专利名称：1,5－苯并硫氮杂及其它们作为促血清脂质降低剂的用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及苯并硫氮杂(benzothiazepines)衍生物，或其药学上可接受的盐，溶剂化物，这样的盐的溶剂化物和前体药物。这些苯并硫氮杂具有回肠胆汁酸转运(IBAT)抑制活性，因此在与高脂血症有关的疾病状态的治疗中具有价值，可用于温血动物，如人的治疗方法中。本发明也涉及制造上述苯并硫氮杂衍生物的方法，包含它们的药物组合物以及它们在制造抑制温血动物，如人中的IBAT的药物中的用途。
众所周知，高脂血症与总胆固醇浓度的增加有关，而低密度脂蛋白胆固醇为心血管动脉粥样硬化疾病的主要危险因素(例如“CoronaryHeart DiseaseReducing the Risk；a Worldwide View”AssmanG.，Carmena R.Cullen P.等人；Circulation 1999，100，1930-1938以及“Diabetes and Cardiovascular DiseaseA Statement forHealthcare Professionals from the American HeartAssociation”Grundy S，Benjamin I.，Burke G.，等人；Circulation，1999，100，1134-46)。现已发现阻碍肠道内腔胆汁酸的循环可以降低胆固醇的水平。在前建立的减少胆固醇浓度的治疗涉及，例如，用HMG-CoA还原酶抑制剂，优选抑制素如simvastatin和fluvastatin的治疗，或用胆汁酸结合剂，如树脂的治疗。经常使用的胆汁酸结合剂是例如消胆胺和cholestipol。一种最近提出的治疗计划(“Bile Acidsand Lipoprotein Metabolisma Renaissance for Bile Acids inthe Post Statin Era”Angelin B，Eriksson M，Rudling M；CurrentOpinion on Lipidology，1999，10，269-74)涉及使用具有IBAT抑制效果的物质的治疗。
胆汁酸从胃肠道的再吸收为正常的生理过程，主要通过IBAT机制在回肠发生。IBAT抑制剂可被用于治疗高胆固醇血症(参见“Interaction of bile acids and cholesterol with nonsystemicagents having hypocholesterolaemic properties”，Biochemicaet Biophysica Acta，1210(1994)255-287)。因此，具有这样的IBAT抑制活性的合适的化合物也可用于高脂血症的治疗。具有这样的IBAT抑制活性的取代的苯并硫氮杂已经被描述，例如参见WO93/16055，WO 94/18183，WO 94/18184，WO 96/05188，WO 96/08484，WO 96/16051，WO 97/33882，WO 98/38182，WO 99/35135，WO98/40375和EP 0 864 582中描述的促血清脂质降低的苯并硫氮杂化合物。
本发明基于发现某些苯并硫氮杂化合物可以意外地抑制IBAT而且它们的特征使得它们特别适于作为药物。这样的性质预期在与高脂血症有关的疾病的治疗中具有价值。
因此，本发明提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐，溶剂化物，上述盐的溶剂化物或前药 其中R1和R2独立地选自C1-6烷基；R4和R5之一为式(IA)基团 R3和R6以及另一个R4和R5独立地选自氢，卤素，硝基，氰基，羟基，氨基，羧基，氨基甲酰基，巯基，氨磺酰，C1-4烷基，C2-4链烯基，C2-4炔基，C1-4烷氧基，C1-4烷酰基，C1-4烷酰氧基，N-(C1-4烷基)氨基，N，N-(C1-4烷基)2氨基，C1-4烷酰氨基，N-(C1-4烷基)氨基甲酰基，N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基，其中a为0到2的C1-4烷基S(O)a，C1-4烷氧羰基，N-(C1-4烷基)氨磺酰和N，N-(C1-4烷基)2氨磺酰；其中R3和R6以及另一个R4和R5在碳上可以任选地被一个或多个R14取代；R7为羧基，磺基，亚磺基，膦酰基，-P(O)(ORa)(ORb)，P(O)(OH)(ORa)，-P(O)(OH)(Ra)或P(O)(ORa)(Rb)，其中Ra和Rb独立地选自C1-6烷基；或R7为式(IB)基团 R8和R9独立地为氢，C1-4烷基或饱和环基，或R8和R9一起形成C2-6亚烷基；其中R8和R9或R8和R9一起在碳上可以独立地被一个或多个选自R15的取代基任选地取代；以及如果上述饱和环基包含-NH-基团，其氮可以任选地由一个或多个R20取代；R10为氢或C1-4烷基；其中R10在碳上任选地被一个或多个选自R14的取代基取代；R11为氢，C1-4烷基，碳环基或杂环基；其中R11在碳上任选地被一个或多个选自R16的取代基取代；以及如果上述的杂环基包含-NH-基团，其氮可以任选地由一个或多个R21取代；R12为氢，C1-4烷基，碳环基或杂环基；其中R12在碳上任选地被一个或多个选自R17的取代基取代；以及如果上述的杂环基包含-NH-基团，其氮可以任选地由一个或多个R22取代；R13为羧基，磺基，亚磺基，膦酰基，-P(O)(ORc)(ORd)，-P(O)(OH)(ORc)，-P(O)(OH)(Rc)或-P(O)(ORc)(Rd)，其中Rc和Rd独立地选自C1-6烷基；m为1-3；其中R8和R9的值可以相同或不同；n为1-3；其中R11的值可以相同或不同；p为1-3；其中R12的值可以相同或不同；R14和R16独立地选自卤素，硝基，氰基，羟基，氨基，羧基，氨基甲酰基，巯基，氨磺酰，C1-4烷基，C2-4链烯基，C2-4炔基，C1-4烷氧基，C1-4烷酰基，C1-4烷酰氧基，N-(C1-4烷基)氨基，N，N-(C1-4烷基)2氨基，C1-4烷酰氨基，N-(C1-4烷基)氨基甲酰基，N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基，其中a为0到2的C1-4烷基S(O)a，C1-4烷氧羰基，N-(C1-4烷基)氨磺酰和N，N-(C1-4烷基)2氨磺酰；其中R14和R16在碳上可以任选地被一个或多个R18取代；R15和R17独立地选自卤素，硝基，氰基，羟基，氨基，羧基，氨基甲酰基，巯基，氨磺酰，C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，C1-4烷氧基，C1-4烷酰基，C1-4烷酰氧基，N-(C1-4烷基)氨基，N，N-(C1-4烷基)2氨基，C1-4烷酰氨基，N-(C1-4烷基)氨基甲酰基，N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基，其中a为0到2的C1-4烷基S(O)a，C1-4烷氧羰基，N-(C1-4烷基)氨磺酰和N，N-(C1-4烷基)2氨磺酰，碳环基，杂环基，磺基，亚磺基，脒基，膦酰基，-P(O)(ORe)(ORf)，-P(O)(OH)(ORe)，-P(O)(OH)(Re)或-P(O)(ORe)(Rf)，其中Re和Rf独立地选自C1-6烷基；其中R15和R17在碳上可以独立地被一个或多个R19任选地取代；以及如果上述的杂环基包含-NH-基团，其氮可以任选地由一个或多个R23取代；R18、R19和R25独立地选自卤素，羟基，氰基，氨基甲酰基，脲基，氨基，硝基，羧基，氨基甲酰基，巯基，氨磺酰，三氟甲基，三氟甲氧基，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，乙烯基，烯丙基，乙炔基，甲酯基，甲酰基，乙酰基，甲酰氨基，乙酰氨基，乙酰氧基，甲氨基，二甲氨基，N-甲基氨基甲酰基，N，N-二甲基氨基甲酰基，甲硫基，甲基亚磺酰，甲磺酰基，N-甲基氨基磺酰基和N，N-二甲基氨基磺酰基；R20，R21，R22，R23和R26独立地为C1-4烷基，C1-4烷酰基，C1-4烷基磺酰基，氨磺酰，N-(C1-4烷基)氨磺酰，N，N-(C1-4烷基)2氨磺酰，C1-4烷氧羰基，氨基甲酰基，N-(C1-4烷基)氨基甲酰基，N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基，苄基，苯乙基，苯甲酰基，苯基磺酰基和苯基；R24选自卤素，硝基，氰基，羟基，氨基，羧基，氨基甲酰基，巯基，氨磺酰，C1-4烷基，C2-4链烯基，C2-4炔基，C1-4烷氧基，C1-4烷酰基，C1-4烷酰氧基，N-(C1-4烷基)氨基，N，N-(C1-4烷基)2氨基，C1-4烷酰氨基，N-(C1-4烷基)氨基甲酰基，N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基，其中a为0到2的C1-4烷基S(O)a，C1-4烷氧羰基，N-(C1-4烷基)氨磺酰和N，N-(C1-4烷基)2氨磺酰，碳环基，杂环基，其中R24在碳上可以独立地被一个或多个R25任选地取代；以及如果上述的杂环基包含-NH-基团，其氮可以任选地由一个或多个R26取代。
在本说明书中，术语“烷基”包括直链和支链烷基，但单独的烷基如“丙基”特指直链形式。“C1-6烷基”包括C1-4烷基，C1-3烷基，丙基，异丙基和叔丁基。但是，单独的烷基如“丙基”特指直链形式，而单独的支链烷基如“异丙基”特指支链形式。相似的约定适用于其他基团，例如“苯基C1-6烷基”应当包括苯基C1-4烷基，苄基，1-苯乙基和2-苯乙基。术语“卤素”指氟、氯、溴和碘。为了避免引起怀疑，当m＞1时，R8可以相同或不同。
当任选的取代基选自“一个或多个”基团时，显然该定义包括所有的取代基选自一个该特定基团或取代基选自两个或更多该特定基团。
“饱和环基”为完全或部分饱和的，包含3-12个原子的单或双环，其中0-4个原子选自氮、硫或氧，除非另作说明，该基团以碳或氮连接。优选地，“饱和环基”指完全饱和的，包含5或6个原子的单环或完全饱和的包含9或10个原子的双环，其中0-4个原子选自氮、硫或氧，除非另作说明，该基团以碳或氮连接。术语“饱和环基”的例子和适当的值为环己基、环丙基、吡咯烷基、吗啉代基和哌啶基。优选的“饱和环基”为环己基。
“杂环基”为饱和、部分饱和或不饱和的，包含3-12个原子其中至少一个原子选自氮、硫或氧的单或双环，除非另作说明，该基团以碳或氮连接，其中-CH2-基团可以任选地被-C(O)-替代或环硫原子可以任选地氧化形成S-氧化物。优选的“杂环基”为饱和、部分饱和或不饱和的，包含5或6个原子其中至少一个原子选自氮、硫或氧的单或双环，除非另作说明，该基团以碳或氮连接，其中-CH2-基团可以任选地被-C(O)-替代或环硫原子可以任选地氧化形成S-氧化物。术语“杂环基”的例子和适当的值为噻唑烷基，吡咯烷基，吡咯啉基，2-吡咯烷酮基，2，5-二氧代吡咯烷基，2-苯并噁唑啉酮基，1，1-二氧代四氢噻吩基，2，4-二氧代咪唑烷基，2-氧代-1，3，4-(4-三唑基)，2-噁唑烷酮基，5，6-二氢尿嘧啶基，1，3-苯并二氧戊环基(1，3-benzodioxolyl)，1，2，4-噁二唑基，2-氮杂双环[2.2.1]庚基，4-噻唑烷酮基，吗啉代基，2-氧代四氢呋喃基，四氢呋喃基，2，3-二氢苯并呋喃基，苯并噻吩基，四氢吡喃基，哌啶基，1-氧代-1，3-二氢异吲哚基，哌嗪基，硫代吗啉基，1，1-二氧代硫代吗啉基，四氢吡喃基，1，3-二氧戊环基，高哌嗪基，噻吩基，异噁唑基，咪唑基，吡咯基，噻二嗪基，异噻唑基，1，2，4-三唑基，1，3，4-三唑基，吡喃基，吲哚基，嘧啶基，噻唑基，吡嗪基，哒嗪基，吡啶基，4-吡啶酮基，喹啉基和1-异喹诺酮基。
“碳环基”为饱和的、部分饱和的或不饱和的，包含3-12个原子的单或二环的碳环；其中-CH2-基团可以任选地被-C(O)-替代。优选的“碳环基”为包含5或6个原子的单环或包含9或10个原子的双环。适当的“碳环基”包括环丙基，环丁基，1-氧代环戊基，环戊基，环戊烯基，环己基，环己烯基，苯基，萘基，1，2，3，4-四氢萘基，2，3-二氢化茚基或1-氧代-2，3-二氢化茚基。特别优选的“碳环基”为环丙基，环丁基，1-氧代环戊基，环戊基，环戊烯基，环己基，环己烯基，苯基或1-氧代-2，3-二氢化茚基。
“C1-4烷酰氧基”的例子为乙酰氧基。“C1-4烷氧羰基”的例子包括甲酯基，乙氧羰基，正和叔丁氧羰基。“C1-4烷氧基”的例子包括甲氧基、乙氧基和丙氧基。“C1-4烷酰氨基”的例子包括甲酰氨基、乙酰氨基和丙酰氨基。“其中a为0到2的C1-4烷基S(O)a”的例子包括甲硫基，乙硫基，甲基亚磺酰，乙基亚磺酰，甲磺酰基和乙基磺酰基。“C1-4烷硫基”的例子为甲硫基和乙硫基。“C1-4烷酰基”的例子包括C1-3烷酰基、丙酰基和乙酰基。“N-C1-4烷氨基”的例子包括甲氨基和乙氨基。“N，N-(C1-4烷基)2氨基”的例子包括二-N-甲氨基，二-(N-乙基)氨基和N-乙基-N-甲氨基。“C2-4链烯基”的例子为乙烯基、烯丙基和1-丙烯基。“C2-4炔基”的例子为乙炔基，1-丙炔基和2-丙炔基。“N-(C1-4烷基)氨磺酰”的例子为N-(C1-3烷基)氨磺酰，N-(甲基)氨磺酰和N-(乙基)氨磺酰。“N-(C1-4烷基)2氨磺酰”的例子为N，N-(二甲基)氨磺酰和N-(甲基)-N-(乙基)氨磺酰。“N-(C1-4烷基)氨基甲酰基”的例子为甲基氨基甲酰基和乙基氨基甲酰基。“N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基”的例子为二甲基氨基甲酰基和甲基乙基氨基甲酰基。“C2-6亚烷基”的例子为亚乙基和亚丙基。
本发明化合物的适当的药学上可接受的盐为，例如，具有足够碱性的本发明化合物的酸加成盐，例如，与无机或有机酸，例如盐酸，氢溴酸，硫酸，磷酸，三氟乙酸，柠檬酸或马来酸形成的酸加成盐。另外，具有足够酸性的本发明化合物的适当的药学上可接受的盐为碱金属盐，例如钠或钾盐，碱土金属盐，例如钙或镁盐，铵盐或与可以提供生理学上可接受的阳离子的有机碱形成的盐，例如与甲胺，二甲胺，三甲胺，哌啶，吗啉或三(2-羟乙基)胺形成的盐。
式(I)化合物可以其在人类或动物体体内分解产生式(I)化合物的前体药物的形式给药。前体药物的例子包括式(I)化合物体内可水解酯和体内可水解酰胺。
包含羧基或羟基的式(I)化合物的体内可水解酯为，例如，在人类或动物体内水解生产母体酸或醇的药学上可接受的酯。对于羧基，适当的药学上可按受的酯包括C1-6烷氧基甲基酯，例如甲氧基甲基酯，C1-6烷酰氧基甲基酯例如新戊酰氧甲基酯，酞基酯，C3-8环烷氧羰基氧C1-6烷基酯，例如1-环己基羰基氧乙基；1，3-二氧戊环-2-羰基甲基酯(1，3-dioxolen-2-onylmethyl esters)例如5-甲基-1，3-二氧戊环-2-羰基甲基酯；和C1-6烷氧羰基氧乙基酯例如1-甲氧羰基氧乙基酯以及可以在任何本发明化合物中的羧基形成的酯。
包含羟基的式(I)化合物的体内可水解酯包括无机酯如磷酸酯以及α-酰氧烷基醚和分解得到母体羟基的酯体内水解得到得相关化合物。α-酰氧烷基醚的例子包括乙酰氧甲氧基醚和2，2-二甲基丙酰氧甲氧基醚。形成羟基的体内水解酯的选择包括烷酰基，苯甲酰基，苯乙酰和取代的苯甲酰基和苯乙酰基，烷氧羰基(得到碳酸烷基酯)，二烷基氨基甲酰基和N-(二烷氨基乙基)-N-烷基氨基甲酰基(得到氨基甲酸酯)，二烷基氨基乙酰基和羧基乙酰基酯。苯甲酰基上的取代基的例子包括由环氮原子通过亚甲基与苯甲酰基环3-或4-位连接的吗啉代基和哌嗪基。
适当的包含羧基的式(I)化合物的体内可水解酰胺为，例如，N-C1-6烷基或N，N-二-C1-6烷基酰胺如N-甲基、N-乙基、N-丙基、N，N-二甲基、N-乙基-N-甲基或N，N-二乙基酰胺。
某些式(I)化合物可具有手性中心和/或几何同分异构中心(E-和Z-异构体)，显然本发明包含所有这些具有IBAT抑制活性的光学的、非对映异构体和几何异构体。
本发明涉及具有IBAT抑制活性的式(I)化合物的任何及所有互变异构形式。
显然某些式(I)化合物可以存在溶剂化物以及非溶剂化物形式如，例如，水合物形式。显然本发明包含所有这些具有IBAT抑制活性的溶剂化物形式。
在本发明的另一方面，提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这样的盐的溶剂化物或前药 其中R1和R2独立地选自C1-6烷基；R4和R5之一为式(IA)基团 R3和R6以及另一个R4和R5独立地选自氢，卤素，硝基，氰基，羟基，氨基，羧基，氨基甲酰基，巯基，氨磺酰，C1-4烷基(任选地由卤素取代)，C2-4链烯基，C2-4炔基，C1-4烷氧基(任选地由卤素取代)，C1-4烷酰基，C1-4烷酰氧基，N-(C1-4烷基)氨基，N，N-(C1-4烷基)2氨基，C1-4烷酰氨基，N-(C1-4烷基)氨基甲酰基，N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基，其中a为0到2的C1-4烷基S(O)a，C1-4烷氧羰基，N-(C1-4烷基)氨磺酰和N，N-(C1-4烷基)2氨磺酰；R7为羧基、磺基、膦酰基、-P(O)(ORa)(ORb)或P(O)(OH)(ORc)，其中Ra、Rb和Rc独立地选自C1-6烷基；R8为氢或由一个或多个羟基、羧基、磺基、氨基、脒基、膦酰基、C1-4烷氧基、其中a为0到2的C1-4烷基S(O)a，其中Rd，Re和Rf独立地选自C1-6烷基的-P(O)(ORd)(ORe)或-P(O)(OH)(ORf)任选地取代的C1-4烷基；m为1-3；n为1-3。
优选的R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，m和n如下所述。它们可以合适地用于上下文定义的任何定义、权利要求或具体实施方案。
R1和R2独立地选自C1-4烷基；更优选的一个R1和R2为乙基、丙基或丁基并且另一个为丁基。
特别优选的一个R1和R2为乙基并且另一个为丁基。
在本发明另一个方面中，特别优选的一个R1和R2为乙基或丁基并且另一个为丁基。
在本发明的另外的方面中，特别优选的R1和R2都是丁基。
优选的R3为氢。
在本发明的一个方面中，优选的R4为式(IA)基团。
在本发明的一个方面中，优选的R5为式(IA)基团。
当R4为式(IA)基团时，优选的R5为氢，卤素，羟基，C1-4烷基(任选地由卤素取代)或C1-4烷氧基(任选地由卤素取代)。
当R4为式(IA)基团时，更优选的R5为氢，氟，氯，溴，羟基，甲基，乙基，三氟甲基，甲氧基，乙氧基，三氟甲氧基或二氟甲氧基。
当R4为式(IA)基团时，特别优选的R5为氢、羟基或甲氧基。
当R4为式(IA)基团时，更特别优选的R5为氢。
当R5为式(IA)基团时，优选的R4为氢，卤素，羟基，氨基，C1-4烷基(任选地由卤素取代)，C1-4烷氧基(任选地由卤素取代)，N-(C1-4烷基)氨基或N，N-(C1-4烷基)2氨基。
当R5为式(IA)时，更优选的R4为氢，氟，氯，溴，羟基，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，三氟甲基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，三氟甲氧基，二氟甲氧基，氨基，甲氨基，乙氨基，异丙氨基，丁氨基，二甲氨基或二乙氨基。
当R5为式(IA)基团时，特别优选的R4为氢，氯，溴，羟基，甲基，乙基，异丙基，三氟甲基，甲氧基，乙氧基，三氟甲氧基，二氟甲氧基，氨基，甲氨基，乙氨基，二甲氨基或二乙氨基。
当R5为式(IA)基团时，更特别优选的R4为溴。
在本发明的另一方面，当R5为式(IA)基团时，优选的R4为卤素，C1-4烷氧基或C1-4烷硫基。
在本发明的另一方面，当R5为式(IA)基团时，优选的R4为溴，甲氧基或甲硫基。
在本发明的另一方面，当R5为式(IA)基团时，优选的R4为甲硫基，乙硫基和异丙硫基。
在本发明的另一方面，当R5为式(IA)基团时，优选的R4为甲硫基。
优选的R6为氢。
优选的R7为羧基，磺基，膦酰基或P(O)(OH)(ORc)，其中Rc为C1-4烷基。
更优选的R7为羧基或磺基。
在本发明另一方面，优选的R7为羧基，磺基或式(IB)基团。
在本发明的另外的方面，优选的R7为膦酰基或P(O)(OH)(ORc)，其中Rc为C1-4烷基。
在本发明的一个方面，优选的R7为羧基。
在本发明的另一方面，优选的R7为磺基。
优选的R8为氢或羧基取代的C1-6烷基。
更优选的R8为氢或羧基取代的C1-4烷基。
特别优选的R8为氢或2-羧乙基。
更特别优选的R8为氢。
在本发明的一个方面，优选的m为1。
在本发明的另一方面，优选的m为2。
在本发明的另外的方面，优选的m为3。
在本发明的一个方面，优选的n为1。
在本发明的另一方面，优选的n为2。
在本发明的另外的方面，优选的n为3。
对于优选的式(IA)基团，R7为羧基，磺基，膦酰基或P(O)(OH)(ORc)，其中Rc为C1-4烷基，R8为氢或被羧基取代C1-6烷基，m为1-3以及n为1。
对于优选的式(IA)基团，R7为羧基，磺基，膦酰基或P(O)(OH)(ORc)，其中Rc为C1-4烷基，R8为氢，m为1-3以及n为1。
对于特别优选的式(IA)基团，R7为羧基或磺基，R8为氢，m为1-2以及n为1。
在本发明的另一方面，对于优选的式(IA)基团，R7为羧基或磺基，R8为氢或被羧基取代C1-6烷基，m为1-3以及n为1。
对于更优选的式(IA)基团，R7为羧基或磺基，R8为氢或2-羧乙基，m为1-3以及n为1。
特别优选的式(IA)基团为N-(羧甲基)氨基甲酰基甲氧基，N-[1-(羧乙基)-1-(羧基)甲基]氨基甲酰基甲氧基，N-(2-磺乙基)氨基甲酰基甲氧基或N-(3-磺丙基)氨基甲酰基甲氧基。
更特别优选的式(IA)基团为N(羧甲基)氨基甲酰基甲氧基或N-(2-磺乙基)氨基甲酰基甲氧基。
在本发明的一个方面，优选的式(IA)基团为N-(羧甲基)氨基甲酰基甲氧基，N-(2-磺乙基)氨基甲酰基甲氧基，N-(1，3-二羧丙基)氨基甲酰基甲氧基，N-(3-磺丙基)氨基甲酰基甲氧基，N-[N-(2-磺乙基)氨基甲酰基甲基]氨基甲酰基甲氧基，N-[1-羧基-2-(4-羟苯基)乙基]氨基甲酰基甲氧基，N-(1-羧基-2-苯乙基)氨基甲酰基甲氧基，N-(1-羧基-3-甲基丁基)氨基甲酰基甲氧基，N-(1-羧基-2-吲哚-3-基乙基)氨基甲酰基甲氧基，N-(1-羧基-2-吡啶-3-基乙基)氨基甲酰基甲氧基，N-(羧甲基)-N-(苄基)氨基甲酰基甲氧基，N-(1-羧乙基)氨基甲酰基甲氧基，1-[N-(羧甲基)氨基甲酰基]乙氧基，N-(1-羧基-2-羟乙基)氨基甲酰基甲氧基，N-(1-羧基环丙基-1-基)氨基甲酰基甲氧基，N-(1-羧基-1-甲基乙基)-氨基甲酰基甲氧基，N-(1-羟基-2-环己基乙基)氨基甲酰基甲氧基，N-(1-羧基-2-甲基丙基)氨基甲酰基甲氧基，N-(1-羧基-2-咪唑-4-基乙基)氨基甲酰基甲氧基，N-[1-羧基-2-(1-甲基咪唑-4-基)乙基]氨基甲酰基甲氧基，N-(1-羧基-2-叔丁氧基丙基)氨基甲酰基甲氧基，N-(1-羧基-3-甲基硫代丙基)氨基甲酰基甲氧基，N-(1-羧基-2-甲基丁基)氨基甲酰基甲氧基，N-(1-羧基-2-甲基丙基)氨基甲酰基甲氧基，N-(1-羧基-1-甲基-2-吲哚-3-基乙基)氨基甲酰基甲氧基，N-(1-羧基-2-羟丙基)氨基甲酰基甲氧基以及N-(1-羧基-1-环己基甲基)氨基甲酰基甲氧基。
在本发明另一方面，优选的R8和R9独立地为氢，C1-4烷基或饱和环基，或R8和R9一起形成C2-6亚烷基；其中R8和R9或R8和R9一起在碳上可以独立地被一个或多个选自R15的取代基任选地取代；其中R15选自羟基，羧基，C1-4烷氧基，其中a为0的C1-4烷基S(O)a，碳环基以及杂环基；其中R15在碳上可以任选地被一个或多个R19取代；以及如果上述的杂环基包含-NH-基团，其氮可以任选地由一个或多个R23取代；R19为羟基；以及
R23为C1-4烷基。
在本发明另一方面，更优选的R8和R9独立地为氢，C1-4烷基或环己基，或R8和R9一起形成C2-6亚烷基；其中R8和R9或R8和R9一起在碳上可以独立地被一个或多个选自R15的取代基任选地取代；其中R15选自羟基，羧基，C1-4烷氧基，其中a为0的C1-4烷基S(O)a，苯基，吡啶基，咪唑基以及吲哚基；其中R15在碳上可以任选地被一个或多个R19取代；以及上述的咪唑基和吲哚基在氮上可以任选地由一个或多个R23取代；R19为羟基；以及R23为C1-4烷基。
在本发明的另一方面，特别优选的R8和R9独立地为氢2-羧乙基，4-羟基苄基，苄基，异丁基，吲哚-3-基甲基，吡啶-3-基甲基，甲基，羟甲基，环己基甲基，异丙基，咪唑-4-基甲基，1-甲基咪唑-4-基甲基，1-叔丁氧乙基，2-甲硫基乙基，仲丁基，1-羟乙基或环己基；或R8和R9一起形成环丙基。
在本发明的另一方面，更特别优选的R8选自氢，2-羧乙基，4-羟基苄基，苄基，异丁基，吲哚-3-基甲基，吡啶-3-基甲基，甲基，羟甲基，环己基甲基，异丙基，咪唑-4-基甲基，1-甲基咪唑-4-基甲基，1-叔丁氧乙基，2-甲硫基乙基，仲丁基，1-羟乙基或环己基；R9选自氢或甲基；或R8和R9一起形成环丙基。
优选的R10为氢或C1-4烷基；其中R10在碳上任选地被一个或多个选自R24的取代基取代；其中R24为碳环基。
更优选的R10为氢或苄基。
在本发明的一个方面，特别优选的R10为氢。
在本发明的另一方面，特别优选的R10为苄基。
优选的R11为氢或C1-4烷基。
更优选的R11为氢或甲基。
在本发明的一个方面，特别优选的R11为氢。
在本发明的另一方面，特别优选的R11为甲基。
优选的R12为氢。
优选的R13为羧基或磺基。
在本发明的一个方面，更优选的R13为羧基。
在本发明的另一方面，更优选的R13为磺基。
在本发明的一个方面，优选的p为1。
在本发明的另一方面，优选的p为2；其中R12可以相同或不同。
在本发明的另外的方面，优选的p为3；其中R12可以相同或不同。
本发明另外的方面中提供以上描述式(I)化合物，及其药学上可接受的盐，溶剂化物，这样的盐的溶剂化物和前药，其中R1和R2独立地选自C1-4烷基；R3为氢；R4为式(IA)基团，R5为氢，或者R5为式(IA)基团，R4为卤素；R6为氢；以及在式(IA)基团中，R7为羧基或磺基，R8为氢或被羧基取代C1-6烷基，m为1-3以及n为1。
本发明的另外的方面提供上述式(I)化合物，及其药学上可接受的盐，溶剂化物，这样的盐的溶剂化物和前药，其中R1和R2中的一个为乙基而另一个为丁基；R3为氢；R4为式(IA)基团，R5为氢，或者R5为式(IA)基团，R4为溴；R6为氢；以及式(IA)基团为N-(羧甲基)氨基甲酰基甲氧基，N-[1-(羧乙基)-1-(羧基)甲基]氨基甲酰基甲氧基，N-(2-磺乙基)氨基甲酰基甲氧基或N-(3-磺丙基)氨基甲酰基甲氧基。
本发明一另外的方面中提供以上描述式(I)化合物，及其药学上可接受的盐，溶剂化物，这样的盐的溶剂化物和前药，其中一个R1和R2为乙基或丁基而另一个为丁基；R3为氢；R4选自溴，甲氧基或甲硫基；R5为式(IA)基团；R6为氢；以及式(IA)基团为N-(羧甲基)氨基甲酰基甲氧基，N-(2-磺乙基)氨基甲酰基甲氧基，N-(1，3-二羧基丙基)氨基甲酰基甲氧基，N-(3-磺丙基)氨基甲酰基甲氧基，N-[N-(2-磺乙基)氨基甲酰基甲基]氨基甲酰基甲氧基，N-[1-羧基-2-(4-羟苯基)乙基]氨基甲酰基甲氧基，N-(1-羧基-2-苯乙基)氨基甲酰基甲氧基，N-(1-羧基-3-甲基丁基)氨基甲酰基甲氧基，N-(1-羧基-2-吲哚-3-基乙基)氨基甲酰基甲氧基，N-(1-羧基-2-吡啶-3-基乙基)氨基甲酰基甲氧基，N-(羧甲基)-N-(苄基)氨基甲酰基甲氧基，N-(1-羧乙基)氨基甲酰基甲氧基，1-[N-(羧甲基)氨基甲酰基]乙氧基，N-(1-羧基-2-羟乙基)氨基甲酰基甲氧基，N-(1-羧基环丙-1-基)氨基甲酰基甲氧基，N-(1-羧基-1-甲基乙基)-氨基甲酰基甲氧基，N-(1-羧基-2-环己基乙基)氨基甲酰基甲氧基，N-(1-羧基-2-甲基丙基)氨基甲酰基甲氧基，N-(1-羧基-2-咪唑-4-基乙基)氨基甲酰基甲氧基，N-[1-羧基-2-(1-甲基咪唑-4-基)乙基]氨基甲酰基甲氧基，N-(1-羧基-2-叔丁氧基丙基)氨基甲酰基甲氧基，N-(1-羧基-3-甲基硫代丙基)氨基甲酰基甲氧基，N-(1-羧基-2-甲基丁基)氨基甲酰基甲氧基，N-(1-羧基-2-甲基丙基)氨基甲酰基甲氧基，N-(1-羧基-1-甲基-2-吲哚-3-基乙基)氨基甲酰基甲氧基，N-(1-羧基-2-羟丙基)氨基甲酰基甲氧基以及N-(1-羧基-1-环己基甲基)氨基甲酰基甲氧基。
在本发明的另一方面，优选的本发明化合物为实施例1，5，6，8，9或10中的任何一个化合物或其药学上可接受的盐，溶剂化物，这样的盐的溶剂化物或前体药物。
在本发明的另一方面，优选的本发明化合物为实施例中的任何一个化合物或其药学上可接受的盐，溶剂化物，这样的盐的溶剂化物或前体药物。
本发明优选的方面涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
本发明的另一方面提供制备式(I)化合物或其药学上可接受的盐，溶剂化物，这样的盐的溶剂化物或前体药物的方法(除非另作说明，其中可变的基团定义如式(I)化合物)，该方法包括方法1)式(II)苯并硫氮杂的氧化 方法2)式(IIIa)或(IIIb)醇与式(IV)化合物的反应 其中L为可取代的基团；方法3)式(Va)或(Vb)酸或其活化的衍生物与式(VI)胺的反应 方法4)对于其中R7为式(IB)基团的式I)化合物，式(VIIa)或(VIIb)酸或其活化的衍生物与式(IX)胺反应 此后如有必要或需要i)将式(I)化合物转变成为另一式(I)化合物；ii)除去任何保护基；iii)形成药学上可接受的盐，溶剂化物，这样的盐的溶剂化物或前体药物。
L为可取代的基团，适当的L的例子为卤素或磺酰氧基，例如氯，溴，甲磺酰氧基或甲苯-4-磺酰氧基。
上述反应的特殊反应条件如下。
1)式(II)苯并硫氮杂可以在标准硫条件下氧化；例如在0℃到回流温度范围内，优选的室温左右的温度下，使用过氧化氢和三氟乙酸。
式(II)化合物可以按照下列流程制备。
流程1 其中L为定义如上的可取代的基团，以及Y为可取代的基团，例如卤素。
式(IIa)和(IIc)化合物为市场上可买到的化合物，或者它们为文献中已知的化合物，或者它们可以通过本领域已知的标准方法制备。
2)在基质例如无机碱如碳酸钠，或有机碱如Hunigs碱的存在下，在适当的溶剂如乙腈，二氯甲烷或四氢呋喃的存在下，在0℃到回流、优选在回流左右的温度下，式(IIIa)或(IIIb)醇可以与式(IV)化合物起反应。
式(IIIa)或(IIIb)化合物可以按类似式(II)化合物(但是其中R4或R5为羟基)方式制备，接着进行方法1的氧化步骤。
式(IV)化合物为市场上可买到的化合物，或者它们为在文献中已知的化合物，或者它们可以通过本领域已知的标准方法制备。
3)在适当的偶联试剂的存在下，式(Va)或(Vb)的酸和式(VI)的胺以及式(VIIa)或(VIIb)的酸和式(IX)的胺可以偶联在一起。在催化剂如二甲基氨基吡啶或4-吡咯烷并吡啶任选地存在下，在碱如三乙胺，吡啶，2，6-二烷基吡啶如2，6-二甲基吡啶或者2，6-二叔丁基吡啶任选地存在下，本领域已知的标准肽偶联试剂可以作为适当的偶联试剂使用，例如羰基二咪唑和二环己基-碳二亚胺。合适的试剂包括二甲基乙酰胺、二氯甲烷、苯、四氢呋喃和二甲基甲酰胺。偶联反应可以在-40到40℃的温度范围内方便地进行。
适当的活性酸衍生物包括酰卤，例如酰氯，和活性酯，例如全氟苯基酯。这类化合物与胺的反应在本领域是已知的，例如它们可以在碱，如上面描述的碱的存在下，以及在适当的溶剂，如上面描述的溶剂中反应。该反应可以在-40到40℃的温度范围内方便地进行。
式(Va)或(Vb)化合物可以按照下列流程制备。
流程2 其中L为定义如上的可取代的基团，而Pg为如下所述的羧基保护基。
式(VIIa)或(VIIb)化合物可以按照下列流程制备。
流程3 其中Pg为如下所述的酸保护基。
式(Vc)和(VI)化合物以及式(VIIc)和(IX)化合物为市场上可买到的化合物，或者它们为文献中已知的化合物，或者它们可以通过本领域已知的标准方法制备。
可以理解，本发明化合物中的各种环取代基可以在上述方法之前或者之后立即通过标准的芳香族取代反应引入或者通过常规的官能团修饰生成，并且同样地被归入本发明的方法中。这样的反应和修饰包括，例如，通过芳香族取代反应、取代基还原、取代基烷化以及取代基氧化引入取代基。这样的方法的试剂和反应条件在化学领域中是已知的。芳香族取代反应的特别的例子包括使用浓硝酸引入硝基，在FriedelCrafts条件下使用，例如，酰卤和路易斯酸(如三氯化铝)引入酰基；以及引入卤素基团。修饰特别的例子包括通过例如，用镍催化剂催化氢化或在盐酸的存在加热下用铁处理，将硝基还原为氨基；将烷硫基氧化为烷基亚磺酰基或烷基磺酰基。
同时必须理解，本申请提到的一些反应也许必须/需要保护化合物中的敏感的基团。必须或需要保护的例子和适当的保护方法为本领域技术人员已知的。常规的保护基可以用于标准操作规程(说明见T.W.Green，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley andSons，1991)。因此，如果反应剂包括如氨基、羧基或羟基基团，也许在一些本申请提到的反应中需要基团保护。
对于氨基或烷基氨基适当的保护基为，例如，酰基，例如烷酰基如乙酰基，烷氧羰基，例如甲氧羰基，乙氧羰基或叔丁氧羰基，芳基甲氧羰基，例如苄氧羰基，或芳酰基，例如苯甲酰基。上述保护基脱保护的条件心须随保护基的选择而变化。例如，酰基如烷酰基或烷氧羰基或芳酰基可以通过，例如，用适当的碱如碱金属氢氧化物，例如氢氧化钠或氢氧化锂水解而除去。选择性地，酰基如叔丁氧羰基可以通过，例如，用适当的酸如盐酸，硫酸或磷酸或三氟乙酸处理除去，而芳基甲氧羰基如苄氧羰基可以通过，例如，用催化剂如碳载钯氢化，或通过用路易斯酸例如三(三氟醋酸)硼处理除去。伯氨基的适当的选择性的保护基为，例如，邻苯二甲酰，它可通过用烷基胺，例如二甲氨基丙胺，或用肼处理除去。
羟基适当的保护基为，例如，酰基，例如烷酰基如乙酰基，芳酰基，例如苯甲酰基，或芳基甲基，例如苄基。上述保护基脱保护的条件心须随保护基的选择而变化。例如，酰基如烷酰基或芳酰基可以通过，例如，用适当的碱如碱金属氢氧化物，例如氢氧化钠或氢氧化锂水解而除去。选择性地，芳基甲基如苄基可以通过，例如，用催化剂如碳载钯氢化除去。
羧基的适当的保护基为，例如，酯化基团，例如甲基或乙基，它们可以通过，例如，用碱如氢氧化钠水解除去，或者例如叔丁基，它可以通过，例如，用酸，例如有机酸如三氟乙酸处理除去，或者例如苄基，它可以通过，例如，用催化剂如碳载钯氢化除去。
可以在合成中的任何方便的阶段，使用在化学领域众所周知的常规方法除去保护基。
如上所述，本发明定义的上述化合物具有IBAT抑制活性。这些性质可以用例如研究IBAT转染细胞中的胆汁酸吸收的影响的体外试验测定评定(Smith L.，Price-Jones M.J.，Hugnes K.T.和Jones N.R.A.；J Biomolecular Screening，3，227-230)或者通过研究小鼠/大鼠吸收的放射性同位素标记的胆汁酸的影响体内评定(Lewis M.C.，Brieaddy L.E.和Root C.，J.，J Lip Res 1995，36，1098-1105)。
上述参考文献描述的体外试验测定中，实施例9化合物的IC50值为2.1μM。
本发明的另外的方面提供一种药物组合物，其中包括与药学上可接受的稀释剂或载体结合的按照以上限定的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这样的盐的溶剂化物或前体药物。
该组合物可以为适于口服的形式，例如片剂或胶囊，为肠胃外注射形式(包括静脉内的，皮下的，肌内的，血管内的或输注的)，如无菌溶液，悬浮液或乳浊液，为局部给药形式，如软膏或乳剂，或者为直肠给药形式，如栓剂。
一般说来，上述组合物可以使用常规赋形剂以常规方式制备。
式(I)化合物，或其药学上可接受的盐，溶剂化物，这样的盐的溶剂化物或前体药物，通常以每平方米该体面积5-5000毫克，即大约0.1-100毫克/公斤的单位剂量范围对温血动物给药，它们通常提供治疗的有效剂量。单位剂量形式如片剂或者胶囊通常包含例如1-250毫克活性成分。优选使用1-50毫克/公斤范围的日剂量。可是日剂量必然取决于被治疗宿主、特殊的给药途径和被治疗的疾病的严重程度。最佳的剂量可以通过治疗任何特殊的患者的专业人员测定。
本发明的另外的方面提供用于预防或治疗温血动物如人的方法的按照以上限定的式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这样的盐的的溶剂化物或前体药物。
我们已经发现本发明限定的化合物，或其药学上可接受的盐，溶剂化物，这样的盐的溶剂化物或前体药物为有效的IBAT抑制剂，因此在与高脂血症症状有关的疾病的治疗中具有价值。
本发明的另外的方面提供一种按照以上限定的用作药物的式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这样的盐的溶剂化物或前体药物。
本发明的另一方面提供按照以上限定的式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这样的盐的溶剂化物或前体药物在制造用于在温血动物如人中产生IBAT抑制效果的药物中的用途。
本发明的另一方面提供按照以上限定的的式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这样的盐的溶剂化物或前体药物在制造用于在温血动物如人中治疗高脂血症症状的药物中的用途。
本发明此外的方面提供一种在需要治疗的温血动物如人中产生IBAT抑制效果的方法，其中包括对上述动物使用有效量的式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这样的盐的溶剂化物或前体药物。
治疗或预防性治疗需要的剂量大小必然取决于被治疗的宿主、给药途径和被治疗的疾病的严重程度。预计单位剂量范围为例如1-100毫克/公斤，优选1-50毫克/公斤。
以上定义的IBAT抑制活性可以用作单一治疗，或者，除本发明化合物之外，可以涉及一种或多种其他物质和/或治疗。通过将治疗的单独的成分以同时的、连续的或单独的方式给药，可以实现这样的结合治疗。本发明的这个方面提供一种药剂，其中包括以上限定的式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这样的盐的溶剂化物或前体药物，以及以上限定的另外的IBAT抑制物质和用于高脂血症结合治疗的另外的高脂血症药剂。
在本发明的另一方面，式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这样的盐的溶剂化物或前体药物可以与HMG Co-A还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这样的盐的溶剂化物或前体药物结合给药。适当的HMG Co-A还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这样的盐的溶剂化物或前体药物为本领域众所周知的抑制素。特殊的抑制素为fluvastatin，洛弗斯特丁，pravastatin，simvastatin，atorvastatin，cerivastatin，bervastatin，dalvastatinmevastatin以及(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这样的盐的溶剂化物或前体药物。特殊的抑制素为atorvastatin，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这样的盐的溶剂化物或前体药物。此外特殊的抑制素为(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这样的盐的溶剂化物或前体药物。
在本发明另外的方面，式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这样的盐的溶剂化物或前体药物可以与HMG Co-A还原酶抑制剂，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这样的盐的溶剂化物或前体药物和/或总胆管胆汁酸结合剂结合给药，从而避免过量胆汁酸在结肠导致回肠胆汁酸运输系统抑制的可能的危险。内脏中的过量胆汁酸可能导致腹泻。因此，在使用包括式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这样的盐的溶剂化物或前体药物的治疗期间，本发明同时提供对可能的副作用如腹泻的治疗。
HMG CoA-还原酶抑制剂，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这样的盐的溶剂化物或前体药物通过它的作用降低有效合成胆汁酸的内原性的胆固醇，与式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这样的盐的溶剂化物或前体药物在低级脂质上结合产生叠加效应。
用于这样的联合治疗的适当的胆汁酸结合剂为树脂，如消胆胺以及cholestipol。它们的一个优点为，与包括单独总胆管胆汁酸结合剂的单治疗中的cholesterolaemia治疗剂量比，胆汁酸结合剂的剂量可以保持较低。小剂量胆汁酸结合剂还可以避免由患者对治疗剂量的贫乏的耐受度所引起的可能的副作用。
本发明另外的方面提供一种在需要治疗的温血动物如人中产生IBAT抑制效果的方法，其中包括在同时、连续或单独使用有效量的HMGCo-A还原酶抑制剂，或其药学上可接受的盐、溶剂化物。这样的盐的溶剂化物或前体药物的情况下，对上述动物使用有效量的式(I)化合物、药学上可接受的盐、溶剂化物、这样的盐的溶剂化物或前体药物。
本发明另外的方面提供一种在需要治疗的温血动物如人中产生IBAT抑制效果的方法，其中包括在同时、连续或单独使用胆汁酸结合剂的情况下，对上述动物使用有效量的式(I)化合物，药学上可接受的盐，溶剂化物，这样的盐的溶剂化物或前体药物。
本发明另外的方面提供一种在需要治疗的温血动物如人中产生IBAT抑制效果的方法，其中包括在同时、连续或单独使用有效量的HMGCo-A还原酶抑制剂，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这样的盐的溶剂化物或前体药物的情况下，或在同时、连续或单独使用胆汁酸结合剂的情况下，对上述动物使用有效量的式(I)化合物、药学上可接受的盐、溶剂化物、这样的盐的溶剂化物或前体药物。
本发明另外的方面提供一种在需要治疗的温血动物如人中治疗高脂血症的方法，其中包括在同时、连续或单独使用有效量的HMG Co-A还原酶抑制剂、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这样的盐的溶剂化物或前体药物的情况下，对上述动物使用有效量的式(1)化合物、药学上可接受的盐、溶剂化物、这样的盐的溶剂化物或前体药物。
本发明另外的方面提供一种在需要治疗的温血动物如人中治疗高脂血症的方法，其中包括在同时、连续或单独使用有效量的胆汁酸结合剂的情况下，对上述动物使用有效量的式(I)化合物、药学上可接受的盐、溶剂化物、这样的盐的溶剂化物或前体药物。
本发明另外的方面提供一种在需要治疗的温血动物如人中治疗高脂血症的方法，其中包括在同时、连续或单独使用有效量的HMG Co-A还原酶抑制剂、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这样的盐的溶剂化物或前体药物的情况下，或在同时、连续或单独使用胆汁酸结合剂的情况下，对上述动物使用有效量的式(I)化合物、药学上可接受的盐、溶剂化物、这样的盐的溶剂化物或前体药物。
本发明的另外的方面提供一种药物组合物，其中包括与药学上可接受的稀释剂或载体结合的式(I)化合物、或其药学上可接受的盐，溶剂化物、这样的盐的溶剂化物或前体药物和HMG Co-A还原酶抑制剂、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这样的盐的溶剂化物或前体药物。
本发明的另外的方面提供一种药物组合物，其中包括与药学上可接受的稀释剂或载体结合的式(I)化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物，这样的盐的溶剂化物或前体药物，和胆汁酸结合剂。
本发明的另外的方面提供一种药物组合物，其中包括与药学上可接受的稀释剂或载体结合的式(I)化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这样的盐的溶剂化物或前体药物，和HMG Co-A还原酶抑制剂、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这样的盐的溶剂化物或前体药物，以及胆汁酸结合剂。
本发明的另外的方面提供一种试剂盒，其中包括式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这样的盐的溶剂化物或前体药物，和HMG Co-A还原酶抑制剂，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这样的盐的溶剂化物或前体药物。
本发明的另外的方面提供一种试剂盒，其中包括式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这样的盐的溶剂化物或前体药物，和胆汁酸结合剂。
本发明的另外的方面提供一种试剂盒，其中包括式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这样的盐的溶剂化物或前体药物，和HMG Co-A还原酶抑制剂，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这样的盐的溶剂化物或前体药物以及总胆管胆汁酸结合剂。
本发明的另外的方面提供一试剂盒，其中包括a)在第一单位剂型中，式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这样的盐的溶剂化物或前体药物；b)在第二单位剂型中，HMG Co-A还原酶抑制剂，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这样的盐的溶剂化物或前体药物；以及c)包含上述第一和第二剂型的容器。
本发明的另外的方面提供一试剂盒，其中包括a)在第一单位剂型中，式(I)化合物，或其药学上可接受的盐，溶剂化物、这样的盐的溶剂化物或前体药物；b)在第二单位剂型中，胆汁酸结合剂；以及c)包含上述第一和第二剂型的容器。
本发明的另外的方面提供一试剂盒，其中包括a)在第一单位剂型中，式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这样的盐的溶剂化物或前体药物；b)在第二单位剂型中，HMG Co-A还原酶抑制剂，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这样的盐的溶剂化物或前体药物；c)在第三单位剂型中，胆汁酸结合剂；以及d)包含上述第一、第三和第三剂型的容器。
本发明的另外的方面提供一试剂盒，其中包括a)第一单位剂型中，式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这样的盐的溶剂化物或前体药物，以及药学上可接受的稀释剂或载体；b)第二单位剂型中，HMG Co-A还原酶抑制剂，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这样的盐的溶剂化物或前体药物；以及c)包含上述第一和第二剂型的容器。
本发明的另外的方面提供一试剂盒，其中包括a)第一单位剂型中，式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这样的盐的溶剂化物或前体药物，以及药学上可接受的稀释剂或载体；b)第二单位剂型中，胆汁酸结合剂，以及c)包含上述第一和第二剂型的容器。
本发明的另外的方面提供一试剂盒，其中包括a)第一单位剂型中，式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这样的盐的溶剂化物或前体药物，以及药学上可接受的稀释剂或载体；b)第二单位剂型中，HMG Co-A还原酶抑制剂，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这样的盐的溶剂化物或前体药物；c)第三单位剂型中，胆汁酸结合剂；以及d)包含上述第一、第二和第三剂型的容器。
本发明的另外的方面提供式(I)化合物，或其药学上可接受的盐，溶剂化物、这样的盐的溶剂化物或前体药物以及HMG Co-A还原酶抑制剂，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这样的盐的溶剂化物或前体药物在制造用于在温血动物如人中产生IBAT抑制效果的药物中的用途。
本发明的另一方面提供式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这样的盐的溶剂化物或前体药物以及胆汁酸结合剂在制造用于在温血动物如人中产生IBAT抑制效果的药物中的用途。
本发明的另外的方面提供式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这样的盐的溶剂化物或前体药物以及HMG Co-A还原酶抑制剂，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这样的盐的溶剂化物或前体药物以及胆汁酸结合剂在制造用于在温血动物如人中产生IBAT抑制效果的药物中的用途。
本发明的另外的方面提供式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这样的盐的溶剂化物或前体药物，和HMG Co-A辅酶A还原酶抑制剂，或其药学上可接受的盐，溶剂化物，这样的盐的溶剂化物或前体药物，在制造用于治疗温血动物如人高脂血症的药物中的用途。
本发明的另一方面提供按照式(1)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这样的盐的溶剂化物或前体药物，和胆汁酸结合剂，在制造治疗温血动物如人高脂血症的药物中的用途。
本发明的另外的方面提供式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这样的盐的溶剂化物或前体药物，和HMG Co-A辅酶A还原酶抑制剂，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这样的盐的溶剂化物或前体药物，以及总胆管胆汁酸结合剂，在制造治疗温血动物如人高脂血症的药物中的用途。
本发明另外的方面提供一种结合治疗的方法，其中包括在同时、连续或单独使用有效量的任选地包括药学上可接受的稀释剂或载体的HMG Co-A还原酶抑制剂，或其药学上可接受的盐，溶剂化物，这样的盐的溶剂化物或前体药物的情况下，对需要这样的治疗的温血动物，如人使用有效量的任选地包括药学上可接受的稀释剂或载体的式(I)化合物，药学上可接受的盐，溶剂化物，这样的盐的溶剂化物或前体药物。
本发明另外的方面提供一种结合治疗的方法，其中包括在同时、连续或单独使用有效量的任选地包括药学上可接受的稀释剂或载体的胆汁酸结合剂的情况下，对需要这样的治疗的温血动物，如人使用有效量的任选地包括药学上可接受的稀释剂或载体的式(I)化合物，药学上可接受的盐，溶剂化物，这样的盐的溶剂化物或前体药物。
本发明另外的方面提供一种结合治疗的方法，其中包括在同时、连续或单独使用有效量的任选地包括药学上可接受的稀释剂或载体的HMG Co-A还原酶抑制剂，或其药学上可接受的盐，溶剂化物，这样的盐的溶剂化物或前体药物，在同时、连续或单独使用有效量的任选地包括药学上可接受的稀释剂或载体的总胆管胆汁酸结合剂的情况下，对需要这样的治疗的温血动物，如人使用有效量的任选地包括药学上可接受的稀释剂或载体的式(I)化合物，药学上可接受的盐，溶剂化物，这样的盐的溶剂化物或前体药物。
除它们在治疗药物的用途之外，式(I)化合物，或其药学上可接受的盐，溶剂化物，这样的盐的溶剂化物或前体药物也可作为药理学工具，用于使用实验动物如猫，狗，兔，猴，大鼠和小鼠评价抑制剂效果的体外和体内试验系统的研制和标准化，用于新治疗剂的寻找。
许多本申请描述的中间体为新的，因此在此作为本发明另外的特征。例如，按上述引用的体外试验测定时，式(Va)和(Vb)化合物和/或式(VIIa)和(VIIb)化合物显示IBAT抑制活性，因此作为本发明另外的特征申请。
因此，本发明的另外的方面提供式(Va)或(Vb)化合物和/或式(VIIa)或(VIIb)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这样的盐的溶剂化物或前体药物。
本发明的另外的方面提供一种药物组合物，其中包括与药学上可接受的稀释剂或载体结合的式(Va)或(Vb)化合物和/或式(VIIa)或(VIIb)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这样的盐的溶剂化物或前体药物。
本发明的另外的方面提供一种用于预防或治疗温血动物如人疾病的式(Va)或(Vb)化合物和/或式(VIIa)或(VIIb)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这样的盐的溶剂化物或前体药物。
因此，本发明的另外的方面提供用作药物的定义如上的式(Va)或(Vb)化合物和/或式(VIIa)或(VIIb)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这样的盐的溶剂化物或前体药物。
本发明的另外的方面提供一种定义如上的式(Va)或(Vb)化合物和/或式(VIIa)或(VIIb)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这样的盐的溶剂化物或前体药物在制造用于在温血动物如人中产生IBAT抑制效果的药物中的用途。
本发明的另外的方面提供一种定义如上的式(Va)或(Vb)化合物和/或式(VIIa)或(VIIb)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这样的盐的溶剂化物或前体药物在制造用于治疗温血动物如人高脂血症的药物中的用途。
本发明此外的方面提供一种在需要治疗的温血动物，如人中产生IBAT抑制效果的方法，其中包括对上述动物使用有效量的式(Va)或(Vb)化合物和/或式(VIIa)或(VIIb)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这样的盐的溶剂化物或前体药物。
也可应用本申请描述的上述本发明化合物的其他药物组合物，步骤，方法，用途和药物生产特征，选择性的和优选的方案。
实施例现在将以下列非限制实施例说明本发明，除非另有说明，其中标准技术为熟练的化学家已知，类似于这些实施例描述的技术可以用于合适的场所(i)通过真空旋转蒸发仪进行蒸发，通过过滤除去残余的固体如干燥剂后进行整理；(ii)除非另有说明，所有的反应在惰性气体气氛下，在环境温度，典型地为18-25℃范围，在无水条件下HPLC级溶剂进行；(iii)柱层析(通过闪式方法)在Silica gel 40-63μm(Merck)上进行；(iv)产率仅作为图解之用，不是可得到的必然极限；(v)式(I)最终产品的结构通常通过核(通常为质子)磁共振(NMR)和质谱的技术确认磁共振化学位移值按δ比例(ppm从四甲基硅烷的低磁场)上的氘化CDCl3测量(除非另有说明；除非另有说明质子数据被引证；光谱在Varian Mercury-300MHz，Varian Unity plus-400MHz，Varian Unity plus-600 MHz或Varian Inova-500MHz光谱仪上记录；多重峰显示为s，单峰；d，双峰；dd，双重双峰；t，三峰；tt，三重三峰；q，四峰；tq，三重四峰；m，多重峰；br，宽的；LCMS在WatersZMD，LC column xTerra MS C8(Waters)上记录，用HP 1100 MS-检波二极管阵列设备检测；质谱(MS)(环形)在具有HP-1100 MS-检波二极管阵列设备的VG Platform II(Fisons Instruments)上记录；(vi)除非正文中有特定的更详细的资料，分析高效液相色谱法(HPLC)在Prep LC 2000(Waters)，Cromasil C8，7μm，(Akzo Nobel)上进行；乙腈和去离子水100mM乙酸铵作为流动相维特适当的组合物；(vii)TLC在Silica gel 60 F254(Merck)上进行，如有必要，通过紫外线灯检测以及用PAA(对茴香醛，乙醇和硫酸)炭化；(ix)中间体通常不需完全鉴定，通过薄层色谱法(TLC)，HPLC，红外光谱(IR)，MS或NMR分析测定；(x)使用硫酸钠干燥剂干燥溶液；(xi)下列缩写可以应用于在上下文中DCM二氯甲烷；DMFN，N-二甲基甲酰胺；MeCN 乙腈；AcOH 乙酸；TFA三氟乙酸；TBTU 邻苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲阳离子四氟硼酸盐DIPEA 二-异丙基乙胺；以及THF四氢呋喃；(xii)出现“ISOLUTE”柱时，它表示包含2g硅胶的柱子，硅胶装在6毫升一次性注射器中，柱在通过54孔径大小的多孔盘支撑，由International Sorbent Technology得到，名称为“ISOLUTE”；“ISOLUTE”为注册商标。
实施例11，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-[N-(羧甲基)氨基甲酰基甲氧基]-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂将1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-[N-(叔丁氧羰基甲基)氨基甲酰基甲氧基]-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂(方法5；70毫克，0.13毫摩尔)溶于DCM(3毫升)。加入TFA(0.5毫升)并将该混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物减压蒸发。将残余物装在硅胶柱上并用DCM/甲醇(85∶15)洗脱产物。得到54毫克(86％)标题化合物。NMR(500MHz)0.7-0.9(m，6H)，1.1-1.7(m，8H)，3.1-3.3(m，2H)，3.6-3.8(brd，2H)，4.2(d，2H)，4.6(s，2H)，6.9-7.3(m，8H)，7.6(d，1H)。
实施例2-4
使用合适的原料通过实施例1的方法合成下列化合物。
实施例51，1.-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-溴-8-[N-(羧甲基)氨基甲酰基甲氧基]-2，3，4，5-四氢-1.，5-苯并硫氮杂通过实施例1的方法，由1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-溴-8-[N-(叔丁氧羰基甲基)氨基甲酰基甲氧基]-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂合成标题化合物(方法6)。NMR(300MHz)0.7-0.8(m，6H)，0.9-1.6(m，8H)，3.1-3.3(m，2H)，3.7(brs，2H)，3.9(brs，2H)，4.6(s，2H)，6.9-7.1(m，4H)，7.2(m，2H)，7.5(s，1H)，7.7(brs，1H)。
实施例6
1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-溴-8-[N-S-(1，3-二羧基丙基)氨基甲酰基甲氧基]-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂在1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-溴-8-[N-S-(1，3-二乙氧羰基丙基)氨基甲酰基甲氧基]-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂(方法7；127毫克，0.18毫摩尔)中加入THF(2毫升)，水(1毫升)以及LiOH(15毫克，0.63毫摩尔)。将该反应混合物在室温下搅拌3小时，然后减压除去溶剂。然后将粗产品溶于MeCN/水(9∶1)，通过HPLC纯化，得到85毫克(73％)白色固体状产物。MS638.2(M+H)+。
实施例7使用合适的原料通过实施例6的方法合成下列化合物。 实施例81，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-3-乙基-5-苯基-7-溴-8-[N-(磺乙基)氨基甲酰基甲氧基]-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂将1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-溴-8-(羧基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂(方法2；70毫克，0.137毫摩尔)，牛磺酸(20毫克，0.160毫摩尔)以及DIPEA(100毫克，0.78毫摩尔)加入DMF(2毫升)。将该混合物在50℃搅拌15分钟。加入TBTU(60毫克，0.187毫摩尔)，将该混合物在50℃搅拌1小时。减压蒸发溶剂。通过制备HPLC纯化残余物，使用MeCN/乙酸铵缓冲液(45∶55)洗脱。得到35毫克(40％)标题化合物(铵盐)。NMR(500MHz)0.6-0.8(m，6H)，0.9-1.6(m，8H)，3.1-3.3(m，4H)，3.6-3.8(brs，4H)，4.6(s，2H)，6.9-7.1(m，4H)，7.2(m，2H)，7.4(s，1H)，7.7(brs，1H)。
实施例9-11通过实施例8的方法合成下列化合物。
实施例121，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-溴-8-{N-R-[1-羧基-2-(吡啶-3-基)乙基]氨基甲酰基甲氧基}-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂将1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-溴-8-{N-R-[1-甲氧羰基-2-(吡啶-3-基)乙基]氨基甲酰基甲氧基}-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂(方法8；85毫克，0.13毫摩尔)溶于乙醇(2毫升)。将NaOH(40毫克，0.1毫升水中)加入该溶液，将该混合物在50℃搅拌15分钟。加入AcOH(0.1毫升)。将反应混合物减压蒸发。将残余物通过制备HPLC纯化，使用MeCN/乙酸铵缓冲液(40∶60)洗脱，得到56毫克(67％)标题化合物。NMR(500MHz)0.7-0.8(m，6H)，0.9-1.6(m，8H)，3.1-3.3(m，4H)，3.6-3.8(m，2H)，4.6(s，2H)，4.8(s，1H)，7.0-7.1(m，4H)，7.3-7.4(m，3H)，7.45(s，1H)，7.6(m，1H)，7.7(m，1H)，8.4(s，1H)，8.5(s，1H)。实施例13使用合适的原料通过实施例12的方法合成下列化合物。 实施例141，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-溴-8-{N-S-[1-羧基-3-甲基丁基]氨基甲酰基甲氧基}-2，3，4，5-四氢-1，1，5-苯并硫氮杂将1，1二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-溴-8-{N-S-[1-甲氧羰基-3-甲基丁基]氨基甲酰基甲氧基}-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂(方法15；53毫克，0.083毫摩尔)溶于四氢呋喃(1毫升)。加入水(1毫升)和LiOH(单水合物)(11毫克，0.26毫克)。将该混合物在室温下搅拌3.5小时。加入水，用HCl水溶液(2M)酸化。用EtOAc将水层萃取两次合并有机层，用盐水洗涤一次，干燥，过滤以及减压蒸发。将残余物通过制备HPLC纯化，使用MeCN/乙酸铵缓冲液(5/95到100/0)洗脱，得到44毫克(85％)标题化合物。NMR(400MHz，CD3OD)0.73-0.86(m，6H)，0.94(d，6H)，0.99-1.3(m，4H)，1.3-1.76(m，7H)，3.27(brs，2H)，3.6-3.9(m，2H)，4.47-4.53(m，1H)，4.69(ABq，2H)，7.02(brt，1H)，7.09-7.16(m，3H)，7.31(brt，2H)，7.52(s，1H)。
实施例15-35使用合适的原料通过实施例14的方法合成下列化合物。 1该化合物未纯化。
21.9当量LiOH，未纯化。
37.6当量LiOH，分批加入，总的反应时间大约6小时。
44当量LiOH。
5用DCM萃取，未纯化。
68当量LiOH，反应时间为5天，然后用DCM萃取，未纯化。
实施例361，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-溴-8-{N-R-[1-羧基-2-苯基乙基]氨基甲酰基甲氧基}-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂将1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-溴-8-{N-R-[1-叔丁氧羰基-2-苯乙基]氨基甲酰基甲氧基}-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂(方法17；47毫克，0.066毫摩尔)溶于DCM(4毫升)。加入TFA(1毫升)，将该混合物在室温下搅拌1小时15分钟。减压蒸发反应混合物。残余物通过制备HPLC纯化，使用MeCN/乙酸铵缓冲液梯度(5/95到100/0)洗脱。带产物的馏分进行浓缩，然后用HCl水溶液(2M)进行酸化。将水层用EtOAc萃取两次。用盐水洗涤合并的有机层一次，干燥，过滤并且减压蒸发，得到31毫克(72％)标题化合物。NMR(400MHz，CD3OD)0.74-0.83(m，6H)，1.0-1.27(m，4H)，1.36-1.65(m，4H)，3.08-3.3(m，4H)，3.54-3.92(m，2H)，4.09(ABq，2H)，4.78-4.88(m，1H)，7.03(t，1H)，7.09(s，1H)，7.1-7.34(m，9H)，7.49(s，1H)，7.79(brd，NH)。
实施例37-38使用合适的原料通过实施例36的方法合成下列化合物。
13毫升DCM∶TFA 3∶1
实施例391，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-溴-8-[N-(S-1-羧基-2-R-羟丙基)氨基甲酰基甲氧基}-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂将1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-溴-8-[N-(S-1-羧基-2-R-叔丁氧基丙基)氨基甲酰基甲氧基]-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂(实施例28；18毫克，0.027毫摩尔)溶于TFA(1.5毫升)。将该混合物在室温下搅拌4小时。减压蒸发反应混合物。残余物通过制备HPLC纯化，使用MeCN/乙酸铵缓冲液梯度(5/95到100/0)洗脱。浓缩产物流分，用HCl水溶液(2M)酸化。将水层用EROAc萃取两次。用盐水洗涤合并的有机层一次，干燥，过滤并且减压蒸发，得到11毫克(67％)标题化合物。NMR(400MHz，CD3OD)0.73-0.95(m，6H)，0.95-1.35(m，7H)，1.35-1.66(m，4H)，3.28(brs，2H)，3.55-3.93(m，2H)，4.35-4.44(m，1H)，4.45-4.53(m，1H)，4.75(s，2H)，7.03(brt，1H)，7.10-7.20(m，3H)，7.31(brt，2H)，7.55(s，1H)。
原料的制备用于以上实施例的原料或者在市场上可买到的或者可从已知的材料按标准方法容易地制备。例如，下列反应仅仅是上述反应中使用的一些原料的说明，而不是限制。
方法11，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-(羧基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂将1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-(乙氧羰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂(方法3；110毫克，0.24毫摩尔)和氢氧化钠(100毫克，2.5毫摩尔)加入乙醇(5毫升，95％)。将该混合物回流1小时。加入AcOH(0.30毫升)，减压蒸发反应混合物。用DCM/水萃取残余物。分离DCM层，干燥并且减压蒸发。用己烷处理残余物使其结晶。得到82毫克(79％)标题化合物。NMR(500MHz)0.7-0.9(m，6H)，1.1-1.7(m，8H)，3.1-3.25(m，2H)，3.6-3.8(brd，2H)，4.6(s，2H)，6.9-7.1(m，5H)，7.2-7.3(m，2H)，7.5(d，1H)。
方法21，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-溴-8-(羧基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂通过方法1的方法，由1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-溴-8-(乙氧羰基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂合成标题化合物(方法4)。NMR(500MHz)0.7-0.8(m，6H)，1.0-1.7(m，8H)，3.1-3.2(m，2H)，3.6(brs，2H)，4.6(s，2H)，6.9-7.1(m，4H)，7.2(m，2H)，7.5(s，1H)。
方法31，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-(乙氧羰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂将1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-羟基-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂(WO 96/16051；100毫克，0.27毫摩尔)，溴乙酸乙酯(50毫克，0.30毫摩尔)，碳酸钠(100毫克，0.94毫摩尔)和四丁铵溴化物(10毫克0.031毫摩尔)加入MeCN(4毫升)。将该混合物回流20小时，然后减压蒸发。将残余物通过硅胶柱层析纯化。用DCM∶乙酸乙酯(50∶50)洗脱。得到120毫克(97％)标题化合物。NMR(300MHz)0.7-0.9(m，6H)，1.0-1.8(m，11H)，3.1-3.25(m，2H)，3.6-3.8(m，2H)，4.3(q，2H)，4.6(s，2H)，6.9-7.1(m，5H)，7.2-7.3(m，2H)，7.5(d，1H)。
方法41，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-溴-8-(乙氧羰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂通过方法3的方法，由1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-溴-8-羟基-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂合成标题化合物(WO96/16051)。NMR(500MHz)0.7-0.9(m，6H)，1.0-1.8(m，11H)，3.2(m，2H)，3.6-3.8(brs，2H)，4.3(q，2H)，4.7(s，2H)，7.0-7.1(m，3H)，7.15(s，1H)，7.3(m，2H)，7.4(s，1H)。
Method 51，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-[N-(叔丁氧羰基甲基)氨基甲酰基甲氧基]-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂
将1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-(羧基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并苯并硫氮杂(方法1；66毫克，0.15毫摩尔)，甘氨酸叔丁基酯盐酸盐(30毫克，0.18毫摩尔)和三乙胺(100毫克，0.99毫摩尔)溶于DCM(2毫升)。将该混合物在室温下搅拌5分钟。加入TBTU(60毫克，0.19毫摩尔)并将该混合物在室温下搅拌1小时。将溶剂减压蒸发，并将残余物装在硅胶柱上并用DCM/甲醇(95∶5)洗脱产物。得到80毫克(96％)标题化合物。NMR(500MHz)0.7-0.9(m，6H)，1.1-1.7(m，17H)，3.1-3.3(m，2H)，3.6-3.8(brd，2H)，4.0(d，2H)，4.5(s，2H)，6.9-7.1(m，6H)，7.2-7.3(m，2H)，7.6(d，1H)。
方法6-13通过方法5的方法用1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-溴-8-(羧基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂(方法2)，1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-溴-8-羧基甲氧基-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂(方法42)或1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-溴-8-(1-羧基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂合成下列化合物。 方法141，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-溴-8-[N-S-(1-乙氧羰基-2-苯基乙基)氨基甲酰基甲氧基]-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂将1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-溴-8-(羧基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂(方法2；71.7毫克，0.14毫摩尔)溶于DCM(2毫升)。加入L-苯基丙氨酸甲酯(36毫克，0.17毫摩尔)以及DIPEA(0.097毫克，0.56毫摩尔)。将该反应物搅拌2分钟。加入TBTU(54.3毫克，0.17毫摩尔)，将该混合物在室温下搅拌30分钟。减压蒸发该混合物。通过ISOLUTE柱纯化产物，使用DCM/乙酸乙酯8/2洗脱。得到92毫克(97％)标题化合物。M/z 671.7。
方法15-38使用合适的原料通过方法14的方法合成下列化合物。 1反应时间40分钟。
2反应时间1.5小时。
3反应时间2小时，层析两次。
41.3当量氨基酸，TBTU 1.3当量，首先用DCM洗脱，然后用DCM∶EtOAc 9∶1到8∶2洗脱。
5反应时间45分钟，首先用DCM洗脱，然后DCM∶EtOAc 9∶1到8∶2洗脱。
6反应时间1小时，首先用DCM洗脱，然后DCM∶EtOAc 9∶1到8∶2洗脱。
7反应时间40分钟，首先用DCM洗脱，然后DCM∶EtOAc 9∶1到8∶2洗脱。
8反应时间过夜。
9反应时间过夜，用EtAC∶甲醇(用NH3饱和)9∶1洗脱10胺Justus Liebigs Ann.Chem.；523；1936；199方法391，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-溴-8-(1-乙氧羰基乙氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂将碳酸钠(0.30克，2.83毫摩尔)，2-溴丙酸乙酯(0.145克，0.796毫摩尔)和四丁铵溴化物(0.022克，0.07毫摩尔)加入1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-溴-8-羟基-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂(WO 96/16051；0.300克，0.663毫摩尔)在MeCN(10毫升)中的溶液。将该悬浮液加热回流过夜。蒸发溶剂，将粗品混合物萃取(DCM/H2O)，干燥(硫酸镁)，蒸发并通过闪式层析法纯化(Hex∶EtOAc-5∶1)得到0.346克(95％)白色固体状标题化合物。NMR(400MHz)0.70-0.85(m，6H)，1.00-1.75(m，8H)，1.35(t，3H)，1.70(d，3H)，3.05-3.25(m，2H)，3.55-3.90(m，2H)，4.20-4.35(m，2H)，4.80(q，1H)，7.00-7.10(m，3H)，7.15(s，1H)，7.25-7.35(m，2H)，7.45(s，1H)。
方法401，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-溴-8-(1-羧基乙氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂将氢氧化钠(0.045克，1.13毫摩尔)加入1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-溴-8-(1-乙氧羰基乙氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂(方法39；0.050克，0.090毫摩尔)在EtOH(4毫升，95％)中的溶液，回流加热。1.5小时后加入AcOH(0.2毫升)，减压除去大部分溶剂。萃取(DCM/H2O)粗产品，干燥硫酸镁)并蒸发，得到0.031克(65％)白色固体状标题化合物。NMR(500MHz，CD3OD)0.70-0.85(m，6H)，0.95-1.25(m，4H)，1.35-1.70(m，4H)，2.65(d，3H)，3.10-3.35(m，2H)，3.45-3.95(m，2H)，4.70(q，1H)，6.90-7.35(m，6H)，7.45(s，1H)。
方法411，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-溴-8-乙氧羰基甲氧基-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂将1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-溴-8-羟基-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂(WO 9616051中由相应的3-丁基-3-乙基类似物合成；2.0克，4.16毫摩尔)，溴乙酸乙酯(0.84克，5.03毫摩尔)，碳酸钠(2.0克，18.9毫摩尔)和四丁铵溴化物(80m克，0.25毫摩尔)加入MeCN(20毫升)。将该混合物回流2小时，然后减压蒸发。用DCM/水萃取残余物。分离DCM层，减压蒸发。通过硅胶柱层析纯化残余物。用DCM/EtOAc(90∶10)洗脱产物，得到2.2克(93％)标题化合物。
NMR(400MHz)0.7-0.8(m，6H)，1.0-1.6(m，15H)，3.2(brs，2H)，3.7(brs，2H)，4.3(q，2H)，4.7(s，2H)，7.0-7.3(m，6H)，7.4(s，1H)。
方法421，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-溴-8-羧基甲氧基-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂将1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-溴-8-乙氧羰基甲氧基-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂(方法41；2.2克，3.88毫摩尔)溶于乙醇(15毫升)。NaOH(0.8克，1.5毫升水中)加入该溶液，将该混合物在室温下搅拌30分钟。加入乙酸(2毫升)。减压蒸发溶剂，用EtOAc/水萃取残余物。分离EtOAc层，干燥，减压蒸发，得到2.0克(95％)标题化合物。NMR(500MHz)0.7-0.8(m，6H)，1.0-1.5(m，12H)，3.2(brs，2H)，3.7(brs，2H)，4.7(s，2H)，7.0-7.3(m，6H)，7.4(s，1H)。
方法431，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-乙氧羰基甲氧基-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂在1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-羟基-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂(方法49；500毫克，1.2毫摩尔)中加入MeCN(30毫升)，四丁铵溴化物(30毫克，0.08毫摩尔)，无水碳酸钠(500毫克，4.7毫摩尔)，溴乙酸乙酯(0.14毫升，1.26毫摩尔)和碳酸铯(20毫克，0.06毫摩尔)。将反应混合物在80℃搅拌过夜。减压除去溶剂，加入水和DCM，将水相用DCM萃取三次。合并有机相，干燥，浓缩通过闪式层析法纯化[DCM∶EtOAc，1∶0，9∶1]，得到600毫克(99％)标题化合物。NMR(300MHz)0.8-1.0(m，6H)，1.0-1.8(m，11H)，2.2(s，3H)，3.2(q，2H)，3.75(brq，2H)，4.3(q，2H)，4.75(s，1H)，6.7(s，1H)，6.95(t，1H)，7.05(d，2H)，7.25(t，2H)，7.3(s，1H)。
方法441，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-羧基甲氧基-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂在1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-甲硫基-8-乙氧羰基甲氧基-2，3，4，5-四氢-10，5-苯并硫氮杂(方法43；478毫克0.95毫摩尔)中加入THF(15毫升)，水(3毫升)以及LiOH(34毫克，1.4毫摩尔)。将反应物搅拌1小时。然后加入AcOH(0.2毫升)和水(10毫升)以及DCM(10毫升)。将水层用DCM萃取三次。合并有机相，干燥，浓缩，得到450毫克(99％)标题化合物。NMR(400MHz)0.7-0.9(m，6H)，1.0-1.7(m，8H)，2.2(s，3H)，3.2(q，2H)，3.7(m，2H)，4.8(s，2H)，6.65(s，1H)，6.95(t，1H)，7.05(d，2H)，7.25(t，2H)，7.35(s，1H)，8.4(brs，1H).
方法451，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲氧基-8-乙氧羰基甲氧基-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂将溴乙酸乙酯(0.13毫升)，Na2CO3(0.40克)和四丁铵溴化物(0.030克)加入1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲氧基-8-羟基-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂(WO 9616051中由相应的3-丁基-3-乙基类似物合成；0.400克，0.927毫摩尔)在MeCN(10毫升)中的溶液。减压除去大部分溶剂之前将该悬浮液加热回流过夜。萃取DCM/H2O)粗产品，通过短硅胶柱过滤(DCM∶EtOAc-1∶4)，得到0.476克(99％)标题化合物。NMR(400MHz)0.65-0.85(m，6H)，0.95-1.65(m，8H)，3.00-3.15(m，2H)，3.50-3.80(m，2H)，3.70-3.80(s，3H)，5.60(s，1H)，5.65(d，1H)，7.00-7.60(m，17H)，8.05-8.20(d，1H)。
方法461，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲氧基-8-羧基甲氧基-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂将氢氧化锂(0.062克)加入1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲氧基-8-乙氧羰基甲氧基-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂(方法45；0.448克，0.865毫摩尔)在THF/H2O(2/1，6毫升)中的溶液。1小时后，加入AcOH(0.5毫升)，减压除去大部分溶剂。粗产品通过HPLC(MeCN)纯化得到0.408克(96％)白色固体状标题化合物。NMR(400MHz，CD30D)0.75-0.85(m，6H)，1.00-1.30(m，8H)，1.35-1.55(m，4H)，3.20(s，2H)，3.65(s，3H)，3.70(brs，2H)，4.50(s，2H)，6.50(s，1H)，6.90-7.30(m，5H)，7.40(s，1H)。
方法47
1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲氧基-8-乙氧羰基甲氧基-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂将1.1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲氧基-8-羟基-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂(WO 9616051；1.0.克)，溴乙酸乙酯(0.50)，碳酸钠(1.2克)和四丁铵溴化物(60毫克)在MeCN(15毫升)中回流过夜。减压除去溶剂，萃取残余物(DCM/H2O)。分离有机层，减压除去溶剂。将残余物通过层析纯化，用DCM/EtOAc(90∶10)洗脱。得到1.2克(98％)标题化合物。NMR(400MHz，CD3OD)0.75-0.85(m，6H)，1.00-1.30(m，8H)，1.35-1.55(m，4H)，3.20(s，2H)，3.65(s，3H)，3.70(brs，2H)，4.50(s，2H)，6.50(s，1H)，6.90-7.30(m，5H)，7.40(s，1H)。
方法481，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲氧基-8-羧基甲氧基-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂将1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲氧基-8-乙氧羰基甲氧基-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂(方法47；1.2克)溶于乙醇(20毫升)。加入溶于H2O(1毫升)的氢氧化钠(0.5)，将该反应混合物在40℃温热30分钟。加入AcOH(1毫升)，减压除去溶剂。将残余物在DCM/H2O之间分配，分离有机层并干燥。用正己烷研制残余物，得到固体状标题化合物1.1克(97％)。NMR(400MHz；CDCl3)0.75-0.85(m，3H)，0.9(t，3H)，1.0-1.7(m，8H)，3.2(q，2H)，3.65(s，3H)，3.65-3.85(m，2H)，4.7(s，2H)，6.4(s，1H)，7.0(t，1H)，7.1(d，2H)，7.3(t，2H)，7.5(s，1H)。
方法491，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-羟基-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂在1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-溴-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂(WO 9616051；600毫克，1.29毫摩尔)中加入DMF(5毫升)和甲硫醇钠(450毫克，6.42毫摩尔)。将该反应物在60℃加热1小时。然后在120℃的油浴中加热4小时。将温度降低至室温并且迅速地加入过量乙酸猝灭反应。使用通过次氯酸钠的氮气流控制反应2小时。加入水和Et0Ac，将水相用EtOAc萃取
方法134-(4-异丙基哌嗪子基)甲氧羰基苯胺将4-[(4-异丙基哌嗪子基)甲氧羰基]硝基苯(方法14，830mg，2.70mmol)在乙醇(25ml)中的溶液用10％披钯碳(60mg)氢化2小时。通过硅藻土过滤除去催化剂，并将滤液浓缩至5ml体积。加入氯化氢乙醚溶液(1.0M，3ml)，通过过滤收集沉淀出的固体，获得了产物，为盐酸盐(613mg，82％)。
NMR0.9(d，6H)，2.4(m，4H)，2.7(m，1H)，3.4(m，2H)，4.6(m，4H)，6.4(d，2H)，6.6(d，2H)；MS(MH+)277.9.方法144-[(4-异丙基哌嗪子基)甲氢羰基]硝基苯在0℃，将1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(2.14g，11.0mmol)加到4-硝基苯氧基乙酸(按照J.Med.Chem.，1984，27，967-78中描述的方法制得的；2.0g，10.0mmol)、4-异丙基哌嗪(2.56g，20.0mmol)和1-羟基苯并三唑(2.06g，15.0mmol)在DMF(50ml)内的溶液中。将该混合物搅拌16小时，通过蒸发除去挥发性物质。加水(50ml)，并用乙酸乙酯(3×100ml)萃取该混合物。将萃取液干燥，并通过蒸发浓缩，获得了产物，为黄色固体(600mg，22％)。
NMR1.0(d，6H)，2.4(m，4H)，2.7(m，1H)，3.4(m，4H)，5.0(s，2H)，7.1(d，2H)，8.2(d，2H)；MS(MH+)307.9.方法15-17下列中间体是按照类似于方法13中描述的方法由合适的取代的硝基苯(方法18-20)制得的
注解上述剂型可以通过药学领域众所周知的常规方法得到。片剂(a)-(c)可以通过传统方法，例如提供苯二甲酸醋酸纤维素涂层，包衣。
权利要求
1.式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、上述盐的溶剂化物或前药 其中R1和R2独立地选自C1-6烷基；R4和R5之一为式(IA)基团 R3和R6以及另一个R4和R5独立地选自氢，卤素，硝基，氰基，羟基，氨基，羧基，氨基甲酰基，巯基，氨磺酰，C1-4烷基，C2-4链烯基，C2-4炔基，C1-4烷氧基，C1-4烷酰基，C1-4烷酰氧基，N-(C1-4烷基)氨基，N，N-(C1-4烷基)2氨基，C1-4烷酰氨基，N-(C1-4烷基)氨基甲酰基，N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基，其中a为0到2的C1-4烷基S(O)a，C1-4烷氧羰基，N-(C1-4烷基)氨磺酰和N，N-(C1-4烷基)2氨磺酰；其中R3和R6以及另一个R4和R5在碳上可以任选地被一个或多个R14取代；R7为羧基，磺基，亚磺基，膦酰基，-P(O)(ORa)(ORb)，P(O)(OH)(ORa)，-P(O)(OH)(Ra)或P(O)(ORa)(Rb)，其中Ra和Rb独立地选自C1-6烷基；或R7为式(IB)基团 R8和R9独立地为氢，C1-4烷基或饱和环基，或R8和R9一起形成C2-6亚烷基；其中R8和R9或R8和R9一起在碳上可以独立地被一个或多个选自R15的取代基任选地取代；以及如果上述饱和环基包含-NH-基团，其氮可以任选地由一个或多个R20取代；R10为氢或C1-4烷基；其中R10在碳上任选地被一个或多个选自R24的取代基取代；R11为氢，C1-4烷基，碳环基或杂环基；其中R11在碳上任选地被一个或多个选自R16的取代基取代；以及如果上述的杂环基包含-NH-基团，其氮可以任选地由一个或多个R21取代；R12为氢，C1-4烷基，碳环基或杂环基；其中R12在碳上任选地被一个或多个选自R17的取代基取代；以及如果上述的杂环基包含-NH-基团，其氮可以任选地由一个或多个R22取代；R13为羧基，磺基，亚磺基，膦酰基，-P(O)(ORc)(ORd)，-P(O)(OH)(ORc)，-P(O)(OH)(Rc)或-P(O)(ORc)(Rd)，其中Rc和Rd独立地选自C1-6烷基；m为1-3；其中R8和R9的值可以相同或不同；n为1-3；其中R11的值可以相同或不同；p为1-3；其中R12的值可以相同或不同；R14和R16独立地选自卤素，硝基，氰基，羟基，氨基，羧基，氨基甲酰基，巯基，氨磺酰，C1-4烷基，C2-4链烯基，C2-4炔基，C1-4烷氧基，C1-4烷酰基，C1-4烷酰氧基，N-(C1-4烷基)氨基，N，N-(C1-4烷基)2氨基，C1-4烷酰氨基，N-(C1-4烷基)氨基甲酰基，N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基，其中a为0到2的C1-4烷基S(O)a，C1-4烷氧羰基，N-(C1-4烷基)氨磺酰和N，N-(C1-4烷基)2氨磺酰；其中R14和R16在碳上可以任选地被一个或多个R18取代；R15和17独立地选自卤素，硝基，氰基，羟基，氨基，羧基，氨基甲酰基，巯基，氨磺酰，C1-4烷基，C2-4链烯基，C2-4炔基，C1-4烷氧基，C1-4烷酰基，C1-4烷酰氧基，N-(C1-4烷基)氨基，N，N-(C1-4烷基)2氨基，C1-4烷酰氨基，N-(C1-4烷基)氨基甲酰基，N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基，其中a为0到2的C1-4烷基S(O)a，C1-4烷氧羰基，N-(C1-4烷基)氨磺酰和N，N-(C1-4烷基)2氨磺酰，碳环基，杂环基，磺基，亚磺基，脒基，膦酰基，-P(O)(ORe)(ORf)，-P(O)(OH)(ORe)，-P(O)(OH)(Re)或-P(O)(ORe)(Rf)，其中Re和Rf独立地选自C1-6烷基其中R15和R17在碳上可以独立地被一个或多个R19任选地取代；以及如果上述的杂环基包含-NH-基团，其氮可以任选地由一个或多个R23取代；R18、R19和R25独立地选自卤素，羟基，氰基，氨基甲酰基，脲基，氨基，硝基，羧基，氨基甲酰基，巯基，氨磺酰，三氟甲基，三氟甲氧基，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，乙烯基，烯丙基，乙炔基，甲酯基，甲酰基，乙酰基，甲酰氨基，乙酰氨基，乙酰氧基，甲氨基，二甲氨基，N-甲基氨基甲酰基，N，N-二甲基氨基甲酰基，甲硫基，甲基亚磺酰，甲磺酰基，N-甲基氨基磺酰基和N，N-二甲基氨基磺酰基；R20、R21、R23、R23和R26独立地为C1-4烷基，C1-4烷酰基，C1-4烷基磺酰基，氨磺酰，N-(C1-4烷基)氨磺酰，N，N-(C1-4烷基)2氨磺酰，C1-4烷氧羰基，氨基甲酰基，N-(C1-4烷基)氨基甲酰基，N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基，苄基，苯乙基，苯甲酰基，苯基磺酰基和苯基；R24选自卤素，硝基，氰基，羟基，氨基，羧基，氨基甲酰基，巯基，氨磺酰，C1-4烷基，C2-4链烯基，C2-4炔基，C1-4烷氧基，C1-4烷酰基，C1-4烷酰氧基，N-(C1-4烷基)氨基，N，N-(C1-4烷基)2氨基，C1-4烷酰氨基，N-(C1-4烷基)氨基甲酰基，N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基，其中a为0到2的C1-4烷基S(O)a，C1-4烷氧羰基，N-(C1-4烷基)氨磺酰和N，N-(C1-4烷基)2氨磺酰，碳环基，杂环基，其中R24在碳上可以独立地被一个或多个R25任选地取代；以及如果上述的杂环基包含-NH-基团，其氮可以任选地由一个或多个R26取代。
2.按照权利要求1的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这样的盐的溶剂化物或前体药物，其中R1和R2独立地选自乙基或丁基。
3.按照权利要求1或2中任何一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这样的盐的溶剂化物或前体药物，其中R3是氢。
4.按照权利要求1到3中的任何一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这样的盐的溶剂化物或前体药物，其中R5是式(IA)基团而R4是溴、甲氧基或甲硫基。
5.按照权利要求1到4中任何一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这样的盐的溶剂化物或前体药物，其中R5为N-(羧甲基)氨基甲酰基甲氧基，N-(2-磺乙基)氨基甲酰基甲氧基，N-(1，3-二羧丙基)氨基甲酰基甲氧基，N-(3-磺丙基)氨基甲酰基甲氧基，N-[N-(2-磺乙基)氨基甲酰基甲基]氨基甲酰基甲氧基，N-[1-羧基-2-(4-羟苯基)乙基]氨基甲酰基甲氧基，N-(1-羧基-2-苯乙基)氨基甲酰基甲氧基，N-(1-羧基-3-甲基丁基)氨基甲酰基甲氧基，N-(1-羧基-2-吲哚-3-基乙基)氨基甲酰基甲氧基，N-(1-羧基-2-吡啶-3-基乙基)氨基甲酰基甲氧基，N-(羧甲基)-N-(苄基)氨基甲酰基甲氧基，N-(1-羧乙基)氨基甲酰基甲氧基，1-[N-(羧甲基)氨基甲酰基]乙氧基，N-(1-羧基-2-羟乙基)氨基甲酰基甲氧基，N-(1-羧基环丙-1-基)氨基甲酰基甲氧基，N-(1-羧基-1-甲基乙基)-氨基甲酰基甲氧基，N-(1-羧基-2-环己基乙基)氨基甲酰基甲氧基，N-(1-羧基-2-甲基丙基)氨基甲酰基甲氧基，N-(1-羧基-2-咪唑-4-基乙基)氨基甲酰基甲氧基，N-[1-羧基-2-(1-甲基咪唑-4-基)乙基]氨基甲酰基甲氧基，N-(1-羧基-2-叔丁氧基丙基)氨基甲酰基甲氧基，N-(1-羧基-3-甲基硫代丙基)氨基甲酰基甲氧基，N-(1-羧基-2-甲基丁基)氨基甲酰基甲氧基，N-(1-羧基-2-甲基丙基)氨基甲酰基甲氧基，N-(1-羧基-1-甲基-2-吲哚-3-基乙基)氨基甲酰基甲氧基，N-(1-羧基-2-羟丙基)氨基甲酰基甲氧基以及N-(1-羧基-1-环己基甲基)氨基甲酰基甲氧基，而R4是溴、甲氧基或甲硫基。
6.按照权利要求1到5中任何一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这样的盐的溶剂化物或前体药物，其中R6是氢。
7.制备式(I)化合物的方法，其中包括方法1氧化式(I I)的苯并硫氮杂 方法2)式(IIIa)或(IIIb)醇 与式(IV)化合物 反应，其中L为可取代的基团；方法3)式(Va)或(Vb)酸 或其活性衍生物与式(IV)胺 反应；方法4)对于其中R7是式(IB)基团的式(I)化合物，式(VIIa)或(VIIb)酸 或其活性衍生物与式(IX)胺 反应，此后如有必要或合乎需要i)将式(I)化合物转变成为另一个式(I)化合物；ii)除去任何保护基；iii)得到药学上可接受的盐、溶剂化物、这样的盐的溶剂化物或前体药物。
8.用作药物的权利要求1到6中任何一项申请的式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这样的盐的溶剂化物或前体药物。
9.用于预防或治疗温血动物例如人的疾病的方法的权利要求1到6中任何一项申请的式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这样的盐的溶剂化物或前体药物。
10.权利要求1到6中任何一项申请的式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这样的盐的溶剂化物或前体药物在制造用于在温血动物如人中产生IBAT抑制效果的药物中的用途。
11.一种在需要治疗的温血动物例如人中产生IBAT抑制效果的方法，其中包括对上述动物使用有效量的权利要求1到6中任何一项申请的式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这样的盐的溶剂化物或前体药物。
12.一种药物组合物，包含与药学上可接受的稀释剂或载体结合的权利要求1到6中任何一项申请的式(1)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这样的盐的溶剂化物或前体药物。
13.一种药物组合物，包含与药学上可接受的稀释剂或载体结合的权利要求1到6中任何一项申请的式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这样的盐的溶剂化物或前体药物，以及HMG Co-A还原酶抑制剂，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这样的盐的溶剂化物或前体药物。
14.一种药物组合物，包含与药学上可接受的稀释剂或载体结合的权利要求1到6中任何一项申请的式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这样的盐的溶剂化物或前体药物，以及胆汁酸结合剂。
15.一种药物组合物，包含与药学上可接受的稀释剂或载体结合的权利要求1到6中任何一项申请的式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这样的盐的溶剂化物或前体药物，以及HMG Co-A还原酶抑制剂，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这样的盐的溶剂化物或前体药物和胆汁酸结合剂。
16.式(Va)、(Vb)、(VIIa)或(VIIb)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这样的盐的溶剂化物或前体药物
17.在权利要求19用作药物的式(Va)、(Vb)、(VIIa)或(VIIb)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这样的盐的溶剂化物或前体药物。
18.在权利要求19用于预防或治疗温血动物例如人疾病的式(Va)、(Vb)、(VIIa)或(VIIb)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这样的盐的溶剂化物或前体药物。
19.在权利要求19用于制备在温血动物例如人中产生IBAT抑制效果的药物的(Va)、(Vb)、(VIIa)或(VIIb)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这样的盐的溶剂化物或前体药物。
20.一种在需要进行治疗的温血动物例如人中产生IBAT抑制效果的方法，其中包括对上述动物使用有效量的权利要求19申请的式(Va)、(Vb)、(VIIa)或(VIIb)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这样的盐的溶剂化物或前体药物。
21.一种药物组合物，包含与药学上可接受的稀释剂或载体结合的权利要求19申请的式(Va)、(Vb)、(VIIa)或(VIIb)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这样的盐的溶剂化物或前体药物。
全文摘要
本发明涉及式(I)化合物，药学上可接受的盐，溶剂化物，这样的盐的溶剂化物和前体药物，其中R
文档编号A61P1/16GK1416425SQ01806160
公开日2003年5月7日 申请日期2001年3月5日 优先权日2000年3月8日
发明者I·斯塔克, M·达尔斯特伦, D·布洛姆贝里 申请人:阿斯特拉曾尼卡有限公司