专利名称：具有抗肿瘤作用的嘧啶衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及具有抗肿瘤活性、细胞静止活性、抗源自Ras癌基因产物的信号的抑制活性的新的嘧啶衍生物。
背景技术：
癌基因“ras”例如H-ras、K-ras、和N-ras是在多种肿瘤中突变和激活地。“Ras”-ras癌基因产物与肿瘤发生非常相关，这样的肿瘤发生是由细胞循环加速和诱导与恶性转化有关的基因表达例如血管内皮生长因子和I V型胶原酶引起的。尤其是，据发现在难以用现有的化疗药物治愈的实体瘤例如胰腺癌(＞80％)、结肠癌(＞40％)、和肺癌(＞20％)中发现了高发生率的fas突变。因此，据认为Ras是开发抗肿瘤化疗药物的最重要的靶分子之一。
法尼基蛋白转移酶(FPT)抑制剂(FPTI)是已知的以Ras作为靶的化疗剂(WO95/13059、WO95/25086、WO95/25092、WO95/34535、US5608067、和JP-A-7-112930)。
在细胞表达激活的Ras中，有大量信号经由一些信号传导路径和一些信号传递分子例如MAPK(促细胞分裂剂激活的蛋白激酶)和PI3K(磷脂酰肌醇-3-激酶)到达细胞核。信号激活细胞核中的转录因子例如AP1(激活蛋白-1)和ETS(E26转化特异性)，然后它们经由转录激活单元例如Ras反应单元(RRE)诱导与许多恶性特征基因有关的基因表达。因此，当信号传递(衍生自ras癌基因产物的信号)被抑制时，能够抑制癌细胞的恶性转化。WO00/04014中描述了基本结构与本发明化合物类似的源自Ras癌基因产物的信号的抑制剂。
发明的公开
在上述现有技术状态下，本发明者们已经研究了具有抗源自Ras癌基因产物的信号的抑制活性的抗肿瘤剂。
经由RRE的基因表达的激活与源自Ras的信号成比例，并且可通过其表达的量来测定该信号。本发明者们人工制备了具有激活的Ras的细胞，其中萤火虫荧光素酶基因、报道基因的表达是由RRE调控的，并且筛选了将细胞显示的荧光素酶活性作为经由Ras的信号指数的抑制剂。结果本发明者们发现，一系列嘧啶衍生物具有抗源自Ra s癌基因产物的信号的很强的抑制活性。
本发明涉及I)式(I)代表的化合物、其旋光化合物、其前药、或其可药用盐、或其溶剂化物
其中R1、R2、R3、和R4分别独立地为氢原子、任选取代的烷基、任选取代的链烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的非芳族杂环基、酰基、任选取代的氨基、烷氧基、羟基、氰基、或硝基；或者R1和R2、R3和R4、以及R2和R3分别与相邻的氮原子一起形成相同或不同的任选含有O、N、或S的3-7元环，条件是，当R2和R3一起形成环时，R1和R2、以及R3和R4不形成环；R5和R6分别独立地为氢原子、任选取代的烷基、任选取代的链烯基、任选取代的炔基、任选取代的烷氧基、烷硫基、任选取代的烷氧基羰基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、卤素、羟基、巯基、任选取代的氨基、羧基、氰基、或硝基；RB和RC分别独立地为氢原子、烷基、或烷氧基；条件是当RB和RC都是氢原子时，R1是氢原子或烷基，R2是任选取代的氨基、烷氧基、羟基、氰基、或硝基；且R3和R4分别独立地为氢原子、任选取代的烷基、任选取代的链烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的非芳族杂环基、酰基、任选取代的氨基、烷氧基、羟基、氰基、或硝基；或者R3和R4与相邻的氮原子一起形成相同或不同的任选含有O、N、或S的3-7元环；X是-N(R7)-、-NH-NH-、-O-、或-S-，其中R7是氢原子或任选取代的烷基；Y是任选取代的5元非芳族杂环二基或任选取代的5元杂芳二基；Z是任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。
本发明更详细地涉及II)-XVI)II)由式(II)代表的在I)中描述的化合物、其旋光化合物、其前药、或其可药用盐、或其溶剂化物
其中R8、R9、R10、和R11分别独立地为氢原子、任选取代的烷基、链烯基、炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳烷基、非芳族杂环基、酰基、任选取代的氨基、烷氧基、羟基、氰基、或硝基；RB和RC分别独立地为氢原子、烷基、或烷氧基；条件是当RB和RC都是氢原子时，R8是氢原子或烷基，R9是取代的氨基、烷氧基、羟基、氰基、或硝基；且R10和R11分别独立地为氢原子、任选取代的烷基、链烯基、炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳烷基、非芳族杂环基、酰基、任选取代的氨基、烷氧基、羟基、氰基、或硝基；W是-O-、-S-、或-N(RA)-，其中RA是氢原子或任选取代的烷基；R5、R6、X、和Z如上文I)中所定义。III)由式(III)代表的在I)中描述的化合物、其旋光化合物、其前药、或其可药用盐、或其溶剂化物
其中R5、R6、和Z如上文I)中所定义；R8、R9、R10、R11、RB和RC如上文II)中所定义。IV)由式(IV)代表的在I)中描述的化合物、其旋光化合物、其前药、或其可药用盐、或其溶剂化物
其中R8、R9、R10和R11如上文II)中所定义；R12是氢原子或烷基；RD和RE分别独立地为氢原子或烷基；条件是当RD和RE都是氢原子时，R8是氢原子或烷基，R9是任选取代的氨基、烷氧基、羟基、氰基、或硝基；且R10和R11分别独立地为氢原子、任选取代的烷基、链烯基、炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳烷基、非芳族杂环基、酰基、任选取代的氨基、烷氧基、羟基、氰基、或硝基；V是任选取代的芳基。V)式(V)代表的化合物、其区域异构体、其旋光化合物、其前药、或其可药用盐、或其溶剂化物
其中R5和R6分别独立地为氢原子、任选取代的烷基、任选取代的链烯基、任选取代的炔基、任选取代的烷氧基、烷硫基、任选取代的烷氧基羰基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、卤素原子、羟基、巯基、任选取代的氨基、羧基、氰基、或硝基；RF和RG分别独立地为氢原子、烷基、或烷氧基；X是-N(R7)-、-NH-NH-、-O-、或-S-，其中R7是氢原子或任选取代的烷基；Y是任选取代的5元非芳族杂环二基或任选取代的5元杂芳二基；Z是任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；Q1是-NR1R2、-OR1、或-SR1，T1是-OR3或-SR3，其中R1、R2和R3分别独立地为氢原子、任选取代的烷基、任选取代的链烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的非芳族杂环基、酰基、任选取代的氨基、烷氧基、羟基、氰基、或硝基；或者R1和R3、以及R2和R3分别与相邻的杂原子一起形成5-7元环。VI)由式(VI)代表的在V)中描述的化合物、其区域异构体、其旋光化合物、其前药、或其可药用盐、或其溶剂化物
其中Q2是-NR8R9、-OR8、或-SR8，T2是-OR10或-SR10，其中R8、R9和R10分别独立地为氢原子、任选取代的烷基、链烯基、炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的非芳族杂环基、酰基、任选取代的氨基、烷氧基、羟基、氰基、或硝基；W是-O-、-S-、或-N(RA)-，其中RA是氢原子或任选取代的烷基；R5、R6、RF、RG、X、和Z如上文V)中所定义。
当R8和R10直接与O或S键合时，R8和R10优选分别独立地为氢原子、任选取代的烷基、链烯基、炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳烷基、非芳族杂环基、或酰基；VII)由式(VII)代表的在V)中描述的化合物、其区域异构体、其旋光化合物、其前药、或其可药用盐、或其溶剂化物
其中R5、R6、RF、RG、和Z如上文V)中所定义；Q2和T2如上文VI)中所定义。VIII)由式(VIII)代表的在V)中描述的化合物、其区域异构体、其旋光化合物、其前药、或其可药用盐、或其溶剂化物
其中R12是氢或烷基；RH和RJ分别独立地为氢原子或烷基；V是任选取代的芳基；其它符号如上文VI)中所定义。IX)任一上文I)-V)中描述的化合物、其区域异构体、其旋光化合物、其前药、或其可药用盐、或其溶剂化物，其中R1、R2、R3、和R4分别独立地为氢原子、任选取代的烷基、链烯基、炔基、或酰基，X)任一上文VI)-VIII)中描述的化合物、其区域异构体、其旋光化合物、其前药、或其可药用盐、或其溶剂化物，其中R8、R9、R10、和R11分别独立地为氢原子、任选取代的烷基、链烯基、炔基、或酰基，XI)含有如在任一I)-X)中所述的化合物作为活性组分的药物组合物，XII)含有如在任一I)-X)中所述的化合物作为活性组分的用作抗肿瘤剂的药物组合物，XIII)含有如在任一I)-X)中所述的化合物作为活性组分的用作细胞静止剂的药物组合物，XIV)含有如在任一I)-X)中所述的化合物作为活性组分的、用作抗源自Ras癌基因产物的信号的抑制剂的药物组合物，XV)任一I)-X)的化合物在制备用于治疗癌症的药物组合物中的应用，和XVI)治疗包括人在内的哺乳动物以减轻癌症病理作用的方法，包括给所述哺乳动物施用如在任一I)-X)中所述的化合物。
在本说明书中，单独使用或者与其它术语联合使用的术语“烷基”包括具有1-8个碳原子的直链或支链单价烃基。烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、异己基、正庚基、正辛基等。优选为C1-C6烷基。更优选为C1-C3烷基。
在本说明书中，单独使用或者与其它术语联合使用的术语“链烯基”包括具有2-8个碳原子和一个或多个双键的直链或支链单价烃基。链烯基的实例包括乙烯基、烯丙基、丙烯基、2-丁烯基、异戊烯基、各种丁烯基的异构体等。优选为C2-C6链烯基。更优选为C2-C3链烯基。
在本说明书中，单独使用或者与其它术语联合使用的术语“炔基”包括具有2-8个碳原子和一个或多个三键的直链或支链单价烃基。炔基可含有(a)双键。炔基的实例包括乙炔基、丙炔基、6-庚炔基、7-辛炔基等。优选为C2-C6炔基。更优选为C2-C3炔基。
在本说明书中，单独使用或者与其它术语联合使用的术语“芳基”包括单环或稠合环芳烃。芳基的实例包括苯基、1-萘基、2-萘基、蒽基等。优选为苯基、1-萘基、和2-萘基。更优选为苯基。
在本说明书中的术语“芳烷基”包括其中上述“烷基”被上述“芳基”取代的基团。芳烷基的实例包括苄基、苯乙基(例如2-苯基乙基)、苯基丙基(例如3-苯基丙基)、萘基甲基(例如1-萘基甲基和2-萘基甲基)、蒽基甲基(例如9-蒽基甲基)等。优选为苄基和苯乙基。
在本说明书中，单独使用或者与其它术语联合使用的术语“杂芳基”包括在环中含有一个或多个选自氧原子、硫原子、和氮原子的杂原子，并且可以与上述“芳基”、下文中提及的“碳环基”和“非芳族杂环基”、或“杂芳基”稠合的5-6元芳环基。当杂芳基是稠合环时，其在任何可能的位置上键合。杂芳基的实例是吡咯基(例如1-吡咯基)、吲哚基(例如3-吲哚基)、咔唑基(例如3-咔唑基)、咪唑基(例如4-咪唑基)、吡唑基(例如3-吡唑基和5-吡唑基)、苯并咪唑基(例如2-苯并咪唑基)、吲唑基(例如3-吲唑基)、吲嗪基(例如6-吲嗪基)、吡啶基(例如3-吡啶基和4-吡啶基)、喹啉基(例如5-喹啉基)、异喹啉基(例如3-异喹啉基)、吖啶基(例如1-吖啶基)、菲啶基(例如2-菲啶基)、哒嗪基(例如3-哒嗪基)、嘧啶基(例如4-嘧啶基)、吡嗪基(例如2-吡嗪基)、噌啉基(例如3-噌啉基)、酞嗪基(例如2-酞嗪基)、喹唑啉基(例如2-喹唑啉基)、异噁唑基(例如3-异噁唑基)、苯并异噁唑基(例如3-苯并异噁唑基)、噁唑基(例如2-噁唑基)、苯并噁唑基(例如2-苯并噁唑基)、苯并噁二唑基(例如4-苯并噁二唑基)、异噻唑基(例如3-异噻唑基)、苯并异噻唑基(例如2-苯并异噻唑基)、噻唑基(例如4-噻唑基)、苯并噻唑基(例如2-苯并噻唑基)、呋喃基(例如2-呋喃基和3-呋喃基)、苯并呋喃基(例如3-苯并呋喃基)、噻吩基(例如2-噻吩基和3-噻吩基)、苯并噻吩基(例如2-苯并噻吩基)、四唑基、噁二唑基(例如1，3，4-噁二唑基和1，2，4-噁二唑基)、噁唑基、噻二唑基(例如1，3，4-噻二唑基和1，2，4-噻二唑基)、4H-1，2，4-三唑基、喹喔啉基、2-吡啶酮-3-基等。优选为吡啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基等。
本文所用术语“5元杂芳二基”包括衍生自上述“杂芳基”的5元二价基团。5元杂芳二基的实例有呋喃-2，5-二基、噻吩-2，5-二基、吡咯-2，5-二基、吡唑-3，5-二基、1，3，4-噁二唑-2，5-二基、1，2，4-噁二唑-3，5-二基、噁唑-3，5-二基、异噁唑-3，5-二基、1，3，4-噻二唑-3，5-二基、1，2，4-噻二唑-3，5-二基、4H-1，2，4-三唑-3，5-二基等。
在本说明书中，单独使用或者与其它术语联合使用的术语“非芳族杂环基”包括在环中含有一个或多个选自氧原子、硫原子、和氮原子的杂原子的5-7元非芳族杂环基，和其中两个或更多个上述杂环基稠合的环状基团。所述杂环基的实例包括吡咯烷基(例如1-吡咯烷基)、吡唑烷基(例如1-吡唑烷基)、哌啶基(例如哌啶子基和2-哌啶基)、哌嗪基(例如1-哌嗪基)、吗啉基(例如吗啉子基和3-吗啉基)等。
本文所用术语“5元非芳族杂环二基”包括衍生自上述“非芳族杂环基”的5元二价基团。5元非芳族杂环二基的实例有吡咯烷二基(例如吡咯烷-2，5-二基)等。
本文所用术语“碳环基”包括3-7元非芳族碳环基。碳环基的实例有环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、和环庚基)、环烯基(例如环戊烯基和环己烯基)等。
在本说明书中，由“R1和R2、以及R3和R4分别与相邻的氮原子一起形成相同或不同的任选含有O、N、或S的3-7元非芳族杂环”表示的环的实例有氮杂环丙烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉、咪唑烷、吡唑烷、吡咯、嘧啶、三嗪、氮杂_、全氢氮杂_等。
在本说明书中，由“R2和R3与相邻的氮原子一起形成相同或不同的任选含有O、N、或S的3-7元非芳族杂环”表示的环的实例有咪唑烷、六氢吡啶、和全氢-1，3-二氮杂_等。
在本说明书中，由“R1和R3、或R2和R3分别与杂原子一起形成相同或不同的任选含有O、N、或S的5-7元非芳族杂环”表示的环的实例有噻唑烷、全氢-1，3-thiadine、噁唑烷、全氢-1，3-oxadine、1，3-硫杂环戊烷、1，3-dithiane、1，3-氧杂硫杂环戊烷、1，3-氧硫杂环己烷、全氢-1，3-氧杂氮杂_、全氢-1，3-硫杂氮杂_等。
在本说明书中，单独使用或者与其它术语联合使用的术语“酰基”包括其中烷基部分是上述“烷基”的烷基羰基和其中芳基部分是上述“芳基”的芳基羰基。酰基的实例有乙酰基、丙酰基、苯甲酰基等。
本文所用术语“卤素”是指氟、氯、溴、和碘。
本文所用的“烷氧基”的实例有甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等。优选的实例有甲氧基、乙氧基、正丙氧基、和异丙氧基。
本文所用的“烷硫基”的实例有甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、正丁硫基、异丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基等。优选的实例有甲硫基、乙硫基、正丙硫基、和异丙硫基。
本文所用的“烷氧基羰基”的实例有甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基等。
本文所用术语“任选取代的氨基”是指被一个或两个下列基团取代的氨基上述“烷基”、上述“芳烷基”、上述“酰基”、任选取代的芳基磺酰基(例如烷氧基苯基磺酰基)、芳基亚烷基(例如亚苄基)、烷基磺酰基、氨基甲酰基等，或者是未取代的氨基。任选取代的氨基的实例有氨基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、乙基甲基氨基、二乙基氨基、苄基氨基、苯甲酰基氨基、乙酰基氨基、丙酰基氨基、叔丁氧基羰基氨基、亚苄基氨基、甲基磺酰基氨基、4-甲氧基苯基磺酰基氨基等。优选的实例是氨基、甲基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、乙酰基氨基。
在“任选取代的芳烷基”的芳环上的取代基是例如羟基、烷氧基(例如甲氧基和乙氧基)、巯基、烷硫基(例如甲硫基)、环烷基(例如环丙基、环丁基、和环戊基)、卤素(例如氟、氯、溴、和碘)、羧基、烷氧基羰基(例如甲氧基羰基和乙氧基羰基)、硝基、氰基、卤代烷基(例如三氟甲基)、芳氧基(例如苯氧基)、任选取代的氨基(例如氨基、甲基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、和亚苄基氨基)、烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、和新戊基)、链烯基(例如乙烯基和丙烯基)、炔基(例如乙炔基和苯基乙炔基)、甲酰基、低级链烷酰基(例如乙酰基和丙酰基)、酰氧基(例如乙酰氧基)、酰基氨基、烷基磺酰基(例如甲基磺酰基)等。这些取代基可在一个或多个可能的位置上被取代。
“任选取代的烷基”、“任选取代的烷氧基”、和“任选取代的烷氧基羰基”的取代基是例如羟基、烷氧基(例如甲氧基和乙氧基)、巯基、烷硫基(例如甲硫基)、环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基、和环己基)、卤素(例如氟、氯、溴、和碘)、羧基、烷氧基羰基(例如甲氧基羰基和乙氧基羰基)、硝基、氰基、卤代烷基(例如三氟甲基)、任选取代的氨基(例如氨基、甲基氨基、二甲基氨基、氨基甲酰基氨基、和叔丁氧基羰基氨基)、酰氧基(例如乙酰氧基)、任选取代的芳烷氧基(例如苄氧基和4-甲氧基苄氧基)等。这些取代基可在一个或多个可能的位置上被取代。
“任选取代的链烯基”和“任选取代的炔基”的取代基是例如羟基、烷氧基(例如甲氧基和乙氧基)、巯基、烷硫基(例如甲硫基)、环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基、和环己基)、卤素(例如氟、氯、溴、和碘)、羧基、烷氧基羰基(例如甲氧基羰基和乙氧基羰基)、硝基、氰基、卤代烷基(例如三氟甲基)、任选取代的氨基(例如氨基、甲基氨基、二甲基氨基、氨基甲酰基氨基、和叔丁氧基羰基氨基)、酰氧基(例如乙酰氧基)、任选取代的芳烷氧基(例如苄氧基和4-甲氧基苄氧基)、任选取代的芳基(例如苯基)等。这些取代基可在一个或多个可能的位置上被取代。
“任选取代的烷基”的优选实例是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、羟基甲基、环己基甲基、羧基乙基、乙酰氧基乙基、和苄氧基甲基。更优选的实例有甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基。
“任选取代的芳基”、“任选取代的杂芳基”、“任选取代的5元杂芳二基”、“任选取代的5元非芳族杂环二基”、和“任选取代的非芳族杂环基”的取代基是例如羟基、任选取代的烷氧基“例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、乙氧基羰基甲氧基、羧基甲氧基和4-甲氧基苄氧基”、巯基、烷硫基“例如甲硫基”、环烷基“例如环丙基、环丁基、环戊基”、卤素(例如氟、氯、溴、和碘)、羧基、烷氧基羰基(例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、和叔丁氧基羰基)、硝基、氰基、卤代烷基(例如三氟甲基)、芳氧基(例如苯氧基)、任选取代的氨基(例如氨基、甲基氨基、二甲基氨基、乙基氨基、二乙基氨基、乙酰基甲基氨基、亚苄基氨基、4-甲氧基苯基磺酰基氨基、甲基磺酰基氨基、苯甲酰基氨基、乙酰基氨基、丙酰基氨基、和叔丁氧基羰基氨基)、任选取代的氨基磺酰基(例如氨基磺酰基)、任选取代的烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、叔丁氧基羰基氨基甲基、和氨基甲基)、链烯基(例如乙烯基、丙烯基、和异戊烯基)、任选取代的炔基(例如乙炔基和苯基乙炔基)、链烯氧基(例如丙烯氧基和异戊烯氧基)、甲酰基、酰基(例如乙酰基、丙酰基、和苯甲酰基)、酰氧基(例如乙酰氧基)、任选取代的氨基甲酰基(例如氨基甲酰基和N，N-二甲基氨基甲酰基)、烷基磺酰基(例如甲基磺酰基)、芳基(例如苯基)、芳烷基(例如苄基)、硫代酰胺、任选取代的杂环基(例如二氧杂环戊烷基、2-甲基-1，3-二氧杂环戊烷-2-基、吡咯烷基、和哌啶子基)、任选取代的杂芳基(例如2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、吡啶N-氧化物-4-基、1-甲基-2-吡啶酮-4-基、1-吡咯基、2-吡咯基、和3-吡咯基)等。这些取代基可在一个或多个可能的位置上被取代。优选的实例是氨基、卤素、硝基、烷基、和烷氧基。
“任选取代的芳基”的实例是苯基、2-氨基苯基、3-氨基苯基、4-氨基苯基、2-乙酰基氨基苯基、4-乙酰基氨基苯基、2-苯甲酰基氨基苯基、4-苯甲酰基氨基苯基、2-甲基磺酰基氨基苯基、2-丙酰基氨基苯基、2-甲基氨基苯基、4-甲基氨基苯基、2-二甲基氨基苯基、4-二甲基氨基苯基、2-乙基氨基苯基、4-乙基氨基苯基、4-二乙基氨基苯基、2-(4-甲氧基苯基磺酰基氨基)苯基、2-羟基苯基、4-羟基苯基、2-乙氧基羰基甲氧基苯基、2-羧基甲氧基苯基、2-氯苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-碘苯基、4-三氟甲基苯基、2-甲基苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-乙氧基苯基、4-正丙氧基苯基、4-异丙氧基苯基、4-叔丁氧基羰基苯基、4-异戊烯氧基苯基、2-硝基苯基、4-硝基苯基、4-(4-甲氧基苄氧基)苯基、4-甲氧基羰基苯基、4-氨基磺酰基苯基、4-(N，N-二甲基氨基甲酰基)苯基、4-羧基苯基、4-联苯基、4-苯甲酰基苯基、4-吡咯烷子基苯基、4-哌啶子基苯基、3-氨基萘-2-基、2-氨基-5-氯苯基、2-氨基-3-氯苯基、2-氨基-4-氯苯基、2-氨基-6-氯苯基、4-氨基-2-氯苯基、2-氨基-4-氟苯基、2-氨基-5-氟苯基、2-氨基-6-氟苯基、4-氨基-2-氟苯基、2-氨基-4，5-二氟苯基、2-氨基-3-甲基苯基、2-氨基-4-甲基苯基、2-氨基-5-甲基苯基、2-氨基-6-甲基苯基、4-氨基-3-甲基苯基、4-氨基-3-甲氧基苯基、2-氨基-4-硝基苯基、4-氨基-3-羟基苯基、2-氨基-4-羧基苯基、2-氨基-4-甲氧基羰基苯基、4-氨基-2-羟基苯基、4-氨基-3-(4-甲氧基苄氧基)苯基、2，4-二氨基苯基、3，4-二氨基苯基、2-乙酰基甲基氨基苯基、2-乙酰基氨基-4-氟苯基、2-乙酰基氨基-4-氯苯基、2，3-二氯苯基、2，4-二氯苯基、4-氨基-2-甲基苯基、2-氟-4-硝基苯基、4-氨基-2-甲氧基苯基、2-甲氧基-4-硝基苯基、4-氟-2-硝基苯基、4-氨基-2-三氟甲基苯基、4-氨基-2-乙氧基苯基、4-氨基-2-三氟甲氧基苯基、2-氯-4-硝基苯基、2-甲基-4-硝基苯基、4-硝基-2-三氟甲氧基苯基、4-硝基-2-三氟甲基苯基、2-乙氧基-4-硝基苯基等。
“任选取代的杂芳基”的实例是吡啶-3-基、2-氨基吡啶-3-基、2-氨基吡啶-5-基、3-氨基吡嗪-2-基、3-氨基吡唑-4-基、4-氨基-2-甲基嘧啶-5-基、2-氨基噻吩-3-基、3-甲基噻吩-2-基、5-甲基噻吩-2-基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、2-甲基呋喃-3-基、2，5-二甲基呋喃-3-基、5-溴呋喃-2-基、2-硝基呋喃-4-基、1-甲基-4-硝基吡唑-3-基、1-甲基-4-硝基吡唑-5-基、5-硝基吡唑-3-基、4-硝基吡唑-3-基、2-(3-吡啶基)噻唑-4-基、2-(4-吡啶基)噻唑-4-基、6-(1-吡咯基)吡啶-3-基、N-甲基-2-吡啶酮-3-基等。
“任选取代的5元杂芳二基”的实例是呋喃-2，5-二基、噻吩-2，5-二基、吡咯-2，5-二基、吡唑-3，5-二基、1，3，4-噁二唑-2，5-二基、1，2，4-噁二唑-3，5-二基、噁唑-2，5-二基、异噁唑-3，5-二基、1，3，4-噻二唑-2，5-二基、1，2，4-噻二唑-3，5-二基、4H-1，2，4-三唑-3，5-二基、1-甲基吡唑-3，5-二基等。
式(I)代表的化合物的R1-R6、RB、RC、X、Y、和Z的优选实例作为组(a)-(t)如下所示。
R1和R2是(a)其中一个是氢原子，另一个是任选取代的氨基、烷氧基、羟基、氰基、或硝基。
R3和R4是(b)分别独立地为氢原子、任选取代的烷基、链烯基、炔基、任选取代的氨基、烷氧基、羟基、氰基、或硝基；(c)分别独立地为氢原子、任选被卤素原子取代的烷基、链烯基、或炔基、任选取代的氨基、烷氧基、羟基、氰基、或硝基；和(d)其中一个是氢原子，另一个是任选被卤素原子取代的烷基、链烯基、或炔基、任选取代的氨基、烷氧基、羟基、氰基、或硝基。
R5是(e)氢原子、烷氧基、烷硫基、或任选取代的烷基；(f)氢原子或烷基；和(g)氢原子或C1-C2烷基。
R6是(h)氢原子或烷基；和(i)氢原子。
X是(j)-O-或-S-；和(k)-S-。
Y是(l)5元杂芳二基；(m)1，3，4-噁二唑-2，5-二基、1，2，4-噁二唑-3，5-二基、1，3，4-噻二唑-2，5-二基、或1，2，4-噻二唑-3，5-二基；和(n)1，3，4-噁二唑-2，5-二基。
Z是(o)任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；(p)任选取代的苯基或任选取代的单环杂芳基；和(q)苯基、吡啶基、噻吩基、或呋喃基，所述基团被1-3个选自下列的取代基取代任选取代的氨基、卤素、烷基、烷氧基、酰基、苯基、烷氧基羰基、羟基、硝基、或卤代烷基。
RB和RC的优选实例是(r)(RB、RC)是(烷基、氢原子)或(氢原子、氢原子)；和(s)(RB、RC)是(氢原子、氢原子)。
一组优选的式(I)化合物如下所示。＝[a，b，e，h，j，l，r]，[a，b，e，h，j，l，s]，[a，b，e，h，j，m，r]，[a，b，e，h，j，m，s]，[a，b，e，h，j，n，r]，[a，b，e，h，j，n，s]，[a，b，e，h，k，l，r]，[a，b，e，h，k，l，s]，[a，b，e，h，k，m，r]，[a，b，e，h，k，m，s]，[a，b，e，h，k，n，r]，[a，b，e，h，k，n，s]，[a，b，e，i，j，l，r]，[a，b，e，i，j，l，s]，[a，b，e，i，j，m，r]，[a，b，e，i，j，m，s]，[a，b，e，i，j，n，r]，[a，b，e，i，j，n，s]，[a，b，e，i，k，l，r]，[a，b，e，i，k，l，s]，[a，b，e，i，k，m，r]，[a，b，e，i，k，m，s]，[a，b，e，i，k，n，r]，[a，b，e，i，k，n，s]，[a，b，f，h，j，l，r]，[a，b，f，h，j，l，s]，[a，b，f，h，j，m，r]，[a，b，f，h，j，m，s]，[a，b，f，h，j，n，r]，[a，b，f，h，j，n，s]，[a，b，f，h，k，l，r]，[a，b，f，h，k，l，s]，[a，b，f，h，k，m，r]，[a，b，f，h，k，m，s]，[a，b，f，h，k，n，r]，[a，b，f，h，k，n，s]，[a，b，f，i，j，l，r]，[a，b，f，i，j，l，s]，[a，b，f，i，j，m，r]，[a，b，f，i，j，m，s]，[a，b，f，i，j，n，r]，[a，b，f，i，j，n，s]，[a，b，f，i，k，l，r]，[a，b，f，i，k，l，s]，[a，b，f，i，k，m，r]，[a，b，f，i，k，m，s]，[a，b，f，i，k，n，r]，[a，b，f，i，k，n，s]，[a，b，g，h，j，l，r]，[a，b，g，h，j，l，s]，[a，b，g，h，j，m，f]，[a，b，g，h，j，m，s]，[a，b，g，h，j，n，r]，[a，b，g，h，j，n，s]，[a，b，g，h，k，l，r]，[a，b，g，h，k，l，s]，[a，b，g，h，k，m，r]，[a，b，g，h，k，m，s]，[a，b，g，h，k，n，r]，[a，b，g，h，k，n，s]，[a，b，g，i，j，l，r]，[a，b，g，i，j，l，s]，[a，b，g，i，j，m，r]，[a，b，g，i，j，m，s]，[a，b，g，i，j，n，r]，[a，b，g，i，j，n，s]，[a，b，g，i，k，l，r]，[a，b，g，i，k，l，s]，[a，b，g，i，k，m，r]，[a，b，g，i，k，m，s]，[a，b，g，i，k，n，r]，[a，b，g，i，k，n，s]，[a，c，e，h，j，l，r]，[a，c，e，h，j，l，s]，[a，c，e，h，j，m，r]，[a，c，e，h，j，m，s]，[a，c，e，h，j，n，r]，[a，c，e，h，j，n，s]，[a，c，e，h，k，l，r]，[a，c，e，h，k，l，s]，[a，c，e，h，k，m，r]，[a，c，e，h，k，m，s]，[a，c，e，h，k，n，r]，[a，c，e，h，k，n，s]，[a，c，e，i，j，l，r]，[a，c，e，i，j，l，s]，[a，c，e，i，j，m，r]，[a，c，e，i，j，m，s]，[a，c，e，i，j，n，r]，[a，c，e，i，j，n，s]，[a，c，e，i，k，l，r]，[a，c，e，i，k，l，s]，[a，c，e，i，k，m，r]，[a，c，e，i，k，m，s]，[a，c，e，i，k，n，r]，[a，c，e，i，k，n，s]，[a，c，f，h，j，l，r]，[a，c，f，h，j，l，s]，[a，c，f，h，j，m，r]，[a，c，f，h，j，m，s]，[a，c，f，h，j，n，r]，[a，c，f，h，j，n，s]，[a，c，f，h，k，l，r]，[a，c，f，h，k，l，s]，[a，c，f，h，k，m，r]，[a，c，f，h，k，m，s]，[a，c，f，h，k，n，r]，[a，c，f，h，k，n，s]，[a，c，f，i，j，l，r]，[a，c，f，i，j，l，s]，[a，c，f，i，j，m，r]，[a，c，f，i，j，m，s]，[a，c，f，i，j，n，r]，[a，c，f，i，j，n，s]，[a，c，f，i，k，l，r]，[a，c，f，i，k，l，s]，[a，c，f，i，k，m，r]，[a，c，f，i，k，m，s]，[a，c，f，i，k，n，r]，[a，c，f，i，k，n，s]，[a，c，g，h，j，l，r]，[a，c，g，h，j，l，s]，[a，c，g，h，j，m，r]，[a，c，g，h，j，m，s]，[a，c，g，h，j，n，r]，[a，c，g，h，j，n，s]，[a，c，g，h，k，l，r]，[a，c，g，h，k，l，s]，[a，c，g，h，k，m，r]，[a，c，g，h，k，m，s]，[a，c，g，h，k，n，r]，[a，c，g，h，k，n，s]，[a，c，g，i，j，l，r]，[a，c，g，i，j，l，s]，[a，c，g，i，j，m，r]，[a，c，g，i，j，m，s]，[a，c，g，i，j，n，r]，[a，c，g，i，j，n，s]，[a，c，g，i，k，l，r]，[a，c，g，i，k，l，s]，[a，c，g，i，k，m，r]，[a，c，g，i，k，m，s]，[a，c，g，i，k，n，r]，[a，c，g，i，k，n，s]，[a，d，e，h，j，l，r]，[a，d，e，h，j，l，s]，[a，d，e，h，j，m，r]，[a，d，e，h，j，m，s]，[a，d，e，h，j，n，r]，a，d，e，h，j，n，s]，[a，d，e，h，k，l，r]，[a，d，e，h，k，l，s]，[a，d，e，h，k，m，r]，[a，d，e，h，k，m，s]，[a，d，e，h，k，n，r]，[a，d，e，h，k，n，s]，[a，d，e，i，j，l，r]，[a，d，e，i，j，l，s]，[a，d，e，i，j，m，r]，[a，d，e，i，j，m，s]，[a，d，e，i，j，n，r]，[a，d，e，i，j，n，s]，[a，d，e，i，k，l，r]，[a，d，e，i，k，l，s]，[a，d，e，i，k，m，r]，[a，d，e，i，k，m，s]，[a，d，e，i，k，n，r]，[a，d，e，i，k，n，s]，[a，d，f，h，j，l，r]，[a，d，f，h，j，l，s]，[a，d，f，h，j，m，r]，[a，d，f，h，j，m，s]，[a，d，f，h，j，n，r]，[a，d，f，h，j，n，s]，[a，d，f，h，k，l，r]，[a，d，f，h，k，l，s]，[a，d，f，h，k，m，r]，[a，d，f，h，k，m，s]，[a，d，f，h，k，n，r]，[a，d，f，h，k，n，s]，[a，d，f，i，j，l，r]，[a，d，f，i，j，l，s]，[a，d，f，i，j，m，r]，[a，d，f，i，j，m，s]，[a，d，f，i，j，n，r]，[a，d，f，i，j，n，s]，[a，d，f，i，k，l，r]，[a，d，f，i，k，l，s]，[a，d，f，i，k，m，r]，[a，d，f，i，k，m，s]，[a，d，f，i，k，n，r]，[a，d，f，i，k，n，s]，[a，d，g，h，j，l，r]，a，d，g，h，j，l，s]，[a，d，g，h，j，m，r]，[a，d，g，h，j，m，s]，[a，d，g，h，j，n，r]，[a，d，g，h，j，n，s]，[a，d，g，h，k，l，r]，[a，d，g，h，k，l，s]，[a，d，g，h，k，m，r]，[a，d，g，h，k，m，s]，[a，d，g，h，k，n，r]，[a，d，g，h，k，n，s]，[a，d，g，i，j，l，r]，[a，d，g，i，j，l，s]，[a，d，g，i，j，m，r]，[a，d，g，i，j，m，s]，[a，d，g，i，j，n，r]，[a，d，g，i，j，n，s]，[a，d，g，i，k，l，r]，[a，d，g，i，k，l，s]，[a，d，g，i，k，m，r]，[a，d，g，i，k，m，s]，[a，d，g，i，k，n，r]，[a，d，g，i，k，n，s]
本发明的优选实施方案是其中Z是任一(o)-(q)，且[(R1、R2)、(R3、R4)、R5、R6、X、Y、(RB、RC)]是任一上述组合的化合物。
式(V)代表的化合物的R5、R6、RF、RG、Q1、T1、X、Y、和Z的优选实例作为组(a)-(r)如下所示。
R5是(a)氢原子、烷氧基、烷硫基、或任选取代的烷基；(b)氢原子或烷基；和(c)氢原子或C1-C2烷基。
R3是(d)氢原子或烷基；和(e)氢原子。
RF和RG的优选实例是(f)(RB、RC)是(氢原子、氢原子)、(氢原子、烷基)、(烷基、烷基)、或(氢原子、烷氧基)；和(g)是(氢原子、氢原子)、(氢原子、烷基)、或(烷基、烷基)。
Q1和T1是(h)Q1是-NR1R2或-SR1，其中R1和R2分别独立地为氢原子、任选取代的烷基、链烯基、或炔基，T1是-SR3，其中R3是氢原子、任选取代的烷基、链烯基、或炔基；(i)Q1是-NR1R2或-SR1，其中R1和R2分别独立地为氢原子、任选被卤素取代的烷基、链烯基、或炔基，T1是-SR3，其中R3是氢原子、任选被卤素取代的烷基、链烯基、或炔基；(j)Q1是-NR1R2或-SR1，其中R1和R2当中一个是氢原子，另一个是任选被卤素取代的C1-C3烷基，T1是-SR3，其中R3是氢原子或任选被卤素取代的烷基。
X是(k)-O-或-S-；和(1)-S-。
Y是(m)5元杂芳二基；(n)1，3，4-噁二唑-2，5-二基、l，2，4-噁二唑-3，5-二基、1，3，4-噻二唑-2，5-二基、或1，2，4-噻二唑-3，5-二基；和(o)1，3，4-噁二唑-2，5-二基。
Z是(p)任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；(q)任选取代的苯基或任选取代的单环杂芳基；和(r)苯基、吡啶基、噻吩基、或呋喃基，所述基团被1-3个选自下列的取代基取代任选取代的氨基、卤素、烷基、烷氧基、酰基、苯基、烷氧基羰基、羟基、硝基、或卤代烷基。
一组优选的式(V)化合物如下所示。＝[a，d，f，h，k，m]，[a，d，f，h，k，n]，[a，d，f，h，k，o]，[a，d，f，h，l，m]，[a，d，f，h，l，n]，[a，d，f，h，l，o]，[a，d，f，i，k，m]，[a，d，f，i，k，n]，[a，d，f，i，k，o]，[a，d，f，i，l，m]，[a，d，f，i，l，n]，[a，d，f，i，l，o]，[a，d，f，j，k，m]，[a，d，f，j，k，n]，[a，d，f，j，k，o]，[a，d，f，j，l，m]，[a，d，f，j，l，n]，[a，d，f，j，l，o]，[a，d，g，h，k，m]，[a，d，g，h，k，n]，[a，d，g，h，k，o]，[a，d，g，h，l，m]，[a，d，g，h，l，n]，[a，d，g，h，l，o]，[a，d，g，i，k，m]，[a，d，g，i，k，n]，[a，d，g，i，k，o]，[a，d，g，i，l，m]，[a，d，g，i，l，n]，[a，d，g，i，l，o]，[a，d，g，j，k，m]，[a，d，g，j，k，n]，[a，d，g，j，k，o]，[a，d，g，j，l，m]，[a，d，g，j，l，n]，[a，d，g，j，l，o]，[a，e，f，h，k，m]，[a，e，f，h，k，n]，[a，e，f，h，k，o]，[a，e，f，h，l，m]，[a，e，f，h，l，n]，[a，e，f，h，l，o]，[a，e，f，i，k，m]，[a，e，f，i，k，n]，[a，e，f，i，k，o]，[a，e，f，i，l，m]，[a，e，f，i，l，n]，[a，e，f，i，l，o]，[a，e，f，j，k，m]，[a，e，f，j，k，n]，[a，e，f，j，k，o]，[a，e，f，j，l，m]，[a，e，f，j，l，n]，[a，e，f，j，l，o]，[a，e，g，h，k，m]，[a，e，g，h，k，n]，[a，e，g，h，k，o]，[a，e，g，h，l，m]，[a，e，g，h，l，n]，[a，e，g，h，l，o]，[a，e，g，j，k，m]，[a，e，g，i，k，n]，[a，e，g，i，k，o]，[a，e，g，i，l，m]，[a，e，g，i，l，n]，[a，e，g，i，l，o]，[a，e，g，j，k，m]，[a，e，g，j，k，n]，[a，e，g，j，k，o]，[a，e，g，j，l，m]，[a，e，g，j，l，n]，[a，e，g，j，l，o]，[b，d，f，h，k，m]，[b，d，f，h，k，n]，[b，d，f，h，k，o]，[b，d，f，h，l，m]，[b，d，f，h，l，n]，[b，d，f，h，l，o]，[b，d，f，i，k，m]，[b，d，f，i，k，n]，[b，d，f，i，k，o]，[b，d，f，i，l，m]，[b，d，f，i，l，n]，[b，d，f，i，l，o]，[b，d，f，j，k，m]，[b，d，f，j，k，n]，[b，d，f，j，k，o]，[b，d，f，j，l，m]，[b，d，f，j，l，n]，[b，d，f，j，l，o]，[b，d，g，h，k，m]，[b，d，g，h，k，n]，[b，d，g，h，k，o]，[b，d，g，h，l，m]，[b，d，g，h，l，n]，[b，d，g，h，l，o]，[b，d，g，i，k，m]，[b，d，g，i，k，n]，[b，d，g，i，k，o]，[b，d，g，i，l，m]，[b，d，g，i，l，n]，[b，d，g，i，l，o]，[b，d，g，j，k，m]，[b，d，g，j，k，n]，[b，d，g，j，k，o]，[b，d，g，j，l，m]，[b，d，g，j，l，n]，[b，d，g，j，l，o]，[b，e，f，h，k，m]，[b，e，f，h，k，n]，[b，e，f ，h，k，o]，[b，e，f，h，l，m]，[b，e，f，h，l，n]，[b，e，f，h，l，o]，[b，e，f，i，k，m]，[b，e，f，i，k，n]，[b，e，f ，i，k，o]，[b，e，f，i，l，m]，[b，e，f，i，l，n]，[b，e，f，i，l，o]，[b，e，f，j，k，m]，[b，e，f，j，k，n]，[b，e，f，j，k，o]，[b，e，f，j，l，m]，[b，e，f，j，l，n]，[b，e，f，j，l，o]，[b，e，g，h，k，m]，[b，e，g，h，k，n]，[b，e，g，h，k，o]，[b，e，g，h，l，m]，[b，e，g，h，l，n]，[b，e，g，h，l，o]，[b，e，g，i，k，m]，[b，e，g，i，k，n]，[b，e，g，i，k，o]，[b，e，g，i，l，m]，[b，e，g，i，l，n]，[b，e，g，i，l，o]，[b，e，g，j，k，m]，[b，e，g，j，k，n]，[b，e，g，j，k，o]，[b，e，g，j，l，m]，[b，e，g，j，l，n]，[b，e，g，j，l，o]，[c，d，f，h，k，m]，[c，d，f ，h，k，n]，[c，d，f ，h，k，o]，[c，d，f，h，l，m]，[c，d，f，h，l，n]，[c，d，f，h，l，o]，[c，d，f，i，k，m]，[c，d，f，i，k，n]，[c，d，f，i，k，o]，[c，d，f ，i，l，m]，[c，d，f，i，l，n]，[c，d，f ，i，l，o]，[c，d，f ，j，k，m]，[c，d，f，j，k，n]，[c，d，f，j，k，o]，[c，d，f，j，l，m]，[c，d，f，j，l，n]，[c，d，f，j，l，o]，[c，d，g，h，k，m]，[c，d，g，h，k，n]，[c，d，g，h，k，o]，[c，d，g，h，l，m]，[c，d，g，h，l，n]，[c，d，g，h，l，o]，[c，d，g，i，k，m]，[c，d，g，i，k，n]，[c，d，g，i，k，o]，[c，d，g，i，l，m]，[c，d，g，i，l，n]，[c，d，g，i，l，o]，[c，d，g，j，k，m]，[c，d，g，j，k，n]，[c，d，g，j，k，o]，[c，d，g，j，l，m]，[c，d，g，j，l，n]，[c，d，g，j，l，o]，[c，e，f，h，k，m]，[c，e，f，h，k，n]，[c，e，f，h，k，o]，[c，e，f，h，l，m]，[c，e，f，h，l，n]，c，e，f，h，l，o]，[c，e，f，i，k，m]，[c，e，f，i，k，n]，[c，e，f，i，k，o]，[c，e，f，i，l，m]，[c，e，f，i，l，n]，[c，e，f，i，l，o]，[c，e，f，j，k，m]，[c，e，f ，j，k，n]，[c，e，f，j，k，o]，[c，e，f，j，l，m]，[c，e，f, j，l，n]，[c，e，f，j，l，o]，[c，e，g，h，k，m]，[c，e，g，h，k，n]，[c，e，g，h，k，o]，[c，e，g，h，l，m]，[c，e，g，h，l，n]，[c，e，g，h，l，o]，[c，e，g，i，k，m]，[c，e，g，i，k，n]，[c，e，g，i，k，o]，[c，e，g，i，l，m]，[c，e，g，i，l，n]，[c，e，g，i，l，o]，[c，e，g，j，k，m]，[c，e，g，j，k，n]，[c，e，g，j，k，o]，[c，e，g，j，l，m]，[c，e，g，j，l，n]，[c，e，g，j，l，o]
本发明的优选实施方案是其中Z是任一(p)-(r)，且[R5、R6、(RF、RG)、(Q1、T1)、X、Y]是任一上述组合的化合物。
在本说明书中，式(I)化合物可由下式代表。
式(II)、(III)、和(IV)代表的化合物也可由上式代表。
在本说明书中，其中R1是氢原子的式(I)化合物可作为异构体由式(IX)代表，
其中R2、R3、R4、R5、R6、RB、RC、X、Y、和Z如上所定义；R1是氢原子。
式(II)、(III)、和(IV)代表的化合物也像上面所述的那样。
在本说明书中，其中T1是-SR3，且R3是氢原子的式(V)化合物可作为异构体由式(X)代表。其中T1是-OR3，且R3是氢原子的化合物也是如此。
其中R5、R6、RF、RG、Q1、X、Y、和Z如上所定义；R3是氢原子。
式(VI)、(VII)、和(VIII)代表的化合物也像上面所述的那样。
在本说明书中，依据合成其中T1是-SR3、且R3是烷基的式(V)化合物的烷基化条件，可获得式(X)化合物。其中T1是-OR3，且R3是烷基的化合物也是如此。
其中R5、R6、RF、RG、Q1、X、Y、和Z如上所定义；R3是烷基。
式(VI)、(VII)、和(VIII)代表的化合物也像上面所述的那样。
在本说明书中，其中RB和RC不同的式(I)化合物可作为旋光活性化合物由式(I’)和(I”)代表。
和
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、RB、RC、X、Y、和Z如上所定义。
式(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、和(VIII)代表的化合物也像上面所述的那样。
实施本发明的最佳方式
式(I)、(V)、或(XIII)代表的本发明化合物可通过化学文献中描述的众所周知的方法合成。下面总结可用于合成本发明化合物的方法。(合成方法)
其中R5、R6、RB、RC、X、Y、和Z如上所定义；R13是羟基保护基例如甲基、乙基、三甲基甲硅烷基、和叔丁基二甲基甲硅烷基或氢原子；Q3是-NR1R2、-OR1、或-SR1；T3是-NR3R4、-OR1、或-SR1，其中R1、R2、R3、和R4如上所定义。
式(XIII)化合物可通过将Z-Y-XH(XI)与下文所述的嘧啶衍生物(XII)例如(XII-1)-(XII-4)反应来合成。将嘧啶衍生物(XII)在溶剂例如水、乙酸、和吡啶中用氢卤酸例如盐酸和氢溴酸处理，以生成5-卤代甲基嘧啶的氢卤酸盐。当R13是氢原子时，可使用卤化剂例如亚硫酰卤和卤化磷。将所获得的盐和Z-Y-XH(XI)在溶剂例如水、甲醇、乙醇、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、和四氢呋喃中与合适的碱例如无机碱如氢氧化钠、丁醇钾、氢化钠、氢化钾、和碳酸钾或有机碱例如三乙胺、吡啶、和二异丙基乙基胺于-20℃-100℃、优选0℃-30℃反应1分钟-24小时、优选10分钟-12小时，以获得目标化合物(XIII)。
化合物(XI)和化合物(XII)可通过如下所示的方法A-I和方法J-N合成。
在方法A-I中，Z代表任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。每种方法的原料是商购获得或者可通过众所周知的方法由市售化合物合成。
方法A合成其中Y是噁二唑环，且X是-S-的化合物的方法，
其中Z如上所定义。
将化合物(XIV)在溶剂例如乙醇和苯中与二硫化碳和碱例如三乙胺、氢氧化钠、和碳酸钾于0℃-100℃、优选60℃-100℃反应10分钟-24小时、优选2小时-12小时，以生成化合物(XV-1)。
方法B合成其中Y是噁二唑环，且X是-O-的化合物的方法，
其中Z如上所定义。
向化合物(XIV)在溶剂例如四氢呋喃和甲苯内的溶液中加入羰基二咪唑，并将该混合物在0℃-120℃、优选60℃-120℃反应10分钟-24小时、优选2小时-12小时，以生成化合物(XV-2)。
方法C合成其中Y是噁二唑环，且X是-N(R7)-的化合物的方法，
其中Z如上所定义，且R7如上所定义。
向化合物(XVI)在溶剂例如乙醇和四氢呋喃内的溶液中加入氧化汞，并将该混合物在0℃-120℃、优选30℃-80℃反应0.5小时-24小时、优选1小时-24小时，以生成化合物(XV-3)。
方法D合成其中Y是噻二唑环，且X是-S-的化合物的方法，
其中Z如上所定义。
向化合物(XIV)在溶剂例如乙醇和四氢呋喃内的溶液中加入二硫化碳和碱例如三乙胺和氢氧化钠，并将该混合物在0℃-100℃、优选20℃-60℃反应0.5小时-24小时、优选1小时-12小时。除去溶剂后，将残余物与浓硫酸在-20℃-40℃、优选0℃-20℃反应1分钟-12小时、优选10分钟-1小时，以生成化合物(XV-4)。
方法E合成其中Y是呋喃环，且X是-S-的化合物的方法，
其中Z如上所定义。(步骤1)
在钯催化剂例如Pd(Ph3P)4和碱例如碳酸钾、碳酸钙、三乙胺、和甲醇钠存在下，将卤代呋喃例如2-溴呋喃与化合物(XVII)在溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺、甲苯、二甲苯、苯、四氢呋喃、和乙醇中反应，获得了目标化合物(XVIII)(Suzuki反应)。反应温度为室温-100℃、优选为室温-80℃，反应时间为5-50小时、优选为15-30小时。(步骤2)
向化合物(XVIII)在溶剂例如四氢呋喃、乙醚、和甲苯内的溶液中加入碱例如正丁基锂和仲丁基锂，并将该混合物在-100℃-50℃、优选-80℃-0℃搅拌1分钟-24小时、优选10分钟-60分钟。向该混合物中加入硫，并将所得混合物在-100℃-50℃、优选-80℃-0℃反应1小时-24小时、优选1小时-12小时，获得了目标化合物(XV-5)。
方法F合成其中Y是噻吩环，且X是-S-的化合物的方法，
其中Z如上所定义，且Hal是卤素。
按照类似于方法E的步骤1和2的方式进行步骤1和2。
方法G合成其中Y是噁唑环，且X是-S-的化合物的方法，
其中Z如上所定义。
在碱例如三乙胺和氢氧化钠存在下，向化合物(XX)在溶剂例如二氯甲烷、甲苯、和乙醚内的溶液中加入硫光气，并将该混合物在-20℃-100℃、优选0℃-40℃反应1小时-48小时、优选1小时-24小时，获得了化合物(XV-7)。
方法H合成其中Y是噁唑环，且X是-O-或-S-的化合物的方法，
其中Z如上所定义。(步骤1)
将化合物(XXI)在溶剂例如二氯甲烷和乙腈中与偶联剂例如二环己基碳二亚胺于-20℃-50℃、优选0℃-20℃反应5分钟-24小时、优选10分钟-2小时，获得了化合物(XV-8)。(步骤2)
向化合物(XV-8)在溶剂例如甲苯和二氧杂环己烷内的溶液中加入Lawesson’s试剂，并将该混合物在60℃-150℃、优选80℃-120℃反应1小时-24小时、优选2小时-12小时，获得了化合物(XV-9)。
方法I合成其中Y是异噁唑环，且X是-O-或-S-的化合物的方法，
其中Z如上所定义，且R14是C1-C3烷基。(步骤1)
将化合物(XXII)在溶剂例如甲醇和四氢呋喃中与羟基胺于20℃-100℃、优选50℃-80℃反应1小时-24小时、优选2小时-12小时，获得了化合物(XV-10)。(步骤2)
按照类似于方法H的步骤2的方式，获得了化合物(XV-11)。
未在上述方法中具体显示的化合物可通过上述方法A-I和众所周知的方法的组合来合成。
在方法J-N中，R5、R6、R13、Q3、和T3(其中R1、R2、R3、和R4如上所定义)如上所定义。每种方法的原料可商购获得或者可通过众所周知的方法由市售化合物合成。
方法J和K是构建嘧啶环的方法，并且可依据众所周知的方法进行(参见Journal of Chemical Society，1937，p-364，出处同上，1943，p-338和J.Pharm.Soc.Japan 1954，p-742)。
方法L和N是向在方法J和方法K中获得的嘧啶衍生物上引入胍基的方法，并且可依据众所周知的方法进行(参见Journal of ChemicalSociety，1948，p-581，出处同上，1946，p-1063和Synthesis，1988，p-460)。
方法J-1合成其中RX和RY都是氢原子的嘧啶环，
其中R5、R6和R13如上所定义；且RX和RY都是氢原子。(步骤1)
在碱例如乙醇钠和氢氧化钠存在下，将化合物(XXIII)在溶剂例如乙醇、四氢呋喃、和N，N-二甲基甲酰胺中与R5-C(＝S)-NH2于0℃-150℃、优选60℃-100℃反应0.5小时-48小时、优选1小时-12小时，获得了化合物(XXIV)。(步骤2)
将化合物(XXIV)在溶剂例如乙醚和四氢呋喃中或者在混合溶剂例如乙醚-四氢呋喃中与还原剂例如氢化锂铝和硼氢化锂于-80℃-100℃、优选-20℃-40℃反应0.5小时-24小时、优选1小时-12小时，获得了醇衍生物。通过在有机合成中的保护基(Protective Groups inOrganic Synthesis)，Theodora W Green(John Wiley&Sons)等中描述的方法将所得醇衍生物保护，以获得化合物(XXV)。方法J-2合成其中RX和RY都是氢原子的嘧啶环，
其中R5、R6和R13如上所定义；RX是烷基；且RY是氢原子或烷基。(步骤1)
将化合物(XXIV)在溶剂例如乙醚和四氢呋喃中或者在混合溶剂例如乙醚-四氢呋喃中与还原剂例如氢化锂铝和硼氢化锂于-80℃-100℃、优选-20℃-40℃反应0.5小时-24小时、优选1小时-12小时，获得了化合物(XXVI)。(步骤2)
将化合物(XXVI)在溶剂例如二氯甲烷和氯仿中与氧化剂例如二氧化锰、吡啶二铬酸盐、和吡啶氯铬酸盐于-20℃-100℃、优选0℃-40℃反应0.5小时-14天、优选1小时-7天，生成了醛衍生物。将所得醛衍生物在溶剂例如乙醚和四氢呋喃中或者在混合溶剂例如乙醚-四氢呋喃中与格氏试剂例如RXMgBr或有机金属试剂例如RXLi于-80℃-100℃、优选-20℃-40℃反应0.5小时-24小时、优选1小时-12小时，生成了醇衍生物。通过在Protective Groupsin OrganicSynthesis，Theodora W Green(John Wiley&Sons)等中描述的方法将所得醇衍生物保护，以获得化合物(XXV)。
方法J-3合成其中RX和RY都不是氢原子的嘧啶环，
其中R5、R6和R13如上所定义；且RX和RY分别独立地为烷基或烷氧基；R15是烷基例如甲基和乙基。(步骤1)
在碱例如乙醇钠和氢氧化钠存在下，将化合物(XXVII)在溶剂例如乙醇、四氢呋喃、和N，N-二甲基甲酰胺中与R5-C(＝N)-NH2于0℃-150℃、优选60℃-100℃反应0.5小时-48小时、优选1小时-12小时，获得了化合物(XXVIII)(步骤2)
将化合物(XXVIII)在溶剂例如乙醚和四氢呋喃中或者在混合溶剂例如乙醚-四氢呋喃中与格氏试剂例如RXMgBr或有机金属试剂例如RXLi于-80℃-100℃、优选-20℃-40℃反应0.5小时-24小时、优选1小时-12小时。向该混合物中加入酸的水溶液例如盐酸和硫酸，然后将所得混合物在-20℃-100℃、优选0℃-40℃搅拌0.5小时-24小时、优选1小时-12小时，获得了化合物(XXIX)。(步骤3)
将化合物(XXIX)在溶剂例如乙醚和四氢呋喃中或者在混合溶剂例如乙醚-四氢呋喃中与格氏试剂例如RXMgBr或有机金属试剂例如RXLi于-80℃-100℃、优选-20℃-40℃反应0.5小时-24小时、优选1小时-12小时，生成了醇衍生物。通过在Protective Groups inOrganic Synthesis，Theodora W Green(John Wiley&Sons)等中描述的方法将所得醇衍生物保护，以获得化合物(XXX)。
方法J-4合成其中RX和RY相同的嘧啶环，
其中R5、R6和R13如上所定义；且RX和RY相同，并且是烷基或烷氧基。(步骤1)
将化合物(XXIV)在溶剂例如乙醚和四氢呋喃中或者在混合溶剂例如乙醚-四氢呋喃中与格氏试剂例如RXMgBr或有机金属试剂例如RXLi于-80℃-100℃、优选-20℃-40℃反应0.5小时-24小时、优选1小时-12小时，生成了醇衍生物。通过在Protective Groups inOrganic Synthesis，Theodora W Green(John Wiley&Sons)等中描述的方法将所得醇衍生物保护，以获得化合物(XXV)。
方法J-5合成其中RX和RY当中有一个是氢原子的嘧啶环，
其中R5、R6和R13如上所定义；且RX和RY当中有一个是氢原子，另一个是氢原子、烷基或烷氧基。(步骤1)
将化合物(XXVIII)在溶剂例如乙醚和四氢呋喃中或者在混合溶剂例如乙醚-四氢呋喃中与格氏试剂例如RXMgBr或有机金属试剂例如RXLi于-80℃-100℃、优选-20℃-40℃反应0.5小时-24小时、优选1小时-12小时。向该混合物中加入酸的水溶液例如盐酸和硫酸，然后将所得混合物在-20℃-100℃、优选0℃-40℃搅拌0.5小时-24小时、优选1小时-12小时，获得了化合物(XXIX)。(步骤2)
将化合物(XXIX)在溶剂例如乙醚、四氢呋喃、甲醇和乙醇或其混合溶剂中与还原剂例如硼氢化钠、硼氢化锂、和氢化锂铝于-80℃-100℃、优选-20℃-40℃反应0.5小时-24小时、优选1小时-12小时，获得了醇衍生物。通过在Protective Groups in Organic Synthesis，Theodora W Green(John Wiley&Sons)等中描述的方法将所得醇衍生物保护，以获得化合物(XXV)。
方法K合成嘧啶环。
其中R1、R5、R6和R13如上所定义。(步骤1)
在碱例如乙醇钠和氢氧化钠存在下，将化合物(XXVI)或其盐在溶剂例如乙醇、四氢呋喃、和N，N-二甲基甲酰胺中与R5-C(＝NH)-NH2于0℃-150℃、优选60℃-100℃反应0.5小时-48小时、优选1小时-12小时，获得了化合物(XXVII)或其盐。(步骤2)
在溶剂例如甲苯和二氯甲烷中，或者不使用溶剂，将化合物(XXVII)或其盐与卤化剂例如亚硫酰氯和三氯氧化磷于0℃-150℃、优选60℃-120℃反应0.5小时-12小时、优选1小时-5小时，生成了卤代化合物。将所得卤代化合物在溶剂例如乙醇和四氢呋喃中与R1NH2于-80℃-100℃、优选-20℃-30℃反应0.5小时-48小时、优选1小时-12小时，获得了化合物(XXVIII)。(步骤3)该步骤可按照类似于方法J-1的步骤2的方式进行。方法L引入胍基
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R13如上所定义。(步骤1)
在碱例如氢化钠存在下，将化合物(XXV)在溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺、吡啶、和四氢呋喃中与R3-NCS或R3R4NCS-Hal(其中Hal是卤素)于-20℃-120℃、优选0℃-120℃反应0.5小时-48小时，优选1小时-24小时，生成了化合物(XXIX)。(步骤2)
向化合物(XXIX)在溶剂例如甲醇和四氢呋喃内的溶液中加入重金属盐或重金属氧化物例如HgO和R1R2NH，并将该混合物在-20℃-100℃、优选0℃-50℃反应0.5小时-48小时、优选1小时-12小时，获得了化合物(XII-1)。
方法M引入胍基
其中R1、R3、R4、R5、R6和R13如上所定义。(步骤1)
在碱例如氢化钠和丁醇钾存在下，向化合物(XXV)在溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺和四氢呋喃内的溶液中加入二硫化碳，然后加入烷化剂例如R1I和R12SO4，并将该混合物在0℃-100℃、优选20℃-60℃反应0.5小时-48小时、优选1小时-12小时，生成了化合物(XII-2)。(步骤2)
将化合物(XII-2)在溶剂例如甲醇和N，N-二甲基甲酰胺中与R3R4NH于0℃-150℃、优选0℃-100℃反应0.5小时-48小时、优选1小时-12小时，生成了化合物(XII-3)。(步骤3)
将化合物(XII-3)在溶剂例如甲醇和N，N-二甲基甲酰胺中与R1R2NH于20℃-150℃、优选40℃-80℃反应0.5小时-48小时、优选4小时-24小时，生成了化合物(XII-4)。
方法N引入其中R1不是氢原子的胍基
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R13如上所定义。(步骤1)
该步骤可按照类似于方法L的步骤1的方式进行。(步骤2)
该步骤可按照类似于方法L的步骤2的方式进行。
在方法A-方法N的每个步骤中，当化合物含有可能干扰反应的官能团例如羟基、巯基、和氨基时，可事先通过在Protective Groups inOrganic Synthesis，Theodora W Green(John Wiley&Sons)中描述的方法将其保护，并在适当的阶段脱保护。
本文所用术语“本发明化合物”包括化合物的可药用盐和水合物。例如与碱金属(例如锂、钠、和钾形成的盐)、碱土金属(例如镁和钙)、铵、有机碱、氨基酸、无机酸(例如盐酸、氢溴酸、磷酸、和硫酸)、或有机酸(例如乙酸、柠檬酸、马来酸、富马酸、苯磺酸、和对甲苯磺酸)形成的盐。这些盐可通过常规方法形成。水合物可与任意数目的水分子配位。
本发明化合物不限于任何特定的异构体，而是包括所有可能的异构体和外消旋体。
如下文的实验实施例所示，本发明化合物具有抗源自Ras癌基因产物的信号的抑制活性。
因此，本发明化合物可用作治疗癌症，优选实体瘤例如胰腺癌、结肠癌、和肺癌的治疗剂。
当把本发明化合物施用给患者以治疗上述疾病时，它们可口服施用，例如作为粉剂、粒剂、片剂、胶囊、丸剂、液体药物等，或者通过非胃肠道施用，例如作为注射剂、栓剂、透皮制剂、吸入剂等。按照需要通过与合适的药物助剂例如赋形剂、粘合剂、渗透剂、崩解剂、润滑剂等混合来配制有效量的本发明化合物。当配制非胃肠道给药用注射剂时，将本发明化合物与合适的载体灭菌以进行配制。
合适的剂量随患者病症、给药途径、患者年龄、和体重而变。当给成年人口服施用时，剂量可一般为0.01-100mg/kg/天、优选0.1-20mg/kg/天。
提供下列实施例来进一步举例说明本发明，但不应当理解为对本发明范围的限制。
在实施例中使用下列缩写Me甲基Et乙基Pr正丙基i-Pr异丙基Bu正丁基DMF二甲基甲酰胺THF四氢呋喃DMSO二甲亚砜TBS叔丁基二甲基甲硅烷基TBDPS叔丁基二苯基甲硅烷基
在1H-NMR中，δ值用ppm代表，s是单峰，d是双峰，t是三重峰，q是四重峰，quit是五重峰，sext是六重峰，br是宽峰。J的值由Hz代表。实施例实施例1
步骤1
在冰冷却、搅拌下，向叔丁醇钾(8.05g)在60ml DMF内的溶液中滴加通过众所周知的方法(M.Tomita，S.Uyeo，A.Takamizawa和R.Maeda，Yakugakuzasshi，74，742(1954))获得的化合物1(10.0g)在29ml DMF中的溶液。将该反应混合物升至室温，并搅拌1小时。在冰冷却下，向所得混合物中加入异硫氰酸甲酯(5.25g)在7.5ml DMF中的溶液，并在室温搅拌2小时。证实了化合物1消失后，在冰冷却下向该混合物中加入甲基碘(12.7g)在1.5ml DMF中的溶液。将该混合物在室温搅拌1小时，减压除去DMF，然后向残余物中加入水。用乙醚萃取该混合物，用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残余物，获得了8.15g化合物2。1H-NMR(CDCl3)1.26(3H，t，J＝6.9Hz)，2.52(3H，s)，2.56(3H，s)，3.07(3H，d，J＝5.3Hz)，3.60(2H，q，J＝6.9Hz)，4.61(2H，s)，8.41(1H，s).步骤2
将化合物2(2.50g)在25ml 25％氢溴酸/乙酸中的溶液在70℃反应7小时。减压除去溶剂，并将残余物溶解在10ml DMF中。将所得混合物加到2-(4-硝基苯基)-5-巯基-1，3，4-噁二唑(2.41g)(按照类似于在R.W.Young和K.H.Wood.J.Am.Chem.Soc.，77，400(1955)中描述的方法获得的)和碳酸钾(5.43g)在25ml DMF内的悬浮液中。将该反应混合物在室温搅拌1小时，并加入水。过滤出出现的晶体，获得了2.56g化合物A-1。物理数据如表1所示。实施例2-17
按照类似于实施例1中描述的方法合成化合物A-2-A-17。物理数据如表1-2所示。实施例18
步骤1
在冰冷却、搅拌下，向叔丁醇钾(3.43g)在30ml DMF内的溶液中滴加化合物1(4.64g)在12ml DMF中的溶液。将该反应混合物升至室温，并搅拌30分钟。在冰冷却下，向所得混合物中滴加异硫氰酸丙酯(3.09 g)在3ml DMF中的溶液，并在室温搅拌1.5小时。证实了化合物1消失后，在冰冷却下向该混合物中加入甲基碘(5.91g)在3ml DMF中的溶液。将该混合物在室温搅拌1小时。减压除去DMF，并加入水。用乙醚萃取所得混合物，用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。向残余物中加入己烷，过滤出出现的晶体，获得了2.25g化合物3。1H-NMR(CDCl3)1.06(3H，t，J＝7.3Hz)，1.27(3H，t，J＝7.3Hz)，1.71(2H，sext，J＝7.3Hz)，2.51(3H，s)，2.55(3H，s)，3.35(2H，q，J＝7.3Hz)，3.60(2H，q，J＝7.3Hz)，4.61(2H，s)，8.41(1H，s)，11.31(1H，br).步骤2
将化合物3(0.10g)和二甲基肼(0.43g)在2ml乙醇中的溶液于65℃搅拌3天。将该反应混合物减压浓缩，通过硅胶柱色谱纯化残余物，获得了0.03g化合物4。1H-NMR(CDCl3)0.96(3H，t，J＝7.3Hz)，1.26(3H，t，J＝7.3Hz)，1.62(2H，sext，J＝7.3Hz)，2.50(3H，s)，2.61(6H，s)，3.37(2H，q，J＝7.3Hz)，3.60(2H，q，J＝7.3Hz)，4.53(2H，s)，6.25(1H，br)，8.21(1H，s)，10.94(1H，br).步骤3
将化合物4(0.03g)在0.3ml 25％氢溴酸/乙酸中的溶液在70℃反应7小时。减压除去溶剂，并将残余物溶解在1ml DMF中。将所得混合物加到2-(4-硝基苯基)-5-巯基-1，3，4-噁二唑(0.03g)和碳酸钾(0.06g)在2ml IMF内的悬浮液中。将该反应混合物在冰冷却下搅拌1小时，并加入水。过滤出出现的晶体，并用乙酸乙酯/己烷重结晶，获得了0.02g化合物A-18。物理数据如表2所示。实施例19
按照类似于实施例18中描述的方法合成化合物A-19。物理数据如表3所示。实施例20
步骤1
在冰冷却、搅拌下，向叔丁醇钾(0.73g)在15ml IMF内的溶液中滴加化合物1(1.00g)在5ml DMF中的溶液。向所得混合物中滴加易于通过常用方法由3-氨基-1-丙醇获得的异硫氰酸3-叔丁基二苯基甲硅烷基氧基丙基酯(2.33g)，并搅拌17小时。向该反应混合物中加入水，用乙醚萃取该混合物，用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残余物，获得了1.10g化合物5。1H-NMR(CDCl3)1.05(9H，s)，1.36(3H，t，J＝6.9Hz)，1.98(2H，quint，J＝6.6Hz)，2.42(3H，s)，3.63(2H，q，J＝6.9Hz)，3.81(2H，t，J＝6.6Hz)，3.89(2H，q，J＝6.6Hz)，4.51(2H，s)，7.31-7.41(6H，m)，7.64-7.68(4H，m)，8.22(1H，s)，9.40(1H，br)，11.48(1H，br)步骤2
在搅拌下，将化合物5(1.00g)和对甲苯磺酸一水合物(0.76g)在5ml甲苯中的溶液于回流状态下加热2小时。向所得混合物中加入水和饱和碳酸氢钠水溶液。用乙酸乙酯萃取该混合物，用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残余物，获得了0.25g化合物6。1H-NMR(CDCl3)1.26(3H，t，J＝6.9Hz)，2.13-2.21(2H，m)，2.54(3H，s)，3.07-3.12(2H，m)，3.55-3.62(2H，m)，3.61(2H，q，J＝6.9Hz)，4.57(2H，s)，8.38(1H，s)，11.81(1H，br).步骤3
将化合物6(0.10g)在0.8ml 25％氢溴酸/乙酸中的溶液在70℃反应14小时。减压除去溶剂，并将残余物溶解在1ml DMF中。在冰冷却下将所得混合物加到2-(4-硝基苯基)-5-巯基-1，3，4-噁二唑(0.09g)和碳酸钾(0.21g)在2ml IMF内的悬浮液中。将该反应混合物在冰冷却下搅拌1小时，并加入水。过滤出出现的晶体，并用二氯甲烷/乙醚/己烷重结晶，获得了0.07g化合物A-20。物理数据如表3所示。实施例21
按照类似于实施例20中描述的方法合成化合物A-21。物理数据如表3所示。实施例22
步骤1
在冰冷却、搅拌下，向氢化锂铝(4.4g)在220ml THF内的悬浮液中滴加通过文献方法(G.W.kenner，B.Lythgoe，A.R.Todd和A.Topham.J.Chem.Soc.，388(1943))获得的4-氨基-5-乙氧基羰基-2-甲基嘧啶7(22.0g)在220ml THF中的溶液。将该反应混合物升至室温，并搅拌2小时。向该混合物中加入过量冰，并继续搅拌2小时。向该反应混合物中加入无水硫酸钠，并继续搅拌。过滤出不溶于THF的物质，并用甲醇洗涤。将合并的滤液完全减压浓缩，并加入乙醇。加热该乙醇溶液，并过滤出不溶物。将溶于乙醇的滤液冷却，并再过滤出出现的不溶物。用乙醚将滤液稀释，过滤出出现的晶体，获得了14.5g化合物8。熔点191-192℃，1H-NMR(DMSO-d6)2.28(3H，s)，4.30(2H，s)，7.90(1H，s).步骤2
向化合物8(500mg)在10ml二氯甲烷和5ml甲醇的组合溶剂内的溶液中加入活性二氧化锰(2.5g)，并在室温搅拌6天。过滤出不溶于二氯甲烷的物质，并减压除去溶剂。通过硅胶柱色谱纯化残余物，用乙醚结晶，获得了284mg化合物9。1H-NMR(CDCl3)2.58(3H，s)，5.84(1H，br)，8.13(1H，br)，8.57(1H，s)，9.86(1H，s).步骤3
将化合物9(280mg)在14ml THF中的溶液加热以溶解，并将该混合物冰冷却。在冰冷却、搅拌下，向该混合物中滴加0.93M甲基溴化镁在THF(8.8ml)中的溶液。将该反应混合物在室温搅拌20分钟。向该混合物中加入冰水，并用乙酸乙酯萃取该混合物。再用甲基乙基酮萃取水层。将合并的有机层减压浓缩，向残余物中加入10％甲醇在二氯甲烷中的溶液，然后过滤出不溶物。通过硅胶柱色谱纯化滤液，然后用乙醚/己烷结晶，获得了188mg化合物10。1H-NMR(CDCl3)1.57(3H，d，J＝6.6Hz)，2.13(1H，br)，2.48(3H，s)，4.86(1H，q，J＝6.6Hz)，5.55(2H，br)，7.94(1H，s).步骤4
在冰冷却、搅拌下，向化合物10(188mg)和咪唑(100mg)在10mlDMF内的溶液中加入叔丁基二甲基氯甲硅烷(200mg)在2ml DMF中的溶液。将该混合物在室温搅拌2小时，然后再向该混合物中加入咪唑(50mg)和叔丁基二甲基氯甲硅烷(100mg)。将该反应混合物搅拌过夜，并加入乙酸乙酯。将所得混合物用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残余物，获得了285mg化合物11。1H-NMR(CDCl3)0.01(3H，s)，0.10(3H，s)，0.88(9H，s)，1.46(3H，d，J＝6.6Hz)，2.48(3H，s)，4.79(1H，q，J＝6.6Hz)，5.56(2H，br)，7.87(1H，s).步骤5
在冰冷却、搅拌下，将叔丁醇钾(140mg)加到化合物11(285mg)在5.0ml DMF的溶液中。搅拌5分钟后，滴加异硫氰酸乙酯(0.11ml)。将所得混合物在冰冷却下搅拌10分钟，并加入甲基碘(0.08ml)，再搅拌1小时。向该反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残余物，获得了176mg化合物12。1H-NMR(CDCl3)-0.01(3H，s)，0.05(3H，s)，0.90(9H，s)，1.33(3H，t，J＝7.3Hz)，1.40(3H，d，J＝6.3Hz)，2.48(3H，s)，2.55(3H，s)，3.42(2H，d q，J＝5.6Hz，7.3Hz)，5.36(1H，q，J＝6.3Hz)，8.54(1H，s)，11.18(1H，br).步骤6
将化合物12(50mg)在1.0ml 25％氢溴酸/乙酸中的溶液在40℃反应15小时。减压除去溶剂，并将残余物溶解在1ml DMF中。在冰冷却下将所得混合物加到2-(4-硝基苯基)-5-巯基-1，3，4-噁二唑(50mg)和碳酸钾(105mg)在2ml DMF内的悬浮液中。将该反应混合物在冰冷却下搅拌1小时，并加入水。用二氯甲烷萃取该反应混合物，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残余物，并用乙醚结晶，获得了16.8mg化合物A-22。物理数据如表3所示。实施例23
步骤1
向化合物12(120mg)在3.0ml乙醇内的溶液中加入70％乙胺水溶液(0.27ml)，并将该混合物在60℃搅拌5小时。再向该反应混合物中加入70％乙胺水溶液(0.54ml)，在80℃搅拌过夜。冷却后，减压除去溶剂，获得了114mg化合物13。1H-NMR(CDCl3)-0.00(3H，s)，0.04(3H，s)，0.91(9H，s)，1.28(6H，t，J＝7.2Hz)，1.39(3H，d，J＝6.2Hz)，2.48(3H，s)，3.33(4H，br)，5.27(1H，q，J＝6.2Hz)，8.35(1H，s).步骤2
将化合物13(50mg)在1.0ml 25％氢溴酸/乙酸中的溶液在40℃反应15小时。减压除去溶剂，并将残余物溶解在1ml DMF中。在冰冷却下将所得混合物加到2-(4-硝基苯基)-5-巯基-1，3，4-噁二唑(50mg)和碳酸钾(105mg)在2ml DMF内的悬浮液中。将该反应混合物在冰冷却下搅拌3小时，并加入水。依次用二氯甲烷和20％2-丙醇/二氯甲烷萃取该混合物，将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残余物，并用甲醇结晶，获得了24.9mg化合物A-23。物理数据如表3所示。实施例24
步骤1
向化合物A-1(100mg)在二氯甲烷(5.0ml)和甲醇(5.0ml)的混合溶剂内的溶液中加入氧化银(I)(70mg)，并将该反应混合物在室温搅拌4小时。过滤出不溶于二氯甲烷的物质，并将滤液减压浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残余物，用乙醚重结晶，获得了82.9mg化合物A-24。物理数据如表3所示。实施例25-27
按照类似于实施例24的方法合成化合物A-25-A-27。物理数据如表3所示。实施例28
步骤1
在冰冷却、搅拌下，向叔丁醇钾(3.69g)在20ml DMF内的溶液中滴加化合物1(5.00g)在32ml DMF中的溶液。将该反应混合物在室温搅拌30分钟。在冰冷却下，向该混合物中滴加异氰酸乙酯(2.34g)在6ml DMF中的溶液，并将该混合物在室温搅拌1.5小时。减压除去DMF后，向残余物中加入水。用乙醚萃取该混合物，用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残余物，获得了6.27g化合物14。1H-NMR(CDCl3)1.26(3H，t，J＝7.3Hz)，1.27(3H，t，J＝7.3Hz)，2.60(3H，s)，3.43(2H，dq，J＝5.6Hz，7.3Hz)，3.55(2H，q，J＝7.3Hz)，4.46(2H，s)，7.99(1H，br)，8.17(1H，s)，9.36(1H，br).步骤2
将化合物14(100mg)在2.5ml 25％氢溴酸/乙酸中的溶液在70℃反应5小时。减压除去溶剂，并将残余物溶解在2ml DMF中。在冰冷却下将所得混合物加到2-(4-硝基苯基)-5-巯基-1，3，4-噁二唑(120mg)和碳酸钾(230mg)在3ml DMF内的悬浮液中。将该反应混合物在冰冷却下搅拌1小时，然后向该反应混合物中加入水。过滤出不溶物，干燥，通过硅胶柱色谱纯化，并用甲醇结晶，获得了126mg化合物B-1。物理数据如表5所示。实施例29-31
按照类似于实施例28的方法合成化合物B-2-B-4。物理数据如表5所示。实施例32
步骤1
将化合物1(2.24g)在30ml 25％氢溴酸/乙酸中的溶液在70℃反应15.5小时。减压除去溶剂，并将残余物溶解在10ml DMF中。在冰冷却下将所得混合物加到2-(4-硝基苯基)-5-巯基-1，3，4-噁二唑(3.13g)和碳酸钾(7.14g)在35ml DMF内的悬浮液中。将该反应混合物在冰冷却下搅拌1小时，并加入水。过滤出出现的晶体，获得了3.99g化合物15。1H-NMR(DMSO-d6)2.28(3H，s)，4.37(2H，s)，7.09(2H，br)，7.67(2H，d，J＝8.6Hz)，7.98(2H，d，J＝8.6Hz)，8.06(1H，s).步骤2
在干冰/乙腈浴冷却、和搅拌下，向化合物15(200mg)在10ml DMF内的溶液中加入叔丁醇钾(70mg)。将该反应混合物搅拌5分钟，并向所得混合物中加入异硫氰酸乙酯(0.06ml)。将该反应混合物搅拌3分钟，并加入乙酸(0.05ml)。在室温向该反应混合物中加入水，用二氯甲烷萃取，用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残余物，并用乙醚结晶，获得了16.3mg化合物B-5。物理数据如表5所示。实施例33
步骤1
在干冰/乙腈浴冷却、和搅拌下，向化合物15(200mg)在10ml DMF内的溶液中加入叔丁醇钾(140mg)和二硫化碳(0.04ml)。搅拌5分钟后，加入乙基碘(0.1ml)。将该反应混合物再搅拌15分钟，并在室温加入水。用乙酸乙酯萃取该反应混合物，用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残余物，获得了化合物B-6、B-7、和A-28的混合物。
过滤出通过向所得混合物中加入乙醚而出现的晶体，获得了4.7mg化合物B-6。物理数据如表5所示。
再通过硅胶柱色谱处理滤液以分离出化合物B-7和A-28，然后独立地用乙醚/己烷结晶，分别获得了2.2mg B-7和6.1mg A-28。化合物B-7和A-29的物理数据分别如表5和表3所示。实施例34-40
按照类似于上述的方法合成化合物A-29-A-35。物理数据如表4所示。实施例41
步骤1
在冰冷却、搅拌下，向氢化钠(2.28g)在50ml DMF内的悬浮液中滴加通过在WO00/04014中描述的方法获得的化合物19(5.56g)和二硫化碳(3.59g)在60ml DMF中的溶液。将该反应混合物升至室温，搅拌20分钟，在冰冷却下向该混合物中滴加甲基碘(9.34g)在10ml DMF中的溶液。将所得混合物在室温搅拌1.5小时，并减压除去DMF。加入水后，用乙酸乙酯萃取该混合物，用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残余物，获得了4.45g化合物20。1H-NMR(CDCl3)0.10(6H，s)，0.94(9H，s)，2.54(6H，s)，2.67(3H，s)，4.64(2H，s)，8.63(1H，s).步骤2
将化合物20(0.06g)和3-氨基-1-丙醇(0.02g)在1ml甲醇中的溶液于30℃搅拌16小时。将该反应混合物减压浓缩，通过硅胶柱色谱纯化残余物，获得了0.06g化合物21。1H-NMR(CDCl3)0.10(6H，s)，0.95(9H，s)，1.94(2H，quint，J＝6.6Hz)，2.48(3H，s)，2.55(3H，s)，3.54(2H，q，J＝6.6Hz)，3.83(2H，t，J＝6.6Hz)，4.83(2H，s)，8.48(1H，s)，11.22(1H，br).步骤3
在室温、搅拌下，向化合物21(0.06g)在0.5ml THF内的溶液中加入叔丁醇钾(0.02g)，并将该反应混合物搅拌4小时。将该反应混合物减压浓缩，通过硅胶柱色谱纯化残余物，获得了0.05g化合物22。1H-NMR(CDCl3)0.10(6H，s)，0.94(9H，s)，2.11(2H，quint，J＝5.3Hz)，2.55(3H，s)，3.58(2H，t，J＝5.3Hz)，4.40(2H，t，J＝5.3Hz)，4.79(2H，s)，8.45(1H，s)，11.38(1H，br).步骤4
将化合物22(0.04g)和四丁基氟化铵三水合物(0.04g)在1mlTHF中的溶液于室温搅拌18小时。将该反应混合物减压浓缩，通过硅胶柱色谱纯化残余物，获得了0.02g化合物23的粗产物。化合物23的粗产物不用纯化直接用于步骤5。步骤5
在室温、搅拌下，向在步骤4中获得的化合物22的粗产物(0.02g)在1ml 1，2-二氯乙烷内的溶液中加入亚硫酰氯(0.01g)和催化量的DMF。将该混合物在室温搅拌1小时，在80℃搅拌10分钟。减压除去溶剂，并将残余物溶解在1ml DMF中。将所得混合物加到2-(4-硝基苯基)-5-巯基-1，3，4-噁二唑(0.02g)(按照类似于在文献R.W.Young和K.H.Wood.J.Am.Chem.Soc.，77，400(1955)中描述的方法获得的)和碳酸钾(0.06g)在1ml DMF内的悬浮液中。将该反应混合物在室温搅拌1小时，并加入水。用乙酸乙酯萃取所得混合物，用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残余物，并用甲醇/乙醚/己烷结晶，获得了0.02g化合物B-8。物理数据如表5所示。实施例42
步骤1
将通过类似于参考实施例1中描述的方法获得的化合物17(0.95g)与在13ml 7N氨的甲醇溶液中的溶液在密封管中于80℃反应4天。减压除去溶剂，并加入二氯甲烷。过滤出不溶物，获得了0.21g化合物24。将滤液减压浓缩，通过硅胶柱色谱纯化残余物，获得了0.39g化合物25。化合物241H-NMR(CDCl3)1.27(3H，t，J＝7.3)，2.54(3H，s)，3.60(2H，q，J＝7.3Hz)，4.09(2H，q-like，J＝8.9Hz)，4.54(2H，s)，8.34(1H，s).化合物251H-NMR(CDCl3)1.27(3H，t，J＝7.3)，2.58(3H，s)，3.61(2H，q，J＝7.3Hz)，3.94(3H，s)，3.91-3.98(2H，m)，4.59(2H，s)，8.44(1H，s)，10.73(1H，br).步骤2
将化合物25(0.10g)在1.0ml 25％氢溴酸/乙酸中的溶液在70℃反应7小时。减压除去溶剂，并将残余物溶解在1.5ml DMF中。在冰冷却下将所得混合物加到2-(4-硝基苯基)-5-巯基-1，3，4-噁二唑(0.08g)和碳酸钾(0.18g)在1ml DMF内的悬浮液中。将该反应混合物在冰冷却下搅拌1小时，并加入水。过滤出出现的晶体，并用甲醇/二氯甲烷/乙醚结晶，获得了0.06g化合物B-9。物理数据如表5所示。参考实施例参考实施例1
步骤1
向化合物1(6.00g)在40ml DMF内的溶液中加入二硫化碳(6.00g)，并在冰冷却下将该混合物滴加到叔丁醇钾(10.5g)在50ml DMF内的溶液中。将该反应混合物升至室温，并搅拌1.5小时，然后在冰冷却下加入甲基碘(15.3g)在10ml DMF中的溶液。将该混合物在室温搅拌1.5小时，然后减压除去DMF，并加入水。用乙醚萃取所得混合物，用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残余物，获得了3.05g化合物16。1H-NMR(CDCl3)1.24(3H，t，J＝7.0Hz)，2.55(6H，s)，2.67(3H，s)，3.55(2H，q，J＝7.0Hz)，4.43(2H，s)，8.41(1H，s).步骤2
向化合物16(3.05g)和2，2，2-三氟乙胺盐酸盐(6.09g)在30mlDMF内的溶液中加入三乙胺(4.55g)，并将该混合物在50℃搅拌4天。向该混合物中加入水，然后用乙醚萃取混合物，用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残余物，获得了2.62g化合物17。
1H-NMR(CDCl3)1.27(3H，t，J＝7.3Hz)，2.55(3H，s)，2.58(3H，s)，3.60(2H，q，J＝7.3Hz)，4.03(2H，dq，J＝8.6Hz，6.3Hz)，4.62(2H，s)，8.50(1H，s).步骤3
将化合物17(2.62g)和40％甲基胺的甲醇溶液(50ml)在15mlDMF中的溶液于60℃搅拌2天。将该反应混合物减压浓缩，通过硅胶柱色谱纯化残余物，获得了2.10g化合物18。1H-NMR(CDCl3)1.26(3H，t，J＝7.1Hz)，2.52(3H，s)，2.98(3H，d，J＝5.1Hz)，3.60(2H，q，J＝7.1Hz)，4.20(2H，dq，J＝8.9Hz，6.4Hz)，4.52(2H，s)，8.29(1H，s).步骤4
将化合物18(2.10g)在20ml 25％氢溴酸/乙酸中的溶液在70℃反应7小时。减压除去溶剂，并将残余物溶解在15ml DMF中。在冰冷却下将所得混合物加到2-(4-硝基苯基)-5-巯基-1，3，4-噁二唑(1.69g)和碳酸钾(3.80g)在15ml DMF内的悬浮液中。将该反应混合物在室温搅拌1小时，并加入水。过滤出析出的沉淀，干燥，通过硅胶柱色谱纯化，并用甲醇/二氯甲烷/乙醚结晶，获得了3.24g化合物C-1。物理数据如表6所示。参考实施例2
步骤1
向化合物A-1(4.00g)中加入DMF(200ml)和炔丙基胺(7.66g)，并将该混合物在65℃搅拌17小时。减压除去DMF，并加入水和盐水。用乙酸乙酯萃取该混合物，用无水硫酸镁将有机层干燥，并减压浓缩。通过硅胶柱色谱纯化，并用甲醇/二氯甲烷/乙醚结晶，获得了0.74g化合物C-2。物理数据如表6所示。表1
或
表2表3表4表5
表6
或
表7-表23所示的化合物D-1-D-1700能够按照类似于实施例1或实施例18的方法合成，表24所示的化合物E-1-E-60能够按照类似于实施例20的方法合成。表7-表24
或
表7表8表9表10表11表12表13表14表15表16表17表18表19表20表21表22表23表24
表25-表32所示的化合物F-1-F-800能够按照类似于实施例22或实施例23的方法合成。表25-表32
或
表25表26表27表28表29表30表31表32测试实施例1抗源自Ras癌基因产物的信号的抑制作用1)构建该测定所用的细胞系
基于其中虫萤光素酶基因结合在SV40-衍生的最小启动子上的报道质粒(pGV-P(Toyo Ink，Japan))，我们通过向该启动子内插入3个拷贝的化学合成的寡核苷酸(序列CAGGATATGACTCT，源自小鼠NVL-3(M.A.Reddy等人(1992)Mol.Endocrinol.，6，1051))构建了设计pRRE3-luc的质粒。通过脂质体介导的转染用该质粒转染v-ki-ras-转化的NIH3T3细胞(DT细胞，由Dr.makoto Noda(KyotoUniv.，School of medicine)提供)，获得了稳定地掺入且保持每个质粒的转染的细胞系。我们将pGV-P和pRRE3转染的细胞系分别称为DT-C和DT-R，并在下述测定中使用。2)制备样本i)所有细胞系都在润湿的恒温箱中于5％CO2、37℃条件下在含有60mg/ml卡那霉素(Meiji Seika，Japan)的Dulbecco’s改进的必需培养基(DMEM10％胎牛血清(FCSHyclone，USA))中培养。ii)将DT-C和DT-R细胞以2500个细胞/孔的量接种到平底96孔多孔板(Sumitomo酚醛树脂)上，并培养24小时。iii)将测试化合物制成1mg/ml DMSO溶液。iv)将测试化合物溶液加到培养物中。测试化合物以3倍稀释的10mg/ml-0.51ng/ml的浓度使用。v)24小时后，将培养物上清液完全抽吸出来，在细胞变干前加入20μl细胞裂解溶液(PGC-50(Toyo Ink，Japan))。为了将细胞完全裂解，将多孔板在室温放置10-30分钟。将多孔板包裹起来，并在-20℃贮存直至测定当天。3)测定样本i)通过将96孔多孔板在37℃放置来将样本融解，并加入90μl/孔25mM Tris(pH7.5)。ii)将50μl样本(110μl)转移到用于测定的96孔微量板(Microlite1(Dynatech))上。iii)使用发光计LUMIN0US CT9000D(Dia-Yatron，Japan)测定样本。我们使用Pickagene发光试剂盒PGL2000或LT2.0(Toyo Ink，Japan)作为发光测定的酶底物(50μl/孔)。4)判断结果i)将DT-C细胞和DT-R细胞的虫萤光素酶活性作图，其中相对活性和化合物浓度分别以Y-轴和X-轴表示。我们通过作为指数的DT-C细胞和DT-R细胞活性直接的离解度进行判断。ii)具体来说，化合物效力以下述两个值表示。a)在所测试的浓度点当中，DT-C细胞和DT-R细胞的活性离解的最小浓度(最小活性浓度MAC)表示化合物效力指数。b)在所测试的浓度点当中，与DT-细胞的50％抑制浓度(IC50-C)最接近的浓度表示非特异性转录抑制作用或细胞毒害作用的指数。对于正性化合物，高于活性浓度的DT-细胞的50％抑制浓度以IC50-C表示。
所得测定结果如表33所示。表33测试实施例2体外细胞生长抑制测试细胞和MTT测定
使用人鳞状肺癌RERF-RC-AI、人鳞状肺癌Ma44、人肺腺癌A549、人结肠癌HT29和人胰腺癌PANC-1。所有细胞系都在润湿的恒温箱中(5％CO2)于37℃在Eagle’s改进的必需培养基(EMEM，补充10％胎牛血清(FCSHyclone，USA)和60μg/ml卡那霉素(Meiji Seika，Japan))中培养。将细胞铺在96孔多孔板中。24小时后，将化合物以2倍稀释的10μg/ml-0.1ng/ml浓度加入。4天后进行MTT测定，并测定IC50值。结果如表34所示，浓度以ng/ml表示。表34制剂实施例制剂实施例1
使用下列组分制备粒剂。组分 式(I)化合物 10mg
乳糖 700mg
玉米淀粉 274mg
HPC-L 16mg
1000mg
将式(I)化合物与乳糖过60目筛。将玉米淀粉过120目筛。周双壳混合器将它们混合。向该混合物中加入HPC-L(低粘性羟丙基纤维素)水溶液，将所得混合物揉合、制粒(用孔径为0.5-1mm的筛挤出)、并干燥。通过摇动筛(12/60目)将由此获得的干燥颗粒过筛，获得了粒剂。制剂2
使用下列组分制备填充胶囊的粉剂。组分式(I)化合物10mg
乳糖 79mg
玉米淀粉 10mg
硬脂酸镁 1mg
100mg
将式(I)化合物与乳糖过60目筛。将玉米淀粉过120目筛。用双壳混合器将这些组分与硬脂酸镁混合。将100mg该10倍研制剂填充到5号硬明胶胶囊内。制剂3
使用下列组分制备填充胶囊的粒剂。组分式(I)化合物 15mg
乳糖 90mg
玉米淀粉 42mg
HPC-L3mg
150mg
将式(I)化合物与乳糖过60目筛。将玉米淀粉过120目筛。将其混合后，向该混合物中加入HPC-L水溶液，将所得混合物揉合、制粒、并干燥。将所得干燥颗粒润滑后，将150mg颗粒填充到4号硬明胶胶囊内。制剂4
使用下列组分制备片剂。组分式(I)化合物 10mg
乳糖 90mg
微晶纤维素30mg
CMC-Na15mg
硬脂酸镁 5mg
150mg
将式(I)化合物、乳糖、微晶纤维素、和CMC-Na(羧甲基纤维素钠)过60目筛，然后混合。将所得混合物与硬脂酸镁混合，获得了用于片剂的混合粉末。将该混合粉末压制成150mg片剂。
工业实用性
本发明嘧啶衍生物具有抗源自Ras癌基因产物的信号的抑制活性，因此能有效地治疗具有高频率ras激活的实体瘤，例如胰腺癌、结肠癌、和肺癌。
权利要求
1.式(I)代表的化合物、其旋光化合物、其前药、或其可药用盐、或其溶剂化物
其中R1、R2、R3、和R4分别独立地为氢原子、任选取代的烷基、任选取代的链烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的非芳族杂环基、酰基、任选取代的氨基、烷氧基、羟基、氰基、或硝基；或者R1和R2、R3和R4、以及R2和R3分别与相邻的氮原子一起形成相同或不同的任选含有O、N、或S的3-7元环，条件是，当R2和R3一起形成环时，R1和R2、以及R3和R4不形成环；R5和R6分别独立地为氢原子、任选取代的烷基、任选取代的链烯基、任选取代的炔基、任选取代的烷氧基、烷硫基、任选取代的烷氧基羰基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、卤素、羟基、巯基、任选取代的氨基、羧基、氰基、或硝基；RB和RC分别独立地为氢原子、烷基、或烷氧基；条件是当RB和RC都是氢原子时，R1是氢原子或烷基，R2是任选取代的氨基、烷氧基、羟基、氰基、或硝基；且R3和R4分别独立地为氢原子、任选取代的烷基、任选取代的链烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的非芳族杂环基、酰基、任选取代的氨基、烷氧基、羟基、氰基、或硝基；或者R3和R4与相邻的氮原子一起形成相同或不同的任选含有O、N、或S的3-7元环；X是-N(R7)-、-NH-NH-、-O-、或-S-，其中R7是氢原子或任选取代的烷基；Y是任选取代的5元非芳族杂环二基或任选取代的5元杂芳二基；Z是任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。
2.由式(II)代表的权利要求1的化合物、其旋光化合物、其前药、或其可药用盐、或其溶剂化物
其中R8、R9、R10、和R11分别独立地为氢原子、任选取代的烷基、链烯基、炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳烷基、非芳族杂环基、酰基、任选取代的氨基、烷氧基、羟基、氰基、或硝基；RB和RC分别独立地为氢原子、烷基、或烷氧基；条件是当RB和RC都是氢原子时，R8是氢原子或烷基，R9是取代的氨基、烷氧基、羟基、氰基、或硝基；且R10和R11分别独立地为氢原子、任选取代的烷基、链烯基、炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳烷基、非芳族杂环基、酰基、任选取代的氨基、烷氧基、羟基、氰基、或硝基；W是-O-、-S-、或-N(RA)-，其中RA是氢原子或任选取代的烷基；R5、R6、X、和Z如权利要求1中所定义。
3.由式(III)代表的权利要求1的化合物、其旋光化合物、其前药、或其可药用盐、或其溶剂化物
其中R5、R6、和Z如权利要求1中所定义；R8、R9、R10、R11、RB和RC如权利要求2中所定义。
4.由式(IV)代表的权利要求1的化合物、其旋光化合物、其前药、或其可药用盐、或其溶剂化物
其中R8、R9、R10和R11如权利要求2中所定义；R12是氢原子或烷基；RD和RE分别独立地为氢原子或烷基；条件是当RD和RE都是氢原子时，R8是氢原子或烷基，R9是取代的氨基、烷氧基、羟基、氰基、或硝基；且R10和R11分别独立地为氢原子、任选取代的烷基、链烯基、炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳烷基、非芳族杂环基、酰基、任选取代的氨基、烷氧基、羟基、氰基、或硝基；V是任选取代的芳基。
5.由式(V)代表的权利要求1的化合物、其旋光化合物、其前药、或其可药用盐、或其溶剂化物
其中R5和R6分别独立地为氢原子、任选取代的烷基、任选取代的链烯基、任选取代的炔基、任选取代的烷氧基、烷硫基、任选取代的烷氧基羰基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、卤素原子、羟基、巯基、任选取代的氨基、羧基、氰基、或硝基；RF和RG分别独立地为氢原子、烷基、或烷氧基；X是-N(R7)-、-NH-NH-、-O-、或-S-，其中R7是氢原子或任选取代的烷基；Y是任选取代的5元非芳族杂环二基或任选取代的5元杂芳二基；Z是任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；Q1是-NR1R2、-OR1、或-SR1，T1是-OR3或-SR3，其中R1、R2和R3分别独立地为氢原子、任选取代的烷基、任选取代的链烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的非芳族杂环基、酰基、任选取代的氨基、烷氧基、羟基、氰基、或硝基；或者R1和R3、以及R2和R3分别与相邻的杂原子一起形成5-7元环。
6.由式(VI)代表的权利要求5的化合物、其区域异构体、其旋光化合物、其前药、或其可药用盐、或其溶剂化物
其中Q2是-NR8R9、-OR8、或-SR8，T2是-OR10或-SR10，其中R8、R9和R10分别独立地为氢原子、任选取代的烷基、链烯基、炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的非芳族杂环基、酰基、任选取代的氨基、烷氧基、羟基、氰基、或硝基；W是-O-、-S-、或-N(RA)-，其中RA是氢原子或任选取代的烷基；R5、R6、RF、RG、X、和Z如权利要求5中所定义。
7.由式(VII)代表的权利要求5的化合物、其区域异构体、其旋光化合物、其前药、或其可药用盐、或其溶剂化物
其中R5、R6、RF、RG、和Z如权利要求5中所定义；Q2和T2如权利要求6中所定义。
8.由式(VIII)代表的权利要求5的化合物、其区域异构体、其旋光化合物、其前药、或其可药用盐、或其溶剂化物
其中R12是氢或烷基；RH和RJ分别独立地为氢原子或烷基；其它符号如权利要求6中所定义。
9.权利要求1或5的化合物、其区域异构体、其旋光化合物、其前药、或其可药用盐、或其溶剂化物，其中R1、R2、R3、和R4分别独立地为氢原子、任选取代的烷基、链烯基、炔基、或酰基。
10.权利要求2-4或权利要求6-8任一项的化合物、其区域异构体、其旋光化合物、其前药、或其可药用盐、或其溶剂化物，其中R8、R9、R10、和R11分别独立地为氢原子、任选取代的烷基、链烯基、炔基、或酰基。
11.含有权利要求1-10任一项的化合物作为活性组分的药物组合物。
12.含有权利要求1-10任一项的化合物作为活性组分的用作抗肿瘤剂的药物组合物。
13.含有权利要求1-10任一项的化合物作为活性组分的用作细胞静止剂的药物组合物。
14.含有权利要求1-10任一项的化合物作为活性组分的、用作抗源自Ras癌基因产物的信号的抑制剂的药物组合物。
15.权利要求1-10任一项的化合物在制备用于治疗癌症的药物组合物中的应用。
16.治疗包括人在内的哺乳动物以减轻癌症病理作用的方法，包括给所述哺乳动物施用权利要求1-10任一项的化合物。
全文摘要
通式(I)代表的化合物、其可药用盐或其溶剂化物；其中例如R1、R2、R3、和R4分别独立地代表氢、烷基等；R5和R6分别独立地代表氢、烷基等；RB和RC分别独立地为氢、烷基等；X代表－O－、－S－等；Y代表5元杂芳二基等；且Z代表任选取代的芳基等。这些化合物具有抑制ras癌基因产物下游信号和抑制细胞增殖的作用，因此可用作例如抗肿瘤剂药物。
文档编号A61P35/00GK1416429SQ0180619
公开日2003年5月7日 申请日期2001年1月9日 优先权日2000年1月14日
发明者田中秀和, 竹中秀行, 上田和生, 铃木慎司 申请人:盐野义制药株式会社