新的自乳化药物释放体系的制作方法

专利名称：新的自乳化药物释放体系的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的乳液预浓缩物形式的药物组合物、包含所述组合物的单位剂型、其在治疗中的应用及其制备方法。
最近发现，释放一氧化氮的NSAID化合物(下面称NO-释放性NSAID)具有减轻的副作用，参见，如WO 94/04484、WO 94/12463、WO 95/09831和WO 95/30641。
NO-释放性NSAID是具有不良水溶性的亲脂性化合物。按照Amidon等建议的生物药分类体系(Biopharmaceutical ClassificationSystem)，可将它们分为第2类(Pharm.Res.12(1995)pp.413-420)。该类化合物的特征在于它们具有较低的水溶性，但具有相当好的渗透性。这些生物药化合物的问题是，口服后它们在胃肠道(GIT)的吸收可能限制其溶出率，导致较差的生物利用度。
WO 95/08983公开了一种口服的自乳化组合物，当与生物液体接触时，该组合物就地形成微乳。该组合物是一种自乳化药物释放体系(SMEDDS)，并且至少包括-活性化合物，-包括甘油酯和脂肪酸酯的亲脂相，-表面活性剂，-辅助表面活性剂，和-摄取后通过消化介质的生理液体获得的亲水相。
本发明在数方面与WO 95/08983中的和其它SMEDDS存在区别。WO95/08983中公开的组合物就地形成微乳，但本发明的组合物形成乳液。WO 95/08983中的SMEDDS需要存在增溶活性化合物的亲脂相。本发明不需要这种亲脂性增溶剂相，因为活性化合物-NO-释放性NSAID能单独地就地构成乳液的油相。WO 95/08983的组合物除包含表面活性剂外，还包含辅助表面活性剂。本发明的组合物无需存在辅助表面活性剂，这将与毒理学有关的问题减到最小。
EP 274870公开了一种包含非甾类抗炎药(NSAID)和表面活性剂的药物组合物，该组合物口服后能形成包含NSAID的胶束。发现这些胶束呈现特定的适当形式，用于口服NSAID，缓解了它们对胃肠道(GIT)的副作用。胶束是聚集体，其中的表面活性剂分子通常以在核心具有疏水性区域的球形结构排列，在水溶液中通过外部亲水性区域的外幕阻挡水。药物一般增溶于表面活性剂中。胶束在结构上与本发明组合物形成的乳液相对照。胶束是热力学稳定的单相系统(根据Gibbs相定律)，其中聚集体的直径一般约为形成该聚集体的表面活性剂分子长度的两倍，即数十至数百埃()级的。而乳液较聚集体大得多，其直径为纳米至微米级，包括被一层或数层表面活性剂包围的油性核。乳液通常是两相体系，并且它们是热力学不稳定的(但也可能是动力学稳定的)。EP 274870与本发明的组合物之间的另一个区别是活性化合物的性质。虽然NSAID在性质上是结晶粉末，但本发明使用的NO-释放性NSAID或者NO-释放性NSAID的混合物是油或者受热软化的半固体形式的。此外，与形成乳液所需的油∶表面活性剂比相比，胶束一般需要高得多的药物∶表面活性剂比。
NO-释放性NSAID的独特性质之一是这些化合物中的许多是油或者受热软化的半固体，它们实际上不溶于水。对于高剂量的NO-释放性NSAID，如当剂量超过约350mg时，难以配制成大量油或半固体的适合大小的片剂。然而，可将亲脂性NO-释放性NSAID配制成水包油乳液，其中该化合物或该化合物的一部分构成通过一种或多种表面活性剂在水中乳化的油相。
药动学研究出人意料地发现，与未乳化的物质相比，NO-释放性NSAID的水包油乳液显示出高得多的生物利用度。但乳液的问题是它们是热力学不稳定的并且具有较差的长期贮存稳定性，因为它们常趋于聚并、乳液分层/沉淀或者相分离。再者，它们不代表一种方便的口服剂型，因为需要较大的体积来结合一剂药物，并且令人不快的苦味或皂味也可能也是个主要问题。将水包油乳液填充到明胶胶囊中尤为不可能，因为乳液中较高的水含量与胶囊壳不相容，会将胶囊壳溶解。
本发明的组合物还可任选地包含一种或多种短链醇。
与胃肠液接触时，组合物就地形成纳米至微米大小的小液滴的水包油乳液，该小液滴由一种或多种形成小滴核芯的NO-释放性NSAID构成，该核芯被一层或数层表面活性剂覆盖。就地形成的水包油乳液经口服提供NO-释放性NSAID的良好的生物利用度。该乳液的贮存稳定性不是一个令人担忧的问题，因为直至患者服用预浓缩物，即在服用的片刻才开始形成乳液。当填充到胶囊中时，预浓缩物的可能令人不快的味道也不是个问题。
在给患者服用时，本发明的药物组合物是一种乳液预浓缩物。该乳液预浓缩物可填入单位剂型，例如胶囊、饮用安瓿和夹芯包装(dosecushions)，或者也可以形成其它适宜的剂型，如咀嚼软丸和耐嚼基锭剂。
与水性介质，如胃肠液接触时，乳液预浓缩物转化为水包油乳液。因此，组合物将在胃肠道(GI道)形成原位水包油乳液。组合物的药物释放率取决于原位乳液的液滴的大小和乳液液滴的极性，以及表面活性剂的浓度；液滴极性受药物/表面活性剂混合物的亲水-亲脂性平衡(HLB)控制。通常，小液滴的大小和高极性导致高药物释放率(N.H.Shah等，Int.J.Pharm.106(1994)，pp.15-23)。
“NSAID”一词定义为非甾类抗炎药，即具有抗炎作用的、但化合物不属于“甾体”类化合物的任何药物。本领域普通专业技术人员将会知道化合物是否落入NSAID的定义。特定NSAID的实例是萘普生、双氯芬酸、醋氯芬酸、消炎痛、酮咯酸、舒林酸、美洛昔康、吡罗昔康、滕诺息卡、布洛芬、酮洛芬、萘普生、azapropazon、奈丁美酮、卡洛芬、噻洛芬酸、舒洛芬、吲哚洛芬、依托度酸、非诺洛芬、芬布芬、氟比洛芬、柏莫洛酚、吡拉唑酸、扎托洛芬、奈丁美酮、溴芬酸、安吡昔康和氯诺昔康。但不应认为所列出的药物是以任何方式穷举。“NO-释放性NSAID”一词应认为包括所有能释放一氧化氮的非甾类抗炎药(NSAID)、其盐或对映体。
NO-释放性NSAID是具有不良水溶性的亲脂性化合物。按照Amidon等建议的生物药分类体系(Biopharmaceutical ClassificationSystem)，可将它们分为第2类(Pharm.Res.12(1995)pp.413-420)。该类化合物的特征在于它们具有不良的水溶性，但具有相当好的渗透性。这些生物药化合物的问题是，口服后它们在胃肠道(GIT)的吸收可能限制其溶出率，导致较差的生物利用度。
本发明优选的NO-释放性NSAID是式I化合物 其中X是间隔基团，即，形成一氧化氮提供基团和NSAID之间的桥的化合物；并且M选自下列任一基团 和 在本发明的优选实施方案中，间隔基团X选自直链的、支链的或环状亚烷基-(CH2)n-，其中n是2-10的整数；-(CH2)m-O-(CH2)p-，其中m和p是2-10的整数；和-CH2-pC6H4-CH2-。
在本发明的一个实施方案中，在本发明的SEDDS制剂中，作为活性化合物的NO-释放性NSAID是下列专利申请中公开和要求保护的化合物WO 94/04484、WO 94/12463、WO 95/09831和WO 95/30641，这些文献引入本文以供参考。
用于本发明的具体的NO-释放性物质是 和 NSAID在性质上是粉末形式的，而NO-释放性NSAID本身，由于间隔物，主要呈现为半固体或油的形式。这种独特的性质提供了无需将另外的亲脂性油或半固体基质加入乳液预浓缩物中的优点，因为这是药物固有的性质。此外，药理学惰性的油或半固体脂肪可依靠填充剂或作为粘度调节剂加到药物组合物中。对于低剂量化合物，需要填充剂提高给药准确度。为调整填充到例如胶囊中的组合物的最佳粘度，需要粘度调节剂。尤其是，对于高速度填充胶囊的液体，需要小心地将粘度调整至防止低粘度液体的飞溅和高粘度液体丝线状物的形成。再者，为得到可泵抽制剂，须选择粘度范围。对于填充胶囊的液体，粘度范围通常是0.1至25Pas。
本发明组合物中使用的一种或多种NO-释放性NSAID的总量优选为每单位剂量50-1500mg。在更优选的实施方案中，该组合物中使用的一种或多种NO-释放性NSAID的量是每单位剂量125-500mg。
“单位剂量”一词定义为一枚胶囊或溶于一杯水中给药的活性化合物的量。
“表面活性剂”一词定义为具有表面活性的两亲化合物，例如嵌段共聚物。本发明优选的表面活性剂是非离子表面活性剂，例如包含聚乙二醇(PEG)链的那些，尤其是嵌段共聚物，例如泊洛沙姆。
适宜的泊洛沙姆的实例是泊洛沙姆407(Pluronic F127)；泊洛沙姆401(Pluronic L121)；泊洛沙姆237(Pluronic F87)；泊洛沙姆338(Pluronic F138)；泊洛沙姆331(Pluronic L101)；泊洛沙姆231(Pluronic L81)；乙二胺的四官能团聚氧乙烯和聚氧丙烯嵌段共聚物，已知为Poloxamine 908(Tetronic 908)；Poloxamine 1307(Tetronic 1307)；Poloxamine 1107聚氧乙烯聚氧丁烯嵌段共聚物，已知是Polyglycol BM45。列出的实例仅仅作为本发明可使用的表面活性剂的举例，而不应认为是以任何方式穷举或限制本发明。
上述的所有表面活性剂均有市售，可得自，例如BASF，DowChemicals，和Gattefossé。
本发明的表面活性剂的总量可以为12.5-6000mg；优选为100-500mg。
NO-释放性NSAID表面活性剂的比例为1∶0.1-1∶10，优选为1∶0.3-1∶3。
如果将另外的油加到本发明的药物组合物中，则这另外的油可以是任何油，只要它是惰性的并且与胶囊材料相容，和可药用的。对于预期的目的，本领域普通专业技术人员清楚选择何种油。可用于本发明的适宜油的实例是植物油，如椰子油、玉米油、豆油、菜籽油、红花油和蓖麻油。对于本发明的目的而言，动物油，例如鱼油和甘油三酯也是适宜的。
如果使用半固体脂肪作为药物组合物的填充剂，它们优选选自甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯，以及脂肪酸醇，例如硬脂醇Gelucires33/01、39/01、43/01，甘油棕榈酸硬脂酸酯，例如Precirol ATO5。Gelucire是通过混合甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯，PEG单酯和PEG二酯或者游离PEG得到的混合物。
本发明一方面，使用油性(亲脂性)或半固体NO-释放性NSAID作为活性成分。
如果本发明的药物组合物中使用另外的油或半固体脂肪，它们可作为填充剂或粘度调节剂。
本发明中使用的“短链醇”一词定义为具有1-6个碳原子的直链或支链的一元、二元或三元醇。用于本发明的这类短链醇的实例是乙醇、丙二醇和甘油。
如果将短链醇加到本发明的药物组合物中，溶解度将提高并且需要较少量的表面活性剂。
本发明另一方面，可使用两种或更多种NO-释放性NSAID作为活性成分，其中所述药物的任一种可以以油或半固体形式存在；或者其中所述药物中的至少一种以油或半固体形式存在，另一种或其它种药物可以以固体形式存在，后者可溶于或悬浮于油或半固体化合物中。在高NO-负荷的高剂量低效NO-释放性NSAIDs需要补充低剂量的高效NO-释放性NSAID的情况下，将两种或多种NO-释放性NSAID结合是有益的。
本发明另一方面是将一种或多种NO-释放性NSAID与酸敏感性质子泵抑制剂(PPI)化合物结合。配制NO-NSAID，以使其在胃中乳化，即以上述SEDDS制剂形式乳化，同时必须例如用肠溶衣避免酸敏感性质子泵抑制剂(PPI)与酸性胃液接触。肠溶衣包衣的PPI不受影响，直至其达到小肠，PPI在小肠释放。可将单独制备的质子泵抑制剂(PPI)的肠溶衣包衣单元混合到SEDDS熔融物中。或者，可将PPI填充到填充有固化SEDDS的胶囊中，其中在SEDDS和制得的PPI小丸之间需要有一层保护性石蜡。另一种方案是可将制得的PPI小丸混合到液体SEDDS制剂中。
因此，组合可以是确定的组合物，即，作为制剂，其中将NO-释放性NSAID和酸敏感性质子泵抑制剂混合，然后填充形成适宜的剂量单位。在本发明的另一个实施方案中，可将酸敏感性质子泵抑制剂填充到已具有一种或多种NO-释放性NSAID的固化SEDDS制剂的胶囊中一在这种情况下，在SEDDS制剂和所述酸敏感性质子泵抑制剂之间可能需要一个保护性石蜡或其它惰性材料的层。在另一个实施方案中，将酸敏感性质子泵抑制剂混入NO-释放性NSAID的液体SEDDS制剂中。
在本发明的另一个实施方案中，以药盒形式提供NO-释放性NSAID和PPI，其中NO-释放性NSAID和PPI顺序给药，即一种在另一种之后给药。给药的顺序没有严格规定，这意味着NO-释放性NSAID或PPI可以在另一种之前给药。因此，本发明的实施方案包括联合治疗，其中将一种或多种NO-释放性NSAID给药于需此治疗的患者，之后给予PPI，或者反过来。
如上所述，依据本发明，适宜与NO-释放性NSAID联合给药的质子泵抑制剂的实例是通式I的化合物或其可药用碱盐，或者它的单对映体或单对映体的碱盐之一 其中Het1是 或 Het2是 或 或 X＝ 或 其中苯并咪唑部分的N是指可任意被R6-R9取代的碳原子中的一个可被不带任何取代基的氮原子置换；R1、R2和R3相同或不同，选自氢、烷基、可任选被氟取代的烷氧基、烷硫基、烷氧基烷氧基、二烷基氨基、哌啶子基、吗啉代、卤素、苯基和苯基烷氧基；R4和R5相同或不同，选自氢、烷基和芳烷基；R6′是氢、卤素、三氟甲基、烷基和烷氧基；R6-R9相同或不同，选自氢、烷基、烷氧基、卤素、卤代烷氧基、烷基羰基、烷氧基羰基、噁唑基、三氟烷基，或者相邻基团R6-R9形成可进一步被取代的环结构；R10是氢，或与R3一起形成亚烷基链；并且R11和R12相同或不同，选自氢、卤素或烷基；烷基、烷氧基或其部分，它们可以是支链的或直链的C1-C9-链，或者包括环烷基，例如环烷基-烷基。
本发明的具体质子泵抑制剂的实例是 奥美拉唑 羊毛二烯 泮托拉唑 帕瑞拉唑(Pariprazole) 来明拉唑 用于本发明剂型的酸敏感性质子泵抑制剂可以以它们的中性形式或者碱盐形式，例如Mg2+、Ca2+、Na+、K+或Li+盐，优选Mg2+盐形式使用。其它适宜的情况是，上面列出的化合物可以以外消旋形式或者以基本上纯净的其对映体、单体对映体的碱盐形式使用。
适宜的质子泵抑制剂，例如公开于EP-A1-0005129、EP-A1-174726、EP-A1-166287、GB 2163747和WO 90/06925中，并且进一步地，特别适宜的化合物描述于WO 95/01977和WO 94/27988中。
在本发明中供联合使用的质子泵抑制剂优选呈肠溶衣包衣丸形式，该丸包含酸敏感性质子泵抑制剂。对于肠溶衣包衣的丸及其制剂，参见WO 96/01623，该文献引入本文以供参考。
本发明的适合的联合用药物是例如式Ia的NO-释放性NSAID与奥美拉唑或奥美拉唑的碱盐、(S)-奥美拉唑或(S)-奥美拉唑的碱盐；或者式Ii的NO-释放性NSAID与奥美拉唑或奥美拉唑的碱盐、(S)-奥美拉唑或(S)-奥美拉唑的碱盐。
将本发明的药物组合物填充到适于口服的单位剂型，例如胶囊、饮用安瓿和夹芯包装中，或者可配制成其它适宜的口服剂型，例如可咀嚼软丸和耐嚼锭剂。
在本发明的优选实施方案中，将药物组合物填充到硬明胶胶囊中，但胶囊也可以是由其它材料制成，例如甲基纤维素基的壳，也可使用软明胶胶囊。
在本发明的另一个实施方案中，将药物组合物溶于，例如一杯水中，这样使预浓缩物形成乳液，以该乳液形式服用。可将服用前溶解的组合物填充到，例如软明胶胶囊、塑料的或铝的夹芯包装、或者塑料或玻璃安瓿中。这种性质对于需要大胶囊的高剂量组合物、对于吞咽胶囊困难的患者，以及对于儿童患者特别有益。
在一个优选实施方案中，将本发明的药物组合物填充到胶囊中。优选的胶囊是明胶胶囊，它们可以是软的或硬的。硬明胶胶囊由两个部分组成，一个是胶囊冒，一个是胶囊体，一个与另一个的内部尺寸相吻合。生产的硬明胶胶囊是空心的，以单独的操作步骤进行填充。软明胶胶囊是以一步操作完成制造和填充的胶囊。
如上所述，当与胃肠液接触时，乳液预浓缩物转化为水包油乳液，活性药物在此释放。因此，组合物将在胃肠道(GI道)就地形成水包油乳液。
本发明的药物组合物尤其可用于治疗疼痛和炎症。“疼痛”一词应包括，但不限于感受伤害性和神经病性疼痛或其组合；急性、间歇性和慢性疼痛；癌症性疼痛；偏头痛和类似起源的头痛。“炎症”一词应包括，但不限于类风湿关节炎；骨关节炎和少年性关节炎。制备方法本发明的药物组合物主要可通过下列或选方法制备I.混合a)将油状或半固体状NO-释放性NSAID放入容器中，加入固体或半固体的表面活性剂和固体/油状脂肪(任选的)。将该混合物加热至相应于所述赋形剂的熔点温度，使制剂成液体，充分混合直至均匀(肉眼检查)并将预浓缩物填充到适于口服的胶囊中。
b)或者，将油状NO-释放性NSAID放入容器中，并加入液体表面活性剂。将该混合物充分既搅拌直至均匀(肉眼检查)，并将该预浓缩物填充到适于口服的胶囊中。
c)在另一种方法中，将油状NO-释放性NSAID放入容器中，加入粉碎得很细的(粒径＜177μm)固体表面活性剂。将该液体混合物充分搅拌直至均匀(肉眼检查)，并将该预浓缩物填充到适于口服的胶囊中。
d)在另一种方法中，将半固体/固体表面活性剂放入容器中，并加入一种或多种醇。将该混合物加热至相应于所述赋形剂的熔点温度，使制剂成液体，充分混合直至均匀(肉眼检查)。加入NO-NSAID，并将该混合物充分混合直至均匀(肉眼检查)。将该预浓缩物填充到适于口服的胶囊中。
e)在另一种方法中，将液体表面活性剂放入容器中，并加入一种或多种醇。将该混合物充分混合直至均匀(肉眼检查)。加入NO-NSAID，并将该混合物充分混合直至均匀(肉眼检查)。将该预浓缩物填充到适于口服的胶囊中。
为将液体填充到两部分的胶囊或软凝胶胶囊中，在适合方法的填充温度下，如制造商测定，制剂需具有一定的粘度。对于两部分胶囊，最高的填充温度大约为70℃。在填充方法选择的温度下，制剂的粘度通常应在50-1000厘泊(cPoise)(＝0.05-1Pas)。对于制剂填充到软凝胶胶囊中，加工温度不超过30-40℃(确切温度取决于制造商)。制剂须是液体的，并且应具有使其在填充温度下可泵入的粘度。为使制剂液体具有可接受的粘度，可使用数种添加剂，例如Cremophor EL。II.填充对于填充过程，需要组合物在填充温度下是液体形式的。因此，在高于液化温度下填充半固体的受热软化的组合物。以一步操作制造并填充软明胶胶囊，可在最高达40℃的温度下进行填充，而硬明胶胶囊可在最高达70℃的温度下进行填充。填充有在贮存温度下仍是液体的组合物的硬明胶胶囊需要，例如用明胶带密封，以防止泄漏。硬明胶胶囊的液体填充方法和产品要求记载于，例如W.J.Bowtle，Pharmaceutical Technology Europe.October 1998；V.M.Young，Pharmaceutical Manufacturing and Packaging Sourcer，March1999；和E.T.Coole.Pharmaceutical Technology International，September/October 1989。使用两部分胶囊允许填充一种以上的相到同一胶囊中，这可能是两相或多相药物释放要求的(W.J.Bowtle等，Int.J.Pharm.141(1996)，pp.9-16)。可在单个步骤中填充数相的固化物料。如果需要，最终相可以是液体。相的数目仅受到胶囊尺寸和每个相的体积的限制。这种特殊性也可以用于控释或者分隔配制在同一胶囊中的不同药物物质。此外，胶囊还可用肠溶衣处理。III.与PPI联合将油状或半固体状NO-释放性NSAID放入容器中，加入固体或半固体的表面活性剂和固体/油状脂肪(可任选的)。将该混合物加热至相应于所述赋形剂的熔点温度，使制剂成液体，充分混合直至均匀(肉眼检查)，并将制得的包含酸敏感性质子泵抑制剂的肠溶衣包衣丸加到该混合物中。将悬浮有PPI-丸的预浓缩物填充到适于口服的胶囊中，制剂在胶囊中固化。
或者将油状的或半固体状的NO-释放性NSAID放入容器中，加入固体表面活性剂和固体/油状脂肪(可任选的)。将该混合物在相应于所述赋形剂熔点的温度下加热，使制剂成为液体，充分混合直至均匀(肉眼检查)。将该预浓缩物填充到适于口服的胶囊中，制剂在胶囊中固化。加入石蜡或任何其它适于口服的惰性受热软化基质的保护层，使其固化。在石蜡顶部，加入制得的PPI-丸。
在另一种方法中，将油状NO-释放性NSAID加到容器中，并加入液体表面活性剂。充分混合该混合物直至均匀(肉眼检查)，并将制得的PPI-九加到该混合物中。将悬浮有PPI-丸的预浓缩物填充到适于口服的胶囊中。IV.制剂特性分析为分析制剂特性，测定与模拟胃液SGF(不含酶)接触时，制剂形成水包油乳液所需的时间，并描述所形成乳液的性质。SGF包含7毫升浓盐酸、2克氯化钠和使溶液总体积为1L的蒸馏水。在试管(烧杯)中用磁力搅拌进行“乳液形成试验”。在包含小磁体的试管中，加入12.5ml不含酶的SGF，该体积相应于人胃液平均体积的十分之一，加入相应于活性化合物剂量十分之一的制剂。如果被分析的制剂是与PPI联合的，为使PPI-丸不受SGF的影响，检查该丸，检查通过肉眼进行。如果PPI-丸的肠溶衣受到影响，在pH＝1.2下，PPI可能受到负面影响，这可以观察指示的颜色变化。
乳液形成的时间从30秒至15分钟不等，这取决于制剂的组成。如果加入了一种或多种短链醇，乳液形成的时间将变为2-3秒至3-4分钟不等。用激光衍射(Laser Diffraction，LD)或光子相关光谱(Photon Correlation Spectroscopy，PCS)研究形成的乳液的平均粒径。根据粒径，可使用两种方法之一。发明详述下面通过实施例更详细地描述本发明，这些实施例不构成对本发明的限制。
制备下列乳液预浓缩物。
在下列实施例1-7中，制剂中使用的活性化合物是上式(Ia)的化合物。实施例1量[g](i)式(Ia)化合物 1000(ii)Pluronic F1271000通过加热至62℃，熔融1kg Pluronic F127(泊洛沙姆407)获得半固体制品。充分搅拌该熔融物，以确保没有固体颗粒存在。
将1kg式(Ia)化合物加到熔融的Pluronic F127中，并使该混合物达到62℃。混合该液体制剂直至均匀(经肉眼检查)。然后将所得液体制剂填充到硬明胶胶囊中。随着冷却，制剂变为半固体(在胶囊中)。特性分析将150毫克制剂放入12.5毫升SGF(不含酶)中并进行磁力搅拌。获得下列结果乳化时间13分钟平均粒径2-3μm在Stress Tech锥板粘度计中，以C 40 4 PC测量系统和20s-1剪切速率测定粘度。流动或多或少地为牛顿性的。实施例2
量[g](i)式(Ia)化合物 1000(ii)Pluronic L1211000在室温下混合1kg液体表面活性剂泊洛沙姆401与1kg式(Ia)化合物制备液体制剂。混合该液体制剂直至均匀(经肉眼检查)。然后将所得液体制剂填充到硬明胶胶囊中。特性分析将150毫克制剂放入12.5毫升SGF(不含酶)中并进行磁力搅拌。获得下列结果乳化时间20秒平均粒径11μm实施例3量[g](i)式(Ia)化合物 1000(ii)Polyglycol BM 451000(iii)月桂基硫酸钠40混合1kg Polyglycol BM 45(Poloxamine 1107)、作为辅助表面活性剂的40克月桂基硫酸钠和1kg式(Ia)化合物获得制剂。混合液体制剂直至均匀(经肉眼检查)。然后将所得液体制剂填充到硬明胶胶囊中。特性分析将150毫克制剂放入12.5毫升SGF(不含酶)中并进行磁力搅拌。获得下列结果乳化时间15分钟平均粒径0.7μm实施例4量[g](i)式(Ia)化合物1000
(ii)Pluronic F127500(iii)Cremophor EL500为能够将半固体制剂填充到软明胶胶囊中，加工温度必须低于30-40℃(具体温度取决于制造商)。这意味着制剂必须是液体并且在低于30-40℃可泵入。为获得在该温度下的制剂液体，用CremophorEL代替一些表面活性剂。如实施例1所述制备熔融物，不同的是用等量的Cremophor EL代替0.5kg表面活性剂。特性分析将150毫克制剂放入12.5毫升SGF(不含酶)中并进行磁力搅拌。获得下列结果乳化时间9分钟平均粒径4-5μm实施例5量[g](i)式(Ia)化合物 1250(ii)Pluronic F1271500(iii)分馏椰子油 1880为确保低剂量制剂具有良好的填充精确性，并且为填充到一定体积的胶囊中以使空气存在量降到最低，可使用等分份数的椰子油使活性化合物填充达到一定体积。通过加热到62℃，熔融1500kg PluronicF127(泊洛沙姆407)制得半固体制品。充分搅拌熔融物以确保没有固体颗粒存在。将1.250kg式(Ia)化合物和1880kg分馏椰子油加到熔融Pluronic F127中，并使该混合物达到62℃。混合液体制剂直至均匀(经肉眼检查)。然后将所得液体制剂填充到硬明胶胶囊中。特性分析将十分之一的制剂加到12.5毫升SGF(不含酶)中并进行磁力搅拌。获得下列结果乳化时间10分钟平均粒径5μm实施例6量[g](i)式(Ia)化合物 62.5(ii)Pluronic F127375(iii)分馏椰子油 312.5如实施例5所述制备该制剂。特性分析如实施例5所述进行特性分析。获得下列结果乳化时间10分钟平均粒径36μm实施例7量[g](i)式(Ia)化合物62.5(ii)Pluronic F127375(iii)分馏椰子油312.5如实施例5所述制备该制剂。特性分析如实施例5所述进行特性分析。获得下列结果乳化时间10分钟平均粒径81μm实施例8本实施例8的制剂中使用式(Ib)的活性化合物。
量[g](i)式(Ib)化合物75(ii)Polyglycol BM4575如与前述实施例相同的方式制备该制剂。特性分析乳化时间1.5分钟平均粒径5μm实施例9本实施例9的制剂中使用式(Ic)的活性化合物。
量[g](i)式(Ic)化合物 75(ii)Polyglycol BM4575如与前述实施例相同的方式制备该制剂。特性分析乳化时间3分钟平均粒径2μm实施例10本实施例10的制剂中使用式(Id)的活性化合物。
量[g](i)式(Id)化合物 75(ii)Polyglycol BM4575如与前述实施例相同的方式制备该制剂。特性分析乳化时间0.5分钟平均粒径2μm实施例11本实施例11的制剂中使用式(Ie)的活性化合物。
量[g](i)式(Ie)化合物 75(ii)Polyglycol BM4575如与前述实施例相同的方式制备该制剂。特性分析乳化时间1分钟平均粒径4μm实施例12本实施例12的制剂中使用式(If)的活性化合物。
量[g](i)式(If)化合物 75(ii)Polyglycol BM4575如与前述实施例相同的方式制备该制剂。特性分析乳化时间1分钟平均粒径2μm实施例13本实施例13的制剂中使用式(Ig)的活性化合物。
量[g](i)式(Ig)化合物 75(ii)Polyglycol BM4575如与前述实施例相同的方式制备该制剂。特性分析乳化时间3分钟平均粒径1μm实施例14在本实施例14的制剂中使用上式(Ia)和(Ik)的活性化合物。
量[g](i)式(Ia)化合物 250(ii)式(Ik)化合物 8
(iii)Pluronic L121250将式(Ih)化合物溶于式(Ia)化合物中，之后往该混合物中加入Pluronic L121(泊洛沙姆401)。混合该液体制剂直至均匀(经肉眼检查)。特性分析在磁力搅拌下，将制剂放入20ml SGF(不含酶)中。测定乳液形成的时间。获得下列结果形成乳液的时间5-10秒实施例15在本实施例15的制剂中使用上式(Ia)和(Ii)的活性化合物。
量[g](i)式(Ia)化合物250(ii)式(Ii)化合物 8(iii)Pluronic L121250如实施例14所述制备制剂。特性分析如前实施例14所述进行。
形成乳液的时间3分钟实施例16量[g](i)式(Ia)化合物750(ii)Pluronic F127450(iii)奥美拉唑 20通过加热到62℃，熔融450g Pluronic F127(泊洛沙姆407)获得半固体制品。充分混合该熔融物，以确保没有固体颗粒存在。将750g上式(Ia)化合物加到该熔融的Pluronic F127中，并使该混合物达到62℃。加入20g奥美拉唑，该奥美拉唑是包含奥美拉唑镁盐的肠溶衣包衣丸，如WO 96/01623中实施例2所述制得。混合该液体制剂直至均匀(肉眼检查)，并填充到硬明胶胶囊中。冷却下，制剂形成半固体(在胶囊中)。特性分析在37℃下，将120mg制剂加到12.5ml SGF(不含酶)中，并进行磁力搅拌。当与SGF接触时，SEDDS形成乳液，并且PPI-丸未受SEDDS和pH＝1.2的影响，因为通过观察没有颜色变化。乳液形成时间为12分钟。实施例17量[g](i)式(Ia)化合物750(ii)Pluronic L121450(iii)奥美拉唑 20在室温下，混合450g液体表面活性剂泊洛沙姆401与750g上式(Ia)化合物制备液体制剂。往该混合物中加入20g奥美拉唑，该奥美拉唑是包含奥美拉唑镁盐的肠溶衣包衣丸，如WO 96/01623中实施例2所述制得。混合该液体制剂直至均匀(肉眼检查)，并填充到硬明胶胶囊中。特性分析在37℃下，将120mg制剂加到12.5ml SGF(不含酶)中，并进行磁力搅拌。当与SGF接触时，SEDDS形成乳液，并且PPI-丸未受SEDDS和pH＝1.2的影响，因为通过观察没有颜色变化。乳液形成时间为0.5分钟。实施例18量[g](i)式(Ia)化合物3(ii)Pluronic L1270.843(iii)失水山梨糖醇单月桂酸酯0.282(iv)甘油 0.375
通过加热到62℃，熔融0.843克Pluronic F127(泊洛沙姆407)、0.282克失水山梨糖醇单月桂酸酯和0.375克甘油制备半固体制剂。充分搅拌熔融物以确保没有固体颗粒存在。往该混合物中加入3克式(Ia)化合物。使该混合物达到62℃。混合液体制剂直至均匀(肉眼检查)。使所得液体制剂冷却到30℃，然后填充到软明胶胶囊中。冷却下，制剂变成半固体(在胶囊中)。特性分析将112毫克制剂放入12.5毫升SGF(不含酶)中并且进行磁力搅拌。获得下列结果乳化时间2.5-3.5分钟实施例19量[g](i)式(Ia)化合物3(ii)Pluronic L1270.843(iii)失水山梨糖醇单月桂酸酯0.282(iv)丙二醇 0.375通过加热到62℃，熔融0.843克Pluronic F127(泊洛沙姆407)、0.282克失水山梨糖醇单月桂酸酯和0.375克丙二醇制备半固体制剂。充分搅拌熔融物以确保没有固体颗粒存在。往该混合物中加入3克式(Ia)化合物。使该混合物达到62℃。混合液体制剂直至均匀(肉眼检查)。使所得液体制剂冷却到30℃，然后填充到软明胶胶囊中。冷却下，制剂保持为液体(在胶囊中)。特性分析将112毫克制剂放入12.5毫升SGF(不含酶)中并且进行磁力搅拌。获得下列结果乳化时间20秒内实施例20
量[g](i)式(Ia)化合物3(ii)Pluronic L1010.506(iii)失水山梨糖醇单月桂酸酯0.169(iv)乙醇 0.225制备液体制剂。混合0.506克Pluronic L101(泊洛沙姆331)、0.169克失水山梨糖醇单月桂酸酯和0.225克乙醇，直至均匀(肉眼检查)。在室温下，往该混合物中加入3克式(Ia)化合物。将所得液体制剂填充到软明胶胶囊中。特性分析将97毫克制剂放入12.5毫升SGF(不含酶)中并且进行磁力搅拌。获得下列结果乳化时间20秒内小猪体内的制剂研究对禁食小猪口服给药后，研究本发明制剂的生物利用度。
使用6只雄性Gttingen SPF小猪进行研究。在驯化期开始时，动物为4月龄，体重为7.7至10.1kg。处理前使动物禁食12小时，直至处理后4小时开始采血样。每天也供应加压灭菌的干草。每天两次向动物提供驯养用饮用水。
给每只动物施用填充到本发明适宜单位剂型中的本发明药物组合物。剂量约为15μmol/kg体重。为有助于胶囊或相应单位剂型的吞咽，给予10ml自来水。
每天记录所有可见的疾病、健康迹象和所有行为变化。记录任何偏离正常的迹象和行为发作的时间、持续时间和严重程度。每天健康检查包括观察粪便的均匀性。在达到时和每次处理的第一天对所有动物进行称重。
将得自颈静脉的血样(5ml)采集到含有肝素的Vacutainer管中。在处理前(0)以及处理后15、30和45分钟；1、1.5、2、4、7和24小时采集血样。
权利要求
1.一种适于口服的乳液预浓缩物形式的药物组合物，它包含(i)一种或多种NO-释放性NSAID；(ii)一种或多种表面活性剂；(iii)可任选的油或半固体脂肪；所述组合物与水性介质，如胃肠液接触时就地形成水包油乳液。
2.权利要求1的药物组合物，它还包含一种或多种短链醇。
3.权利要求1或2的药物组合物，其中的NO-释放性NSAID是式I化合物 其中X是间隔基团，并且M选自下列任一基团 和
4.权利要求3的药物组合物，其中NO-释放性NSAID的间隔基团X选自直链的、支链的或环状亚烷基-(CH2)n-，其中n是2-10的整数；-(CH2)m-O-(CH2)p-，其中m和p是2-10的整数；和-CH2-pC6H4-CH2-。
5.前述任一项权利要求的药物组合物，其中NO-释放性NSAID是选自下列的任一种化合物
6.前述任一项权利要求的药物组合物，还单独包含酸敏感性质子泵抑制剂或其可药用碱盐的肠溶衣包衣的单位。
7.权利要求6的药物组合物，其中所述酸敏感性质子泵抑制剂选自通式I的化合物或其可药用碱盐，或者它的单体对映体或单体对映体的碱盐 其中Het1是 或 Het2是 或 或 X＝ 或 其中苯并咪唑部分的N是指可任意被R6-R9取代的碳原子中的一个可被不带任何取代基的氮原子置换；R1、R2和R3相同或不同，选自氢、烷基、可任选被氟取代的烷氧基、烷硫基、烷氧基烷氧基、二烷基氨基、哌啶子基、吗啉代、卤素、苯基和苯基烷氧基；R4和R5相同或不同，选自氢、烷基和芳烷基；R6′是氢、卤素、三氟甲基、烷基和烷氧基；R6-R9相同或不同，选自氢、烷基、烷氧基、卤素、卤代烷氧基、烷基羰基、烷氧基羰基、噁唑基、三氟烷基，或者相邻基团R6-R9形成可进一步被取代的环结构；R10是氢，或与R3一起形成亚烷基链；并且R11和R12相同或不同，选自氢、卤素或烷基；烷基、烷氧基或其部分，其可以是支链的或直链的C1-C9-链，或者包括环烷基，例如环烷基-烷基。
8.权利要求7的药物组合物，其中酸敏感性质子泵抑制剂选自下列任一种 奥美拉唑 羊毛二烯 泮托拉唑 帕瑞拉唑 来明拉唑
9.权利要求8的药物组合物，其中酸敏感性质子泵抑制剂选自奥美拉唑、奥美拉唑的碱盐、(S)-奥美拉唑和(S)-奥美拉唑的碱盐。
10.权利要求9的药物组合物，其中奥美拉唑或(S)-奥美拉唑的碱盐是镁盐。
11.权利要求6的药物组合物，其中NO-释放性NSAID是式Ia化合物，酸敏感性质子泵抑制剂选自奥美拉唑、奥美拉唑的碱盐、(S)-奥美拉唑和(S)-奥美拉唑的碱盐。
12.前述任一项权利要求的药物组合物，其中NO-释放性NSAID的单位剂量为50-1500mg。
13.权利要求12的药物组合物，其中NO-释放性NSAID的单位剂量为125-500mg。
14.前述任一项权利要求的药物组合物，其中表面活性剂是嵌段共聚物。
15.前述任一项权利要求的药物组合物，其中表面活性剂是非离子表面活性剂。
16.权利要求15的药物组合物，其中非离子表面活性剂是泊洛沙姆。
17.权利要求15的药物组合物，其中表面活性剂选自泊洛沙姆407；泊洛沙姆401；泊洛沙姆237；泊洛沙姆338；泊洛沙姆331；泊洛沙姆231；Poloxamine 908；Poloxamine 1307和Poloxamine 1107；以及聚氧乙烯和聚氧丁烯嵌段共聚物。
18.前述任一项权利要求的药物组合物，其中表面活性剂的总量为12.5-6000mg。
19.权利要求18的药物组合物，其中表面活性剂的总量为100-500mg。
20.前述任一项权利要求的药物组合物，其中NO-释放性NSAID表面活性剂为1∶0.1-1∶10。
21.权利要求20的药物组合物，其中NO-释放性NSAID表面活性剂为1∶0.3-1∶3。
22.前述任一项权利要求的药物组合物，其中存在油。
23.权利要求22的药物组合物，其中油是植物油。
24.权利要求23的药物组合物，其中植物油选自椰子油、玉米油、豆油、油菜籽油、红花油和蓖麻油。
25.权利要求22的药物组合物，其中油是动物油。
26.权利要求25的药物组合物，其中动物油是鱼油或者一种或多种甘油单酯、甘油二酯或甘油三酯。
27.前述任一项权利要求的药物组合物，其中使用半固体脂肪作为填充剂。
28.权利要求27的药物组合物，其中半固体脂肪选自甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯。
29.权利要求28的药物组合物，其中甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯选自甘油棕榈酸硬脂酸酯，或者甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯，PEG单酯和PEG二酯或游离PEG的混合物。
30.权利要求2-29任一项的药物组合物，其中短链脂肪醇选自乙醇、丙二醇或甘油。
31.前述任一项权利要求的药物组合物，还包含辅助表面活性剂。
32.一种单位剂型，其中填充有前述任一项权利要求的药物组合物。
33.权利要求32的单位剂型，选自胶囊、饮用安瓿、夹芯包装、咀嚼软丸和耐嚼锭剂。
34.权利要求33的单位剂型，是胶囊形式的。
35.权利要求34的单位剂型，其中所述胶囊是硬明胶胶囊。
36.权利要求34的单位剂型，其中所述胶囊是软明胶胶囊。
37.一种口服溶液，包含溶于水中的权利要求1-31任一项的药物组合物。
38.一种药盒，包括单位剂型形式的权利要求1的药物组合物，和联合使用的酸敏感性质子泵抑制剂。
39.权利要求38的药盒，其中质子泵抑制剂是肠溶衣包衣的。
40.权利要求39的药盒，其中质子泵抑制剂是肠溶衣包衣的奥美拉唑。
41.一种治疗疼痛的方法，包括将前述任一项权利要求的药物组合物施用于需此治疗的患者。
42.一种治疗炎症的方法，包括将前述任一项权利要求的药物组合物施用于需此治疗的患者。
全文摘要
本发明要求保护和公开一种适于口服的乳液预浓缩物形式的药物组合物，它包含(i)一种或多种N0－释放性NSAID；(ii)一种或多种表面活性剂；(iii)可任选的油或半固体脂肪；所述组合物与胃肠液接触时就地形成水包油乳液。该组合物还可任选地包含一种或多种短链醇。与质子泵抑制剂的联合应用也包括在本发明范围内。本发明的药物组合物可用于治疗疼痛和炎症。包括单位剂型形式的本发明药物组合物和联合使用的质子泵抑制剂的药盒也包括在本发明范围内，所述质子泵抑制剂是肠溶衣包衣的。
文档编号A61P25/02GK1416335SQ0180616
公开日2003年5月7日 申请日期2001年3月6日 优先权日2000年3月8日
发明者C·霍姆贝里, B·西克曼 申请人:阿斯特拉曾尼卡有限公司