专利名称：一种妇科中药组合物的制作方法
技术领域：
本发明属于中医药领域，具体涉及治疗妇科疾病的中药。
妇科疾病在占人口一半左右的妇女中是常见病、多发病。其中，痛经的发病率为33.19％，而因此严重影响工作、生活者占13.59％，其中原发痛经占36.06％。近年来子宫内膜异位症(简称内异症或EM)的发病率明显上升，其主要的症状除了不孕之外尚有不同程度的痛经，因此在某种程度上也使痛经发病人群增多了，部分患者内异症病灶并不严重，而痛经症状却相当严重。由于痛经的发病是随着月经而周期性的发作，因此严重地影响了患者的生活质量。在美国每年有40-50％原发痛经，为此损失6亿个工作小时。而痛经的治疗目前仍采用甾体类激素及前列腺素拮抗剂，前者多不易为患者所接受，后者因其只能暂时缓解疼痛而不能彻底治愈，且有一定的副作用，故不宜长期使用，也不能被视为是一种理想的药物及治疗方法。目前在中药市场上能用于治疗痛经的药物有月月舒、痛经灵、乌鸡白风丸、四制香附丸、益母草冲剂等，这些药对部分痛经患者有效，但对部分重症痛经如膜样痛经、内异症痛经疗效还不太理想。
子宫内膜异位症(EM)的发生率近年来呈上升趋势，其并发症表现多样性。EM在临床上的主要表现为进行性加重的痛经、不孕、盆腔结节与包块，不孕为其主要表现之一，常为患者就医的主要原因。药物治疗中常应用孕激素、丹那唑、内美通、促性腺激素释放激动剂和米非司等药物，但一些药物临床效果并不理想。特别是现用的这些药物是强力的生育抑制剂，并有明显的副作用。手术治疗有保守性手术和根治性手术。显然对于EM患者根治性手术是不合适的，而保守性的手术常常配合药物的治疗。
中医对子宫内膜异位症引起不孕的认识，属中医的“痛经”“微瘕”“不孕”的范畴，认为其病机多与气滞血瘀、寒凝痰阻或气血亏损、肾精不足有关。“瘀”是产生子宫内膜异位症的关键，故治疗上活血化瘀是基本法则，另有化瘀补肾、化瘀通腑等法，或以活血化瘀为主，随证兼参温、凉、攻、补等法，临床及动物实验证实，化瘀通腑中药能改善全身和局部微循环，具有降低前列腺素和调节机体功能的作用，对子宫内膜异位症患者有一定的疗效，但对其是否能改善EM患者不孕症的生育力尚待进一步研究。
本发明者通过对临床疗效观察和对生殖—内分泌—免疫或代谢调节的研究，发现用益气清热化瘀法可治疗包括EM不孕症在内的各种妇科疾病，从而完成了本发明。
本发明的目的在于提供一种疗效好、副作用少、使用方便的妇科中药组合物。
本发明提供的妇科中药组合物包含炙芪30-60克、丹参20-30克、生蒲黄24-30克、炒灵脂15-20克、没药6-9克、三棱15-20克、莪术15-20克、红藤30-40克、败酱草30-40克，按生药量计。
本发明提供的妇科中药组合物中包括如下君、臣、使、佐药。
君药黄芪、丹参，古代文献均有记载。黄芪为补气要药，如《名医别录》中记载其“主妇人子脏风邪气，逐五脏间恶血。”；“黄芪甘微温，助气壮筋骨，长肉补血，破症癖，治累疠”(《日华子本草》)“性虽温补，而能通调血脉，流行经路，可无碍丁幽滞也。”(《本草逢原》)；丹参苦而微寒，归心、心包、肝经。具有活血瘀作用，如《本草正义》所言，丹参专入血分，其功在于治血行血，内之达脏腑而化瘀滞，……外之利关节而通脉络。能用于各科瘀血阻滞病症。黄芪，丹参配伍，二者去性存用，适用于一切瘀血证。对气虚血瘀者尤其合适。女子以肝为先天，上工治未病，知肝传脾，当先实脾，体现了中医的整体观念及预防为主的观念。
臣药生蒲黄，九灵脂。生蒲黄味甘平，入脾经。《日华子本草》日“要破血消肿即生使”。炒灵脂苦甘温，归肝经。取《太平惠民和剂局方·卷九》失笑散对经行腹痛有祛瘀止痛之功。正如《木草纲目·卷四十八·寒弓虫》日“炒灵脂，足厥阴肝经药也，气味俱厚，阴中之阴，故入血分。肝主血，此药能治血病，散血和血而止诸痛……失笑散不独治妇人心痛血痛，凡男女老幼一切心腹胁肋少腹痛疝气……俱能奏功。”佐药三棱、莪术、没药。经行腹痛，症瘕积聚多为瘀血阻滞之证，非用破血祛瘀之品不可。三棱苦平，归肝脾经，活血化瘀，偏入血分。莪术归肝脾经，偏入气分。没药味苦性平，以散瘀止痛见长，主治痛经。
使药红藤、败酱草均为清热解毒药。红藤苦平，归大肠经，可加强清热解毒祛瘀止痛的作用；败酱草辛苦微寒，归胃、大肠、肝经。两者同用可治妇女痛经。
上述诸药以归肝脾二经居多，具有益气清热止痛之功。因血瘀是子宫内膜异位症、痛经等的关键，一些盆腔炎与瘀血、血热关系密切，尤其子宫内膜异位症的病理本质为本虚标实，药证相符，故而本发明的中药组合物有较好的疗效，又无西药的生育抑制、免疫抑制、肝功能损害和骨质疏松等副作用。例如，本说明书中用作阳性对照的西药丹那唑虽然是目前公认的临床用药，但其肝功能损害及痤疮等限制了其应用。一些西药价格昂贵，不利于长期使用。而本发明的中药组合物副作用少、价格低廉，故适合于长期使用。
本发明的中药组合物可治疗各种妇科疾病，主要包括子宫内膜异位症、痛经、盆腔炎及盆腔疼痛、非手术指征盆腔肿块和子宫内膜异位症保守性手术后。
本发明的中药组合物可制成口服液、煎膏剂、片剂、胶囊、冲剂等剂型。
根据剂型的不同，本发明的中药组合物可含有各种药用载体、赋形剂及其它添加剂，按中药制剂常规制备方法进行制备。如口服液中可使用水性或非水性赋形剂或它们的组合，并可加有甜味剂、矫味剂、悬浮剂和防腐剂等；片剂中可加有赋形剂、润滑剂和崩解剂等；冲剂中可加有甜味剂和矫味剂等；煎膏剂中可加有甜味剂、矫味剂和防腐剂等。
本发明组合物的用量和疗程可根据剂型、患者的年龄、疾病的种类和程度进行适当调整，但一般为一天口服剂量分2-3次服用，以3个月为一个疗程，可连续使用1-2个疗程或更长时间。
以下用实施例和实验例对本发明进行举例说明，它们旨在阐述本发明的最佳实施方案。本领域技术人员根据本发明的启示，结合本领域的常识所做的各种变更，均落在本申请权利要求的范围内。
通过这些实施例和实验例的阐述，本发明的上述目的和效果也将变得更为明了。
实施例1口服液的制备处方炙芪400克丹参250克三棱200克莪术200克蒲黄300克没药100克红藤350克败酱草350克 炒灵脂200克制法取各饮片加水煎煮三次，合并煎液，过滤，滤液减压浓缩至1∶1，用乙醇沉淀处理二次，第一次溶液含乙醇量为70％，第二次为80％，每次均冷藏放置后过滤。滤液回收乙醇，加蔗糖适量，调整pH值为7.0，添加蒸馏水至1000毫升。
实施例2煎膏剂的制备处方炙芪 5000克败酱草 5000克丹参 3000克三棱2000克生蒲黄 4000克莪术2500克炒灵脂 2500克没药1000克红藤 5000克制法将各药饮片用水煎煮2-3次，每次沸腾2小时，过滤，合并滤液，静置，取上清液，适当浓缩后，加适量蔗糖收膏。
实施例3片剂的制备处方1000片用量炙芪 5000克败酱草 4500克丹参 3000克三棱2500克生蒲黄 4000克莪术2500克炒灵脂 2500克没药1000克红藤 4500克淀粉适量硬脂酸镁 适量制法将各味中药粉碎成粗粉，置罐内加入乙醇10倍量，加热加压提取15小时。收集提取液，回收乙醇至稠膏状，加入淀粉、硬脂酸镁适量，制成颗粒，整粒，混匀，压制成片，包衣。
实施例4胶囊的制备将相当于1000片片剂的生药饮片加水煎煮三次，合并煎液，过滤，滤液减压浓缩至稠膏状，干燥、粉碎，过100目筛，得到均匀细粒，加入淀粉适量混匀，倒入锅内，用70％乙醇间歇喷洒在细粉上，使成小颗粒，50-60℃干燥，分装1000个胶囊。
实施例5冲剂的制备按实施例1的处方，将各药饮片用水煎煮2-3次，每次沸腾2小时，过滤，合并滤液，适当浓缩后加入等量95％乙醇，放置过夜。取倾出液，沉淀用少量95％乙醇洗净，洗液过滤，与倾出液合并，减压蒸发回收乙醇，再继续蒸发浓缩，加适量糖粉，混合均匀，用适量乙醇间歇喷洒，制成颗粒，50-60℃干燥，分装。
试验例一临床药理学研究研究对象研究对象来自岳阳中西医结合医院妇科，龙华医院妇科，嘉定区妇幼保健院，嘉定区中医院，1997年12月至2000年12月的61份病例，其中55例经病理检查证实为内异症。
纳入标准参照1990年中国中西医结合学会妇产科专业委员会第三届学术会议修订的内异症诊断标准及女性不孕症的诊断标准(中西医结合杂志，1991，11(6)376-379)。规定患者半年内未用过丹那唑或其他治疗内异症的激素类药物。
纳入观察病例随机分为中药治疗组(46例)及丹那唑治疗组(15例)。另设正常对照组15例，有正常排卵周期的妇女，年龄20-40岁，平均年龄30.12±1.25岁。1.一般资料例平均不孕合并输卵管年龄 病程 PCOS数年龄年限肌瘤不通中药组 46 20-40 39.32±3.16 4.58±2.05 5.17±1.45 9 3 10丹那唑组 15 20-40 39.52±3.29 5.03±2.37 5.36±1.20 2 1 2两者在各项指标上无明显差异(P＞0.05)，说明两组具有可比性。
2.主要的临床表现及体征中药组(n.％)丹那唑组(n.％)痛 40(86.96％) 12(80.00％)月经不调10(21.74％) 4(26.67％)不孕46(100％) 15(100％)性交痛 16(34.78％) 6(40.00％)肛门坠胀15(32.61％) 5(33.33％)盆腔触痛结节32(69.57％) 11(73.33％)卵巢巧克力囊肿 23(50.00％) 8(53.33％)疗效判定标准参照1990年中国中西医结合学会妇产科专业委员会第三届学术会议修订的盆腔子宫内膜异位症的疗效标准。
1.痊愈(1)症状(包括瘀血证候)全部消失；(2)盆腔包块等局部体征基本消失；(3)不孕症患者在三年内妊娠或生育。
2.显效(1)症状(包括瘀血证候)基本消失；(2)盆腔包块缩小(月经周期的同时期检查对比；B超检查治疗前后同时期的对比)3.有效(1)症状减轻(2)盆腔包块无增大或略缩小(月经周期的同时期检查对比；B超检查治疗前后同时期的对比)(3)停药3个月内症状不加重4.无效(1)主要症状无变化或恶化(2)局部病变有加重趋势方法与疗程中药治疗组采用本发明的中药组合物，由岳阳医院药剂科统一制成煎剂。每毫升含生药2.5g，每次40ml，一日二次。三个月为一疗程。
丹那唑组用丹那唑胶囊(规格100mg/粒，上海华联制药厂生产)，每次口服200mg，一日二次。三个月为一疗程。
观察指标1.临床症状及体征情况2.辩证分型与疗效的情况3.实验室检查①治疗前后血清内分泌指标的测定取增生期(月经周期第7-10天)及分泌期(体温上升后第7天)的外周静脉血3ml，常规分离，取血清待测，采用磁性酶标法，药盒由瑞士sernon公司提供。
②治疗前后外周血CA125，EmAb的测定取外周静脉血，常规分离血清，待测。CA125采用时间分辩荧光免疫法检测，EmAb采用ELISA法检测。
③正常组、内异症组及中药组腹腔液细胞免疫功能的检测于术中取各组患者的腹腔液(明显血液污染者弃去)10ml左右，放入肝素抗凝管内，用PBS洗涤二次，混匀后缓慢加入盛有淋巴细胞分离液的试管中，离心2000r/min，20分钟，吸取单个核细胞层。流式细胞仪检测T淋巴细胞亚群，FACSCalibur流式细胞仪及单抗均为B-D公司产品。
④正常组与内异症组腹腔液前列腺素PGF1α，PGE2的测定取各组患者腹腔液2ml左右，放入消炎痛一肝素管内，在离心后的上清中加入乙酸乙酯提取二次，收集上清，放于冷风处吹干，-20℃保存待测，放免法测定，药盒由苏州医学院提供。
统计方法数量用x±s表示，计量资料用t检验，等级资料用Ridit检验。
结果见表1-7。
1.临床症状与体征的改善表1中药组 丹那唑组治疗前治疗后治疗前治疗后痛经402 121不孕46351510月经失调102 4 3性交痛 162 6 5肛门坠胀152 5 5盆腔触痛结节324 111卵巢巧克力囊肿 234 8 72.临床疗效表2例数 临床痊愈 显效 有效 无效 总有效率中药组461117135 89.13％丹那唑组 155 6 3 1 93.33％中药组与丹那唑组的总有效率分别为89.13％，93.33％，两组间比较无显著性差异。3.辩证分型与临床疗效的关系表3例数 临床痊愈 显效 有效 无效 总有效率气滞血瘀 102 3 3 2 80.00％肾虚血瘀 153 5 5 2 86.87％湿热瘀阻 9 1 2 4 2 77.78％气虚血瘀 125 5 1 1 91.67％4.血清内分泌测定(1)增生期
表4(1)对增生期内分泌的影响正常组(n) 治疗前(n) 中药组(n) 丹那唑组(n)FSH 4.71±2.13(13) 3.73±2.86(16) 5.78±5.08(16) 5.13±1.86(11)LH6.59±5.54(14) 4.86±2.59(16) 6.62±3.12(16) 2.93±1.49(11)E262.79±63.65(13) 126.94±81.46(15) 76.16±33.63(15) 50.84±30.79(10)P 4.74±9.44(12) 5.22±5.12(15) 3.02±5.17(15) 0.49±0.31(10)PRL 334.98±245.43(12) 513.58±454.37(17) 228.46±144.41(17) 176.04±170.57(9)T 0.74±0.81(10) 0.31±0.30(14) 0.31±0.18(11) 0.47±0.10(6)由表4(1)可见，增生期内异症组治疗前E2明显高于正常组(p＝0.03)，有显著性差异，中药组及丹那唑组均使增高的E2下降，与治疗前比较有显著差异(p分别为0.045及0.005)，中药组与丹那唑组比较无明显差异。此外，丹那唑组显著降低血清P的含量，与治疗前比较p＝0.003。内异症组血清PRL较正常组增高，但两组比较无显著性差异，治疗后，中药组及丹那唑组PRL均下降，p值分别为0.028、0.015。
(2)分泌期表4(2)对分泌期内分泌的影响正常组 内异症组 中药组 丹那唑组E2227.54±97.61 468.14±144.60△284.12±258.72 195.55±73.25*P 17.68±6.4110.23±2.55△13.94±5.70*5.706±3.06*△与正常组比较P＜0.05*与内异症组比较p＜0.05由表4(2)可见，分泌期内异症组E2与正常组比较有显著性差异(P＝0.047)，冶疗后丹那唑组E2下降，差异有显著性意义(p＝0.010)；内异症组P较治疗前有显著降低(p＝0.047)，丹那唑组治疗后与正常组、内异症组比较p值有显著性意义(p分别为0.007，0.046)，中药组治疗后血清孕酮含量增加，与治疗前比较p＝0.043，与丹那唑比较p＝0.016，有显著性差异。
5.血清CA125、EmAb的测定中药治疗后CA125有下降，但前后比较差异无显著性意义，中药治疗前EmAb(+)的例数为5例，治疗后3例转阴，因本例例数较少，结果有待于进一步观察。
表5治疗前 治疗后＞35n/ml的例数x±s ＞35的例数x±sCA125112.70±124.78(25) 117.94±144.34EmAb 总例数 阳性例数阴性例数治疗前 10 5 5治疗后 10 2 86.腹腔液T淋巴细胞亚群的测定表6例数 CD3+CD4+CD8+CD4+/CD8+正常组845.65±6.3919.61±5.6425.58±5.46 0.77±0.32内异症组 851.00±17.22 27.35±5.41△20.75±15.45 1.94±0.99△中药 748.71±.21.94 19.36±7.25*25.83±14.37 0.98±0.57*由表6可见，内异症组腹腔液中CD4+较正常组明显升高，两组比较有显著性差异(p＝0.020)，CD4+/CD8+亦较正常组显著升高，两组比较差异有显著性意义(p＝0.017)，中药治疗后CD4+及CD4+/CD8+均显著下降，与治疗前比较有显著性意义(p分别为0.043、0.049)。
7.腹腔液前列腺素PGF1α、PGE2的测定表7PGF1α(n) PGE2正常组4.46±3.81(6) 8.32±2.61(7)内异症组 18.72±12.13△(6) 8.60±1.03(8)△P＜0.05
由表7可见，内异症组腹腔液中前列腺素PGF1α显著升高，与治疗前比较差异有显著性意义(p＝0.046)，PGE2正常组与内异症组比较无显著性差异。
试验例二 本发明的中药组合物对EM的生殖内分泌-免疫-PGs系统的调节采用9周龄清洁级未交配雌性SD大鼠70只，体重200±10g，由中科院上海实验动物中心提供，批号0-03。将70只大鼠随机分为7组，除正常组和假手术组外，其余为模型组、模型中药组、模型丹那唑组、模型中西药结合组和模型预防组，每组各10只大鼠。
参照Vernon，Hahn和Kajkumark的方法(Fertil Strril，1985，44(5)684-693；ibid.，1985，44(3)410-415；Fertil，1990，53(5)921)建立鼠EM模型。取右侧一段子宫15mm左右分取5×5mm各三块，将内膜分别种植于左侧卵巢相对应的腹壁，左卵巢旁开1cm处的系膜，左子宫与输卵管结合部旁开的系膜。剩余内膜进行组织学检查，以证实植入物为子宫内膜。假手术组造模方法基本同EM模型，但不将切除的子宫内膜种植，而在相应部位将脂肪缝合。造模后常规饲养4周后，正常组及假手术组除外，其余各组第二次剖腹，观察种植内膜存活情况。存活标准为有小囊泡形成，并经组织学证实。
所有大鼠常规饲养，自由进食，选择移植后50-70天对生殖功能影响最大的时间給药(Biol Reprod 1999，60954-958)。造模后第六周开始每日上午定时喂药，中药组用胃管灌服中药悬浊液3ml；预防组提前2周灌服中药，中药由岳阳医院药剂科制备(生药含量5g/ml)；西药组灌服丹那唑(上海华联制药厂生产)溶液3ml(10.05mg/ml)；中西药结合组用中药加服丹那唑1/2剂量。连续給药4周。以上各组大鼠阴道涂片检查，于动情期处死前24小时腹腔注射0.5％水解乳蛋白(进口，由上海医药工业研究院赠)1ml，24小时后取腹腔液，然后腹主动脉取血待测。
观察指标及测定方法1.PGs(6-酮-PGF1α，PGE2)采用放射免疫法测定血浆6-酮-PGF1α，PGE2，药盒由苏州医学院提供，批号000106
2.E2，P采用瑞士Sernon公司产品SEROZYME I磁性酶标仪检测。
采用磁性酶标法测定血清E2，P，试剂由瑞士Sernon公司提供批号分别为CHBJ015，001102。
3.T细胞亚群采用FACSCalibur流式细胞仪，B-D亚洲有限公司产品，试剂为Cataloq340499，离心腹腔液沉淀细胞，用PBS洗涤二次后用淋巴细胞分离液提取单个核细胞，加入CD3、CD4、CD8单抗，放置半小时后加红细胞裂解液(Tris-NH4CL)澄清去上清待测。
统计学方法采用t检验结果1.对血浆6-酮-PGF1α，PGE2的影响实验结果表明PGF1α正常组与假手术组无显著差异(p＝0.8332)，而与模型组有显著差异(p＝0.0013)，结合其它检测指标及病理学证实本实验模型可靠。模型组与中药组差异有显著性(p＝0.0183)。
PGE2模型组与中西药结合组差异有显著性(p＝0.0074)。结果见表8。
表8 中药组合物对血浆6-酮-PGF1α，PGE2的影响组别 n 6-酮-PGF1αPGE2(pg/ml)(pg/ml)正常组1016.33±3.30 13.84±4.99假手术组 1015.84±6.00 9.73±4.29模型组1010.86±2.75 ^^8.68±2.87模型中药组1014.92±3.75*10.19±2.70模型丹那唑组 109.87±3.55 8.53±4.02模型中西药结合组 1010.27±3.26 5.10±2.01**模型预防组1013.20±3.53 8.38±3.91注与正常组比较，^^p＜0.01，与模型组比较，*p＜0.05，**p＜0.01
2.对血清E2、P的影响P正常组与模型组有显著差异(P＝0.0463)，与其它各组均无显著差异。与模型组比较，中药组P升高(P＝0.0450)，丹那唑组降低(P＝0.0015)。E2模型组与各组比较差异均无显著性意义。见表9。
表9 中药组合物对血清E2、P的影响组别 nE2(pg/ml) P(ng/ml)正常组 812.51±5.6418.88±5.96假手术组 810.77±4.8018.10±7.94模型组 813.89±9.1613.94±3.02模型中药组 813.54±8.7818.13±3.52*模型丹那唑组 812.46±9.707.96±3.24**模型中西药结合组 812.30±5.3112.99±2.60模型预防组 814.02±5.3713.09±7.42注与正常组比较，^p＜0.05，与模型组比较，*p＜0.05，**p＜0.01。
3.对腹腔液中T细胞亚群的影响CD4+正常组明显高于模型组(p＝0.0010)，差异有显著性意义。其余各组与模型组比较均有明显差异(见表3)。CD8+各组间差异均无显著性意义。CD4+/CD8+正常组与模型组、模型组与中药组和中西药结合组比较，CD4+/CD8+比值降低，其差异有显著性意义。见表10。
表10 中药组合物对腹腔液中T细胞亚群的影响组别 n CD4+(％) CD8+(％) CD4+/CD8+正常组8 55.53±7.74 37.43±4.391.49±0.17假手术组 8 62.94±8.30* 39.95±7.271.62±0.29模型组8 70.47±2.36^^41.20±5.051.82±0.19^^模型中药组8 59.71±11.84*40.65±5.231.48±0.33*模型丹那唑组 8 59.88±5.06**36.39±3.801.66±0.20模型中西药结合组 8 62.34±1.75**39.35±3.621.58±0.09*模型预防组8 59.58±5.33**35.00±6.431.78±0.45注与正常组比较，^p＜0.05，^^p＜0.01与模型组比较，*p＜0.05，**p＜0.01。
权利要求
1.一种妇科中药组合物，包含炙芪30-60克、丹参20-35克、生蒲黄24-40克、五灵脂15-25克、没药6-10克、三棱15-25克、莪术15-25克、红藤30-50克、败酱草30-50克，按生药量计。
2.如权利要求1所述的妇科中药组合物，所述中药组合物为口服液。
3.如权利要求1所述的妇科中药组合物，所述中药组合物为煎膏剂。
4.如权利要求1所述的妇科中药组合物，所述中药组合物为片剂。
5.如权利要求1所述的妇科中药组合物，所述中药组合物为胶囊。
6.如权利要求1所述的妇科中药组合物，所述中药组合物为冲剂。
7.如权利要求1-6之一所述的妇科中药组合物，其中还包含药学上可接受的赋形剂。
全文摘要
一种妇科中药组合物,包含:炙芪30－60克、丹参20－35克、生蒲黄24－40克、五灵脂15－25克、没药6－10克、三棱15－25克、莪术15－25克、红藤30－50克、败酱草30－50克(按生药量计)。本发明的中药组合物对包括EM不孕症在内的各种妇科疾病有较好的疗效,又无西药的生育抑制、免疫抑制、肝功能损害和骨质疏松等副作用,而且其价格低廉,适合于长期使用。
文档编号A61K35/24GK1368371SQ01105299
公开日2002年9月11日 申请日期2001年2月6日 优先权日2001年2月6日
发明者周俊, 王采文, 陈健 申请人:周俊