(IV)途径等。或者，通过间接增加基质附近的糖酶浓度来促进降解，例如通过饮食方法或通过摄取或给予增加糖酶全身水平的化合物。参照以下的非限制性的实施例，进一步地描述本发明。对本领域技术人员来说明显的是，在不偏离本发明的范围的情况下，在所述实施方案中可以进行多种改变。因此，本发明的范围应当不限于本申请描述的实施方案，只限于权利要求语言描述的实施方案和这些实施方案的等同方案。除非另有说明，所有百分比都是按重量计。实施例1丙烯酸酯化的直链淀粉的合成通过在搅拌下在250mL琥珀色瓶中混合0.75g直链淀粉(A0512;Aldrich)和100mL的二曱亚砜(JTBaker)，制得具有可聚合的乙烯基的直链淀粉。一小时后，加入2mL三乙胺(TEA;Aldrich)，所得混合物在室温下搅动5分钟。随后，加入2mL的丙烯酸缩水甘油酯(Polysciences)，让直链淀粉和丙烯酸缩水甘油酯在室温搅拌下反应过夜。含有直链淀粉-丙烯酸缩水甘油酯反应产物的混合物用DI水，釆用连续流动透析来透析3天。将得到的丙烯酸酯化的直链淀粉(0.50g;产率71.4%)冻干并在室温下干燥避光保存。实施例2MTA-PAAm的合成聚合引发剂是通过使具有光敏基团的甲基丙烯酰胺与丙烯酰胺共聚合化制得的。首先制备甲基丙烯酰胺-氧代噻吨单体(1\-[3-(7-甲基-9-氧代噻吨J-甲酰氨基)丙基甲基丙烯酰胺(MTA-APMA))。在配备干燥管的250mL圆底烧瓶中，将按照美国专利第5，858，653号实施例2中描述方法制备得到的N-(3-氨基丙基)甲基丙烯酰胺盐酸盐(APMA)4.53g(25.4mmo1)，悬浮于100mL无水氯仿中。按照美国专利第4,506,083号实施例D中描述的方法制备7-甲基-9-氧代噻吨-3-甲酸(MTA)。MTA-氯化物(MTA-C1)按照美国专利第6，007,833号实施例1中描述的方法制备。在冰浴中将浆液冷却后，在搅拌下将固体MTA-Cl(7.69g;26.6mmol)加入APMA-氯仿的混悬液中。然后用1.5小时加入含7.42mL(53.2mmol)TEA的20mL氯仿中的溶液，之后緩慢升温至室温。混合物在干燥管下于室温搅拌16小时。之后，将反应用0.1NHC1洗涤并在加入少量的作为抑制剂的吩噻唤后在真空中除去溶剂。所得产物在四氢呋喃(THF)/甲苯(3/l)中重结晶并风干后得到8.87g(88.7%产率)产物。MTA-APMA的结构用NMR分析得到确认。然后使MTA-APMA在存在2-巯基乙醇(链转移剂)、N，N，N'，N'-四甲基乙二胺(共催化剂)和2，2'-偶氮二(2-甲基-丙腈)(自由基引发剂)下在DMSO中于室温下与丙烯酰胺共聚合。溶液用氮气喷射20分钟，密封，并在55'C下保温20小时。溶液用DI水使用连续流动透析透析3天。将得到的MTA-PAAm冻干、干燥贮存并在室温下避光保存。实施例3溴曱基二苯甲酮(BMBP)的制备将4-曱基二苯甲酮(750g;3.82mol)加入顶部装有搅拌器的5升Morton烧瓶中，并溶解于2850mL的苯中。然后加热溶液至回流，接着滴加含610g(3.82mol)溴的330mL苯溶液。滴加的速度大约为1.5mL/min，并且烧瓶用90瓦特(90焦耳/sec)的g素聚光灯光照使反应开始。在灯上使用定时器，提供10%工作周期(开5秒，关40秒)，1小时后为20%工作期(开10秒，关40秒)。在加入结束时，用气相色谱法分析产物，发现其含有71%的期望的4-溴甲基二苯甲酮，8%的二溴代产物，以及20%未反应的4-甲基二苯甲酮。冷却后，反应混合物用含10g亚硫酸氢钠的lOOmL水溶液洗涤，接着用3X200mL的水洗涤。产物通过^5克酸钠干燥，并从1:3的甲苯:己烷重结晶两次。真空干燥后，分离出635g4-溴甲基二苯甲酮，产率为60%,熔点为112°C-114。C。核磁共振("NMR")分析(111NMR(CDCls))与期望的产物一致芳香族质子7.20-7.80(m，9H)和亚甲基质子4.48(s，2H)。所有化学位移值是用ppm表示，来自四曱基硅烷内标物的低磁场。实施例4亚乙基双(4-苯曱酰爷基二甲铵)二溴化物的制备将N，N，N'，N'-四甲基乙二胺(6g;51.7mmol)在搅拌下溶解于225mL的氯仿中。加入如实施例3所述的固体BMBP(29.15g;106.0mmo1)，反应混合物在室温下搅拌72小时。此后，得到的固体过滤分离，并用冷氯仿漂洗白色固体。在真空中除去残余溶剂，分离出34.4g固体，产率为99.7%，熔点为218。C-220。C。NMR分光计分析与期望的产物一致&NMR(DMSO-d6)芳香族质子7.20-7.80(m，18H)，苄基亚曱基4.80(br.s，4H),胺亚甲基4.15(br.s，4H)和曱基(br.s，12H)。实施例5在PET筛网上形成直链淀粉基质将如实施例1所述的丙烯酸酯化的直链淀粉(100mg)放置于8mL琥珀色瓶中。向丙烯酸酯化的直链淀粉中加入如实施例5所述的亚乙基双(4-苯甲酰千基二甲铵)二溴化物(3mg)、2nL的2-NVP、以及lmL的1X磷酸盐緩冲盐水(1XPBS)，并在振荡器上于37。C下混合2小时。将混合物(250nL)涂敷在3cmx2cm聚对苯二甲酸乙二酯(PET)筛网基底(41nm单丝直径；GoodfellowCambridgeLtd.，英国)上。将涂有直链淀粉混合物的PET基底放置于DymaxLightweldPC-2光照系统(DymaxCorp.;光强度6.5mW/cm2)+，距离光源15cm，照射60秒。光照后，发现涂布的直链淀粉混合物在PET基底上形成具有明显橡胶弹性的半坚固凝胶。实施例6l-(6-氣代-6-羟基己基)马来酰亚胺(Mal-EACA)的制备以下列方法制备马来酰亚胺功能性酸，并且将该酸用于实施例7。在配备顶置搅拌器和干燥管的3升三颈烧瓶中，将EACA(6-氨基己酸)，(100g;0.762mol)溶解于300mL的乙酸中。将马来酸酐(78.5g;0.801mol)溶解于200mL的乙酸中，并加入到EACA溶液中。将混合物在沸水浴中加热的同时搅拌l小时，使产生白色固体。在室温下冷却过夜后，过滤收集固体，用己烷漂洗两次，每次漂洗用50mL。干燥后，(z)-4-氧代-5-氮杂-十一-2-烯二酸(化合物l)的产率为158-165g(90-95%)，熔点为160°C-165°C。NMR分光计的分析与期望的产物一致力NMR(DMSO-d6，400MHz)86.41，6.24(d，2H，J=12.6Hz;乙烯基质子)，3.6-3.2(b,1H;酰胺质子)，3.20-3.14(m，2H;邻近氮原子的亚曱基)，2.20(t，2H，J=7.3;邻近羰基的亚甲基)，1.53-1.44(m，4H;邻近中心亚甲基的亚甲基)，以及1.32-1.26(m，2H;中心的亚甲基)。向装备有顶置搅拌器、冷凝器、热电偶、添加漏斗、惰性气体入口以及加热套管的2升圆底烧瓶中，加入(z)-4-氧代-5-氮杂-十一-2-烯二酸(160g;0.698mol)、氯化锌280g(2.05mol)、以及吩噻嗪0.15g。将氯仿(CHCl3)320mL加入2升反应烧瓶，开始搅拌混合物。用1小时加入三乙胺(480mL;348g，3.44摩尔(TEA))。之后用2小时加入氯三甲基硅烷(600mL;510g，4.69mol)。使反应至回流，并回流整夜(16小时)。冷却反应物，并用15分钟将其加入装有CHCl3(500mL)、水(l.O升)、水(300g)和12N盐酸(240mL)的混合物的20升容器中。搅拌15分钟后，检测水层确保其pH小于5。分离有机层，水层用CHCl3萃取三次，每次萃取(700mL)。合并有机层，并在旋转蒸发器上蒸发。然后将残余物放置于20升的容器中。将含碳酸氢钠(192g)的水(2.4升)溶液加入残余物。搅拌碳酸氢钠溶液直到固体溶解。在5分钟内用盐酸溶液(26升1.1N)处理碳酸氢盐溶液，使其pH低于2。然后将酸化的混合物用CHCb萃取两次，每次用(1.2升和0.8升)。通过疏酸钠千燥合并的萃取物并蒸发。残余物用甲苯和己烷重结晶。然后过滤分离得到结晶产物并干燥得到85.6g白色的N-(6-氧代-6-羟基己基)马来酰亚胺(Mal-EACA;化合物2)。NMR分光计的分析与期望的产物一致&NMR(CDC13，400MHz)S6.72(s，2H;马来酰亚胺质子)，3.52(t，2H，J=7.2Hz;邻近马来酰亚胺的亚甲基)，2.35(t，2H，J-7.4;邻近羰基的亚甲基)，1.69-1.57(m，4H;邻近中心亚甲基的亚甲基)，以及1.39-1.30(m，2H;中心亚甲基)。该产物的DSC(差示扫描量热计)熔点峰为89.9。C。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage60</formula>化合物2实施例7N"5-异氰酸根合戊基)马来酰亚胺(1Mal-C5-NCO)的制备把来自实施例6的Mal画EACA(5.0g;23.5mmol)和CHCl3(25mL)放置于100mL圆底烧瓶中，并在冰浴中冷却下用磁棒搅拌。加入草酰氯(10.3mL;15g;118mmo1)，使反应回到室温并搅拌整夜。在旋转蒸发器上除去挥发物，残余物与CHCb共沸三次，每次用10mL。将中间产物Mal-EAC-Cl[]\-(6-氧代-6-氯己基)马来酰亚胺(化合物3)溶解于丙酮(l&mL)中，并加入冷的(水浴)搅动的含叠氮化钠(2.23g;34.3mmol)的7jC(10mL)溶液中。使用水浴搅动该混合物1小时。在水浴中撇开有机层，水层用CHCl3萃取三次，每次10mL。酰基叠氮化物的所有操作均在水浴温度下进行。合并的叠氮化物反应的有机溶液，通过无水硫酸钠干燥l小时。N-(6-氧代-6-叠氮己基)马来酰亚胺(化合物4)溶液通过在分子筛上轻轻旋转过夜，进行进一步干燥。过滤冷的叠氮化物溶液，加入回流的CHCl3中，在10分钟内加入5mL。叠氮化物溶液回流2小时。得到的Mal-C5-NCO(化合物5)溶液重量为55.5g，避湿保存。取异氰酸酯溶液样品136mg，经蒸发，并用DBB(1，4-二溴苯)7.54mg和氯仿-d,0.9mL处理if!NMR(CDC13，400MHz)56.72(s，2H)，3.55(t，2H，J=7.2Hz)，3.32(t，2H，J=6.6Hz)，1.70-1.59(m，4H)，1.44-1.35(m，2H)。NMR光语与期望的产物一致。DBB内标8在7.38(积分值为2.0，4H;每摩尔产物)用于估计溶液中Mal-C5-NCO的摩尔数。理论上计算出的溶液中的产物量为23.2mmo1,产率为98%。NCO试剂(浓度为0.42mmol/g)用于在实施例13中制备大分子单体。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage61</formula>实施例83"丙烯酰基氣基)丙酸(丙烯酸2-羧乙基酯CEA)的制备将丙烯酸(100g;1.39mol)和吩噻嗪(0.1g)放置于500mL的圆底烧瓶中。将反应物在92。C下搅拌14个小时。在旋转蒸发器上用机械真空泵于25。C下除去过量的丙烯酸。得到的残余物的量为51.3g。CEA(化合物6)不经纯化用于实施例9。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage62</formula>化合物6实施例9丙烯酸3-氯-3-氧代丙酯fCEA-C1)的制备将来自实施例8的CEA(51g;0.35mol)和二甲基甲酰胺(DMF;0.2mL;0.26mmol)溶解于CH2C13(lOOmL)中。在200mm压力下，在水浴中，将CEA溶液緩慢地(用2个小时)加入装有草酰氯(53mL;0.61mol)、DMF(0.2mL;2.6mmo1)、蒽親(0.5g;2.4mmo1)、吩漆唤(0.1g，0.5mmol)和CH2C13(75mL)的搅拌溶液的500mL圆底烧瓶中。用干冰冷凝器将CH2Cb保留在反应烧瓶中。加入完成后，反应在室温下搅拌过夜。反应溶液的重量为369g。CEA-C1(化合物7)反应溶液样品(124mg)用1，4-二溴苯(DBB，6.85mg)处理蒸发，并溶于CDCl3中力醒R(CDC13，400MHz)S7.38(s，4H;DBB内标)，6.45(d，1H，J-17.4Hz)，6.13(dd，1H，J=17.4，10.4Hz)，5.90(d,1H，J=10.4Hz)，4.47(t,2H,J=5.9Hz)，3.28(t，2H，J=5.9)。光i脊与期望的产物一致。通过积分，0.394摩尔的DBB对应于1.0摩尔的CEA-C1，得到计算产率61%。市场上可购得的CEA(426g;Aldrich)按照与上述相似的程序与草酰氯(532mL)反应。将残余物CEA-C1(490g)采用油浴于140。C下，在18mmHg压力下蒸馏。馏出物的温度达到98'C，收集得150g馏出物。馏出物在120。C的最高浴温度，18mmHg压力下重蒸馏。馏出物的温度为30。C至70。C，得到llg物质。馏出物似乎为3-氯-3-氧代丙基3-氯丙酸酯。第二次蒸馏的残余物(125g;理论值26%)用于实施例10。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage62</formula>化合物实施例10丙烯酸3-叠氮基-3-氧代丙酯(CEA-N3)的制备将来自实施例9的CEA-C1(109.2g;0.671mol)溶解于丙酮(135mL)。将叠氮化钠(57.2g;0.806mol)溶解于水(135mL)并冷却。然后在冰浴中，在强烈搅拌1.5小时下将CEA-C1溶液加入冷却的叠氮化物溶液。反应混合物萃取两次，每次萃取用150mL的CHC13。把CHCl3溶液通过直径为40mm，长为127mm的硅胶柱。丙烯酸3-叠氮基-3-氧代丙酯(化合物8)溶液在4。C下，通过干燥的分子筛轻轻地搅动过夜。干燥的溶液不经纯化用于实施例11。化合物8<formula>formulaseeoriginaldocumentpage63</formula>实施例11丙烯酸2-异氰酸根合乙酯(EA-NCO)的制备将干燥的叠氮化物溶液(得自实施例IO)緩慢加入回流的CHC13，75mL中。加入完毕后，继续回流2小时。EA-NCO(化合物9)溶液(594.3g)避湿保存。取EA-NCO溶液样品(283.4mg)与DBB(8.6mg)混合并蒸发。将残余物溶解于CDC13:力NMR(CDCb，400MHz)37.38(s，4H;DBB内标)，6.50(d，1H，J=17.3Hz),6.19(dd，1H，J=17.3,10.5Hz),5.93(d，1H，J=10.5Hz)，4.32(t，2H，J=5.3Hz)，3.59(t，2H，J=5.3)。光谱与期望EA-NCO—致。通过积分，0.165摩尔DBB对应于1.0摩尔的EA-NCO，得到的计算浓度为110mgEA-NCO/g溶液。EA-NCO溶液用于制备实施例12中的大分子单体。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage64</formula>化合物9实施例12制备麦芽糖糊精-丙烯酸酯大分子单体nVlD-丙烯酸酯)将麦芽糖糊精(MD;Aldrich;9.64g;3.2mmol;DE(右旋糖当量)4.0國7.0)溶解于60mL的二曱亚砜(DMSO)中。计算麦芽糖糊精的大小为2,000Da-4,000Da。实施例12的EA-NCO(24.73g;19.3mmo1)溶液经蒸发并溶解于干燥的DMSO(7.5mL)中。将这两个DMSO溶液混合并加热至55'C过夜。将DMSO溶液放置于透析袋(IOOOMWCO，45mm平展宽度x50cm长度)中，并用水透析3天。将大分子单体溶液过滤并冻干得到7.91g白色固体。将大分子单体样品(49mg)和DBB(4.84mg)溶解于0.8mLDMSO-d6中力NMR(DMSO-d6，400MHz)S7.38(s，4H;内标物积分值2.7815)，6.50，6.19，和5.93(双重峰,3H;乙烯基质子积分值3.0696)。计算的大分子单体的丙烯酸酯负荷量为0.616jimol/mg聚合物。实施例13制备麦芽糖糊精-马来酰亚胺大分子单体(MD-Mal)用与实施例12相似的程序制备MD-Mal大分子单体。将实施例8的Mal-C5-NCO(0.412g;1.98mmol)溶液蒸发并溶解于干燥的DMSO(2mL)中。将MD(0,991g;0.33mmol)溶解于DMSO(5mL)。将DMSO溶液合并，并在55'C下搅动16小时。经透析和冻干得到0.566g产物。将大分子单体样品(44mg)和DBB(2.74mg)溶解于0.8mLDMSO-d6:^NMR(DMSO-d6，400MHz)37.38(s，4H;内标物积分值2.3832)，6.9(s，2H;马来酰亚胺质子积分值1.000)。计算出的大分子单体的丙烯酸酯负荷量为0.222junol/mg聚合物。测定大分子单体制备基质的能力(见实施例17)。实施例14使用MTA-PAAm形成麦芽糖糊精-丙烯酸酯生物可降解的基质将按照实施例12制备的250mgMD-丙烯酸酯放置于8mL琥珀色瓶中。向MD-丙烯酸酯中加入3mgMTA-PAAm(冻干的)、2jiL2-NVP和lmL的1X磷酸盐緩冲盐水(1XPBS)，提供具有250mg/mLMD-丙烯酸酯的组合物。然后将试剂在振荡器上于37。C下混合1小时。将量为50nL的混合物放置于载玻片上，并用装备400-500nm滤光片的EFOS100SS光照系统光照40秒。光照后，发现聚合物形成具有橡胶弹性的半坚固凝胶。实施例15使用樟脑醌形成MD-丙烯酸酯生物可降解的基质将按照实施例12制备的250mgMD-丙烯酸酯放置于8mL的琥珀色瓶中。向MD-丙烯酸酯中加入14mg的樟脑醌-10-磺酸水合物(TorontoResearchChemicals,Inc.)、3jiL2画NVP和lmL蒸馏水。然后将试剂在振荡器上于37'C混合1小时。将量为50fiL的混合物放置于载玻片上，并用SmartliteIQTMLED固化光(DentsplyCaulk)光照40秒。光照后，发现聚合物形成具有橡胶弹性的半坚固凝胶。实施例164吏用MTA-PAAm形成MD-Mal生物可降解的基质将按照实施例13制备的250mgMD-Mal放置于8mL琥珀色瓶中。向MD-Mal中加入3mgMTA隱PAAm(冻干的)、2jiL2-NVP和lmL的1X磷酸盐緩沖盐水(1XPBS)。然后将试剂在振荡器上于37。C下混合l小时。将量为50jiL的混合物放置于栽玻片上，并用装备400-500nm滤光片的EFOS100SS光照系统光照40秒。光照后，发现聚合物形成具有橡胶弹性的半坚固凝胶。实施例17生物活性剂掺入/从MD-丙烯酸酯基质中释放将按照实施例12制备的500mg的MD-丙烯酸酯放置于8mL的琥珀色瓶中。向MD-丙烯酸酯中加入3mg的MTA-PAAm(冻干的)、2jnL2-NVP以及lmLIX磷酸盐緩沖盐水(1XPBS)。然后将试剂在振荡器上于37。C下混合1小时。向该混合物加入5mg的70kDFITC-葡聚糖或5mg10kDFITC-葡聚糖(Sigma)并涡旋30秒。将量为200pL的混合物放置在聚四氟乙烯孔板(直径8mm，深4mm)中，并用装备400-500nm滤光片的EFOS100SS光照系统照射40秒。形成的基质是松散的，不是如实施例17中形成的MD-丙烯酸酯基质那样充分交联的。照射后，将基质转移至于12孔板(Falcon)并放在含有0.6mL的PBS的孔中。6天每次间隔一天，从每个孔中取去150fiLPBS并放入96孔板。将剩余的850nL从样品中除去，并用lmL新鲜PBS代替。将96孔板在分光光度计(Shimadzu)上以4卯吸光度分析FITC-葡聚糖。结果显示至少70%可检测的10kd或70kDFITC-葡聚糖在2天后从基质中释放出来。肉眼观察显示非量化量的10kd或70kDFITC-葡聚糖在6天后仍留在基质中。实施例18聚糖醇-丙烯酸酯的合成将醛糖醇(PA;gPC;9.64g;3.21mmol)溶解于二甲基亚砜(DMSO)60mL中。聚糖醇的大小计算为2，000Da4，000Da。将来自实施例12的EA-NCO(24.73g;19.3mmol)溶液蒸发并溶解于干燥的DMSO(7.5mL)中。将两份DMSO溶液混合，并加热至55。C过夜。将DMSO溶液放置于透析袋(1000MWCO，45mm平叠宽度x50cm长)中，并以水透析3天。将聚糖醇大分子单体溶液过滤并冻干得到7.91g白色固体。将大分子单体的样品(49mg)和DBB(4.84mg)溶解于0.8mLDMSO-d6:NMR(DMSO-d6，400MHz)37.38(s，4H;内标积分值2.7815)，6.50，6.19,以及5.93(双重峰，3H;乙烯基质子积分值3.0696)中。计算的大分子单体的丙烯酸酯负荷为0.616nmol/mg聚合物。实施例19利用REDOX化学形成麦芽糖糊精-丙烯酸酯生物可降解的基质制备两种溶液。溶液#1如下制备将如实施例13制备的250mg的MD-丙烯酸酯置于8mL瓶中。向MD-丙烯酸酯中加入15mg葡萄糖酸铁水合物(Sigma)、30mg抗坏血酸(Sigma)、67fiL的AMPS(Lubrizol)和1,000jiL去离子水。溶液弁2如下制备将如实施例13制备的250mg的MD-丙烯酸酯置于第二个8mL瓶中。向该MD-丙烯酸酯中加入30jiL的AMPS、80fiL的过氧化氲(Sigma)和890jiL的0.1M醋酸盐緩冲液(pH5.5)。将50fiL的溶液#1加到载玻片上。将50jiL的溶液#2在轻度涡旋下加入溶液#1中。混合2秒钟后，混合物聚合并形成具有橡胶弹性的半坚固的凝胶。实施例20利用REDOX化学形成麦芽糖糊精-丙烯酸酯生物可降解的基质与实施例31相似，制备两种溶液，但是在本实施例溶液#1中，使用不同浓度的葡萄糖酸铁水合物(Sigma)和抗坏血酸。溶液#1如下制备将250mg的MD-丙烯酸酯(如实施例13所制备)置于8mL瓶中。向MD-丙烯酸酯中加入5mg葡萄糖酸铁水合物(Sigma)、40mg抗坏血酸(Sigma)、67pL的AMPS(Lubrizol)和l，OOO去离子水。溶液#2如下制备将如实施例7制备的250mg的MD-丙烯酸酯置于第二个8mL瓶中。向该MD-丙烯酸酯中加入30jiL的AMPS、80,jiL过氧化氩(Sigma)和890的0.1M醋酸盐緩沖液(pH5.5)。将50jiL的溶液#1加到栽玻片上。将50jiL的溶液#2在轻度涡旋下加入溶液#1中。混合8秒钟后，混合物聚合并形成具有橡胶弹性的半坚固的凝胶。实施例21利用REDOX化学形成麦芽糖糊精-丙烯酸酯生物可降解的基质制备两种溶液。溶液#1如下制备将250mg的MD-丙烯酸酯(如实施例13所制备)置于8mL瓶中。向MD-丙晞酸酯中加入15mg的L-抗坏血酸铁(II)(Sigma)、30mg抗坏血酸(Sigma)、61的AMPS(Lubrizol)和l，OOOnL去离子水。溶液#2如下制备将如实施例7制备的250mg的MD-丙烯酸酯置于第二个8mL瓶中。向该MD-丙烯酸酯中加入30nL的AMPS、80过氧化氢(Sigma)和890jiL的0.1M醋酸盐緩沖液(pH5.5)。将50nL的溶液#1加到栽玻片上。将50nL的溶液#2在轻度涡旋下加入溶液#1中。混合2秒钟后，混合物聚合并形成具有橡胶弹性的半坚固的凝胶。实施例22利用REDOX化学形成聚糖醇-丙烯酸酯生物可降解的基质制备两种溶液。溶液#1如下制备将如实施例21所制备的1，000mg的聚糖醇-丙烯酸酯置于8mL瓶中。向该聚糖醇-丙烯酸酯中加入15mg石危酸亚4失七水合物(Sigma)、30mg抗坏血酸(Sigma)、67jiL的AMPS(Lubrizol)和l，000jiL去离子水；溶液#2如下制备将如实施例中所制备的1，000mg的聚糖醇-丙烯酸酯置于第二个8mL瓶中。向该聚糖醇-丙烯酸酯中加入30nL的AMPS、80jiL过氧化氢(Sigma)和890的0.1M醋酸盐緩沖液(pH5.5)。将50jiL的溶液#1加到栽玻片上。将50nL的溶液#2在轻度涡旋下加入溶液糾中。混合2秒钟后，混合物聚合并形成具有橡胶弹性的半坚固的凝胶。实施例23生物活性剂并入MD-丙烯酸酯基质中制备两种溶液。溶液#1如下制备将250mg的MD-丙烯酸酯(如实施例13所制备)置于8mL瓶中。向该MD-丙烯酸酯中加入15mg醋酸铁(II)(Sigma)、30mg抗坏血酸(Sigma)、67jiL的AMPS(Lubrizol)、75mg牛血清白蛋白(BSA;代表生物活性剂)和l，OOOnL去离子水。溶液#1如下制备将250mg的MD-丙烯酸酯置于第二个8mL瓶中。向该MD-丙烯酸酯中加入30nL的AMPS、80过氧化氢(Sigma)、75mg的BSA和890pL醋酸盐緩冲液(pH5.5)。将50jiL的溶液#1加到载玻片上。将50nL的溶液#2在轻度涡旋下加入溶液#1中。混合2秒钟后，混合物聚合并形成具有橡胶弹性的半坚固的凝胶。实施例24制备酰化的麦芽糖糊精f丁酰化-MD)通过以变化的摩尔比率偶合丁酸酐，制备具有悬垂丁酰基的麦芽糖糊精。为提供丁酰化-MD(1丁基/4葡萄糖单位，1:4B/GU)，进行以下操作。将麦芽糖糊精(MD;Aldrich;ll.Og;3.67mmol;DE(右旋糖当量)4,0-7.0)在搅拌下溶解于二甲基亚砜(DMSO)600mL中。计算麦芽糖糊精的大小为2,000Da-4,000Da。一旦反应溶液完成，在搅拌下加入l-曱基咪唑(Aldrich;2.0g,1.9mL)和丁酸酐(Aldrich;5.0g,5.2mL)。将反应混合物在室温下搅拌4小时。此后，用水将反应混合物幹灭，并用DI水，釆用l，OOOMWCO透析袋透析。将丁酰化的淀粉通过冻干分离，得到9.315g(85%收率)。NMR证实丁酰化为1:3B/GU(1,99mmo1丁基/克样品)。为提供丁酰化.'MD(1:8B/GU)，用2.5g(2.6mL)丁酸酐替代上述量的丁酸酐。得到的收率为79%(8.741g)。NMR证实丁酰化为1:5B/GU(1.31mmo1丁基/克样品)。为提供丁酰化-MD(l:2B/GU),用10.0g(10.4mL)丁酸酐替代上述量的丁酸酐。得到的收率为96%(10.536g)。NMR证实丁酰化为1:2B/GU(3.42mmol丁基/克样品)。实施例25制备丙烯酸酯化酰化麦芽糖糊精rr酰化-MD-丙烯酸酯)具有悬垂的丁酰基和丙烯酸酯基团的酰化麦芽糖糊精大分子单体的制备通过以变化的摩尔比率偶合丁酸酐制备。为提供丁酰化-MD-丙烯酸酯(l丁基/4葡萄糖单位，1:4B/GU)，进行以下操作。将MD-丙烯酸酯(实施例13;l.lg;0.367mmol)在搅拌下溶解于二甲基亚砜(DMSO)60mL中。一旦反应溶液完成，在搅拌下加入l-甲基咪唑(0.20g，0.19mL)和丁酸酐(0.50g，0.52mL)。将反应混合物在室温下搅拌4小时。此后，用水将反应混合物猝灭，并用DI水，采用1,000MWCO透析袋透析。丁酰化淀粉丙烯酸酯通过冻干分离，得到821mg(75。/。收率，分离期间物料损失)。NMR证实丁酰化为1:3B/GU(2.38mmo1丁基/克样品)。实施例26制备丙烯酸酯化酰化麦芽糖糊精(丁酰化-MD-丙烯酸酯)具有悬垂丁酰基和丙烯酸酯基团的麦芽糖糊精通过以变化的摩尔比率偶合丁酸酐制备。为提供丁酰化-MD-丙烯酸酯，进行以下操作。将丁酰化-MD(实施例43;l.Og;0.333mmol)在搅拌下溶解于二甲基亚砜(DMSO)60mL中。一旦反应溶液完成，将来自实施例12的EA-NCO(353mg;2.50mmol)溶液蒸发，并溶解于干燥的DMSO(l.OmL)中。将两DMSO溶液混合，并加热至55°C过夜。将DMSO溶液置于透析袋(1000MWCO)中，并经水透析3天。将大分子单体溶液过滤并冻干，得到白色固体。实施例27制备麦芽糖糊精-曱基丙烯酸酯大分子单体(MD-甲基丙烯酸酯)为提供MD-甲基丙烯酸酯，进行以下操作。将麦芽糖糊精(MD;Aldrich;lOOg;3.67mmol;DE:4.0-7.0)在搅拌下溶解于二曱基亚砜(DMSO)1,000mL中。计算麦芽糖糊精的大小为2,000Da-4,000Da。一旦反应溶液完成，在搅拌下加入l-甲基咪唑(Aldrich;2.0g，1.9mL)，随后加入甲基丙烯酸酐(Aldrich;38.5g)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。此后，用水将反应混合物摔灭，并用DI水，釆用1，000MWCO透析袋透析。通过冻干分离MD-甲基丙烯酸酯，得到63.283g(63。/。收率)。计算的大分子单体的甲基丙烯酸酯负荷为0.33jimol/mg聚合物。实施例28利用REDOX化学形成MD-甲基丙烯酸酯生物可降解的基质制备两种溶液。溶液#1如下制备将如实施例47中所制备的250mg的MD-甲基丙烯酸酯置于8mL瓶中。向该MD-甲基丙烯酸酯中加入9mg葡萄糖酸铁水合物(Sigma)、30mg抗坏血酸(Sigma)和l，OOOHL去离子水。溶液#2如下制备将如实施例47中所制备的250mg的MD-甲基丙烯酸酯置于第二个8mL瓶中。向该MD-甲基丙烯酸酯中加入80卞L过氧化氬(Sigma)和920的0.1M醋酸盐緩沖液(pH5.5)。将50nL的溶液#1加到载玻片上。将50的溶液#2在轻度涡旋下加入溶液#1中。混合5秒钟后，混合物聚合并形成具有橡胶弹性的半坚固的凝胶。实施例29利用REDOX化学/微型导管递送系统形成MD-甲基丙烯黢酯生物可降解的基质制备具有变化的MD-甲基丙烯酸酯浓度和氧化还原组分的MD-曱基丙烯酸酯氧化还原组合物。这些组合物通过微型导管递送至靶位点，在耙位点混合后发生基质形成。表2显示了试验的结果。制备包括不同浓度的MD-丙烯酸酯(MD-A)的还原剂溶液和氧化剂溶液(见表10，行A和B)。溶液1A和IB如下制备将250mg或500mg的MD-丙烯酸酯(如实施例13中所制备)置于8mL瓶中。向该MD-丙烯酸酯中加入10mg的L-抗坏血酸铁(II)(Sigma)、20mg抗坏血酸(Sigma)和l，OOOnL去离子水。溶液2A和2B如下制备将250mg或500mg的MD-丙烯酸酯(如实施例13中所制备)置于第二个8mL瓶中。向该MD-丙烯酸酯中加入80jiL过氧化氢(Sigma)和920jiL的0.1M醋酸盐緩冲液(pH5.5)。制备包括不同浓度的MD-甲基丙烯酸酯(MD-MA)的还原剂溶液和氧化剂溶液(见表IO，行C-G)。溶液1C-1G如下制备将250mg、350mg或500mg的MD-甲基丙烯酸酯(如实施例47中所制备)各自置于8mL的瓶中。向MD-甲基丙烯酸酯中加入10mg的L-抗坏血酸铁(II)(Sigma)、20mg抗坏血酸(Sigma)和l，OOOjiL去离子水。溶液2C-2G如下制备将250mg、350mg或500mg的MD-甲基丙烯酸酯(如实施例47中所制备)置于第二个8mL瓶中。向该MD-甲基丙烯酸酯中加入80nL过氧化氢(Sigma)和920nL的0.1M醋酸盐緩冲液(pH5.5)。将溶液1(单独为A-G)加入3mL注射器(Becton-Dickinson)中，并将注射器与微型导管(ExcelsiorSL-10;2.4-1.7fr;BostonScientific或Renegdae;3.0-2.5fr;BostonScientific)相连。向注射器施加适当的压力，使大约50^L的溶液1(单独为A-G)被置于载玻片上。将溶液2(单独为A-G)加入第二个3mL注射器(Becton-Dickinson)中，并将注射器与第二个微型导管相连。握住载玻片上第一溶液上的导管末端，并向注射器施用适当的压力，使大约50nL的溶液2被加入到栽玻片上的溶液1中。混合2-5秒钟后，混合物聚合并形成具有橡胶弹性的半坚固的凝胶。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage73</column></row><table>实施例30利用REDOX化学形成聚糖醇-丙烯酸酯生物可降解的基质制备包括聚糖醇-丙烯酸酯(PD-A)的还原剂溶液和氧化剂溶液(见表3)。氧化剂溶液如下制备将500mg的PD-A(如实施例18中所制备)单独置于8mL瓶中。向PD-A中加入不同量的过硫酸铵(Sigma)(见表3，行A-H)、过硫酸钾(见表3，行M-P)或过硫酸钠(见表3，行I-L)和1,000jiL的PBS。还原剂溶液如下制备将500mg的PD-A置于第二个8mL瓶中。向该PD-A中加入20fiL或40jiL的TEMED、40jiL的IN盐酸(VWR)和960nL磷酸盐緩冲盐水(Sigma;pH7.4)。各项聚合实验如下进行:将50pL的氧化剂溶液转移至载玻片上；随后向氧化剂溶液中加入50nL还原剂溶液。在23°C或37°C混合5秒钟后，混合物聚合并形成具有橡胶弹性的半坚固的凝胶。表3<table>tableseeoriginaldocumentpage74</column></row><table>实施例31聚糖醇-丙烯酸酯REDOX组分内的细胞存活力制备具有表4中所示浓度的溶液。细胞悬液如下制备使用胰蛋白酶-EDTA从T-75烧瓶收获PC-12细胞(ATCC;5代；75%汇合)2分钟。将细胞置于15mL聚乙烯锥形瓶(VWR)中，并以500rpm在无血清的F-12k培养基中离心4分钟。使用血细胞计数器将细胞计数，在500rpm离心4分钟，并在无菌PBS中以600,000细胞/mL再悬浮。为了测定基质形成性组合物的各个成分对细胞存活力的影响，将溶液A-G单独地与PC-12细胞混合。将50fiL的细胞悬液加入350pL的溶液A-G中(表4)。孵育15分钟后，使用Live/Dead成活力/细胞毒性试剂盒(目录#L3224;MolecularProbes,Eugene,OR)评估细胞存活力。还检测了形成的基质对细胞存活力的影响。为形成PD-A基质，将溶液#1(200mgPD-A，10pLTEMED，201NHC1，470PBS)以200jiL的量加入1.6mL的eppendorf中(VWR)。将溶液#2(400mgPD-A，10mg过硫酸钾，75KPC-12细胞，500jiLPBS)以200的量加入在eppendorf中的溶液#1中，并混合10秒钟。孵育15分钟后，使用Live/DeadTM成活力/细胞毒性试剂盒评估细胞存活力。表4<table>tableseeoriginaldocumentpage75</column></row><table>权利要求1.一种在机体内的靶位点形成生物可降解的包含体的方法，该方法包括以下步骤提供包含以下物质的组合物包含悬垂的可聚合基团的天然生物可降解的多糖，以及氧化还原对的第一成员；在机体内的靶位点处递送所述组合物；并且将所述组合物与氧化还原对的第二成员接触，在该接触的步骤中，所述氧化还原对使天然生物可降解的多糖的聚合开始，以形成生物可降解的包含体。2.权利要求1所述的方法，其中所述的接触步骤包括递送第二组合物，该组合物包含以下物质包含悬垂的可聚合基团的天然生物可降解的多糖，以及氧化还原对的第二成员。3.权利要求1所述的方法，其中在所述的提供步骤中，所述组合物具有的粘度低于45cP。4.权利要求1所述的方法，其中所述的递送步骤包括使用直径为2.3fr或更小的微型导管递送所述组合物至靶位点。5.权利要求1所述的方法，其中在所述的递送步骤中，所述的靶位点是动脉瘤。6.权利要求1所述的方法，其中所述的接触步骤包括将所述组合物与被配置插入靶位点内的物品接触，其中所述物品与氧化还原对的第二成员结合。7.权利要求6所述的方法，其中在所述的接触步骤中，所述物品选自动脉瘤线圏、丝或线。8.权利要求1所述的方法，其中所述的接触步骤包含递送第二组合物，该组合物包含氧化还原对的第二成员。9.权利要求1所述的方法，其中在所述的提供步骤中，氧化还原对的第一成员是还原剂。10.权利要求l所述的方法，其中在所述的提供步骤中，所述天然生物可降解的多糖具有的分子量为IOO，OOODa或更小。11.权利要求10所述的方法，其中在所述的提供步骤中，所述天然生物可降解的多糖具有的分子量为50,000Da或更小。12.权利要求11所述的方法，其中在所述的提供步骤中，所述天然生物可降解的多糖具有的分子量为1000Da~10,000Da。13.权利要求l所述的方法，其中在所述的提供步骤中，所述生物可降解的多糖选自直链淀粉、麦芽糖糊精、环糊精和聚糖醇。14.权利要求l所述的方法，其中在所述的提供步骤中，所述生物可降解的多糖包含非还原性天然生物可降解的多糖。15.权利要求l所述的方法，其中在所述的提供步骤中，所述的生物可降解的多糖选自聚糖醇。16.权利要求l所述的方法，其中在所述的提供步骤中，所述组合物包含促纤维变性剂。17.权利要求16所述的方法，其中在所述的提供步骤中，所述的促纤维变性剂包含胶原或其活性结构域。18.权利要求17所述的方法，其中在所述的提供步骤中，所述胶原是胶原I或其活性结构域。19.权利要求16所述的方法，其中在所述的提供步骤中，所述促纤维变性剂包含可聚合的基团。20.—种在机体内的靶位点形成生物可降解的包含体的试剂盒，该试剂盒包含包含悬垂的可聚合基团的天然生物可降解的多糖；氧化还原对的第一成员；被配置递送至靶位点的物品；以及氧化还原对的第二成员。21.权利要求20所述的试剂盒，其包含第一组合物，该组合物含有天然生物可降解的多糖和氧化还原对的第一成员。22.权利要求21所述的试剂盒，其中所述物品包含神经动脉瘤线團。23.权利要求20所述的试剂盒，其中所述氧化还原对的第二成员与所述物品结合。24.—种在机体内的靶位点处形成生物可降解的包含体的方法，该方法包括以下步骤提供包含以下物质的组合物包含悬垂的可聚合基团的天然生物可降解的多糖，氧化还原对的第一成员；以及氧化还原对的第二成员；将所述组合物递送至机体内的靶位点；并且让生物可降解的包含体在机体内的靶位点处形成。25.权利要求24所述的方法，其中所述的生物可降解的包含体在所述提供组合物的步骤后至少20秒形成。26.—种在机体内的靶位点处形成生物可降解的包含体的方法，该方法包括以下步骤将第一组合物递送至靶位点，所述第一组合物包含包含第一偶合基团的天然生物可降解的多糖；并且将第二组合物递送至靶位点，所述第二组合物包含包含第二偶合基团的天然生物可降解的多糖，其中所述的第二偶合基团与所述第一偶合基团反应；其中，在所述的递送步骤期间或之后，第一偶合基团和第二偶合基团之间的反应促进生物可降解的包含体的形成。全文摘要描述了在原位形成的包含天然生物可降解的多糖的生物可降解的包含体。所述基质由众多具有悬垂偶合基团的天然生物可降解的多糖形成。文档编号A61L27/20GK101300036SQ200680041232公开日2008年11月5日申请日期2006年9月21日优先权日2005年9月21日发明者D·G·斯旺,J·A·钦,M·J·伯克斯特兰德,P·H·杜凯特,S·J·胡齐克申请人:苏尔莫迪克斯公司