新的驱虫药组合物的制作方法

专利名称：：新的驱虫药组合物的制作方法
背景技术：
：发明领域本发明一般说来涉及新的驱虫(anthelmintic)药组合物，且更具体地说，组合物包含作为活性组分的至少一种大环内酯类成员和至少一种螺二氧杂吲哚(spirodioxepinoindoles)类成员。2.技术说明控制人类和动物群的寄生虫感染一直是一项重要的全球性的任务。致病生物可以被分类为线虫纲、绦虫纲和吸虫纲或原生动物门的内寄生生物，或节肢动物门的外寄生生物。前者包括胃，肠道，淋巴系统，组织，肝脏，肺，心脏和脑的传染。实例包括旋毛虫病，淋巴丝虫病，盘尾丝虫病，血吸虫病，利什曼病，锥虫病，贾第鞭毛虫病，球虫病和疟疾。后者外寄生虫包括虱，蜱，螨，螯蝇(bitingflies)，跳蚤和蚊子。这些生物经常作为体内寄生虫对人类或动物寄主传播的媒介和中间宿主。虽然某些蠕虫病可以用已知的药物治疗，但不断形成的耐受性要求进一步寻找具有改进的效果的下一代驱肠虫药。对于外寄生虫例如跳蚤，蜱，螯蝇等等的控制，长期以来被认为是人类和动物健康领域的一个重要的方面。传统的疗法是局部地应用，例如著名的牛的药浴，而实际上这种疗法至今仍然被广泛的使用。然而，更现代的研究已经针对可以对动物口服给药或胃肠外给药的化合物，当外寄生虫摄取了被治疗动物的血液时，这些化合物将通过毒死单独的寄生虫来控制外寄生虫的种群。对于体内寄生虫特别是肠内寄生虫的控制，也被认为是人类和动物健康领域的一个重要的方面。尽管许多杀外寄生虫药和杀内寄生虫药处于使用中，但这些药存在许多问题，包括有限的活性谱，需要重复治疗，以及在许多情况下寄生虫产生的抗药性。因此新的杀内和外寄生虫药的研制必须确保对各种各样的寄生虫的长期安全有效的治疗。密比霉素(milbemycins)和阿佛菌素(avermectins)是大环内酯类驱虫剂和杀虫剂，已经由微生物的培养制备出，并特别地在GB-A-1,390,336，《抗生素杂志》(J.Antibiotics)29(3)，76-14到76-16以及29(6)，76-35到76-42，GB-A-2170499，EP-A-0073660和EP-A-0204421中描述。其它驱虫活性的密比霉素和阿佛菌素在GB-A-2176180，EP-A-0212867，EP-A-0237339，EP-A-0241146，EP-A-0214731，EP-A-0194125，EP-A-0170,006，和U.S.Pat.No.4,285,963中加以描述。在U.S.Pat.No.4,199,569中描述了伊维菌素(Ivermectin)。阿佛菌素(avermectins)是一系列由链霉菌属(Streptomycesavermitilis)及其它微生物制备的或通过合成或半合成的方法制备的密切地相关的化合物。阿佛菌素(C-076)系列的成员包括五环的16-元内酯的其它衍生物，主要的组分为A1a，A2a，B1a，B2a，次要的组分为A1b，A2b，B1b，B2b，所有这些在某种程度上共同具有抗寄生虫剂和杀螨剂的活性。伊维菌素已经上市，用于治疗动物中的各种蠕虫肠内寄生虫和犬恶丝虫以及人类中的盘尾丝虫病(河盘尾丝虫)。阿佛菌素的广谱活性使它们成为治疗各种内和外寄生虫的有吸引力的候选药。对大环内酯例如伊维菌素的驱虫药活性的抗性现已在羊的毛圆(trichostrongyloid)寄生虫，特别是人类捻转血矛线虫(Haemonchuscontortus)中盛行(见ConderGA和CampbellWC，《寄生虫学进展》(AdvancesinParasitology)，第35卷，第1-84页，1995；SangsterNC，《国际寄生虫学杂志》(InternationalJournalforParasitology)，第29卷，第115-124页，1999)。目前还没有选择性的减少在使用化学治疗的寄生虫种群中的驱虫药抗性等位基因的发生频度的有效的方法。娄格法特菌素为已知的化合物，见《化学学会·化学通信杂志》(JournaloftheChemicalSocietyChemicalCommunications)，601-602(1980)记载了娄格法特菌素A，《四面体通信》(TetrahedronLetters)，22，1977-1980(1981)记载了娄格法特菌素B和C。这些化合物是娄地干酪青霉(Penicilliumroqueforti)的真菌代谢物。娄格法特菌素在结构上与帕拉酰胺菌素相关，帕拉酰胺菌素也是已知的化合物。帕拉酰胺菌素在《四面体通信》，22，135-136(1981)中和《抗生素杂志》(JournalofAntibiotics)，44，492-497(1991)中公开。美国专利U.S.4,866,060和4,923,867中公开了娄格法特菌素A，B，和C以及它们的某些衍生物在治疗和预防动物中的寄生虫病的用途。W092/22555(1992年12月23日公开)一般性地描述了一种娄格法特菌素或帕拉酰胺菌素衍生物(即在位置14用甲基或甲基和羟基部分取代的式(III)化合物)。W091/09961(1991年7月11日公开)公开了各种娄格法特菌素和帕拉酰胺菌素衍生物，以及它们的12a-N-氧化物。WO92/22555(1992年12月23日公开)一般地公开了14.α-羟基娄格法特菌素化合物以及14-羟基-14-甲基娄格法特菌素化合物用于制备抗寄生虫药的方法。美国专利US5,750,695和5,703,078中描述了2-去氧帕拉酰胺菌素和娄格法特菌素衍生物。近期的出版物表明对大环内酯例如伊维菌素具有抗药性的一些毛圆寄生虫的各种品系对螺二氧杂吲哚类例如帕拉酰胺菌素具有提高的敏感性(见GillJH和LaceyE，《国际抗寄生虫学杂志》(InternationalJournalforParasitology)，第28卷，第863-877页，1998)。这种提高的敏感性是已经在田间产生抗性的品系的特征，与在实验室中实现选种的那些品系相反。此外，具有对帕拉酰胺菌素提高的敏感性的伊维菌素抗性株的特征仅在于幼虫期(Gill和Lacey，同上)。然而，幼虫期一般不是化学疗法的对象，而这些寄生虫的成虫期对组合物的敏感性是未知的。众所周知许多化合物的效力和活性对于毛圆寄生虫的幼虫和成虫期是不同的。由此，药物或药物组合物对于毛圆寄生虫的幼虫期的活性不能用于预测对成虫期的活性，特别是在宿主动物中的活性。尽管有上述教导，本领域仍然需要用化学添加剂来特定的减少等位基因编码的大环内酯抗药性蛋白质在毛圆一二群的成虫期的发生频度，由此保持和恢复大环内酯用于毛圆的控制。本发明的概述根据本发明，提供了一种新的物质组合物，该组合物可以特异性的减少在毛圆种群中编码大环内酯抗药性蛋白质的等位基因的发生频度，由此保持和恢复大环内酯用于毛圆的控制。该组合物包含作为活性组分的至少一种大环内酯类成员和至少一种螺二氧杂吲哚类成员。本发明的一个首先的实施方案提供了一种驱虫药组合物，包括(a)一或多种选自大环内酯类的活性成分；和(b)一或多种选自螺二氧杂吲哚类的活性成分；以及，可选地，一种药学有效的载体。在特别优选的实施方案中，来源于组分(a)的活性组分是伊维菌素，莫昔菌素(moxidectin)，多拉菌素(doramectin)，里诺菌素(eprinomectin)，塞拉菌素(selamectin)或密比霉素肟(milbemycinoxime)；而来源于组分(b)的活性组分是帕拉酰胺菌素(paraherquamide)，2-去氧帕拉酰胺菌素(parapherquamide)，娄格法特菌素(marcfortine)或14-羟基娄格法特菌素(marcfortine)。本发明的另一个实施方案包括一种用于治疗或预防哺乳动物、植物或农作物中的寄生虫病害的方法，该方法包括给予哺乳动物、植物或作物有效量的上述组合物的步骤。在优选的实施方案中，哺乳动物为食用动物，耕用动物或宠物动物。本发明的另外的实施方案包括上述组合物在制备用于治疗或预防哺乳动物中的寄生虫病的药物中的用途。本发明的又一个实施方案包括上述组合物作为药物的用途。本发明的最后一个实施方案包括一种用于在毛圆线虫的种群中减少抗大环内酯的个体的发生频度的方法，该方法包括用有效量的上述组合物治疗这种种群的步骤。本发明的一个目的是提供可以广泛地用于预防典型地耐大环内酯的寄生虫的新的驱虫药组合物。本发明的另一个目的是提供一种通过使用新的组合物用于预防或治疗哺乳动物中的寄生虫病的方法。本发明的另一个目的是提供一种使用新的组合物制备药物的方法。这些及其它目的，对本领域技术人员参照优选实施方案的详细说明将是显而易见的。优选实施方案的详细说明在优选实施方案的描述中，为清楚起见将使用某些术语。这样的术语意图包括所列举的实施方案，以及所有以类似的方式操作用于类似的目的以获得类似的结果的技术等同物。本发明针对的是预防和治疗在宿主动物上的寄生虫侵袭，并提供一种用于控制寄生生物的新的手段。特别地，本发明提供了一种通过给予新的驱虫药组合物控制寄生虫的方法，所述驱虫药物组合物包括(a)一或多种选自大环内酯类的活性成分；和(b)一或多种选自螺二氧杂吲哚类的活性成分。第一类化合物是大环内酯。这些材料是本领域已知的，且已经作为驱虫剂在商业上获得巨大的成功。这样的材料的实例公开在GB-A-2176180，EP-A-0212867，EP-A-0237339，EP-A-0241146，EP-A-0214731，EP-A-0194125，EP-A-0170,006，美国专利US4,285,963，4,199,569和5,637,703中。为得到公开充分所需的程度，现将这些文献清楚地引用作为参考。第一类化合物中优选的组类为阿佛菌素。在此组类中，最优选的化合物是伊维菌素，其由MerckandCo.公司以下述名称商业出售CARDOMEC，EQVALAN，HEARTGARD30，IVOMEC，IVOMEC-F，MECTIZAN，STROMECTOL或ZIMECTERIN。人们普遍认为阿佛菌素的生物作用与在所起作用的生物中特定的谷氨酸-控制的氯离子通道体系的破坏有关。第二类密切相关的化合物是密比霉素。区分阿佛菌素和密比霉素的主要差别是在阿佛菌素大环内酯的C-13位置存在二糖(齐墩果糖基-齐墩果糖)单元，而在密比霉素的螺缩酮部分的C-22处存在酰氧基或羟基。阿佛菌素或密比霉素这类化合物的具体实例包括伊维菌素，莫昔菌素，多拉菌素，里诺菌素，塞拉菌素或密比霉素肟，特别优选伊维菌素。在实践中，大环内酯化合物的用药量在0.001到10毫克每千克动物体重的范围，将这样的总剂量一次给予，或在一个相对短的时期例如1-5天以分开的剂量给予。通过以单一剂量按照约0.025到0.5毫克每千克体重给药可在动物中得到极好的寄生虫控制。根据需要可给予重复治疗以防治再传染，而重复治疗取决于寄生虫的种类和所使用的管理技术。对动物给药的技术是兽医领域的技术人员已知的。构成本发明组合物一部分的第二类化合物是螺二氧杂吲哚类。这些化合物在下面的出版物中进行了更详细的讨论U.S.Pat.4,866,060，4,923,867，5,750,695，5,703,078，WO92/22555和WO91/09961。为得到充分公开所需的程度，可将这些文献清楚地作为参考文献引入。特别地，第二类化合物的优选化合物是娄格法特菌素或者帕拉酰胺菌素，或它们的衍生物。优选的具体化合物包括，但不局限于帕拉酰胺菌素，2-去氧帕拉酰胺菌素，娄格法特菌素，14-羟基娄格法特菌素或14-羟基，15-甲基娄格法特菌素。特别优选的是2-去氧帕拉酰胺菌素。该分子的结构见美国专利U.S.5,750,695的式XXX，其中n＝1，且其合成在此专利的实施例37中描述。另外，该发明明显地想覆盖来自娄格法特菌素A，B和C的化合物和衍生物。在实践中，螺二氧杂吲哚类化合物的用药量在0.05到20毫克每千克动物体重的范围，将这样的总剂量一次给予，或在一个相对短的时期例如1-5天以分开的剂量给予。通过以单一剂量按照约0.1到10.0毫克每千克体重给药可在动物中得到极好的寄生虫控制。根据需要可给予重复治疗以防治再传染，而重复治疗取决于寄生虫的种类和所使用的管理技术。对动物给药的技术是兽医领域的技术人员已知的。为在动物中用作杀寄生虫剂，本发明的组合物可以口服或通过注射内部给药，或以兽用顿服药液或洗发剂局部地给药。这些组合物可以以单元剂型例如胶囊剂，丸剂或片剂口服给药。兽用顿服药通常是活性组分的溶液，悬浮液或分散体，通常与助悬剂例如膨润土和润湿剂等赋形剂结合使用。通常兽用顿服药也包含消泡剂。兽用顿服药制剂通常包含约0.01到10％按重量计算的每种活性化合物。优选兽用顿服药制剂可以包含0.05到5.0％按重量计算的每种活性化合物。胶囊和丸剂包含与载体例如淀粉，滑石粉，硬脂酸镁或磷酸二钙混合的活性成分。当本发明的组合物要求以干燥的固体单元剂型给药时，通常使用包含所需要量的活性化合物的胶囊，丸剂或片剂。这些剂型是通过将活性组分与适宜的磨碎的稀释剂，填料，崩解剂和/或粘合剂例如淀粉，乳糖，滑石粉，硬脂酸镁，植物树胶等紧密的和均匀地混合制备的。这样的单元剂量制剂可以相对于它们的总重量而大大不同，杀寄生虫剂的含量取决于如下因素例如所治疗的宿主动物的种类，严重程度，和传染的类型以及宿主的体重。当活性组合物是借助于动物性饲料给药时，将其良好地分散在饲料中，或用作敷料或以丸剂的形式加入到加工的饲料中，并可选地单独喂料。做为选择，本发明的抗寄生虫剂组合物可以对动物胃肠外给药，例如，通过瘤胃内注射，肌肉内注射，气管内注射，或皮下注射，在给药中将活性成分溶解或分散在液体载体中。对于肠胃外给药，将活性材料与可接受的载体，优选植物油例如花生油，棉子油等等适当地混合。其它肠胃外载体可使用例如solketal，丙二醇，甘油甲缩醛的有机制剂，也可使用水性肠胃外制剂，经常以各种比例结合使用。还有一种载体，可以选自N-甲基吡咯烷酮或2-吡咯烷酮以及这两者的混合物。该制剂在美国专利U.S.5,773,442中进行了更详细的描述。为得到充分公开所需的程度，可将此专利清楚地作为参考文献引入。将活性化合物或化合物溶解或悬浮在用于给药的肠胃外制剂中；这样的制剂通常包含0.005到5％按重量计算的每种活性化合物。在特别优选的实施方案中，载体包含丙二醇(1-99重量百分数的载体)和甘油甲缩醛(99-1重量百分数的载体)，相对量是60％丙二醇和40％甘油甲缩醛。本发明组合物也可以有效用于另一种方法，其中将如上定义的相同的活性剂用作“喂养杀幼虫剂”。在此方法中，将化合物给予脊椎动物，特别是温血动物，以便抑制生活在动物的排泄物中寄生物。这样的生物是典型地以卵或幼虫期存在的昆虫种类。本发明的组合物主要地作为用于治疗和/或预防在所有的哺乳动物中的蠕虫病的杀寄生虫剂，而优选用在食用动物和宠物例如牛，绵羊，鹿，马，狗，猫，山羊，猪和家禽中。它们也可有效用于预防和治疗这些动物通过外寄生虫例如蜱，螨，虱，跳蚤等的寄生物传染。它们也可有效用于治疗人类的寄生物传染。在治疗这样的传染中，本发明的组合物可以单独地使用，或彼此协同使用，或与其它无关的杀寄生虫剂一起使用。本发明的组合物的确切的给药剂量和次数取决于许多因素，包括(但不局限于)所要治疗的特定的病症的严重程度，特定的患者(人类或动物)的年龄，体重，和一般的身体状况，及患者所服用的其它药物。这些因素是为本领域技术人员所熟知的，而确切的给药剂量和频率可以通过测定患者的血液中的本发明组合物的浓度和/或患者对所给予治疗的特定的病症的响应而更准确地确定。本发明组合物的活性组分可以以相同的物理形式给药，或根据上述描述的剂量和上述描述的递送载体伴随给药。每种活性组分的剂量可以单独地测定，且可以以单一合并的剂量给予或单独地给予。它们可以同时或在不同的时期给予，只要两种活性物在24小时的期间内同时在患者体内存在即可。伴随的或并行的给药是指患者在给予一种活性物约5分钟内给子另一种活性物。因为给药的目的是为了迅速减轻患者的症状，因此，在大多数情况下当开始治疗时，应当对患者以两种活性物在比较接近的时间内给药，典型的为伴随的给药；此后，每种活性物的给药时间可能是不重要的。本发明的组合物也可以用来消灭使在田间或在储藏中的作物致病的农业害虫。本发明的组合物可以以例如喷雾剂，粉剂，乳剂等等的形式施用到生长的作物或收获的作物上。用这样的方式施用本发明组合物的技术是农业领域的技术人员所熟知的。相应地，能够看出本发明方法可以用于防治宽范围的寄生生物。另外，应注意到在有寄生物传染的动物中可通过消灭存在的寄生生物，和/或在易受寄生生物感染的动物中通过预防寄生物的侵袭使这些动物获得保护。由此可见，保护包括为了消灭已经存在的传染的治疗以及对于将来要发生的侵染的预防。代表性的寄生生物包括下列扁蠕虫吸虫纲例如Clonorchis棘口吸虫属肝片吸虫(肝吸虫)大片吸虫巨大拟片吸虫姜片虫后殖吸虫属并殖吸虫属血吸虫属线虫钩口属血管圆线虫属Anisakis阿斯卡里(Ascaris)布鲁属(Brugia)仰口属(Bunostomum)古柏线虫(Cooperia)CyathostomumCylicocyclus网尾属(肺蠕虫)双板线虫属恶丝虫属(犬恶丝虫)龙线属ElaeophoraGaigeria球头属(Globocephalusurosubulatus)血矛线虫属后圆线虫属(肺蠕虫)Muellerius(肺蠕虫)美洲钩虫(Necatoramericanus)细颈线虫属(Nematodirus)结节线虫属(Oesophagostomum)盘尾属(Onchocerca)胃线虫属(Ostertagia)副蛔虫属(Parascaris)原圆线虫属(Protostrongylus)(肺蠕虫)狗尾草属(Setaria)冠丝虫病(Stephanofilaria)比翼属(Syngamus)Teladorsagia弓蛔线虫属(Toxascaris)弓蛔虫属(Toxocara)毛线虫属(Trichinella)毛圆线虫属(Trichostrongylus)狭头刺口钩虫(Uncinariastenocephala)班氏吴策线虫(Wuchereriabancrofti)节肢动物门甲壳纲鲺鱼虱蛛形纲美洲花蜱(单星蜱)斑点花蜱(海湾花蜱)波斯锐缘蜱(波斯隐喙蜱)微小牛蜱(具环方头蜱)牛蠕形螨(牛毛囊蠕形螨)犬蠕形螨(狗蠕形螨)安氏革蜱(蜱热蜱)变异革蜱(美洲犬蜱)鸡皮刺螨(Dermanyssusgallinae)(鸡皮刺螨)(chickenmite)蓖子硬蜱(Ixodesricinus)(普通羊虱)(commonsheeptick)鸡膝螨(Knemidokoptesgallinae)(deplumming螨)Knemidokoptesmutans(鳞腿螨)残喙蜱属(Otobiusmegnini)(耳蜱)马痒螨(Psoroptesequi)(马痒螨)(scabmite)羊痒螨(Psoroptesovis)(疥螨)(scabmite)血红扇头蜱(Rhipicephalussanguineus)(血红扇头蜱)(browndogtick)疥螨(Sarcoptesscabiei)(畜痒螨)(mangemite)昆虫纲Aedes(蚊子)(mosquito)疟蚊属(蚊子)(mosquito)库蚊属(蚊子)(mosquito)脉毛蚊属(蚊子)(mosquito)Bovicolabovis(牛虱)(cattlebitinglouse)嗜人锥蝇(Callitrogahominivorax)(丽蝇)(blowfly)斑虻属(中室斑虻)(中室斑虻)温带臭虫(Cimexlectularius)(床臭虫)(bedbug)Ctenocephaliscanis(犬蚤)(dogflea)Ctenocephalisfells(猫蚤)(catflea)库蠓属(midges，sandflies，punkies，或no-see-ums)(蚋，白蛉，蠓或蠓)绵羊毛虱(Damaliniaovis)(羊羽虱)(sheepbitinglouse)Dermaobiaspp.(皮蝇)潜蚤属(跳蚤)赤尾胃蝇(赤尾胃蝇)(鼻热蝇)(nosehotfly)肠胃蝇(Gasterophilusintestinalis)(普通马热蝇)(commonhorsehotfly)鼻胃蝇(鼻胃蝇)(下颌蝇)(chinfly)舌蝇属(采采蝇)(tsetsefly)扰血蝇(Haematobiairritans)(黑角蝇(hornfly)，水牛蝇(buffalofly))驴血虱(Haematopinusasini)(驴虱)(horsesuckinglouse)阔胸血虱(Haematopinuseurysternus)(短鼻牛虱)(shortnosedcattlelouse)血虱属(Haematopinusovilius)(体虱)(bodylouse)猪血虱(猪血虱)(猪虱)(hoglouse)Hydrotaeairritans(头蝇)(headfly)牛皮蝇(Hypodermabovis)(皮蝇)(bombfly)纹皮蝇(Hypodermalineatum)(纹皮蝇)(heelfly)绵羊颚虱(Linognathusovillus)(体虱)(bodylouse)足颚虱(Linognathuspedalis)(足虱)(footlouse)牛颚虱(Linognathusvituli)(长鼻牛虱)(longnosedcattlelouse)绿蝇属(嗜肉蝇)(maggotfly)羊虱蝇(Melophagusovinus)(绵羊虱蝇)(sheepked)羊鼻蝇(Oestrusovis)(鼻热蝇)(nosehotfly)伏蝇(Phormiaregina)(丽蝇)(blowfly)鳞蚊属猪蝽(Reduviidbugs)(猎蝽)(assassinbug)蚋属(黑蝇)(blackfly)具毛管虱(Solenopotescapillatus)(小蓝牛虱)(littlebluecattlelouse)厩螫蝇(Stomoxyscalcitrans)(厩蝇)(stablefly)虻虫(马蝇)(horsefly)生活在排泄物中的寄生生物一般是卵和昆虫的幼虫期例如家蝇(Muscadomestica)(家蝇)(housefly)秋家蝇(Muscaautumnalis)(秋家蝇)(facefly)黑角蝇(黑角蝇(hornfly)，水牛蝇(buffalofly)及其它)。不希望被束缚在任何具体的科学学说上，据信帕拉酰胺菌素/娄格法特菌素衍生物与大环内酯驱虫药的结合能够特异性地减少在毛圆种群中编码抗性蛋白质的等位基因的发生频度，由此保持和恢复大环内酯用于毛圆的控制。帕拉酰胺菌素/娄格法特菌素类驱虫剂对于大环内酯抗性的线虫的提高的效力将可以选择性的除去所述的来源于寄生虫种群的抗药性线虫。还相信除了上述的组合，其它不相同的驱肠虫药的组合未必可提供所需的减少。本发明将以下列非限制性的实施例进行更详细的描述。实施例1.将1到20份伊维菌素和0.5到90份2-去氧帕拉酰胺菌素溶于600份丙二醇和400份甘油(甲缩醛)。将此组合物对动物给药以治疗和/或预防寄生虫病。做为选择，伊维菌素和2-去氧帕拉酰胺菌素活性物可以分别地溶于独立的载体，然后将每种载体施用于要治疗的动物。在已经对本发明详细地描述和参照优选的实施方案后，很显然在没有背离权利要求的范围的情况下进行修改和改变都是可行的。权利要求1.一种驱虫药组合物包括(a)一或多种选自大环内酯类的活性成分；和(b)一或多种选自螺二氧杂吲哚类的活性成分。2.根据权利要求1的组合物进一步包括一种药学有效的载体。3.根据权利要求2的组合物，其中所述活性的组分(a)是阿佛菌素或密比霉素类的化合物。4.根据权利要求3的组合物，其中所述活性的组分(a)选自伊维菌素，莫昔菌素，多拉菌素，里诺菌素，塞拉菌素和密比霉素肟以及它们的混合物。5.根据权利要求4的组合物，其中所述活性的组分(a)是伊维菌素。6.根据权利要求1的组合物，其中所述活性的组分(b)是娄格法特菌素或帕拉酰胺菌素类的化合物或它们的衍生物。7.根据权利要求6的组合物，其中所述活性的组分(b)选自帕拉酰胺菌素，2-去氧帕拉酰胺菌素，娄格法特菌素和14-羟基娄格法特菌素，14-羟基，15-甲基娄格法特菌素以及它们的混合物。8.根据权利要求7的组合物，其中所述活性的组分(b)是2-去氧帕拉酰胺菌素或帕拉酰胺菌素。9.根据权利要求1的组合物，其中组分(a)和组分(b)存在于相同的递送载体中。10.根据权利要求1的组合物，其中组分(a)和组分(b)存在于不同的递送载体中。11.一种基本上由伊维菌素，2-去氧帕拉酰胺菌素或帕拉酰胺菌素和药学有效的载体组成的驱虫药组合物。12.一种用于治疗或预防哺乳动物中的寄生虫病的方法，该方法包括给予哺乳动物有效量的组合物的步骤，其中组合物包括(a)一或多种选自大环内酯类的活性成分；和(b)一或多种选自螺二氧杂吲哚类的活性组分；以及药学有效的载体。13.根据权利要求12的方法，其中所述哺乳动物选自人，牛，绵羊，马，鹿，狗，猫，山羊，猪，和家禽。14.根据权利要求12的方法，其中所述给药方法是经口，注射或局部给药。15.根据权利要求12的方法，其中给药量为每千克哺乳动物约0.001到约10毫克的组分(a)的活性物和约0.05到约20毫克组分(b)的活性物。16.根据权利要求15的方法，其中所述活性的组分(a)选自伊维菌素，莫昔菌素，多拉菌素，里诺菌素，塞拉菌素和密比霉素肟以及它们的混合物；且其中所述活性的组分(b)选自帕拉酰胺菌素，2-去氧帕拉酰胺菌素，娄格法特菌素，14-羟基娄格法特菌素，和14-羟基，15-甲基娄格法特菌素以及它们的混合物。17.根据权利要求12的方法，其中组分(a)和组分(b)存在于相同的递送载体中。18.根据权利要求12的方法，其中组分(a)和组分(b)存在于不同的递送载体中。19.一种用于治疗或预防在植物或农作物中的寄生虫病害的方法，该方法包括给予植物或农作物有效量的组合物的步骤，其中组合物包括(a)一或多种选自大环内酯类的活性成分；和(b)一或多种选自螺二氧杂吲哚类的活性成分；以及药学有效的载体。20.权利要求1-11的组合物用于医学治疗。21.权利要求20的组合物，其中治疗是寄生虫病的治疗或预防。22.权利要求1-11的组合物在制备用于治疗或预防哺乳动物中的寄生虫病的药剂中的用途。23.一种用于在毛圆线虫的种群中减少大环内酯抗性的个体的发生频度的方法，该方法包括用有效量的组合物处理这种种群的步骤，其中组合物包括(a)一或多种选自大环内酯类的活性成分；和(b)一或多种选自螺二氧杂吲哚类的活性成分；以及药学有效的载体。全文摘要本发明提供了一种驱虫药组合物，包括(a)一或多种选自大环内酯类的活性成分；和(b)一或多种选自螺二氧杂吲哚类的活性成分。该组合物可用于治疗或预防寄生虫疾病。文档编号A61K31/495GK1411337SQ01806121公开日2003年4月16日申请日期2001年4月6日优先权日2000年4月7日发明者T·G·格拉瑞申请人:法玛西雅厄普约翰美国公司