新的咪唑并三嗪酮类化合物及其应用的制作方法

专利名称：新的咪唑并三嗪酮类化合物及其应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的咪唑并三嗪酮类化合物、其制备方法和其作为药物，尤其是作为代谢cGMP的磷酸二酯酶的抑制剂的用途。
已公开的说明书DE-OS2811780描述了对代谢环腺苷一磷酸的磷酸二酯酶(cAMP-PDE’s，按照Beavo的命名法也称作PDE III和PDE IV)有解痉活性和抑制活性的作为支气管扩张药的咪唑并三嗪类化合物。对代谢环鸟苷一磷酸的磷酸二酯酶的抑制作用[cGMP-PDEs，按照Beavo和Reifsnyder的命名法(Trends in Pharmacol.Sci.11，150-155，1990)也称作PDE I，PDE II和PDEV]还未被描述。此外，FR-2213058、CH-594671、DE-2255172、DE-2364076和EP-0009384描述了在2-位上具有未取代的芳基并且同样被描述为具有cAMP-PDE抑制作用的支气管扩张药的咪唑并三嗪酮类化合物。
WO-A-99/24433同样描述了作为代谢cGMP的磷酸二酯酶的抑制剂的咪唑并三嗪酮类化合物；但是，这些化合物在苯环中烷氧基的对位上必须有一个氨磺酰基。
cGMP浓度的升高会导致有益的抗聚集、抗血栓形成、抗增殖、抗血管痉挛、血管舒张、促尿钠排泄和利尿的作用。它能够影响血管和心肌变应力以及心律和心的兴奋传导的短或长期的调控(J.C.Stoclet，T.Keravis，N.Komas和C.Kugnier，Exp.Opin.Invest.Drugs(1995)，4(11)，1081-1100)。cGMP-PDEs的抑制也能够增强勃起。因此，所述化合物适用于治疗勃起机能障碍。
因此，本发明涉及新的通式(I)咪唑并三嗪酮类化合物 其中R1代表(C1-C6)-烷基，R2代表(C3-C8)-环烷基或者(C1-C12)-烷基，R3代表(C1-C6)-烷基，R4代表下式的基团-NH-SO2-R5或 其中R5、R6和R7相同或不同并且表示乙烯基或者(C1-C6)-烷基，其任选被三氟甲基、卤素、(C1-C6)-烷氧基或者被下式基团相同或不同地至多三取代 或 其中R8为氢或者(C1-C4)-烷基，或者R5、R6和/或R7表示(C6-C12)-芳基，其任选被卤素、三氟甲基、硝基、氰基、羧基、(C1-C6)-烷基或者(C1-C6)-烷氧基相同或不同地至多三取代或者R5为喹啉基或者具有至多3个选自S、N和/或O的杂原子的5元-6元芳族或者饱和的杂环，其可任选被卤素或者被(C1-C6)-烷基相同或不同地至多三取代(在N-官能的情况下也经过该N官能)或者R5为一个下式的基团 或-NR9R10，其中R9和R10相同或不同并且为氢、(C1-C6)-烷基或者苯基，或者R4为羧基或者表示下式的基团 -CO-R13或-O-R14，其中R11和R12相同或不同并且表示氢或者(C1-C4)-烷基，R13表示(C1-C6)-烷基，R14表示(C1-C6)-烷基，其任选被羟基、苯基或者被基团-NR15R16相同或不同地至多三取代，其中R15和R16相同或不同并且表示氢、苯基或者(C1-C4)-烷基，其本身可被苯基取代，或者R4表示式-NH-CO-NR17R18的基团其中R17和R18相同或不同并且表示氢或者(C1-C6)-烷基，其任选被羟基或者下式的基团取代 或-NR19R20，其中R19和R20相同或不同并且表示氢、苯基或者(C1-C6)-烷基或者R17和R18与和它们连接的氮原子一起形成下式的杂环 或 其中R21代表氢或者(C1-C6)-烷基，a代表1或者2，R22代表羟基或者(C1-C6)-烷基，其任选被羟基取代，或者R17和/或R18代表(C6-C12)-芳基，其任选被卤素、三氟乙基或者被-SCF3取代或者R17表示氢和R18表示式-SO2-R23的基团，其中R23表示(C1-C6)-烷基或者(C6-C12)-芳基，其任选被卤素取代，或者表示下式的基团 或 或者R4表示下式的基团-NH-CO-R24其中R24表示下式的基团 其中R25和R26相同或不同并且表示氢、(C1-C6)-烷基或者(C1-C6)-烷氧基羰基，或者R24表示(C1-C6)-烷基，其任选被(C6-C12)-芳基取代，所述芳基本身可被羟基或者(C1-C6)-烷氧基取代或者(C1-C6)-烷基任选被基团-(SO2)b-R27取代，其中b表示0或者1，和R27表示一个下式的基团 或 或者R4表示(C1-C12)-烷基，其任选被羟基、叠氮基(Azid)、苯基或者被基团-NR28R29、-O-CO-R30或者-P(O){O-[(C1-C6)-烷基]}2相同或不同地至多三取代，其中R28和R29相同或不同并且表示氢、苯基或者(C1-C6)-烷基，其任选被羟基、(C1-C6)-烷氧基或者苯基取代，或者R28和R29与和它们连接的氮原子一起形成一个下式的杂环 或 其中R31和R32相同或不同并且表示氢或者(C1-C6)-烷基R33表示(C1-C6)-烷基、苄基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷基羰基、羧基、吡啶基、嘧啶基或者苯基，其任选被(C1-C6)-烷氧基取代，和R30表示(C1-C6)-烷基，或者(C1-C12)-烷基任选被三唑基取代，其本身可被卤素、苯基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、(C1-C6)-烷氧基羰基、氨基羰基或者被(C1-C6)-烷基相同或不同地至多二取代，其中后者可任选被羟基、(C1-C6)-烷氧基或者被基团NR34R35或者-O-CO-R36取代，其中R34和R35相同或不同并且表示氢或者(C1-C6)-烷基，R36表示(C1-C6)-烷基，或者R4表示基团-CO-R37，其中R37表示下式的基团-CH2-CN -(CH2)c-NR39R40或-CH2-P(O)(OR41)(OR42)，其中R38表示氢或者(C1-C6)-烷基，c表示0或者1，R39和R40相同或不同并且表示氢或者(C1-C6)-烷基，其任选被羟基取代，R41和R42相同或不同并且表示(C1-C6)-烷基，或者R4表示具有至多3个选自S、N和/或O的杂原子的5-元杂环，其可任选被卤素、三氟甲基或者被苯基相同或不同地总共至多三取代(在N-官能的情况下也经过该N官能)，所述苯基本身可被卤素或者三氟甲基一或多取代，和/或任选被(C3-C6)-环烷基、吡咯基或者被(C1-C12)-烷基取代，(C1-C12)-烷基本身可被氰基、三氟甲基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基、氨基或者被苯基或者硝基取代的苯基取代，和/或可任选被下列基团取代-NR43R44、-NH-CO-CO-R45、-NH-CO-R46、-NH-CO-CH2-R47、-CO-R48或者 其中
R43和R44相同或不同并且表示氢、苄基、(C1-C6)-烷基或者苯基，其任选被卤素或者三氟甲基取代，R45表示(C1-C6)-烷氧基，R46表示(C1-C6)-烷基或者苯基，R47表示羟基、(C1-C6)-烷氧基或者基团-O-CO-R49，其中R49表示(C1-C4)-烷基R48表示基团-CH2-CN或者苯基，其任选被卤素、三氟甲基或者(C1-C6)-烷氧基取代，和其互变异构体及其可药用盐、水合物和前药。
根据取代的类型，本发明的通式(I)化合物可以立体异构体形式存在，这些异构体或呈像和镜像关系(对映异构体)或者不是像和镜像(非对映异构体)关系。本发明既涉及这些对映异构体或者非对映异构体，也涉及它们各自的混合物。可按已知方式将外消旋体，如非对映异构体分成立体异构的单一组分。
此外，某些通式(I)的化合物可以互变异构体形式存在。这是本领域技术人员已知的并且这类化合物同样包含在本发明范围内。
生理相容盐，即可药用盐可以是本发明的化合物与无机或者有机酸的盐。优选与无机酸的盐，无机酸如盐酸、氢溴酸、磷酸或者硫酸，或者与有机羧酸或磺酸的盐，有机羧酸或者磺酸，如乙酸、丙酸、马来酸、富马酸、苹果酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、苯甲酸或者甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸或者萘二磺酸。
还可提及可药用盐是与常用碱形成的盐，例如碱金属盐(例如钠盐或者钾盐)、碱土金属盐(例如钙盐或者镁盐)或者衍生于氨或者有机胺，如二乙胺、三乙胺、乙基二异丙基胺、普鲁卡因、二苄基胺、N-甲基吗啉、二氢枞胺或者甲基哌啶的铵盐。
按照本发明的″水合物″是上述固体或液体形式的通式(I)化合物与水通过水合形成的分子化合物(溶剂化物)。在水合物中，水分子通过分子间力，尤其是氢键形成加合物。固态水合物含有化学计量比的结晶水，水分子没有必要与其结合状态等价。水合物的例子是倍半水合物、单水合物、二水合物或者三水合物。本发明化合物的盐的水合物同样也是合适的。
本发明的″前药″是上述通式(I)化合物如此的形式，其本身是生物活性或非活性的，但能转化成相应的生物活性形式(例如，通过代谢、溶剂解或者其它方式)。
(C1-C12)-烷基代表具有1-12个碳原子的直链或支链烷基。例如可提及甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基和正己基。由这一定义类似地导出相应的具有少数碳原子的烷基，例如(C1-C6)-烷基和(C1-C4)-烷基。一般优选(C1-C4)-烷基。
(C3-C8)-环烷基代表具有3-8个碳原子的环烷基。例如可提及环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基。由这一定义类似地导出相应的具有少数碳原子的环烷基，例如(C3-C5)-环烷基。优选环丙基、环戊基和环己基。
(C1-C6)-烷氧基代表具有1-6个碳原子的直链或支链烷氧基。例如可提及甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基和正己氧基。由这一定义类似地导出相应的具有少数碳原子的烷氧基，例如(C1-C6)-烷氧基和(C1-C4)-烷氧基。一般优选(C1-C4)-烷氧基。
由这一定义可导出相应的其它复合取代基成分，例如烷氧基羰基的含义。
(C6-C12)-芳基代表具有6-12个碳原子的芳族基团。例如可提及苯基和萘基。
具有至多3个选自S、N和/或O的杂原子的5-元-6-元芳族或者饱和的杂环代表经杂芳族化合物的环碳原子，任选也经杂芳族化合物的环氮原子连接的杂芳基；例如可提及吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基或者异噁唑基，其中吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、呋喃基和噻吩基是优选的，或者代表经环碳原子或者环氮原子连接的饱和的杂环；或者代表如上定义的(C5-C6)-环烷基；例如可提及四氢呋喃基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、环戊基和环己基，其中哌啶基、吗啉基和吡咯烷基是优选的。
优选本发明通式(I)的化合物其中R1代表(C1-C4)-烷基，R2代表环戊基、环庚基或者(C1-C10)-烷基，R3代表(C1-C4)-烷基，R4代表下式的基团-NH-SO2-R5或 其中R5、R6和R7相同或不同并且为乙烯基或者(C1-C4)-烷基，其任选被三氟甲基、氯、(C1-C4)-烷氧基或者被下式基团相同或不同地至多三取代 或 其中R8为氢、甲基或者乙基，或者R5、R6和/或R7为苯基，其任选被卤素、三氟甲基、硝基、氰基、羧基、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷氧基相同或不同地至多三取代或者R5为喹啉基或者一个下式的基团
其可任选被氯和(C1-C4)-烷基相同或不同地至多二取代或者R5为一个下式的基团 或-NR9R10其中R9和R10相同或不同并且表示氢、(C1-C6)-烷基或者苯基，或者R4表示羧基或者表示一个下式的基团 -CO-R13或-O-R14，其中R11和R12相同或不同并且表示氢或者(C1-C4)-烷基，R13表示(C1-C4)-烷基，R14表示(C1-C4)-烷基，其可任选被羟基、苯基或者基团-NR15R16相同或不同地至多三取代，其中R15和R16相同或不同并且表示氢、苯基或者(C1-C4)-烷基，其本身可被苯基取代，或者R4为基团-NH-CO-NR17R18，其中R17和R18相同或不同并且表示氢或者(C1-C4)-烷基，其任选被羟基或者式 或-NR19R20，的基团取代，其中R19和R20相同或不同并且表示氢、苯基或者(C1-C4)-烷基或者R17和R18与和它们连接的氮原子一起形成一个下式的杂环 或 其中R21表示氢或者(C1-C4)-烷基，a为1或者2，R22表示羟基或者(C1-C4)-烷基，其任选被羟基取代，或者R17和/或R18表示苯基，其任选被氯、三氟乙基或者-SCF3取代或者R17表示氢以及R18表示式-SO2-R23的基团，其中R23表示(C1-C4)-烷基或者苯基，其任选被卤素取代，或者表示下式的基团 或 或者R4表示基团-NH-CO-R24，其中R24表示下式的基团 其中R25和R26相同或不同并且表示氢、(C1-C4)-烷基或者(C1-C4)-烷氧基羰基，或者R24表示任选被苯基取代的(C1-C4)-烷基，该苯基本身可被羟基或者(C1-C4)-烷氧基取代或者(C1-C4)-烷基任选被基团-(SO2)b-R27取代，其中b为0或者1以及R27表示下式的基团 或 或者R4表示(C1-C11)-烷基，其任选被羟基、叠氮基、苯基或者被基团-NR28R29、-O-CO-R30或者-P(O){O-[(C1-C6)-烷基]}2相同或不同地至多三取代，其中R28和R29相同或不同并且表示氢、苯基或者(C1-C4)-烷基、其任选被羟基、(C1-C4)-烷氧基或者苯基取代，或者R28和R29与和它们连接的氮原子一起形成下式的杂环 或 其中R31和R32相同或不同并且表示氢或者(C1-C4)-烷基R33表示(C1-C4)-烷基、苄基、(C1-C4)-烷氧基羰基、(C1-C4)-烷基羰基、羧基、吡啶基、嘧啶基或者苯基，其任选被(C1-C4)-烷氧基取代，以及R30表示(C1-C6)-烷基，或者(C1-C11)-烷基任选被三唑基取代，其本身可被下列取代基相同或不同地至多二取代卤素、苯基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、(C1-C4)-烷氧基羰基、氨基羰基或者(C1-C4)-烷基，其中(C1-C4)-烷基可任选被羟基、(C1-C4)-烷氧基或者基团NR34R35或者-O-CO-R36取代，其中R34和R35相同或不同并且表示氢或者(C1-C4)-烷基，R36表示(C1-C4)-烷基，或者R4表示基团-CO-R37，其中R37表示下式的基团-CH2-CN， -(CH2)c-NR39R40或-CH2-P(O)(OR41)(OR42)，其中R38表示氢或者(C1-C4)-烷基，c为0或者1，R39和R40相同或不同并且表示氢或者(C1-C4)-烷基，其任选被羟基取代，R41和R42相同或不同并且表示(C1-C4)-烷基，或者R4表示下式的基团 或 其可任选被下列取代基(在吡唑的情况下也经N官能)相同或不同地总共至多三取代氯、三氟甲基或者本身可被氯或者三氟甲基单-或多取代的苯基，和/或可任选被环戊基、环己基、吡咯基或者被(C1-C12)-烷基取代，其本身可被氰基、三氟甲基、(C1-C4)-烷氧基羰基、(C1-C4)-烷氧基、氨基或者被苯基或者硝基取代的苯基取代，和/或可任选被-NR43R44、-NH-CO-CO-R45、-NH-CO-R46、-NH-CO-CH2-R47、-CO-R48或者 取代，其中R43和R44相同或不同并且表示氢、苄基、(C1-C4)-烷基或者苯基，其任选被卤素或者三氟甲基取代，R45表示(C1-C5)-烷氧基，R46表示(C1-C5)-烷基或者苯基，R47表示羟基、(C1-C4)-烷氧基或者基团-O-CO-R49，其中R49表示(C1-C3)-烷基R48表示基团-CH2-CN或者任选被氯、三氟甲基或者(C1-C4)-烷氧基取代的苯基，以及它们的互变异构体以及可药用盐、水合物和前药。
特别优选本发明通式(I)的化合物，其中R1表示(C1-C4)-烷基，R2表示环戊基、环己基、环庚基或者(C1-C10)-烷基，R3表示(C1-C4)-烷基，R4表示下式的基团-NH-SO2-R5或 其中R5、R6和R7相同或不同并为乙烯基或者(C1-C4)-烷基，其任选被下列取代基相同或不同地至多三取代三氟甲基、氯、(C1-C4)-烷氧基或者下式基团 或 其中R8表示氢、甲基或者乙基，或者R5、R6和/或R7表示苯基，其任选被下列取代基相同或不同地至多三取代卤素、氰基、(C1-C4)-烷基或者(C1-C4)-烷氧基或者R5表示下式的基团 其任选被氯和(C1-C4)-烷基相同或不同地至多二取代或者R5表示基团-NR9R10，其中R9和R10相同或不同并且表示氢、(C1-C4)-烷基或者苯基，或者R4表示羧基或者下式的基团 或-CO-R13或-O-R14，其中R13表示(C1-C4)-烷基，R14表示(C1-C4)-烷基，其任选被羟基或者基团-NR15R16相同或不同地至多三取代，其中R15和R16相同或不同并且表示氢或者(C1-C4)-烷基，其本身可被苯基取代，或者R4表示基团-NH-CO-NR17R18，其中R17和R18相同或不同并且表示氢或者(C1-C4)-烷基，其任选被羟基取代，或者R17和R18与和它们连接的氮原子一起形成下式的杂环， 或 其中R21表示氢或者(C1-C4)-烷基，或者R17和/或R18表示苯基，其任选被氯、三氟乙基或者被-SCF3取代或者R17表示氢及R18表示基团-SO2-R23，其中
R23表示(C1-C4)-烷基或者苯基，其任选被卤素取代，或者表示下式的基团 或 或者R4表示基团-NH-CO-R24，其中R24表示(C1-C4)-烷基、其任选被苯基取代，所述苯基本身可被羟基或者(C1-C4)-烷氧基取代或者(C1-C4)-烷基任选被基团-(SO2)b-R27取代，其中b表示0或者1以及R27表示下式的基团 或 或者R4表示(C1-C6)-烷基，其任选被羟基、苯基或者被基团-NR28R29或者-O-CO-R30相同或不同地至多三取代，其中R28和R29相同或不同并且表示氢、苯基或者(C1-C4)-烷基，其任选被羟基、(C1-C4)-烷氧基或者苯基取代，或者R28和R29与和它们连接的氮原子一起形成下式的杂环 或 其中R31和R32相同或不同并且表示氢或者(C1-C4)-烷基R33表示(C1-C4)-烷基、苄基、(C1-C4)-烷氧基羰基、(C1-C4)-烷基羰基、羧基、吡啶基、嘧啶基或者苯基，其任选被(C1-C4)-烷氧基取代，以及R30表示(C1-C6)-烷基，或者(C1-C6)-烷基任选被三唑基取代，其本身可被(C1-C4)-烷基相同或不同地至多二取代，后者可任选被羟基或者(C1-C4)-烷氧基取代，其中或者R4表示基团-CO-R37，其中R37表示下式的基团 或-(CH2)c-NR39R40，
其中R38表示氢或者(C1-C4)-烷基，c表示0或者1，R39和R40相同或不同并且表示氢或者(C1-C4)-烷基，其任选被羟基取代，或者R4表示下式的基团 或 其任选被三氟甲基或者苯基(在吡唑的情况下也经N官能)相同或不同地总共至多三取代，所述苯基本身可被氯或者三氟甲基单或多取代，和/或任选被环戊基、环己基或者被(C1-C6)-烷基取代，其本身可被(C1-C4)-烷氧基、氨基或者苯基取代，和/或任选被-NR43R44、-NH-CO-R46、-NH-CO-CH2-R47或者-CO-R48取代，其中R43和R44相同或不同并且表示氢、苄基、(C1-C4)-烷基或者苯基，其任选被卤素或者三氟甲基取代，R46表示(C1-C4)-烷基或者苯基，R47表示羟基或者(C1-C4)-烷氧基，R48表示苯基，其任选被氯、三氟甲基或者(C1-C4)-烷氧基取代，以及它们的互变异构体及可药用盐、水合物和前药。
最优选具有下列结构的本发明的化合物 以及它们的互变异构体及可药用盐、水合物和前药。
本发明的通式(I)化合物可按如下得到[A]在R4为如上所定义的并经氮原子连接的基团的情况下，通式(II)化合物 其中R1、R2和R3如上所定义首先与HNO3/CF3CO2H反应转化为通式(III)化合物 其中R1、R2和R3如上所定义，下一步用H2/Pd-C还原得到通式(IV)的胺 其中R1、R2和R3如上所定义，和最后与通式(V)化合物反应A-D (V)，其中如果A表示上述R4项下的基团R5、R6或者R7，则D表示基团-SO2Cl，并且如果A表示上述R4项下的基团R24，则D表示基团-CO-Cl并且如果A表示上述R4项下的基团R17或者R18，则D表示基团-NH-CO-Cl、-N＝C＝O或者-SO2-N＝C＝O，该反应在惰性溶剂中，任选在碱和/或助剂存在下进行，或者[B]在R4为如上所定义的并经-NH-CO连接的基团的情况下，可选择通式(IV)化合物首先与双功能间隔基B反应，然后与通式(VI)化合物反应HNR49R50(VI)，其中如果B表示基团Cl-CH2-CO-Cl，则R49和R50与和其连接的氮原子一起包含上面给出的R27的意义范围，并且如果B表示基团Cl-CO-OCCl3，则R49和R50包含上面给出的R17和R18的意义范围，并且如果B表示基团ClSO2-N＝C＝O，则R49和R50与和其连接的氮原子一起包含上面给出的R23的意义范围，该反应任选在惰性溶剂中进行，或者[C]在R4为如上所定义的并经碳原子连接的基团的情况下，通式(II)化合物先与甲醛/HCl反应转化为通式(VII)化合物 其中R1、R2和R3如上所定义，然后用本领域技术人员熟知的方法-与胺反应得到相应的苄基胺，-与亚磷酸盐(酯)反应得到相应的膦酸酯，-与叠氮化物、再与炔反应得到相应的三唑，或者[D]在R4为如上所定义的并经-CO-连接的基团或表示上述杂环的情况下，则通式(II)化合物先与Br-CH2-CO-Br在AlCl3的存在下反应转化为通式(VIII)化合物 其中R1、R2和R3如上所定义，然后用本领域技术人员熟知的方法-与SmJ2反应得到相应的乙酰苯类化合物，-与Br2/NaOH反应得到羧酸，然后和胺反应得到相应的酰胺，-与NaBH4/NaOH反应得到环氧化物，然后和胺反应得到相应的α-羟基胺，-与KCN反应、再和肼反应得到相应的氨基吡唑，-与硫脲反应得到相应的2-氨基噻唑，-与硫代酰胺反应得到相应的噻唑，-与亚磷酸盐(酯)反应得到相应的β-酮膦酸酯，-与胺反应得到相应的α-氨基酮或者[E]在R4为如上所定义的并经氧原子连接的基团的情况下，通式(IX)化合物 其中R1、R2和R3如上所定义首先与间氯过苯甲酸(m-CPBA)反应转化为通式(X)化合物 其中R1、R2和R3如上所定义，然后与通式(XI)的相应的胺反应HNR15R16(XI)，其中R15和R16如上所定义。
本发明的方法用下面的反应式举例说明 适用于各个步骤的溶剂是在反应条件下不变化的常规有机溶剂。对此优选的溶剂包括醚类，如乙醚、二噁烷、四氢呋喃、甘醇二甲醚，或烃类，如苯、甲苯、二甲苯、己烷、环己烷或石油级分，或卤代烃，如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、二氯乙烷、三氯乙烷或氯苯，或乙酸乙酯、二甲基甲酰胺、六甲基磷酸三酰胺、乙腈、丙酮、二甲氧基乙烷或吡啶。同样可以应用所述溶剂的混合物。
反应温度一般可在较大范围内变化。一般在-20℃-200℃范围内，优选在0℃-70℃范围内进行。
本发明方法的步骤一般在常压下进行，但也可在加压或者减压下进行(例如在0.5-5bar范围内)。
所述反应例如可在0℃至室温的温度和常压下进行。
通式(II)化合物可如下制备，通过通式(XII)化合物 其中R3具有上述含义，与腈基反应生成相应的脒，将其首先与肼反应并且然后与通式(XIII)化合物反应 其中R1和R2具有上述含义，得到通式(XIV)化合物 其中R1、R2和R3具有上述含义，然后通过POCl3的作用环合得到通式(II)化合物。对于这一方法的具体情况参见WO-A-99/24433，将其全部内容引入本文作为参考。
通式(III)、(IV)、(VII)、(VIII)和(X)化合物大部分是新化合物并可如上述制备。
通式(V)、(VI)、(XI)、(XII)、(XIII)和(XIV)化合物是已知化合物或者可按常规方法制得。
通式(IX)化合物部分是新化合物并可通过如下制得通过通式(XV)化合物 其中R3具有上述含义，与腈基反应生产相应的脒，将其首先与肼反应并且然后与通式(XII)化合物反应并且最后用POCl3反应环合得到相应的通式(IX)化合物。
通式(XV)化合物是已知化合物或者可按常规方法制得。
本发明的通式(I)化合物具有不可预见的有价值的生理活性谱。
它们抑制一种或多种代谢c-GMP的磷酸二酯酶(PDE I、PDE II和PDE V)。这导致c-GMP升高。磷酸二酯酶在不同细胞、组织和器官中的表达差异，以及这些酶不同的亚细胞定域使之与本发明的选择性抑制剂联合以选择性编址由cGMP不同调节的过程。
此外，本发明化合物增强例如EDRF(内皮衍生的松弛因子)、ANP(动脉促尿钠排泄肽)、硝基血管舒张药和所有其他通过其他方式作为磷酸二酯酶-抑制剂提高cGMP-浓度的物质的作用。
因此，本发明通式(I)化合物适合于预防和/或治疗其中cGMP-浓度升高有利的疾病，即与cGMP-调节过程有关的疾病(cGMP-相关疾病)。对此包括心血管疾病、秘尿生殖系统疾病以及脑血管疾病。
术语“心血管疾病”在本发明范围内是指疾病，如例高血压、神经性高血压、稳定和不稳定绞痛、周围和心血管疾病、心率失常、血栓栓塞性疾病和局部缺血如心肌梗塞、脑中风、短时和局部缺血性发作、心绞痛、周围循环系统障碍及预防溶栓治疗、经皮经腔血管成形术(PTA)、经皮经腔冠脉血管成形术(PTCA)和分流术后的再狭窄。
此外，本发明通式(I)化合物也可用于治疗脑血管疾病、大脑局部缺血、脑中风、再灌注损伤、脑损伤、水肿、脑血栓形成。
此外，本发明化合物也适合改善认知障碍后的理解、集中注意力、学习和记忆能力，特别是在发生下列情况/疾病/病症例时如轻微的认知损伤、与年龄有关的学习和记忆障碍、与年龄有关的记忆丧失、脉管性痴呆、颅脑创伤、中风、中风后的痴呆、创伤后的颅脑损伤、一般性注意力障碍、儿童中与学习和记忆问题有关的注意力障碍、阿尔茨海默病、脉管性痴呆、具有Lewy-K_rperchen的痴呆、带有大脑额页退化包括Pick综合征的痴呆、帕金森氏疾病、进行性核(nuclear)麻痹、带有皮质基质退化的痴呆、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、Huntington氏病、多发性硬化、丘脑变性、Creutzfeld-Jacob痴呆、HIV痴呆、痴呆性精神分裂症或Korsakoff精神病。
对平滑肌的松弛作用使其适合于治疗秘尿生殖疾病，如前列腺肥大、失禁以及特别是治疗勃起功能障碍和女性性功能障碍。磷酸二酯酶(PDE′s)的活性可刺激cGMP的PDE II、可阻断cGMP的PDE III和cAMP特异性的PDE IV从猪或牛心肌分离。可刺激Ca2+-钙调节蛋白的PDEI从猪主动脉、猪脑或优选从牛主动脉分离。c-GMP特异性的PDE V从猪小肠、猪主动脉、人血小板并优选从牛主动脉得到。其纯化通过阴离子交换色谱在MonoQRPharmacia上基本按M.Hoey和Miles D.Houslay，Biochemical Pharmacology，Vol.40，193-202(1990)和C.Lugman等Biochemical Pharmacology Vol.351743-1751(1986)的方法进行。
酶活性的测定在含有5mM MgCl2、0.1mg/ml牛血清白蛋白以及或者800Bq3HcAMP或3HcGMP的100μl测试混合物的20mMTris/HCl缓冲液(pH7.5)中进行。相应的核苷酸的终浓度为10-6摩尔/1。该反应通过加入酶开始，测定酶的量以使在30min的温育期间约50％的底物参加了反应。为测定可刺激cGMP的PDE II，将3HcAMP用作底物并向混合物中加入10-6摩尔/升未标记的cGMP。为测定依赖于Ca2+-钙调节蛋白的PDE I，向反应混合物中再加入1μM CaCl2和0.1μM钙调节蛋白。该反应通过加入含有1mM cAMP和1mM AMP的100μl乙腈终止。经HPLC分离100μl该反应混合物并通过流通式闪烁计数器在线定量测定裂解产物。测定反应速度降低50％的物质浓度，另外，Amersham Life Science公司提供的“磷酸二酯酶[3H]cAMP-SPA酶试样”和“磷酸二酯酶[3H]cGMP-SPA酶试样”用于测试。该测试按照供应商提供的试验方法进行。对于PDEII的活性测定使用[3H]cAMP-SPA试样，其中，向反应混合物中加入10-6M cGMP以活化该酶。为了PDE I的测定，向反应混合物中加入10-7M钙调节蛋白和1μM CaCl2。用[3H]cGMP-SPA试验测定PDEV。
一般地，这些类型的一种或多种磷酸二酯酶的抑制导致cGMP浓度的升高，因此所述化合可用于将提高cGMP浓度作为有利的所有治疗中。
心血管作用的研究在血压正常大鼠和SH大鼠及在狗上进行，所述化合物通过静脉内或口服给药。
引起勃起作用的测试在清醒的兔子上进行[H.Naganuma，T.Egashira，J.Fuji，Clinical and Experimental Pharmacology andPhysiology20，177-183(1993)]，所述化合物通过口服或胃肠外给药。
可按已知方法用惰性、无毒可药用载体物质或溶剂将所述新的活性化合物以及其生理可接受的盐(例如盐酸盐、马来酸盐或乳酸盐)转化成常规剂型，如片剂、糖衣片、丸剂、颗粒剂、气雾剂、糖浆剂、乳剂、悬浮剂和溶液剂。对此所述治疗有效的化合物应在各种情况下以总混合物约0.5-90重量％的浓度，即以足够达到给定剂量范围的量存在。
这些剂型例如通过将活性化合物与溶剂和/或载体物质，任选用乳化剂和/或分散剂制备，若可能，例如在使用水作稀释剂的情况下，可任选用有机溶剂作为助溶剂。
给药方式按常规进行，优选口服、经皮或胃肠外，例如经舌、经颊、静脉内、鼻腔、直肠或吸入给药。
对于用于人类，在口服给药情况下一般剂量为0.001-50mg/kg，优选0.01mg/kg-20mg/kg。对于胃肠外给药，例如通过粘膜经鼻、经颊、吸入的情况下剂量为0.001mg/kg-0.5mg/kg是适合的。
尽管如此，在特定需要的情况下需要偏离上述剂量给药，即取决于体重或给药方式、个体对该药物的反应、其制剂的类型和给药的时间或间隔。因此，在某些情况下低于上述最低剂量已经足够，而在其他情况下必需超过上述最高剂量。在较高给药剂量的情况下，可有价值地建议在一天时间内将其分成几次给药。
本发明化合物也适合于兽医学，对于在兽医中的应用，可将所述化合物或其无毒盐按兽医学常规方法以合适的剂型给药。兽医可根据需治疗的动物的情况确定治疗方案和剂量。
通过下列实施例详细说明本发明，但本发明绝不限于这些实施例。
在下式结构式中含有的基团 总是表示 前体的制备实施例1A2-丁酰氨基丙酸 将22.27g(250mmol)D，L-氨基丙酸和55.66g(550mmol)三乙胺溶于250ml二氯甲烷中，并将所述溶液冷却至0℃。滴加59.75g(550mmol)三甲基甲硅烷基氯，并将溶液在室温下搅拌1小时再于40℃搅拌1小时。在冷却至-10℃后，滴加26.64g(250mmol)丁酰氯，将所得混合物在-10℃搅拌2小时，在室温下搅拌1小时。在冰冷却下滴加125ml水并将该反应混合物在室温下搅拌15分钟。将水相蒸发至干，残余物用丙酮研制并抽滤出母液。除去溶剂后，残余物进行色谱纯化。将所得产物溶于3N氢氧化钠水溶液中，将所得溶液蒸发至干。残余物用浓HCl处理并再蒸发至干。用丙酮研制残余物，抽滤沉淀的固体并减压除去溶剂得到28.2g(71％)粘稠油状物，其放置一段时间后结晶。200MHz1H-NMR(DMSO-d6)0.84(t，3H)；1.22(d，3H)；1.50(六重峰，2H)；2.07(t，2H)；4.20(quin，1H)；8.09(d，1H)。实施例2A2-丁酰氨基丁酸 将25.78g 2-氨基丁酸(250mmol)和55.66g(550mmol)三乙胺溶于250ml二氯甲烷中，并将所述溶液冷却至0℃。滴加59.75g(550mmol)三甲基甲硅烷基氯，将溶液在室温下搅拌1小时再于40℃搅拌1小时。在冷却至-10℃后滴加26.64g(250mmol)丁酰氯，将所得混合物在-10℃搅拌2小时，在室温下搅拌1小时。在冰冷却下滴加125ml水，并将该反应混合物在室温下搅拌15分钟。有机相用氢氧化钠水溶液处理并减压除去有机溶剂。酸化后，将沉淀的固体与水搅拌1次，与石油醚搅拌2次，在减压下于45℃干燥得到29.1g(67％)的无色固体。200MHz1H-NMR(DMSO-d6)0.88(2t，6H)；1.51(quart，2H)；1.65(m，2H)；2.09(t，2H)；4.10(m，1H)；8.01(d，1H)；12.25(s，m1H)。实施例3A2-(2-乙基)-丁酰基氨基丙酸 先将24.5g(0.275mol)D，L-氨基丙酸加到250ml二氯甲烷中，再加入61.2g(0.605mol)三乙胺。将混合物冷至0℃并滴加65.7g(0.605mol)三甲基甲硅烷基氯。在室温下搅拌混合物1小时，再于40℃搅拌1小时。将混合物冷至-10℃并慢慢滴加37g(0.275mol)2-乙基丁酰氯。将混合物在-10℃搅拌2小时并在室温下搅拌过夜。将混合物用冰浴冷却并滴加入150ml水。加入溶于100ml水的50g(1.25mol)NaOH，分离出水相并浓缩。残余物再用水处理并用浓盐酸酸化，水溶液反复用二氯甲烷萃取，有机相用Na2SO4干燥并浓缩。产量43.55g(理论量的84.6％)。200MHz1H-NMR(CDCl3)0.91(t，6H)；1.5(d，3H)；1.52-1.73(m，4H)；1.99(m，1H)；4.61(quin，1H)；6.25(d，1H)；6.76(bs，1H)。实施例4A2-(2，2-二甲基)-戊酰基氨基丙酸 将48.04g(344.2mmol)D，L-氨基丙酸甲酯盐酸盐和76.67g(757.2mmol)三乙胺溶于600ml二氯甲烷中，并在0℃下滴加在50ml二氯甲烷中的56g(344.2mmol)2，2-二甲基戊酰氯。将混合物在RT下搅拌2h，过滤并用10％浓度的HCl溶液、饱和的碳酸氢钠溶液和饱和的氯化钠溶液洗涤。混合物用硫酸钠干燥后浓缩。残余物用甲醇处理，并加入55g(1377mmol)氢氧化钠的300l水溶液。将混合物在RT下搅拌2小时，然后过滤并减压蒸发甲醇。水相用浓盐酸溶液酸化和用乙酸乙酯萃取(2x)。合并的乙酸乙酯相用硫酸钠干燥并浓缩。残余物用乙醚结晶。产量30g(40.5％)熔点168℃实施例5A2-庚酰基氨基丙酸 在0℃先将30g(291mmol)D，L-氨基丙酸甲酯盐酸盐和64.77g(640mmol)三乙胺加到300ml无水二氯甲烷中，再向其中滴加在50ml二氯甲烷中的43.24g(291mmol)庚酰氯。将混合物温至室温并在该温度下搅拌2h。滤出沉淀物，二氯甲烷相用饱和的碳酸氢钠溶液和饱和的氯化钠溶液萃取，用硫酸钠干燥。减压除去溶剂，将残余物溶于300ml甲醇。向该溶液中加入46.55g(1164mmol)氢氧化钠的300ml水溶液，并将混合物在室温下搅拌2h。过滤混合物，用旋转蒸发器蒸发甲醇，剩余的水相用浓HCl酸化至pH1-2。过滤沉淀的产物并干燥。用乙酸乙酯萃取水相得到第二部分产物。产量50g(85.4％)1H-NMR(CD3OD)0.9(t，3H)；1.2-1.4(m，9H)；1.6(quin.，2H)；2.2(t，2H)；4.38(quar.，1H)。实施例6A2-辛酰基氨基丙酸
用16.5g(0.185mol)D，L-氨基丙酸、41.23g(0.407mol)三乙胺、44.27g(0.407mol)三甲基甲硅烷基氯和30.12g(0.185mol)辛酰氯类似于实施例1A的步骤进行制备。产物用甲苯/正己烷结晶。产量34.3g(86％)1H-NMR(CD3OD)0.9(t，3H)；1.2-1.4(m，11H)；1.6(quin.2H)；2.2(t，2H)；4.35(quar 1H)。实施例7A2-癸酰氨基丙酸 用19.0g(184mmol)D，L-氨基丙酸甲酯盐酸盐和35.14g(184mmol)癸酰氯类似于实施例4A的步骤进行制备。产量37.3g(83.2％)1H-NMR(CD3OD)0.9(t，3H)；1.2-1.4(m，15H)；1.6(m，2H)；2.2(t，2H)；4.35(quar.，1H)。实施例8A2-(2-乙基)-辛酰基氨基丙酸 先将18.6g(0.211mol)D，L-氨基丙酸和46.6g(0.41mol)三乙胺加到300ml二氯甲烷中，然后在0℃滴加50.09g(0.461mol)三甲基甲硅烷基氯，将混合物在室温下搅拌1h，然后在40℃搅拌1h。将溶液冷却至-10℃并滴加40g(0.21mol)在50ml二氯甲烷中的2-乙基辛酰氯。在室温下搅拌混合物过夜，然后在冰冷却下滴加100ml水并将混合物搅拌10分钟。分离两相，每次用100ml二氯甲烷萃取水相两次，合并的有机相用硫酸钠干燥并减压浓缩。残余物通过加入正己烷从甲苯中结晶并在60℃干燥。产量3.9g(78.2％)1H-NMR(CDCl3)0.9(m，6h)；1.25(假s，8H)；1.45(d，3H)；1.4-1.7(m，4H)；2.0(m，1H)；4.6(quin.1H)；6.1(d，1H)。实施例9A2-环戊烷甲酰基氨基丙酸 先将16.8g(0.189Mol)-D，L-氨基丙酸和41.98g(0.415Mol)三乙胺加到200ml二氯甲烷中，然后在0℃下滴加45.07g(0.415mol)三甲基甲硅烷基氯，将混合物在室温下搅拌1h，然后在40℃搅拌1h。将溶液冷却至-10℃并滴加25g(0.189mol)环戊烷甲酰氯。在-10℃搅拌混合物2h并在室温下搅拌1h。然后在冰冷却下滴加100ml水并将混合物搅拌10分钟。抽滤出所得沉淀物。先用300ml水洗涤，然后用300ml乙醚洗涤，此后在60℃干燥。产量25.8g(理论量的73.9％)1H-NMR(CD3OD)1.35(d，3H)；1.5-1.9(m，8H)；2.7(quin，1H)；4.5(quar，1H)实施例10A2-环戊烷甲酰基氨基丁酸 将10.31g 2-氨基丁酸(100mmol)和22.26g(220mmol)三乙胺溶于100ml二氯甲烷中，将溶液冷却至0℃。滴加23.90g(220mmol)三甲基甲硅烷基氯。在室温下搅拌溶液1小时和在40℃下搅拌1小时。在冷却至-10℃后，滴加13.26g(100mmol)环戊烷甲酰氯。在-10℃搅拌所得混合物2h并在室温下搅拌1h。在冰冷却下滴加50ml水，并将该反应混合物在室温下搅拌15分钟。将混合物用水和二氯甲烷稀释，抽滤沉淀得到11.1g(55％)无色固体。用硫酸钠干燥二氯甲烷相，减压除去溶剂。残余物用甲苯搅拌并抽滤得到5.75g(28％)无色固体。200MHz1H-NMR(DMSO-d6)0.88(t，3H)；1.61(m，10H)；2.66(m，1H)；4.09(六重峰，1H)；7.97(d，1H)；12.44(s，1H)。实施例11A2-环庚烷甲酰基氨基丙酸 用20g(143mmol)D，L-氨基丙酸甲酯盐酸盐和23.02g(143mmol)环庚烷甲酰氯类似于实施例4A的步骤进行制备。产量16g(52.4％)1H-NMR(CD3OD)1.35(d，3H)；1.45-1.65(m，8H)；1.7-1.95(m，4H)；2.35(m，1H)；4.25(quar.，1H)。实施例12A2-乙氧基苄腈 将25g(210mmol)2-羟基苄腈与87g碳酸钾和34.3g(314.8mmol)乙基溴在500ml丙酮中回流过夜，滤出固体，减压除去溶剂并减压蒸馏残余物，得到30.0g(97％)无色液体。200MHz1H-NMR(DMSO-d6)1.48(t，3H)；4.15(quart.，2H)；6.99(dt，2H)；7.51(dt，2H)。实施例13A2-乙氧基-苄脒盐酸盐 将21.4g(400mmol)氯化铵悬浮于375ml甲苯中并将该悬浮液冷却至0℃，滴加200ml三甲基铝的2M己烷溶液并在室温下搅拌该混合物直至停止产生气体。加入29.44g(200mmol)2-乙氧基苄腈后在80℃(浴温)下搅拌该反应混合物过夜，在冰冷却下将该冷却的反应混合物加到100g硅胶和950ml氯仿的悬浮液中并在室温下搅拌该混合物30分钟。抽滤并用等量甲醇洗涤，浓缩母液，所得残余物用二氯甲烷和甲醇(9∶1)的混合物研制，滤出固体并浓缩母液，如此得到30.4g(76％)的无色固体。200MHz1H-NMR(DMSO-d6)1.36(t，3H)；4.12(quart.，2H)；7.10(t，1H)；7.21(d，1H)；7.52(m，2H)；9.30(s，宽峰，4H)。实施例14A2-丙氧基苄腈 将75g(630mmol)2-羟基苄腈与174g(1.26Mol)碳酸钾和232.3g(1.89Mol)正丙基溴在1l丙酮中回流过夜，滤出固体，在减压下除去溶剂并在减压下蒸馏残余物。沸点89℃(0.7mbar)产量95.1g(理论量的93.7％)实施例15A2-丙氧基苄脒盐酸盐 将21.41g(400ml)氯化铵悬浮于400ml甲苯中并冷却至0-5℃。滴加200ml三乙基铝的2M己烷溶液并在室温下搅拌混合物直至停止产生气体。加入32.2g(200mmol)2-丙氧基苄腈后在80℃(浴温)下搅拌该反应混合物过夜。在冰冷却下将该冷却的反应混合物加到300g硅胶和2.85ml氯仿的悬浮液中并搅拌30分钟。抽滤并用等量甲醇洗涤，减压蒸发溶剂，所得残余物用500ml二氯甲烷和甲醇(9∶1)的混合物研制，滤出固体并浓缩母液，残余物用石油醚研制并抽滤，得到22.3g(52％)产物。200MHz1H-NMR(CD3OD)1.05(t，3H)；1.85(六重峰，2H)；4.1(t，2H)；7.0-7.2(m，2H)；7.5-7.65(m，2H)。实施例16A2-(2-乙氧基苯基)-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]-三嗪-4-酮 将7.16g(45mmol)2-丁酰基氨基丙酸(实施例1A)和10.7g吡啶溶于45ml四氢呋喃中，在加入一匙尖4-二甲基氨基吡啶后加热回流，慢慢滴加12.29g(90mmol)草酸单乙酯酰氯并将该反应混合物回流3小时。将该混合物倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取3次，用硫酸钠干燥萃取液并浓缩，将残余物与15ml乙醇混合并与2.15g碳酸氢钠回流2.5小时，过滤冷却的溶液。
在冰冷却下，向9.03g(45mol)2-乙氧基苄脒盐酸盐(实施例13A)的45ml乙醇溶液中滴加2.25g(45mmol)肼单水合物并在室温下再搅拌10分钟。向该悬浮液中滴加上述的乙醇溶液并在70℃下搅拌4小时。过滤后浓缩该溶液，将残余物在二氯甲烷和水之间分配，在用硫酸钠干燥后浓缩有机相。
将残余物与60ml 1，2-二氯乙烷混合并滴加7.5ml三氯氧磷，在回流下搅拌2小时后将该混合物冷却并用二氯甲烷稀释并用饱和的碳酸氢钠溶液萃取2次。干燥有机相并减压除去溶剂，用色谱纯化，用乙酸乙酯洗脱并结晶得到4.00g(理论量的28.0％)白色固体。1H-NMR(200MHz，CDCl3)1.02(t，3H)，1.56(t，3H)，1.89(六重峰，2H)，2.67(s，3H)，3.00(t，2H)，4.26(quar，2H)，7.05(m，2H)，7.50(dt，1H)，8.17(dd，1H)，10.00(s，1H)；DCRf＝0.42(二氯甲烷∶甲醇＝95∶5)。实施例17A2-(2-乙氧基苯基)-5-乙基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮 类似于实施例16A的步骤由29.06g(167.8mmol)2-丁酰基氨基丁酸(实施例2A)和33.6(167.8mmol)2-乙氧基苄脒盐酸盐(实施例13A)进行制备。经硅胶色谱纯化(流动相CH2Cl2/CH3OH 50∶1)。产量7.4g(12.4％)Rf＝0.46(CH2Cl2/CH3OH＝20∶1)1H-NMR(200MHz，CDCl3)1.32(t，3H)；1.57(t，32H)；1.94(m，8H)；3.03(quart，2H)；3.64(quin，1H)；4.27(quart，2H)；7.06(d，1H)；7.12(t，1H)；7.50(dt，1H)；8.16(dd，1H)；9.91(s，1H)。实施例18A2-(2-乙氧基苯基)-5-甲基-7-(1-乙基丙基)-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]-三嗪-4-酮 类似于实施例16A的步骤由21.45g(0.1mol)2-(2-乙基)-丁酰氨基丙酸(实施例3A)和20.6g(0.1mol)2-乙氧基苄脒盐酸盐(实施例13A)进行制备。经硅胶色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇60∶1作为流动相。产量7.22g(理论量的21.3％)。1H-NMR(200MHz，CDCl3)0.87(t，6H)，1.57(t，3H)，1.88(m，4H)，2.67(s，3H)，3.28(m，1H)，4.28(quar，2H)，7.05(d，1H)，7.13(dt，1H)，8.15(dd，1H)。实施例19A2-(2-乙氧基苯基)-5-甲基-7-(1.1-二甲基丁基)-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮 类似于实施例16A的步骤由22.85g(0.1mol)2-(2，2-二甲基)戊酰基氨基丙酸(实施例4A)和20.6g(0.1mol)2-乙氧基苄脒盐酸盐(实施例13A)进行制备。经硅胶色谱纯化(流动相CH1Cl2/CH3OH＝50∶1)。产量6.56g(18.5％)。1H-NMR(200MHz，CD3OD)0.82(t，3H)；1.1(m，2H)；1.45(t，3H)；1.5(s，6H)；1.95(m，2H)；2.57(s，3h)；4.2(quar.，2H)；7.1(t，1H)；7.18(d，1H)；7.52(dt，1H)；7.72(dd，1H)。实施例20A2-(2-乙氧基苯基)-5-甲基-7-己基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]-三嗪-4-酮
类似于实施例16A的步骤由14.1g(70mmol)2-庚酰基氨基丙酸(实施例5A)和14.05g(70mmol)2-乙氧基苄脒盐酸盐(实施例13A)进行制备。经硅胶色谱进行产物的纯化，用石油醚/乙酸乙酯1∶1作为流动相。产量3.5g(14.1％)。1H-NMR(CD3OD)0.9(t，3H)；1.3-1.45(m，6H)；1.4(t，3H)；1.7-1.9(m，2H)；2.15(s，3H)；3.1(t，2H)；4.2(quar.，2H)；7.1(t，1H)；7.15(d，1H)；7.05(td，1H)；7.7(dd，1H)。实施例21A2-(2-乙氧基苯基)-5-甲基-7-庚基-3H-咪唑并-[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮 类似于实施例16A的步骤由14.7g(68.1mmol)2-辛酰基氨基丙酸(实施例6A)和13.66g(68.1mmol)2-乙氧基苄脒盐酸盐(实施例13A)进行制备。经硅胶色谱进行产物的纯化，用二氯甲烷/甲醇50∶1作为流动相。产量4.65g(18.5％)，油状物1H-NMR(CD3OD)0.85(t，3H)；1.2-1.4(m，8H)；1.45(t，3H)；2.8(quin，2H)；2.6(s，3H)；3.0(t，2H)；4.2(quar，2H)；7.1(t，1H)；7.2(d，1H)；7.55(td，1H)，7.7(dd，1H)。实施例22A2-(2-乙氧基苯基)-5-甲基-7-壬基-3H-咪唑并[5，1-f]-[1，2，4-]-三嗪-4-酮 类似于实施例16A的步骤由17.0g(70mmol)2-癸酰基氨基丙酸(实施例7A)和14.05g(70mmol)2-乙氧基苄脒盐酸盐(实施例13A)进行制备。经硅胶色谱进行产物的纯化，用石油醚/乙酸乙酯1∶1作为流动相。产量3.5g(14.1％)。1H-NMR(CD3OD)0.9(t，3H)；1.3-1.45(m，6H)；1.4(t，3H)；1.7-1.9(m，2H)；2.15(s，3H)；3.1(t，2H)；4.2(quar.，2H)；7.1(t，1H)；7.15(d，1H)；7.05(td，1H)，7.7(dd，1H)。实施例23A2-(2-乙氧基苯基)-5-甲基-7-(2-乙基庚基)-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]-三嗪-4-酮 类似于实施例16A的步骤由10.95g(45mmol)2-(2-乙基)-辛酰基氨基丙酸(实施例8A)和9.03g(45mmol)2-乙氧基苄脒盐酸盐(实施例13A)进行制备。经硅胶色谱进行产物的纯化，用环己烷/乙酸乙酯洗脱。产量7.22g(理论量的21.3％)。1H-NMR(200MHz，CDCl3)0.75-0.90(m，6H)，1.10-1.40(m，8H)，1.50(t，3H)，1.80-2.05(m，4H)，2.70(s，3H)，3.40(quin.，1H)，4.30(t，2H)，7.05-7.20(假quar，2H)，7.50(td，1H)，8.20(dd，1H)，10.40(s，1H)。实施例24A2-(2-丙氧基苯基)-5-甲基-7-(2-乙基庚基)-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮 类似于实施例16A的步骤由10.95g(45mmol)2-(2-乙基)-辛酰基氨基丙酸(实施例8A)和9.66g(45mmol)2-丙氧基苄脒盐酸盐(实施例13A)进行制备。经硅胶色谱进行产物的纯化，用二氯甲烷/甲醇60∶1作为流动相.产量3.7g(20％)，黄色油状物1H-NMR(CDCl3)0.75-0.9(m，6H)；1.15(t，3h)；1.1-1.35(m，8H)；1.75-2.1(m，6h)；2.7(s，3H)；3.4(quin，1H)；4.2(t，2H)；7.05-7.2(假quar，2H)；7.5(td，1H)，8.2(dd，1H)；10.2(宽峰，1H)。实施例25A2-(2-乙氧基苯基)-5-甲基-7-环戊基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]-三嗪-4-酮 类似于实施例16A的步骤由19.9g(100mmol)2-环戊烷甲酰基氨基丙酸(实施例9A)和20g(100mmol)乙氧基苄脒盐酸盐(实施例13A)进行制备。经硅胶色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇50∶1洗脱。产量7.1g(20.9％)1H-NMR(200MHz，CD3OD).45(t，3H)；1.65-1.80(m，2H)；1.80-2.00(m，4H)；2.05-2.20(m，2H)；2.60(s，3H)；3.65(quin.，1H)；4.20(quar，2H)；7.10(t，1H)；7.15(d，1H)；7.50(t，1H)；7.70(d，1H)。实施例26A2-(2-丙氧基苯基)-5-甲基-7-环戊基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]-三嗪-4-酮 类似于实施例16A的步骤由8.33g(45.0mmol)2-环戊烷甲酰基氨基丙酸(实施例9A)和9.65g(45.0mmol)2-丙氧基苄脒盐酸盐(实施例15A)进行制备。经硅胶色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇50∶1作为流动相。产物用乙酸乙酯/石油醚结晶。产量1.82g(理论量的11.5％)白色固体1H-NMR(200MHz，CDCl3)1.15(t，3H)，1.70(m，2H)，1.95(m，4H)，2.15(m，2H)，2.65(s，3H)，3.65(quin.，1H)，4.15(t，2H)，7.05(d，1H)，7.10(t，1H)，7.50(td，1H)，8.20(dd，1H)。实施例27A2-(2-乙氧基苯基)-5-乙基-7-环戊基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮 类似于实施例16A的步骤由8.77g(44mmol)2-环戊烷甲酰基氨基丁酸(实施例10A)和8.83g(44mmol)2-乙氧基苄脒盐酸盐(实施例13A)进行制备。产物经硅胶色谱纯化，用环己烷/乙酸乙酯(6∶4)作为流动相。产量0.355g(6.7％)，白色固体1H-NMR(CDCl3)1.32(t，3H)；1.57(t，3H)；1.94(m，8H)；3.03(quar，2H)；3.64(quin，1H)；4.27(quar，2H)，7.06 8d，1H)；7.12(t，1H)；7.50(t，1H)；8.16(dd，1H)；9.91(s，1H)。实施例28A2-(2-乙氧基苯基)-5-甲基-7-环庚基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]-三嗪-4-酮 类似于实施例16A的步骤由14.9g(70mmol)2-环庚烷甲酰基氨基丙酸(实施例11A)和14g(70mmol)2-乙氧基苄脒盐酸盐(实施例13)进行制备。产物经硅胶色谱进行纯化，先用二氯甲烷/甲醇10∶1，然后用50∶1作为流动相。产量5.35g(20.9％)1H-NMR(CD3OD)1.45(t，3H)；1.6-2.0(m，10H)；2.1-2.2(m，2H)；2.7(s，3H)；3.65(quin.，1H)；4.2(quar.，2H)；7.1(t，1H)；7.2(d，1H)；7.6(td，1H)；7.75(dd，1H)。实施例29A2-(2-乙氧基苯基)-5-乙基-7-环庚基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]-三嗪-4-酮 类似于实施例16A的步骤由1.02g(4.5mmol)2-环庚烷甲酰基氨基丁酸(实施例12A)和0.98g(4.9mmol)2-乙氧基苄脒盐酸盐(实施例13A)进行制备。经硅胶色谱纯化，用乙酸乙酯/环己烷1∶1洗脱。产量0.391mg(14％)1H-NMR(200MHz，D6-DMSO)δ＝1.21(t，3H，CH3)，1.30(t，3H，CH3)，1.40-2.01(m，12H，CH2)，2.86(g，2H，CH2)，3.32(m，1H，CH)，4.10(g，2H，CH2)，7.05(t，1H)，7.15(d，1H)，7.51(m，2H)，11.50(bs，1H，NH)。实施例30A4-苄基氧基-2-溴苯酚 按照文献(J.C.S Perkin 1，1981，2123)将183g 4-苄基氧基苯酚(914mmol)溴化。用石油醚(含5％乙醚)重结晶后得到无色固体产物。产量189g(理论量的74.1％)。MS(DCI，NH3)m/z(％)＝296/298(M+18)(100)1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ＝4.96(s，2H)；5.19(s，1H)；6.70-6.95(m，2H)；7.10(d，1H)；7.39-7.45(m，5H)。实施例31A5-苄基氧基-2-乙氧基溴苯 先将186.18g 4-苄基氧基-2-溴苯酚(667mmol)(实施例30A)和碳酸钾(276.56g，2mol)加入2l丙酮中。滴加74.7ml溴乙烷(1mol)，并将混合物搅拌回流24h。过滤混合物并浓缩。将所得油状油状物溶于1200ml乙醇中，强烈搅拌下通过加入900ml水将产物结晶。抽滤出产物，在高真空下干燥浅米色晶体。产量178.9g(理论量的95.1％)。MS(DCI，NH3)m/z(％)＝326/328(M+18)(100)1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ＝1.45(t，3H)；4.05(q，2H)；4.98(s，2H)，6.79-6.90(m，2H)；7.18-7.46(m，6H)。实施例32A5-苄基氧基-2-乙氧基苄腈
向57.14g氰化铜(638mmol)中加入178.17g5-苄基氧基-2-乙氧基溴苯(580mmol)(实施例31A)，通过振摇混合两种组分。加入65ml无水吡啶，将混合物加热至160℃，混合物熔化并形成均匀的溶液。将溶液在160℃下搅拌6h。在冷却至约100℃后加入甲苯并搅拌至反应混合物冷却，经硅藻土过滤并用甲苯洗涤数次，然后用稀氨水溶液洗涤滤液直至水相不再呈蓝色。用饱和的氯化钠溶液洗涤所述混合物、干燥并浓缩。所得残余物用500ml乙醇重结晶，通过加入100ml水使之完全结晶，抽滤并用石油醚洗涤结晶多次，在45℃下减压干燥带褐色的晶体。产量140.4g(理论量的92.5％)。MS(DCI，NH3)m/z(％)271(M+18)(100)。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ＝1.45(t，3H)，4.08(q，2H)；5.01(s，2H)；6.85-6.90(1H)；7.10-7.18(2H)，7.31-7.42(m，5H)。实施例33A3-苄基氧基-6-乙氧基苄脒盐酸盐 将46.46g氯化铵(868.5mol)悬浮于650ml甲苯并冷却至0-5℃，滴加三甲基铝的2M己烷溶液(445ml，888.3mmol)并随后在室温下搅拌如此长时间直至停止生成气体。加入5-苄基氧基-2-乙氧基苄腈(100g，394.8mmol)(实施例32A)并在80℃下搅拌过夜。在冰冷却下，将该冷却的混合物加到200g硅胶和2l二氯甲烷的悬浮液中并搅拌30min，抽滤并用甲醇洗涤，合并有机相并浓缩，所得残余物用二氯甲烷/甲醇9∶1的混合物研制，过滤并用旋转蒸发浓缩，然后用乙醚研制并抽滤出无色固体。产量59.4g(理论量的49％)1H-NMR(300MHz，D6-DMSO)δ＝1.32(t，3H)；4.09(q，2H)；5.15(s，2H)；7.10-7.49(m，8H)；9.1-9.5(m，3)。实施例34A2-[5-(苄基氧基)-2-乙氧基苯基]-7-环戊基-5-甲基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮 将4.07g2-环戊烷甲酰基氨基丙酸(22mmol)(实施例9A)加到22ml无水四氢呋喃和5.3ml吡啶(66mmol)中，加入0.13g 4-DMAP并加热该混合物至回流。慢慢滴加乙基草酰氯(6.7ml，44mmol)并加热所得悬浮液回流2小时，然后冷却后用乙酸乙酯稀释并过滤，水相用1N盐酸(2x)、饱和的碳酸氢钠溶液(2x)和饱和的氯化钠溶液洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩，在高真空下干燥后得到黄色油状物，将其溶于13ml乙醇并加到按下述制备的溶液中将3.37g 3-苄基氧基-6-乙氧基苄脒盐酸盐(11mmol)(实施例33A)加到13ml乙醇中，冷却至0℃并滴加1.13g水合肼(16.5mmol)。将该混合物温热至约40℃并搅拌10min。
在所述乙醇溶液加完后在70℃搅拌该混合物3.5h，浓缩并在高真空下干燥后，将所得黄色泡沫状物溶于100ml 1，2-二氯乙烷中，加入2ml三氯氧磷并加热回流1.5h。冷却后用二氯甲烷稀释并用饱和的碳酸氢钠溶液和饱和的氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥有机相并浓缩，将所得深色残余物与乙酸乙酯混合并在加入石油醚后生成沉淀，过滤后浓缩滤液并将残余物进行色谱纯化(环己烷/乙酸乙酯3∶2)，该产物用乙酸乙酯/石油醚重结晶。产量632mg(理论量的12.9％)。MS(DCI，NH3)m/z(％)＝445(M+H)(100)。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ＝1.55(t，3H)；1.20-2.21(m，8H)；2.55(s，3H)；3.61(qui，1H)；4.21(q，2H)；5.12(s，2H)；6.98(d，1H)；7.11(dd，1H)；7.32-7.50(m，5H)；7.78(d，1H)；10.10(s，1H)。实施例35A 将611mg得自实施例34A的化合物(1.37mmol)悬浮于13ml乙醇中，加入13ml乙醚和数滴乙酸(没有完全溶解)。在氩气氛下向该悬浮液中加入200mg 10％ Pd/C，用氢气吹扫该悬浮液数次，然后在H2-气氛(1atm)下剧烈搅拌2h，然后经Celite过滤，浓缩滤液，在高真空下干燥并用乙醚/石油醚处理残余物过滤和在高真空下干燥。产量395mg(理论量的81.5％)。MS(DCI，NH3)m/z(％)＝355(M+H)(100)。实施例36A乙氧基-5-羟基苄腈 将40.02g 5-苄基氧基-2-乙氧基苄腈(158mmol)(实施例32A)和5％Pd/C(4.0g)加到11甲醇中，然后在氢气氛(1atm)下氢化约4h，经硅藻土过滤，蒸发和减压下干燥得结晶残余物。产量25.5g(理论量的99.6％)。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ＝1.43(t，3H)；4.05(q，2H)，6.75-6.88(m，1H)；7.0-7.07(m，2H)。实施例37A5-烯丙基氧基-2-乙氧基苄腈 先将25g 2-乙氧基-5-羟基苄腈(153.2mmol)(实施例36A)和碳酸钾(63.52g，459.6mmol)加到750ml丙酮中，然后加入19.9ml烯丙基溴(229.8mmol)并在回流下搅拌过夜。过滤并浓缩得到可流动的橙色油状物。产量31g(理论量的99.6％)1H-NMR(200MHz，D6-DMSO)δ＝1.45(t，3H)；4.10(q，2H)；5.28-5.95(m，2H)；5.92-6.11(m，1H)；6.85-6.92(m，1H)；7.06-7.13(m，2H)。实施例38A3-烯丙基氧基-6-乙氧基苄脒盐酸盐
将17.95g氯化铵(335.56mmol)悬浮于甲苯中并冷却至0-5℃，滴加三甲基铝(2M的己烷溶液，172ml，343.2mmol)，然后在室温下搅拌混合物直到停止生成气体。然后加入5-烯丙基氧基-2-乙氧基苄腈(31g，152.5mmol)(实施例37A)并在80℃下搅拌过夜。然后将冷却的混合物加到100g硅胶和1l二氯甲烷的混合物中并搅拌30min。抽滤，滤饼用甲醇洗涤2次并浓缩滤液。将所得残余物与二氯甲烷/甲醇9∶1一起搅拌，过滤并用旋转蒸发浓缩，残余物为红棕色半结晶状物质。用丙酮处理并过滤后得到10g无色固体。用旋转蒸发浓缩母液后得到21g粘稠的红色油状物，将其溶解在少量二氯甲烷，向溶液中加入少量产物作为晶种并过夜放置，抽滤并用少量丙酮洗涤得到另外6g固体。产量16g(理论量的38.6％)MS(DCI，NH3)m/z(％)＝221(M-Cl)(100)。1H-NMR(200MHz，D6-DMSO)δ＝1.32(t，3H)；4.08(q，2H)；4.60(d，2H)；5.35-5.97(m，2H)；5.94-6.15(m，1H)；7.13-7.22(m，3H)；9.2/9.35(2xs，zus.4H)。实施例39A2-[5-(烯丙基氧基)-2-乙氧基苯基]-7-环戊基-5-甲基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮 将14.82g 2-环戊烷甲酰氨基丙酸(实施例9A)(80mmol)加到80无水四氢呋喃和19.4ml吡啶(240mmol)中，加入0.49g 4-DMAP并加热混合物至回流，慢慢滴加乙基草酰氯(17.9ml，160mmol)并在回流下加热所得悬浮液2小时。将该混合物倒入冰水中并用乙酸乙酯萃取三次，干燥萃取液并用旋转蒸发浓缩，用甲醇处理所得油状物残余物，加入碳酸氢钠并加热回流2.5小时，冷却后过滤，将滤液加到按下述制备的溶液中在冰冷却下先将15g 3-烯丙基氧基-6-乙氧基苄脒盐酸盐(58.4mmol)(实施例38A)加到乙醇中，在10min滴加水合肼(3.07g，61.3mmol)，然后在室温下再搅拌30min。
在70℃下4h后进行浓缩并将残余物与80ml 1，2-二氯乙烷混合，加入10ml三氯氧磷并在回流下搅拌1h。用二氯甲烷稀释该混合物并用碳酸氢钠调至中性，再次用水洗涤，然后干燥并用旋转蒸发浓缩。所得粗产物经闪式硅胶色谱预纯化，用环己烷/乙酸乙酯1∶1洗脱，所得油状残余物用乙醚结晶。用环己烷/乙酸乙酯1∶1再次结晶后得到3.34g固体。将母液用旋转蒸发浓缩并用二氯甲烷/丙酮95∶5进行色谱纯化，又得到2.9g产物。产量6.24g(理论量的27.1％)MS(DCI，NH3)m/z(％)＝395(M+H)(100)。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ＝1.56(t，3H)；1.69-2.21(m，8H)；2.65(s，3H)；3.65(qui，1H)；4.21(q，2H)；4.59(dd，2H)；5.30-5.51(m，2H)；5.99-6.28(m，1H)；6.95-7.09(m，2H)；7.75(d，1H)；10.10(s，1H)。实施例40A7-环戊基-2-[2-乙氧基-5-(2-环氧乙烷基甲氧基)苯基]-5-甲基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮
将4.26g(10.8mmol)得自实施例39A的化合物溶解在二氯甲烷中，加入间氯过苯甲酸(7.64g，工业级，约50％，22.1mmol)并在室温下搅拌7h。过滤，用二氯甲烷洗涤，然后用硫代亚硫酸盐溶液洗涤和用碳酸氢钠溶液洗涤三次，干燥和蒸发，经闪式色谱纯化，用乙酸乙酯/环己烷6∶4洗脱后得到1.6g原料LMP45-1和460mg产物。产量460mg(理论量的9.3％)MS(DCI，NH3)m/z(％)＝411(M+H)(100)。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ＝1.55(t，3H)；1.68-2.21(m，8H)；2.67(s，3H)；2.80(dd，1H)；2.95(t，1H)；3.38-3.41(m，1H)；3.67(qui，1H)；3.98(dd，1H)；4.12-4.32(m，3H)；6.92-7.13(m，2H)；7.78(d，1H)。实施例41A2-(2-乙氧基-5-硝基苯基)-5-甲基-7-环戊基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]-三嗪-4-酮 经冰-丙酮浴将48.6ml三氟乙酸(TFE)和12.1ml 70％的硝酸冷至-10℃并滴加3.0g(8.86mmol)得自实施例25A的化合物溶解在7mlTFE中的溶液，并在0℃下搅拌该混合物20小时。搅拌下将该反应液倒入400ml冰水和200ml二氯甲烷中并用约200ml饱和的碳酸氢钠溶液中和。分出水层，用二氯甲烷萃取三次，干燥合并的有机相并浓缩，残余物用硅胶色谱纯化，用加有乙酸乙酯的甲苯梯度11-60％洗脱。产量2.56g(理论量的75.5％)1H-NMR(200MHz，DMSO)1.37(t，3H)，1.58-2.00(m，8H)，2.49(s，3H)，3.50(quin，1H)，4.26(quar，2H)，7.39(d，1H)，8.39-8.47(m，2H)，11.77(s，1H)。实施例42A2-(5-氨基-2-乙氧基苯基)-5-甲基-7-环戊基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]-三嗪-4-酮 在H2-气氛和288mg Pd/C(10％)存在下，将2.56g(6.68mmol)得自实施例41A的化合物在86ml乙醇和86ml四氢呋喃中搅拌20小时。经30ml硅胶抽滤该反应液，用乙醇/四氢呋喃洗涤、浓缩并在高真空下过夜干燥。粗产物经500ml硅胶进行色谱纯化，用甲苯和乙酸乙酯梯度洗脱。产量2.1g(理论量的92.8％)1H-NMR(200MHz，DMSO)1.25(t，3H)，1.58-2.0(m，8H)，2.48(s，3H)，3.41-3.58(quin，1H)，3.97(quar，2H)，4.92(s，2H)，6.69-6.90(dd和d，3H)，11.34(s，1H)。实施例43A2-(5-硝基-2-丙氧基苯基)-5-甲基-7-环戊基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]-三嗪-4-酮 类似于实施例41A的步骤在160ml三氟乙酸和40ml 70％的硝酸中硝化10.0g(28.4mmol)得自实施例26A的化合物。产物的纯化通过经硅胶色谱进行，用加有乙酸乙酯的甲苯梯度洗脱。产量5.15g(理论量的45.7％)。1H-NMR(200MHz，DMSO)0.95(t，3H)，1.60-1.93(m，8H)，1.93-2.10(m，2H)，2.50(s，3H)，3.50(quin，1H)，4.17(t，2H)，7.40(dd，1H)，8.38-8.46(m，2H)，11.62(s，1H)。实施例44A2-(5-氨基-2-丙氧基苯基)-5-甲基-7-环戊基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]-三嗪-4-酮 类似于实施例42A的操作步骤，用1.11g10％Pd/C在四氢呋喃/乙醇(1∶1)中氢化5.13g(12.96mmol)得自实施例43A的化合物，产物经硅胶色谱纯化，用甲苯和乙酸乙酯梯度洗脱。产量4.39g(理论量的92.1％)1H-NMR(200MHz，DMSO)0.91(t，3H)，1.57-2.00(mm，10H)，2.45(s，3H)，3.41-3.58(quin，1H)，3.88(t，2H)，4.93(s，2H)，6.72(dd，1H)，6.80(d，1H)，6.90(d，1H)，11.30(s，1H)。实施例45A2-(2-乙氧基-3-硝基苯基)-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]-三嗪-4-酮 类似于实施例41A的操作步骤，在27ml三氟乙酸和6.6ml70％的硝酸中硝化1.5g(4.80mmol)得自实施例16A的化合物。产量1.73g(理论量的83.7％)MS(ESI)358(M+H)，HPLC(分析)83.0％RT5.86min，柱Nucleosil C18(125×4mm)，洗脱剂0.01m H3PO4/乙腈(梯度)，流速2ml/min，200-400nm，DCRf＝0.43(甲苯∶乙酸乙酯＝2∶8)。实施例46A2-(5-氨基-2-乙氧基苯基)-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]-三嗪-4-酮
类似于实施例42A的操作步骤，1.72g(4.63mmol)得自实施例45A的化合物在150ml乙醇中用200mg 10％ Pd/C氢化。产量862mg(理论量的56.9％)1H-NMR(200MHz，DMSO)0.92(t，3H)，1.25(t，3H)，1.64-1.82(六重峰，2H)，2.50(s，3H)，2.82(t，2H)，3.90-4.01(quar，2H)，4.93(s，2H)，6.72(dd，1H)，6.80(d，1H)，6.90(d，1H)，11.35(s，1H)；MS(DCI)354(M+H)，DCRf＝0.33(甲苯∶乙酸乙酯＝1∶9)。实施例47A2-(2-乙氧基-5-硝基苯基)-5-甲基-7-(1-乙基丙基)-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]-三嗪-4-酮 类似于实施例41A的操作步骤，将2.0g(5.88mmol)得自实施例18A的化合物在33ml三氟乙酸和8.3ml70％浓度的硝酸中硝化。产物经1000ml硅胶色谱纯化，用甲苯和乙酸乙酯梯度洗脱。产量1.84g(理论量的81.3％)。1H-NMR(200MHz，DMSO)0.73(t，6H)，1.16(t，3H)，1.61-1.82(m，4H)，2.50(s，3H)，3.01-3.18(m，1H)，4.00(quar，2H)，7.49(t，1H)，7.91(dd，1H)，8.12(dd，1H)，12.92(s，1H)。实施例48A2-(5-氨基-2-乙氧基苯基)-5-甲基-7-(1-乙基丙基)-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]-三嗪-4-酮 类似于实施例42A的操作步骤，将1.84g(4.77mmol)得自实施例47A的化合物在150g乙醇中用200mg10％Pd/C氢化。产量1.57g(理论量的92.4％)。1H-NMR(200MHz，DMSO)0.75(t，6H)，1.24(t，3H)，1.66-1.84(m，4H)，2.50(s，3H)，3.11(quin，1H)，3.98(quar，2H)，4.93(s，2H)，6.71(dd，1H)，6.78(d，1H)，6.90(d，1H)，11.33(s，1H)。实施例49A2-(2-乙氧基-5-硝基苯基)-5-甲基-7-(2-乙基庚基)-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]-三嗪-4-酮 类似于实施例41A的操作步骤，将3.0g(7.57mmol)得自实施例23A的化合物在42.5ml三氟乙酸和10.7ml70％浓度的硝酸中硝化。产物经500ml硅色谱胶纯化，用环己烷和乙酸乙酯从95∶5至40∶60梯度洗脱。产量1.95g(理论量的58.4％)。DCRf＝0.65(环己烷∶乙酸乙酯＝2∶8)。实施例50A2-(5-氨基-2-乙氧基苯基)-5-甲基-7-(2-乙基庚基)-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]-三嗪-4-酮 类似于实施例42A的操作步骤，将1.95g(4.42mmol)得自实施例49A的化合物在120g乙醇中用200mg10％Pd/C氢化。经400ml硅胶色谱纯化，用环己烷和乙酸乙酯从90∶10至40∶60梯度洗脱得到1.26g(理论量的69.4％)。1H-NMR(200MHz，DMSO)0.70-0.83(m，6H)，1.11-1.80(m，12H)，1.62-1.81(m，3H)，2.50(s，3H)，3.11-3.25(quin，1H)，3.97(quar，2H)，4.95(s，2H)，6.70-6.80(m，2H)，6.90(d，1H)，11.35(s，1H)。实施例51A2-(2-乙氧基-5-氯甲基苯基)-5-甲基-7-正丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]-三嗪-4-酮 将1.50g(4.8mmol)得自实施例16A的化合物和0.43g(4.8mmol)低聚甲醛在25ml浓HCl中的悬浮液在120℃加热2h。将反应混合物倾入冰水中并用乙酸乙酯萃取2次然后用CH2Cl2萃取2次。CH2Cl2相用MgSO4干燥并减压浓缩得到1.22g(70.4％)目的产物。MS(DCI，NH3)m/z(％)＝361[M+H](100)。1H-NMR(200MHz，D6-DMSO)δ＝0.94(t，3H，CH3)；1.32(t，3H，CH3)；1.82(g，2H，CH2)；2.61(s，3H，CH3)；3.02(t，2H，CH2)；4.12(g，2H，CH2)；4.81(s，2H，CH2)；7.21(d，1H)；7.57-7.65(m，2H)；12.22(bs，1H，NH)。实施例52A2-(2-乙氧基-5-氯甲基苯基)-5-乙基-7-正丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]-三嗪-4-酮 类似于实施例51A的步骤，由1g(3.06mmol)得自实施例17A的化合物和276mg(3.06mmol)低聚甲醛进行制备。产量732mg(59.6％)。实施例53A2-(2-乙氧基-5-氯甲基苯基)-5-甲基-7-(1，1-二甲基丁基)-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]-三嗪-4-酮 类似于实施例51A的步骤，由1.5g(4.2mmol)得自实施例19A的化合物和380mg(4.2mmol)低聚甲醛进行制备。产量850mg(49.8％)。1H-NMR(200MHz，CDCl3)0.83(t，3H)，1.05-1.2(m，2H)；1.55(s，6H)；1.6(t，3H)；1.95-2.1(m，2H)；2.65(s，3H)；4.3(quar，2H)；4.62(s，2H)；7.05(d，1H)；7.53(dd，1H)；8.12(d，1H)；9.9(s，1H)。实施例54A2-(2-乙氧基-5-氯甲基苯基)-5-乙基-7-环戊基-3H-咪唑并[5，1-f] [1，2，4]-三嗪-4-酮 将1.0g(2.8mmol)得自实施例27A的化合物和256mg(2.8mmol)低聚甲醛在20ml浓HCl悬浮液中于120℃加热2h，对此形成一均匀溶液。将该溶液倒入冰水中，用CH2Cl2萃取两次，有机相用MgSO4干燥和减压浓缩。用CH2Cl2/乙醚重结晶得到314mg(27.6％)目的产物。通过浓缩母液得到另外806mg(70.9％)产物。MS(EI)m/z(％)＝400[M+](28)。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ＝1.50(t，3H，CH3)，1.61(t，3H，CH3)，1.62-2.45(m，8H，4x CH2)，3.33(t，2H，CH2)，3.91(m，1H，CH)，4.28(g，2H，CH2O)，4.61(s，2H，CH2)，7.10(d，1H)，7.63(dd，1H)，8.15(d，1H)，10.51(bs，1H，NH)。实施例55A2-(2-乙氧基-5-氯甲基苯基)-5-甲基-7-环庚基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]-三嗪-4-酮 将600mg(1.6mmol)得自实施例28A的化合物和147mg(1.6mmol)低聚甲醛在10ml浓HCl中的悬浮液于120℃总共加热4h，在这其中将泡沫反应产物从冷凝器中冲下。将该混合物倒入冰水中，水相用乙酸乙酯萃取两次，有机相用MgSO4干燥，浓缩后用乙醚研制残余物并过滤沉淀的产物，得到558mg产物和原料9∶1的混合物，通过浓缩母液又得到189mg(26.5％)产物。MS(DCI，NH3)m/z(％)＝415[M+H](100)。1H-NMR(200MHz，D6-DMSO)δ＝1.30(t，3H，CH3)，1.45-2.15(m，12H，6x CH2)，2.60(s，3H，CH3)，3.45(m，1H，CH)，4.13(g，2H，CH2)，4.82(s，2H，CH2)，7.19(dd，1H)，7.62(m，2H)，12.18(bs，1H，NH)。实施例56A2-(2-乙氧基-5-氯甲基苯基)-5-乙基-7-环庚基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]-三嗪-4-酮 类似于实施例51A，将100mg(0.26mmol)得自实施例29A的化合物在2ml浓HCl中与23.7mg(0.26mmol)低聚甲醛于120℃加热2h，色谱纯化(梯度CH2Cl2MeOH＝1---＞50∶1)得到60.8mg(53.9％)目的产物。MS(DCI，NH3)m/z(％)＝429[M+H](100)。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ＝1.32(t，3H，CH3)，1.58(t，3H，CH3)，1.60-2.08(m，12H，6x CH2)，3.02(g，2H，CH2)，3.44(m，1H，CH)，4.26(g，2H，CH2O)，4.63(s，2H，CH2)，7.06(d，1H)，7.54(dd，1H)，8.16(d，1H)，9.84(bs，1H，NH)。实施例57A2-[5-(2-溴乙酰基)-2-乙氧基苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]-三嗪-4-酮 向冷却至0℃的4g(12.8mmol)得自实施例16A的化合物在80mlCH2Cl2的溶液中首先滴加5.17g(25.6mmol)溴乙酰基溴，然后分批加入5.12g(38.4mmol)AlCl3。将该混合物温热至室温并搅拌30Min，然后加热回流2h。将该反应混合物倒入冰水中并用CH2Cl2萃取一次，有机相用饱和NaCl溶液洗涤并用MgSO4干燥，减压浓缩后用乙醚研制并抽滤出产物，得到6.2g(＞95％)目的产物，为苯甲酰甲基溴和苯甲酰甲基氯。MS(ESI)m/z＝435[M(Br)+H](100)，389[M(Cl)+H](85)。1H-NMR(200MHz，D6-DMSO)δ＝0.94(t，3H，CH3)，1.32(t，3H，CH3)，1.78(m，2H，CH2)，2.61(s，3H，CH3)，3.03(t，2H，CH2)，4.25(g，2H，CH2)，4.89(s，2H，CH2-Br)，5.18(s，2H，CH2-Cl)，7.34(d，1H)，8.07-8.25(m，2H)，12.40(bs，1H，NH)。实施例58A2-[5-(2-溴乙酰基)-2-乙氧基苯基]-5-乙基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮 向冷却至0℃的1g(3.1mmol)得自实施例17A的化合物在80mlCH2Cl2中的溶液中滴加1.2g(6.1mmol)溴乙酰基溴并分批加入1.2g(9.1mmol)AlCl3。将该混合物温热至室温(30Min.)，然后加热回流2h并小心地将该反应混合物倒入冰水中，然后用CH2Cl2萃取，用MgSO4干燥并在减压下浓缩，残余物用乙醚研制，得到1.33g(根据LC-MS＝33％)目的产物，其不经进一步纯化进一步反应。MS(ESI)m/z(％)＝447[M+H](100)。实施例59A2-[5-(2-溴乙酰基)-2-乙氧基苯基]-5-甲基-7-环戊基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮 类似于实施例57A的化合物由1g(2.95mmol)得自实施例25A的化合物和1.19g(5.9mmol)溴乙酰基溴在1.18g(8.86mmol)三氯化铝存在下得到目的化合物。熔点186℃(乙酸乙酯/乙醚)产量770mg(57％)。实施例60A2-[5-(2-溴乙酰基)-2-乙氧基苯基]-5-甲基-7-环庚基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮 类似于实施例57A，将1.36g(3.7mmol)得自实施例28A的化合物与1.5g(7.4mmol)溴乙酰基溴和1.48g(1.1mmol)三氯化铝反应，用乙醚研制得到1.2g(66.3％)目的产物。MS(DCI/NH3)m/z(％)＝487[M+H](27％)1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ＝1.63(t，3H，CH3)，1.75(bs，6H)，1.89-2.42(m，6H)，2.94(s，3H，CH3)，3.75(m，1H，CH)，4.37(s，2H，CH2-Br)，4.43(g，2H，CH2)，4.63(s，2H，CH2Cl)，7.23(d，1H)，8.25(dd，1H)，8.35(d，1H)，10.38(bs，1H，NH)。活性化合物的制备实施例12-[2-乙氧基-5-(4-吗啉基-磺酰氨基)-苯基]-5-甲基-7-环戊基-3H-咪唑并-[5，1-f][1，2，4]-三嗪-4-酮 将250mg(0.71mmol)实施例42A的氨基化合物溶于10g二氯甲烷中并冷却至0℃，在氩气氛下加入溶于5g二氯甲烷中的525mg(2.83mmol)吗啉-N-磺酰氯。无需冷却下将混合物搅拌30分钟，然后滴加336mg(4.24mmol)分析纯的吡啶。30分钟后，再滴加3.4ml吡啶并在室温下搅拌混合物过夜。将反应溶液于40℃减压浓缩，溶液颜色因此变为深红色。加入少许碳酸氢钠溶液，将混合物与20ml氯化铵溶液一起搅拌约10分钟，然后用乙酸乙酯萃取4次，干燥萃取液并浓缩。将红色油状物溶解于10ml甲苯中，加到100ml硅胶上，用甲苯/乙酸乙酯从80∶20至20∶80梯度洗脱进行色谱纯化。合并目的级分、浓缩并减压干燥。产量211mg(理论量的59.0％)。1H-NMR(200MHz，DMSO)1.31(t，3H)，1.55-2.10(m，8H)，2.48(s，3H)，3.10(m，4H)，3.41-3.51(quin.，1H)，3.55(m，4H)，4.09(quar，2H)，7.10-7.26(m，2H)，7.38(dd，1H)，9.90(s，1H)，11.51(s，1H)；HPLC(分析)99.9％RT3.62min，柱Nucleosil C18(125×4mm)，洗脱剂0.01m H3PO4/乙腈(梯度)，流速2ml/min，200-400nm。
下列化合物类似于实施例1的步骤进行制备(实施例2-实施例12)实施例22-[2-乙氧基-5-(4-甲磺酰基氨基)-苯基]-5-甲基-7-环戊基-3H-咪唑并-[5，1-f][1，2，4]-三嗪-4-酮 150mg(0.42mmol)得自实施例42A的化合物与72.9mg(0.64mmol)甲磺酰氯反应。产量172mg(理论量的93.9％)。1H-NMR(200MHz，DMSO)1.30(t，3H)，1.59-2.03(m，8H)，2.47(s，3H)，2.97(s，3H)，3.47(quin.，1H)，3.99-4.14(m，2H)，7.17(d，1H)，7.33-7.40(dd，2H)。实施例32-[2-乙氧基-5-(4-异丙基磺酰基氨基)-苯基]-5-甲基-7-环戊基-3H-咪唑并-[5，1-f][1，2，4]-三嗪-4-酮 100mg(0.28mmol)得自实施例42A的化合物与60.5mg(0.42mmol)异丙基磺酰基氯反应。产量112mg(理论量的86.1％)。MS(DCI)460(M+H)。HPLC(分析)81.6％RT5.85min，柱Nucleosil C18(125×4mm)，洗脱剂0.01m H3PO4/乙腈(梯度)，流速2ml/min，200-400nm，DCRf＝0.55(环己烷∶乙酸乙酯＝2∶8)。实施例42-[5-(4-N，N-二甲基氨磺酰氨基)-2-乙氧基苯基]-5-甲基-7-环戊基-3H-咪唑并-[5，1-f][1，2，4]-三嗪-4-酮 100mg(0.28mmol)得自实施例42A的化合物与183mg(1.27mmol)N，N-二甲基氨磺酰氯和0.30ml(3.71mmol)吡啶一起搅拌2天。产量90.8mg(理论量的69.7％)。1H-NMR(300MHz，DMSO)1.30(t，3H)，1.59-2.07(m，8H)，2.47(s，3H)，2.70(s，6H)，3.45(quin.，1H)，4.07(quar，2H)，7.10(d，1H)，7.32(dd，1H)，7.39(d，1H)；MS(DCI)461(M+H)。实施例52-[2-乙氧基-5-(苯并呋喃-4-磺酰基氨基)-苯基]-5-甲基-7-环戊基-3H-咪唑并-[5，1-f][1，2，4]-三嗪-4-酮 120mg(0.34mmol)得自实施例42A的化合物与111mg(0.509mmol)苯并呋喃-4-磺酰基氯和0.17ml(2.10mmol)吡啶反应。产量109mg(理论量的60.1％)。1H-NMR(200MHz，DMSO)1.10(t，3H)，1.63-2.05(m，8H)，2.45(s，3H)，3.39(quin.，1H)，4.00(quar，2H)，7.04(d，1H)，7.12-7.28(m，2H)，7.70(dd，1H)，8.09(d，1H)，8.38(d，1H)，10.84(s，1H)，11.39(s，1H)；MS(DCI)536(M+H)。实施例62-[5-(4-正丁氧基苯磺酰基氨基)-2-乙氧基苯基]-5-甲基-7-环戊基-3H-咪唑并-[5，1-f][1，2，4]-三嗪-4-酮 150mg(0.424mmol)得自实施例42A的化合物与186mg(0.747mmol)4-(正丁氧基)-苯磺酰基氯和0.34g(4.30mmol)吡啶在6ml四氢呋喃中反应。产量99.5mg(理论量的41.4％)。1H-NMR(300MHz，DMSO)0.92(t，3H)，1.25(t，3H)，1.40(六重峰，2H)，1.60-2.05(m，10H)，2.45(s，3H)，3.43(quin.，1H)，4.00(m，4H)，7.03(dd，3H)，7.15-7.28(m，2H)，7.67(d，2H)，10.03(s，1H)，11.43(s，1H)；MS(ESI)566(M+H)。实施例72-[5-双(N，N-4-丁氧基苯-磺酰基)氨基-2-乙氧基-苯基]-5-甲基-7-环戊基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]-三嗪-4-酮 在实施例6中，分离得到63.3mg(理论量的19.2％)双衍生物作为副产物。1H-NMR(200MHz，DMSO)0.95(t，6H)，1.30-1.52(m，8H)，1.65-2.03(m，11H)，2.47(s，3H)，3.47(quin.，1H)，4.04-4.21(m，6H)，7.06-7.25(m，7H)，7.72(d，4H)，11.54(s，1H)；MS(ESI)778(M+H)。实施例82-[2-乙氧基-5-(1-甲基咪唑-4-磺酰基氨基)-苯基]-5-甲基-7-环戊基-3H-咪唑并-[5，1-f][1，2，4]-三嗪-4-酮 150mg(0.424mmol)得实施例42A自的化合物与307mg(1.70mmol)1-甲基咪唑-4-磺酰基氯和0.34ml(4.24mmol)吡啶在5ml四氢呋喃中反应。产量155mg(理论量的73.8％)。1H-NMR(200MHz，DMSO)1.27(t，3H)，1.55-2.10(m，8H)，2.47(s，3H)，3.47(quint.，1H)，3.65(s，3H)，4.02(quar，2H)，7.05(d，1H)，7.30(dd，2H)，7.75(dd，2H)，10.13(s，1H)，11.47(s，1H)；MS(ESI)498(M+H)。实施例92-[2-乙氧基-5-(4-甲基-哌嗪-1-基-磺酰基氨基)-苯基]-5-甲基-7-环戊基-3H-咪唑并-[5，1-f][1，2，4]-三嗪-4-酮 120mg(0.34mmol)得自实施例42A的化合物与319mg(1.36mmol)4-甲基-1-哌嗪磺酰基氯在8ml(98.9mmol)吡啶中反应过夜。产量25.8mg(理论量的14.7％)。1H-NMR(200MHz，CDCL3)1.56(t，3H)，1.65-2.20(m，9H)，2.27(s，3H)，2.42(t，4H)，2.62(s，3H)，3.30(t，4H)，3.62(quin，1H)，4.22(quar，2H)，7.02(d，1H)，7.40(dd，1H)，7.97(d，1H)，10.00(s，1H)；MS(ESI)516(M+H)。实施例102-[5-(6-氯咪唑并(2.1-b)-噻唑-5-磺酰基氨基)-2-乙氧基-苯基]-5-甲基-7-环戊基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]-三嗪-4-酮 149mg(0.42mmol)得自实施例42A的化合物与328mg(1.28mmol)6-氯咪唑并(2.1-b)-噻唑-5-磺酰基氯和0.68ml(8.41mmol)吡啶在四氢呋喃中先在室温然后在50℃下反应。产量9.6mg(理论量的4.0％)。MS(ESI)574(M+H)，DCRf＝0.54(甲苯∶乙酸乙酯＝2∶8)。实施例112-[5-(4-羧基苯-磺酰基氨基)-2-乙氧基-苯基]-5-甲基-7-环戊基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]-三嗪-4-酮 100mg(0.283mmol)得实施例42A自的化合物与187mg(0.849mmol)4-氯磺酰基苯甲酸和224mg(2.83mmol)吡啶在6ml四氢呋喃中反应过夜。产量131mg(理论量的85.9％)。MS(DCI/NH3)538(M+H)，HPLC(分析)89.6％RT5.66min，柱Nucleosil C18(125×4mm)，洗脱剂0.01m H3PO4/乙腈(梯度)，流速2ml/min，200-400nm；DCRf＝0.30(乙酸乙酯∶甲醇＝2∶8)。实施例122-[5-(3-羧基苯磺酰氨基)-2-乙氧基-苯基]-5-甲基-7-环戊基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]-三嗪-4-酮 100mg(0.283mmol)得自实施例42A的化合物与187mg(0.849mmol)3-氯磺酰基苯甲酸和224mg(2.829mmol)吡啶在6ml四氢呋喃中反应过夜。产量110mg(理论量的72.0％)。1H-NMR(200MHz，DMSO)1.25(t，3H)，1.57-2.08(m，8H)，2.47(s，3H)，3.37(m，1H)，4.02(quar，2H)，7.09(d，1H)，7.17(m，2H)，7.70(t，1H)，7.92(d，1H)，8.15(d，1H)，8.31(s，1H)，10.30(s，1H)，11.42(s，1H)，13.52(s，1H)；MS(DCI/NH3)538(M+H)，实施例132-(5-甲基磺酰基氨基-2-丙氧基-苯基)-5-甲基-7-环戊基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]-三嗪-4-酮
在冰冷却下向300mg(0.816mmol)得自实施例44A的氨基化合物的10ml二氯甲烷中加入646mg(8.16mmol)吡啶并在搅拌15分钟后滴加140mg(1.23mmol)甲磺酰氯。在室温下搅拌2.5小时后，向反应混合物中搅拌加入60ml二氯甲烷、30ml水和20ml NH4Cl溶液。分离有机相，水相用二氯甲烷反复萃取，合并有机相，用饱和的NaCl溶液洗涤、干燥并浓缩。经100ml硅胶色谱纯化，用二氯甲烷和甲醇作为溶剂梯度洗脱得到315mg(理论量的86.7％)。1H-NMR(200MHz，DMSO)0.91(t，3H)，1.58-2.09(m，10H)，2.44(s，3H)，2.98(s，3H)，3.49(quin，1H)，4.00(t，2H)，7.18(d，1H)，7.35(dd，2H)，9.62(s，1H)，11.50(s，1H)；MS(ESI)446(M+H)，DCRf＝0.30(甲苯∶乙酸乙酯＝6∶4)。下列化合物类似于实施例19的步骤进行制备(实施例14至实施例24)实施例142-[2-丙氧基-5-(3-三氟甲基苯磺酰氨基)-苯基]-5-甲基-7-环戊基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]-三嗪-4-酮 120mg(0.327mmol)得自实施例44A的化合物与120mg(0.49mmol)3-(三氟甲基)-苯磺酰氯和0.28ml(3.27mmol)吡啶在5ml四氢呋喃中反应过夜。产量128mg(理论量的68.3％)。1H-NMR(400MHz，DMSO)0.90(t，3H)，1.65(m，4H)，1.80(m，4H)，1.95(m，2H)，2.45(s，3H)，3.43(quin，1H)，3.93(t，2H)，7.06(d，1H)，7.12-7.26(m，2H)，7.82(t，1H)，7.98(t，1H)，8.03(d，2H)，10.36(s，1H)，11.37(s，1H)；MS(DCI/NH3)576(M+H)。实施例152-[5-(3-氯丙磺酰氨基)-2-丙氧基-苯基]-5-甲基-7-环戊基-3H-咪唑并[5，1-][1，2，4]-三嗪-4-酮 368mg(1.0mmol)得自实施例44A的化合物与266mg(1.5mmol)3-氯丙磺酰氯和0.81ml(10.0mmol)吡啶在12ml二氯甲烷中反应3小时。产量508mg(理论量的85.7％)。1H-NMR(200MHz，DMSO)0.92(t，3H)，1.55-2.22(m，12H)，2.47(s，3H)，3.20(t，2H)，3.47(quin，1H)，3.75(t，2H)，3.97(t，2H)，7.18(d，1H)，7.39(dd，2H)，9.80(s，1H)，11.47(s，1H)；MS(ESI)508(M+H)。实施例162-[5-(对硝基苯磺酰氨基)-2-丙氧基-苯基]-5-甲基-7-环戊基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]-三嗪-4-酮 150mg(0.408mmol)得自实施例44A的化合物与136mg(0.612mmol)对硝基苯磺酰氯和0.33ml(4.08mmol)吡啶在6ml四氢呋喃中反应过夜。产量205mg(理论量的91.1％)。1H-NMR(300MHz，DMSO)0.90(t，3H)，1.57-2.02(m，10H)，2.45(s，3H)，3.40(quin，1H)，3.92(t，2H)，7.08(d，1H)，7.23(t，2H)，7.97(d，2H)，8.38(d，2H)，10.52(s，1H)，11.43(s，1H)；MS(DCI/NH3)553(M+H)。实施例172-[5-(喹啉-8-磺酰氨基)-2-丙氧基-苯基]-5-甲基-7-环戊基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]-三嗪-4-酮 150mg(0.408mmol)得自实施例44A的化合物与221mg(0.96mmol)喹啉-8-磺酰氯和0.33ml(4.08mmol)吡啶在8ml四氢呋喃中反应过夜。产量180mg(理论量的79.0％)。1H-NMR(200MHz，DMSO)0.85(t，3H)，1.50-2.03(m，10H)，2.43(s，3H)，3.30(m，1H)，3.82(t，2H)，6.93(d，1H)，7.17(m，2H)，7.63-7.77(m，2H)，8.30(m，2H)，8.53(dd，1H)，9.17(dd，1H)，9.90-10.17(bs，1H)，11.17-11.43(bs，1H)；MS559(M+H)。实施例182-[5-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-2-丙氧基-苯基]-5-甲基-7-环戊基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]-三嗪-4-酮 150mg(0.408mmol)得自实施例44A的化合物与143mg(0.612mmol)4-叔丁基苯磺酰氯和0.33ml(4.08mmol)吡啶在8ml四氢呋喃中反应1小时。产量203mg(理论量的88.0％)。1H-NMR(200MHz，DMSO)0.91(t，3H)，1.25(s，9H)，1.55-2.12(m，10H)，2.47(s，3H)，3.45(quint.，1H)，3.93(t，2H)，7.07(d，1H)，7.20-7.30(m，2H)，7.57(d，2H)，7.70(d，2H)，10.25(bs，1H)，1.41(bs，1H)；MS(DCI/NH3)564(M+H)。实施例192-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基-磺酰基氨基)-2-丙氧基-苯基]-5-甲基-7-环戊基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]-三嗪-4-酮 将150mg(0.408mmol)得自实施例44A的化合物用576mg(2.45mmol)4-甲基-1-哌嗪磺酰基氯在6.6ml(81.6mmol)吡啶中处理3.5小时。产量106mg(理论量的48.8％)。1H-NMR(300MHz，DMSO)0.93(t，3H)，1.53-2.10(m，10H)，2.17(s，3H)，2.27(s，4H)，2.47(s，3H)，3.08(s，4H)，3.48(quin，1H)，3.97(t，2H)，7.13(d，1H)，7.32(dd，1H)，7.40(d，1H)，9.87(s，1H)，11.48(s，1H)；MS(ESI)530(M+H)。实施例202-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基-磺酰基氨基)-2-丙氧基-苯基]-5-甲基-7-环戊基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]-三嗪-4-酮-二盐酸盐
将62.9mg(0.119mmol)得自实施例19的化合物溶于5ml二氯甲烷中并通过一个小玻璃漏斗过滤，并用1ml二氯甲烷洗涤。向滤液中滴加1ml1M的HCl乙醚溶液得到稍粘的沉淀，该沉淀经搅拌和刮痕后结晶。在15ml乙醚中搅拌15分钟后抽滤出结晶产物，用乙醚洗涤并在高真空下干燥。产量36.3mg(理论量的50.2％)。MS(ESI)对游离碱而言530(M+H)，HPLC(分析)97.4％RT4.70min，柱Nucleosil C18(125×4mm)，洗脱剂0.01m H3PO4/乙腈(梯度)，流速2ml/min，200-400nm。实施例212-[5-(2，5-二氯噻吩-3-磺酰氨基)-2-丙氧基-苯基]-5-甲基-7-环戊基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]-三嗪-4-酮 150mg(0.408mmol)得自实施例44A的化合物与308mg(1.224mmol)2，5-二氯噻吩-3-磺酰基氯和0.33ml(4.08mmol)吡啶在四氢呋喃中反应4小时。产量66.1mg(理论量的27.8％)。1H-NMR(300MHz，DMSO)0.93(t，3H)，1.58-2.10(m，10H)，2.45(s，3H)，3.47(quin，1H)，3.97(t，2H)，7.12(d，1H)，7.22-7.31(m，3H)，10.57(s，1H)，11.48(s，1H)；MS(ESI)582(M+H)。实施例222-[2-丙氧基-5-(4，4，4-三氟-1-丁烷磺酰基氨基)-苯基]-5-甲基-7-环戊基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]-三嗪-4-酮 150mg(0.408mmol)得自实施例44A的化合物与183mg(0.87mmol)4，4，4-三氟-1-丁烷磺酰氯和484mg(6.12mmol)吡啶在8ml四氢呋喃中反应3小时。产量33.5mg(理论量的15.2％)。MS(DCI/NH3)542(M+H)。HPLC(分析)97.5％RT6.99min，柱Nucleosil C18(125×4mm)，洗脱剂0.01m H3PO4/乙腈(梯度)，流速2ml/min，200-400nm；DCRf＝0.64(甲苯∶乙酸乙酯＝2∶8)。实施例232-[5-(3-氰基苯磺酰氨基)-2-丙氧基-苯基]-5-甲基-7-环戊基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]-三嗪-4-酮
200mg(0.566mmol)得自实施例44A的化合物与342mg(1.70mmol)3-氰基苯磺酰基氯和0.46ml(5.66mmol)吡啶在15ml四氢呋喃中反应过夜。产量58.8mg(理论量的19.5％)。1H-NMR(200MHz，DMSO)0.90(t，3H)，1.55-2.08(m，10H)，2.45(s，3H)，3.42(quin，1H)，3.93(t，2H)，7.06-7.28(m，3H)，7.82(quar，1H)，8.00(d，1H)，8.12(d，2H)，10.38(s，1H)，11.42(s，1H)；MS(ESI)533(M+H)。实施例242-[5-(γ-吗啉丙磺酰基氨基)-2-丙氧基-苯基]-5-甲基-7-环戊基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]-三嗪-4-酮 100mg(0.272mmol)得自实施例44A的化合物与250mg(1.09mmol)γ-吗啉-丙磺酰氯和0.22ml(2.73mmol)吡啶在5ml四氢呋喃中反应过夜。产量137mg(理论量的90.0％)。MS(DCI/NH3)559(M+H)，HPLC(分析)90.0％RT4.68min，柱Nucleosil C18(125×4mm)，洗脱剂0.01m H3PO4/乙腈(梯度)，流速2ml/min，200-400nm；DCRf＝0.28(乙酸乙酯∶甲醇＝9∶1)。实施例252-[5-(N，N-双甲基磺酰基)氨基-2-丙氧基-苯基]-5-甲基-7-环戊基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]-三嗪-4-酮 向55.1mg(0.15mmol)得自实施例44A的氨基化合物的5ml四氢呋喃中先后加入37.9mg(0.38mmol)三乙胺和42.9mg(0.38mmol)甲磺酰氯并在室温下搅拌混合物1小时。浓缩反应溶液，残余物在水和乙酸乙酯之间分配，分离有机相、干燥并浓缩。残余物经30ml硅胶色谱纯化，用二氯甲烷和甲醇梯度进行梯度洗脱。产量51.7mg(理论量的77.4％)。MS(ESI)524(M+H)，DCRf＝0.52(甲苯∶乙酸乙酯＝6∶4)。
作为副产物分离得到5.8mg(理论量的8.7％)单甲磺酰基衍生物＝实施例13。下列化合物(实施例26至实施例35)类似于实施例25的步骤进行制备实施例262-[5-(N，N-双异丙基磺酰基)氨基-2-丙氧基-苯基]-5-甲基-7-环戊基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]-三嗪-4-酮 150mg(0.408mmol)得自实施例44A的化合物与116mg(0.816mmol)2-丙磺酰氯和0.12ml(0.857mmol)三乙胺在15ml四氢呋喃中反应1小时。产量41.0mg(理论量的17.4％)。MS(ESI)580(M+H)，HPLC(分析)98.9％RT7.91min，柱Kromasil(125×2mm)，洗脱剂0.01m H3PO4/乙腈(梯度)，流速2ml/min，200-400nm；DCRf＝0.40(甲苯∶乙酸乙酯＝1∶1)。实施例272-(5-异丙基磺酰基氨基-2-丙氧基-苯基)-5-甲基-7-环戊基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]-三嗪-4-酮 在实施例26中，11.4mg(理论量的5.90％)的单异丙基衍生物作为副产物分离得到。MS(ESI)474(M+H)，DCRf＝0.35(甲苯∶乙酸乙酯＝1∶1)。实施例282-{2-丙氧基-5-[2-(2，2，2-三氟-1-三氟甲基-乙氧基)-乙磺酰基-氨基]-苯基}-5-甲基-7-环戊基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]-三嗪-4-酮 150mg(0.408mmol)得自实施例44A的化合物与180mg(0.612mmol)2-(2，2，2-三氟-1-三氟甲基-乙氧基)-乙磺酰基氯和0.085ml(0.612mmol)三乙胺反应1小时。产量77.0mg(理论量的30.2％)。1H NMR(200MHz，DMSO)0.93(t，3H)，1.53-2.07(m，10H)，2.47(s，3H)，3.42(quin，1H)，3.97(t，2H)，4.20(t，2H)，5.60(quin，1H)，7.17(d，1H)，7.37(dd，2H)，9.88(bs，1H)，11.50(bs，1H)；MS(DCI/NH3)626(M+H)。实施例292-(2-丙氧基-5-乙烯基磺酰基氨基-苯基)-5-甲基-7-环戊基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]-三嗪-4-酮 在实施例28的制备中，乙烯基磺酰氨基衍生物作为副产物形成。产量64.5mg(理论量的25.3％)。1H-NMR(200MHz，DMSO)0.92(t，3H)，1.52-2.08(m，10H)，2.43(s，3H)，3.47(quint.，1H)，3.97(t，2H)，6.03(dd，2H)，6.79(dd，1H)，7.13(d，1H)，7.27(d，1H)，7.37(m，1H)，9.97(bs，1H)，11.45(bs，1H)；MS(DCI/NH3)458(M+H)。实施例302-[2-丙氧基-5-(4，4，5，5，5-五氟-戊烷磺酰基-氨基)-苯基]-5-甲基-7-环戊基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]-三嗪-4-酮 将150mg(0.408mmol)得自实施例44A的化合物用160mg(0.612mmol)4，4，5，5，5-五氟-戊磺酰基氯和62mg(0.612mmol)三乙胺在8ml四氢呋喃中处理1小时。产量171mg(理论量的70.9％)。1H-NMR(200MHz，DMSO)0.93(t，3H)，1.53-2.09(m，12H)，2.23-2.42(m，2H)，2.47(s，3H)，3.22(t，2H)，3.47(quin，1H)，3.97(t，2H)，7.17(d，1H)，7.37(dd，2H)，9.83(s，1H)，11.48(s，1H)；MS(DCI/NH3)592(M+H)。实施例312-[5-双(N，N-4，4，5，5，5-五氟-戊烷磺酰基)-氨基-2-丙氧基-苯基]-5-甲基-7-环戊基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]-三嗪-4-酮 在实施例30中，10.2mg(理论量的4.20％)双衍生物作为副产物分离得到。MS(ESI)816(M+H)，DCRf＝0.74(甲苯∶乙酸乙酯∶甲酸＝2∶7.5∶0.5)。实施例322-[5-双(N，N-4，4，4-三氟-1-丁烷磺酰基)氨基-2-丙氧基-苯基]-5-甲基-7-环戊基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]-三嗪-4-酮 150mg(0.408mmol)得实施例44A自的化合物与529mg(2.512mmol)4，4，4-三氟-1-丁烷磺酰氯和0.49ml(3.516mmol)三乙胺在12ml四氢呋喃中反应5小时。产量194mg(理论量的66.8％)。1H-NMR(200MHz，DMSO)0.95(t，3H)，1.53-2.15(m，18H)，2.47(s，3H)，3.50(quin，1H)，3.80(t，4H)，4.08(t，2H)，7.28(d，1H)，7.62(m，2H)，11.62(s，1H)；MS(ESI)716(M+H)。实施例332-[5-双(N，N-3-三氟甲基-苯磺酰基)氨基-2-丙氧基-苯基]-5-甲基-7-环戊基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]-三嗪-4-酮
150mg(0.408mmol)得自实施例44A的化合物与399mg(1.632mmol)3-(三氟甲基)苯磺酰基氯和0.239ml(1.714mmol)吡啶在8ml四氢呋喃中反应3小时。产量169mg(理论量的52.8％)。1H-NMR(200MHz，DMSO)0.95(t，3H)，1.57-2.00(m，10H)，2.47(s，3H)，3.42(m，1H)，4.07(t，2H)，7.22(s，1H)，7.27(s，2H)，7.97(t，2H)，8.07(s，2H)，8.17(d，2H)，8.27(d，2H)，11.57(s，1H)；MS(ESI)784(M+H)。实施例342-(2-丙氧基-5-丙烷磺酰基氨基-苯基)-5-甲基-7-环戊基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]-三嗪-4-酮 将150mg(0.408mmol)得自实施例44A的化合物用116mg(0.816mmol)1-丙烷磺酰氯和87mg(0.816mmol)三乙胺在15ml四氢呋喃中处理1小时。产量72.6mg(理论量的37.6％)。1H-NMR(300MHz，DMSO)0.94(quar，6H)，1.58-2.05(m，12H)，2.48(s，3H)，3.02(m，2H)，3.45(quin，1H)，3.98(t，2H)，7.13(d，1H)，7.34(dd，1H)，7.40(d，1H)，9.63(s，1H)，11.40(s，1H)；MS(ESI)474(M+H)。实施例352-[5-双(N，N-丙磺酰基)氨基-2-丙氧基-苯基]-5-甲基-7-环戊基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]-三嗪-4-酮 在实施例34中，73.3mg(理论量的31.0％)的双衍生物作为副产物分离得到。1H-NMR(300MHz，DMSO)1.00(tt，9H)，1.59-2.04(m，14H)，2.48(s，3H)，3.48(quin，1H)，3.64(t，4H)，4.07(t，2H)，7.23(d，1H)，7.62(m，2H)，11.56(s，1H)；MS(ESI)580(M+H)。实施例362-[2-乙氧基-5-(4-乙基-哌嗪-1-基-磺酰基氨基)-苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f] [1，2，4]-三嗪-4-酮 在氩气氛下，400mg(1.22mmol)得自实施例46A的氨基化合物在19.3g(244mmol)吡啶中与1.22g(4.89mmol)4-乙基-1-哌嗪磺酰基氯盐酸盐在室温下反应16小时。然后将溶液浓缩，残余物用甲苯处理并再次浓缩。然后将残余物在170ml二氯甲烷、10ml NaHCO3溶液和5ml水之间分配，分离有机层，水层用二氯甲烷洗涤2次，干燥有机相并浓缩。粗产物经140ml硅胶色谱纯化，用含比例从11％至43％丙酮的乙酸乙酯洗脱。产量394mg(理论量的64.0％)。DCRf＝0.48(丙酮)。
盐酸盐的形成将383mg(0.76mmol)的游离碱溶于2ml二氯甲烷中并与2ml在乙醚中的1M HCl一起搅拌。然后加入15ml乙醚并搅拌混合物20分钟，这期间沉淀出固体物，抽滤，用15ml乙醚洗涤并减压干燥。产量235mg(理论量的51.1％)。1H-NMR(200MHz，DMSO)0.95(t，3H)，1.24(m，6H)，1.80(六重峰，2H)，2.58(s，3H)，2.83-3.90(mm，12H)，4.08(quar.，2H)，7.18(d，1H)，7.39(d，1H)，7.42(s，1H)，10.15(s，1H)，12.02(s，1H)；MS(ESI)504(M+H)。实施例372-[2-乙氧基-5-(吗啉基磺酰氨基)-苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]-三嗪-4-酮 类似于实施例36的步骤，在氩气氛下将150mg(0.458mmol)得自实施例46A的氨基化合物与680mg(3.67mmol)吗啉-N-磺酰氯在7.4ml吡啶中于40℃反应8小时。产量128mg(理论量的58.5％)。MS(DCI/NH3)477(M+H)，HPLC(分析)92.8％RT5.13min，柱Nucleosil C18(125×4mm)，洗脱剂0.01m H3PO4/乙腈(梯度)，流速2ml/min，200-400nm。实施例382-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基-磺酰基氨基)-苯基]-7-(1-乙基丙基)-5-甲基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]-三嗪-4-酮 类似于实施例36的步骤，用150mg(0.422mmol)实施例48A的氨基化合物和421mg(1.69mmol)4-乙基-哌嗪磺酰基氯盐酸盐在6.81ml吡啶中进行制备。粗产物经100ml硅胶色谱纯化，用乙酸乙酯和丙酮作为流动相从9∶1到1∶1进行梯度洗脱。产量22.4mg(理论量的10.0％)。MS(DCI/NH3)532(M+H)，HPLC(分析)93.5％RT4.64min，柱Nucleosil C18(125×4mm)，洗脱剂0.01m H3PO4/乙腈(梯度)，流速2ml/min，200-400nm。实施例392-[2-乙氧基-5-(4-乙基-哌嗪-1-基-磺酰基氨基)-苯基]-5-甲基-7-(2-乙基庚基)-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]-三嗪-4-酮 类似于实施例36的步骤，用120mg(0.292mmol)得自实施例50A的氨基化合物和581mg(2.33mmol)4-乙基-哌嗪磺酰基氯盐酸盐在4.71ml吡啶中于室温下进行制备。粗产物经40ml硅胶色谱纯化，用乙酸乙酯和甲醇作为流动相。产量63.6mg(理论量的37.1％)。MS(ESI)588(M+H)，DCRf＝0.57(乙酸乙酯∶甲醇＝8∶2)。实施例402-[5-(4-羧基苯-磺酰基氨基)-2-乙氧基-苯基]-5-甲基-7-(2-乙基庚基)-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]-三嗪-4-酮 类似于实施例36的步骤，50mg(0.121mmol)得自实施例50A的氨基化合物与80.4mg(0.364mmol)4-氯磺酰基苯甲酸和0.10ml(1.22mmol)吡啶在6ml四氢呋喃中反应过夜。产物经40ml硅胶色谱纯化，用乙酸乙酯和甲醇作为流动相从95∶5至8∶2梯度洗脱。产量65.4mg(理论量的90.4％)。MS(DCI/NH3)596(M+H)，HPLC(分析)90.4％RT7.08min，柱Nucleosil C18(125×4mm)，洗脱剂0.01m H3PO4/乙腈(梯度)，流速2ml/min，200-400nm。实施例412-[2-乙氧基-5-(γ-吗啉代丙磺酰基氨基)-苯基]-5-甲基-7-(2-乙基庚基)-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]-三嗪-4-酮 类似于实施例36的步骤，50mg(0.121mmol)得自实施例50A的氨基化合物与111mg(0.486mmol)γ-吗啉代丙磺酰氯和0.10ml(1.22mmol)吡啶在6ml四氢呋喃中反应过夜。产物经硅胶纯化，用乙酸乙酯和甲醇作为洗脱剂得到66.3mg(理论量的90.5％)。MS(ESI)603(M+H)，HPLC(分析)95.9％RT7.05min，柱Gromsil ODSB(125×4mm)，洗脱剂0.01m H3PO4/乙腈(梯度)，流速2ml/min，200-400nm。实施例422-[2-乙氧基-5-(1-甲基咪唑-4-磺酰基氨基)-苯基]-5-甲基-7-(2-乙基庚基)-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]-三嗪-4-酮 类似于实施例36的步骤，50mg(0.121mmol)得自实施例50A的氨基化合物与87.8mg(0.486mmol)1-甲基咪唑-4-磺酰基氯和0.10ml(1.22mmol)吡啶在6ml四氢呋喃中反应过夜。产物经硅胶纯化，用乙酸乙酯和甲醇作为洗脱剂得到65.2mg(理论量的96.6％)。MS(ESI)556(M+H)，HPLC(分析)92.9％RT6.74min，柱Nucleosil C18(125×4mm)，洗脱剂0.01m H3PO4/乙腈(梯度)，流速2ml/min，200-400nm。实施例432-[2-乙氧基-5-甲基磺酰基氨基-苯基]-5-甲基-7-(2-乙基庚基)-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]-三嗪-4-酮 类似于实施例36的步骤，50mg(0.121mmol)得自实施例50A的氨基化合物与55.7mg(0.486mmol)甲磺酰氯和0.10ml(1.22mmol)吡啶在6ml四氢呋喃中反应过夜。产物经硅胶纯化，用8∶2至5∶5的甲苯和乙酸乙酯洗脱得到23.4mg(理论量的39.3％)。MS(ESI)490(M+H)，DCRf＝0.47(甲苯∶乙酸乙酯＝2∶8)。实施例442-[2-乙氧基-5-异丙基磺酰基氨基-苯基]-5-甲基-7-(2-乙基庚基)-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]-三嗪-4-酮 类似于实施例36的步骤，50mg(0.121mmol)得自实施例50A的氨基化合物与333mg(2.34mmol)异丙基磺酰基氯和0.12ml(1.46mmol)吡啶在6ml四氢呋喃中反应过夜。产物经40ml硅胶纯化，用乙酸乙酯和甲醇作为流动相得到37.0mg(理论量的49.0％)。MS(DCI/NH3)518(M+H)，DCRf＝0.65(甲苯∶乙酸乙酯＝2∶8)。实施例452-[2-乙氧基-5-(4-吗啉基磺酰氨基)-苯基]-5-甲基-7-(2-乙基庚基)-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]-三嗪-4-酮 类似于实施例36的步骤，50mg(0.121mmol)得自实施例50A的氨基化合物与360mg(1.94mmol)吗啉-N-磺酰氯和0.10ml(1.22mmol)吡啶在四氢呋喃中反应过夜。粗产物经40ml硅胶纯化，用6∶4至5∶5的甲苯和乙酸乙酯作为流动相洗脱得到9.3mg(理论量的13.7％)。MS(ESI)561(M+H)，HPLC(分析)94.8％RT7.74min，柱Nucleosil C18(125×4mm)，洗脱剂0.01m H3PO4/乙腈(梯度)，流速2ml/min，200-400nm。实施例462-[2-乙氧基-5-(4-吗啉代羰基-氨基)-苯基]-5-甲基-7-环戊基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]-三嗪-4-酮 将213mg(0.601mmol)得自实施例42A的氨基化合物和0.2ml(1.43mmol)三乙胺溶解于6ml四氢呋喃中；将溶液冷至5℃并注入溶解于4ml四氢呋喃的0.489ml(4.22mmol)4-吗啉基羰基氯。反应溶液在室温下搅拌过夜，然后，加入乙酸乙酯、NH4Cl溶液和NaHCO3溶液，分离有机相，水相用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，干燥并浓缩。产物经60ml硅胶进行色谱纯化，用乙酸乙酯/甲醇作为洗脱剂。产量275mg(理论量的98％)。1H-NMR(200MHz，DMSO)1.30(t，3H)，1.58-2.07(m，8H)，2.48(s，3H)，3.12(t，4H)，3.41(quin，1H)，3.55(t，4H)，4.08(quar.，2H)，7.08(d，1H)，7.55-7.62(m，2H)，8.56(s，1H)。实施例472-[5-(3，4-二甲氧基苯基乙酰基氨基)-2-乙氧基-苯基]-5-甲基-7-环戊基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]-三嗪-4-酮 类似于实施例46的制备，100mg(0.283mmol)得自实施例42A的化合物与182mg(0.849mmol)3，4-二甲氧基苯基乙酰氯和0.23ml(2.84mmol)吡啶在6ml四氢呋喃中反应。产量141mg(理论量的93.9％)。1H-NMR(400MHz，DMSO)1.30(t，3H)，1.57-2.05(m，8H)，2.47(s，3H)，3.45(quin，1H)，3.53(s，2H)，3.73(d，6H)，4.07(quar.，2H)，6.82-6.95(m，2H)，7.10(d，2H)，7.73(m，2H)，10.12(s，1H)，11.50(s，1H)；MS(ESI)532(M+H)。实施例482-[5-(1，4-二-叔丁基氧基羰基-(±)-哌嗪-2-羰基-氨基)-2-乙氧基-苯基]-5-甲基-7-环戊基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]-三嗪-4-酮 将110mg(0.311mmol)得自实施例42A的氨基化合物和247mg(0.747mmol)N，N′-二叔丁基氧基羰基(±)-哌嗪-2-甲酸在室温下在30ml二氯甲烷中与154mg(0.747mmol)二环己基碳化二亚胺一起搅拌2天。将反应溶液倾倒入120ml硅胶中并用二氯甲烷洗涤，然后用8∶2至1∶1的环己烷和乙酸乙酯梯度洗脱产物。产量203mg(理论量的98.0％)。1H-NMR(200MHz，DMSO)1.12-1.44(m，21H)，1.57-2.07(m，8H)，2.45(s，3H)，2.76-3.04(m，1H)，3.38-3.94(m，5H)，4.08(quar，2H)，4.28-4.58(m，2H)，7.13(d，1H)，7.70(m，2H)，10.16(s，1H)，11.52(s，1H)；MS(DCI/NH3)666(M+H)。实施例492-[2-乙氧基-5-((±)-哌嗪-2-羰基-氨基)-苯基]-5-甲基-7-环戊基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]-三嗪-4-酮 将132mg(0.198mmol)得自实施例48的化合物用5ml三氟乙酸处理90分钟；然后浓缩溶液，将二氯甲烷和10％浓度的NaHCO3溶液加到残余物中，干燥有机相并减压浓缩。产量59.4mg(理论量的64.4％)。1H-NMR(200MHz，CDCl3)1.51(t，3H)，1.61-2.21(m，10H)，2.64(s，3H)，2.80-3.07(m，5H)，3.22(dd，1H)，3.48(dd，1H)，3.66(quin，1H)，4.20(quar，2H)，7.00(d，1H)，7.94(dd，1H)，8.07(d，1H)，9.12(s，1H)。实施例502-[2-乙氧基-5-(4-甲基-哌嗪-乙酰基氨基)-苯基]-5-甲基-7-环戊基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]-三嗪-4-酮 类似于实施例48的制备，在84.1mg(0.407mmol)二环己基碳化二亚胺存在下，60mg(0.17mmol)得自实施例42A的氨基化合物与64.5mg(0.407mmol)4-甲基-1-哌嗪乙酸在20ml二氯甲烷中反应4天。产量75.6mg(理论量的90.2％)。MS(ESI)494(M+H)，HPLC(分析)66.0％RT2.13min，柱Nucleosil C18(125×4mm)，洗脱剂75％H2O(含有1％三氟乙酸)和25％乙腈，流速2ml/min，200-400nm。实施例512-[5-(4-吗啉代-羰基氨基)-2-丙氧基-苯基]-5-甲基-7-环戊基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]-三嗪-4-酮 在氩气氛下，向150mg(0.408mmol)得自实施例44A的氨基化合物的6ml四氢呋喃中加入0.32g(4.082mmol)吡啶和分批加入0.449g(3.0mmol)4-吗啉代-N-甲酰氯，在室温下搅拌混合物过夜。将反应溶液用乙酸乙酯和水稀释，水相用乙酸乙酯萃取一次，合并的有机相经干燥和减压浓缩。残余物经50ml硅胶色谱纯化，用甲苯和乙酸乙酯进行梯度洗脱。产量139mg(理论量的70.7％)。1H-NMR(300MHz，DMSO)0.93(t，3H)，1.57-2.08(m，10H)，2.48(s，3H)，3.42(t，4H)，3.50(quin，1H)，3.61(t，4H)，3.97(t，2H)，7.08(d，1H)，7.60(m，2H)，8.58(s，1H)，11.47(s，1H)；MS(ESI)481(M+H)。实施例522-[2-乙氧基-5-(1，4-二-叔丁基氧基羰基-(±)-哌嗪-2-羰基氨基)-苯基]-5-甲基-7-(2-乙基庚基)-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]-三嗪-4-酮 类似于实施例48的步骤，在224mg(1.085mmol)二环己基碳化二亚胺存在下，186mg(0.452mmol)得自实施例50A的氨基化合物与358mg(1.085mmol)N，N′-二叔丁基氧基羰基-(±)-哌嗪-2-甲酸在20ml二氯甲烷中反应2天。粗产物经150ml硅胶色谱纯化，用8∶2至1∶1的环己烷和乙酸乙酯梯度洗脱。产量295mg(理论量的90.2％)。MS(DCI/NH3)724(M+H)，HPLC(分析)98.0％RT6.68min，柱Nucleosil C18(125×4mm)，洗脱剂0.01m H3PO4/乙腈(梯度)，流速2ml/min，200-400nm。实施例532-[2-乙氧基-5-(1，4-二-叔丁基氧基羰基-(±)-哌嗪-2-羰基氨基)-苯基]-5-甲基-7-(2-乙基庚基)-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]-三嗪-4-酮
类似于实施例49的步骤，358mg(0.495mmol)得自实施例52的化合物用15ml三氟乙酸处理。产量260mg(理论量的100％)。1H-NMR(200MHz，CDCl3)0.82(quar，6H)，1.06-1.35(m，9H)，1.53(t，3H)，1.62-1.98(m，7H)，2.64(s，3H)，2.80-3.41(mm，6H)，3.48(quin，1H)，4.21(quar.，2H)，7.00(d，1H)，7.95(dd，1H)，8.01(dd，1H)，9.00(s，1H)；MS(DCI/NH3)524(M+H)，HPLC(分析)97.6％RT4.57min，柱Gromsil ODSB(250×4.6mm)，洗脱剂水/乙腈(梯度)，流速2ml/min，200-400nm。实施例541-{3-(7-环戊基-5-甲基-4-氧代-3，4-二氢-咪唑并[5，1-f][1，2，4]-三嗪-2-基)-4-丙氧基-苯基}-3-(4-三氟甲基-硫基-苯基)-脲 在氩气氛下向150mg(0.408mmol)得自实施例44A的氨基化合物在8ml四氢呋喃中的溶液中加入179mg(0.816mmol)溶解在4ml四氢呋喃中的4-(三氟甲基硫基)苯基异氰酸酯并在室温下搅拌1小时。向该反应溶液中加入乙酸乙酯、水和6ml NH4Cl溶液，分离有机相，水层再用乙酸乙酯萃取，干燥合并的有机相并减压浓缩，在40ml硅胶上进行色谱纯化，用9∶1-6∶4的甲苯和乙酸乙酯梯度洗脱。产量77.7mg(理论量的32.4％)1H-NMR(200MHz，DMSO)0.95(t，3H)，1.52-2.10(m，10H)，2.47(s，3H)，3.50(quin，1H)，3.98(t，2H)，7.12(d，1H)，7.60(s，6H)，8.82(s，1H)，9.08(s，1H)，11.47(s，1H)；MS(DCI/NH3)587(M+H)。此外得到第二份含有少量原料的产物(185mg＝理论量的77.3％)。实施例551-{3-(7-(1-乙基丙基)-5-甲基-4-氧代-3，4-二氢-咪唑并[5，1-f][1，2，4]-三嗪-2-基)-4-乙氧基-苯基}-3-(4-三氟甲基硫基-苯基)-脲 类似于实施例54的步骤，230mg(0.647mmol)得自实施例48A的氨基化合物与284mg(1.29mmol)4-(三氟甲基硫基)苯基异氰酸酯在20ml四氢呋喃中反应4小时。粗产物经硅胶色谱纯化，用甲苯和乙酸乙酯作为流动相。产量138mg(理论量的37.2％)。1H-NMR(200MHz，DMSO)0.77(t，6H)，1.30(t，3H)，1.63-1.81(m，4H)，2.50(s，3H)，3.11(quin，1H)，4.09(quar，2H)，7.12(d，1H)，7.56(d，1H)，7.62(s，4H)，7.68(d，1H)，8.34(s，1H)，13.52(s，1H)；MS(ESI)575(M+H)。实施例561-{3-(7-(1-乙基丙基)-5-甲基-4-氧代-3，4-二氢-咪唑并[5，1-f][1，2，4]-三嗪-2-基)-4-乙氧基-苯基}-3-(4-氟苯基-磺酰基)-脲 类似于实施例54的步骤，用230mg(0.647mmol)得自实施例48A的氨基化合物和260mg(1.294mmol)4-氟苯磺酰基异氰酸酯在15ml四氢呋喃中进行制备。将混合物在室温下搅拌4小时，然后粗产物经硅胶色谱分离，用甲苯和乙酸乙酯洗脱。产量54.6mg(理论量的15.2％)。MS(ESI)557(M+H)，HPLC(分析)70.0％RT6.68min，柱Nucleosil C18(125×4mm)，洗脱剂0.01m H3PO4/乙腈(梯度)，流速2ml/min，200-400nm。实施例571-{3-(7-环戊基-5-甲基-4-氧代-3，4-二氢-咪唑并[5，1-f][1，2，4]-三嗪-2-基)4-丙氧基-苯基}-3-(4-氟-苯基-磺酰基)-脲 类似于实施例54的步骤，用150mg(0.408mmol)得自实施例44A的氨基化合物和411mg(2.04mmol)4-氟苯磺酰基异氰酸酯在12ml四氢呋喃中反应过夜进行制备。产量163mg(理论量的70.1％)。1H-NMR(400MHz，DMSO)0.90(t，3H)，1.54-2.08(m，10H)，2.45(s，3H)，3.45(quin，1H)，3.88(t，2H)，6.92(d，1H)，7.17(t，2H)，7.53(d，1H)，7.63(s，1H)，7.82(m，2H)，8.47(s，1H)，11.37(s，1H)；MS(ESI)569(M+H)。实施例581-{3-[7-(2-乙基庚基)-5-甲基-4-氧代-3，4-二氢-咪唑并[5，1-f][1，2，4]-三嗪-2-基]-4-乙氧基-苯基}-3-(4-氟苯基-磺酰基)-脲 类似于实施例54的步骤，50mg(0.121mmol)得自实施例50A的氨基化合物与548mg(2.72mmol)4-氟苯磺酰基异氰酸酯在四氢呋喃中反应2天。粗产物经硅胶纯化，用4∶6-3∶7的甲苯和乙酸乙酯作为流动相梯度洗脱得到36.2mg(理论量的48.6％)。MS(ESI)613(M+H)，HPLC(分析)81.0％RT4.92min，柱Nucleosil C18(125×4mm)，洗脱剂0.01m H3PO4/乙腈(梯度)，流速2ml/min，200-400nm。实施例59 向50mg(0.14mmol)实施例42A的胺的1，2-二氯乙烷和21.6μl(0.16mmol)Et3N的溶液中慢慢滴加12.4μl(0.16mmol)氯乙酰基氯。2h后，加入1ml饱和的NaHCO3溶液并将混合物通过1gExtrelut(CH2Cl2)过滤。将粗产物溶于1，2-二氯乙烷中，加入87.1μl(0.34mmol)吗啉，在100℃加热混合物10h。将混合物在室温下搅拌过夜，然后加入0.5ml饱和的NaHCO3溶液，将混合物通过500mg Extrelut/500mg SiO2过滤(乙酸乙酯)。浓缩的粗产物经制备薄层色谱纯化(CH2Cl2∶MeOH＝15∶1)得到18.9mg(34.5％)目的产物(根据HPLC纯度为81％)。MS(ESI)m/z(％)481[M+H](100)。1H-NMR(200MHz，D6-DMSO)δ＝1.29(t，3H，CH3)，1.55-2.05(m，8H，CH2)，3.12(s，2H，CH2)，3.45(m，1H，CH)，3.63(t，4H，CH2)，4.07(g，2H，CH2)，7.11(d，1H)，7.76(m，2H)，9.78(bs，1H，NH)，11.53(bs，1H，NH)。实施例60 向冷却至0℃的50mg(0.014mmol)实施例42A的胺的1，2-二氯乙烷的溶液中慢慢滴加12.3μl(0.014mmol)氯磺酰基异氰酸酯。将混合物温热至室温后再搅拌1h，加入12.3mg(0.014mmol)吗啉和1当量吗啉代甲基-聚苯乙烯(3.47mmol/g)。将混合物搅拌过夜，然后经1g硅胶过滤(乙酸乙酯)，粗产物通过制备薄层色谱纯化(CH2Cl2∶MeOH＝20∶1)得到2.3mg(3.0％)磺酰基脲衍生物(根据HPLC纯度为91％)。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ＝1.55(t，3H，CH3)，1.64-2.15(m，8H)，2.63(s，3H，CH3)，3.51(t，4H，CH2)，3.64(m，1H)，3.78(t，4H，CH2)，4.23(g，2H，CH2)，6.38(bs，1H，NH)，7.02(d，1H)，7.73(dd，1H)，7.86(d，1H)，9.95(bs，1H，NH)。实施例61 向冷却至0℃的30mg(0.08mmol)实施例48A的胺的1，2-二氯乙烷的溶液中滴加7.4μl(0.08mmol)氯磺酰基异氰酸酯。将混合物温热至室温后再搅拌1h，加入7.3mg(0.08mmol)吗啉和30mg吗啉代甲基聚苯乙烯(3.47mmol/g)的1，2-二氯乙烷的悬浮液。3h后，过滤反应混合物，粗产物经色谱纯化(梯度CH2Cl2→CH2Cl2∶MeOH＝100→40∶1)得到4.8mg(10.9％)磺酰基脲(根据HPLC纯度为91％)。1H-NMR(200MHz，D6-DMSO)δ＝0.75(t，6H，CH3)，1.29(t，3H，CH3)，1.72(m，4H，CH2)，2.53(s，CH3，shoulder o/D6-DMSO)，3.12(m，1H，CH)，3.42(bt，4H，CH2)，3.59(bt，4H，CH2)，4.06(g，2H，CH2)，7.07(d，1H)，7.57(m，2H)，8.55(bs，1H，NH)，11.45(bs，1H，NH)。实施例62 类似于实施例61，将30mg(0.08mmol)实施例48A的胺转化为9.5mg(20.1％)磺酰基脲(根据HPLC纯度为86％)。MS(ESI)m/z(％)＝561[M+H](30)。1H-NMR(300MHz，D3COD)δ＝0.80(t，6H，CH3)，1.42(t，3H，CH3)，1.83(m，4H，CH2，CH)，2.34(s，3H，CH3)，2.52(t，4H，CH2)，2.54(s，3H，CH3)，3.57(t，4H，CH2)，4.17(g，2H，CH2)，7.09(d，1H)，7.49(dd，1H)，7.69(d，1H)。实施例63
向冷却至-78℃的3.2mg(0.02mmol)氯磺酰基异氰酸酯的1ml乙醚的溶液中慢慢滴加15mg(0.04mmol)实施例50A的胺的1ml二噁烷的溶液。将形成的悬浮液短暂温热至0℃，然后在-78℃搅拌1h，在0℃下加入12.6mg(0.14mmol)吗啉。2h后，加入2ml 1M H2SO4并经3g Extrelut(洗脱剂CH2Cl2)过滤。浓缩的粗产物通过制备薄层色谱纯化(CH2Cl2∶MeOH＝20∶1)得到6.6mg(30.2％)目的产物。MS(ESI)m/z(％)＝603[M+H](100)。1H-NMR(300MHz，D3COD)δ＝0.86(m，6H，2x CH3)，1.24(m，8H，4x CH2)，1.47(t，3H，CH3)，1.71-2.02(m，4H，2x CH2)，2.63(s，3H，CH3)，3.63-3.85(m，7H，3x CH2，CH)，4.23(g，2H，CH2O)，7.18(d，1H)，7.76(dd，1H)，8.06(d，1H)。实施例64 类似于实施例63，14.9mg(0.04mmol)实施例50A的胺与3.2mg(0.02mmol)氯磺酰基异氰酸酯和14.5mg(0.14mmol)N-甲基哌嗪反应。经制备薄层色谱纯化得到2.4mg(10.8％)目的产物。MS(ESI)m/z(％)＝616[M+H](100)。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ＝0.83(m，6H，2x CH3)，1.09-1.34(m，11H，4x CH2，CH3)，1.85(m，4H，2x CH2)，2.31(s，3H，CH3)，2.49(bt，4H，2x CH2)，2.65(s，3H，CH3)，3.40(bt，4H，2x CH2)，4.01(s，2H，CH2)，4.26(g，2H，CH2)，7.05(d，1H)，7.83(dd，1H)，8.13(d，1H)，8.29(bs，1H)。实施例65 将50mg(0.14mmol)实施例42A的胺、18.0mg(0.17mmol)新鲜蒸馏的苯甲醛和23.5mg(0.17mmol)亚磷酸二乙酯的溶液在80℃加热20h。在高真空下除去挥发性组分，残余物经色谱纯化(梯度CH2Cl2→CH2Cl2∶MeOH＝10∶1)。合并两个含产物的级分并经制备薄层色谱纯化(CH2Cl2∶MeOH＝20∶1)得到20.1mg(24.5％)目的产物。MS(ESI)m/z(％)＝580[M+H](100)。1H-NMR(200MHz，D6-DMSO)δ＝1.05(t，3H，CH3)，1.22(m，9H，3x CH2)，1.55-2.05(m，8H，4x CH2)，3.65-4.15(m，7H，3x CH2，CH)，5.02(dd，1H，CHN)，6.32(dd，1H，NH)，6.90(m，2H)，7.05(d，1H)，7.29(m，3H)，7.52(m，2H)，11.32(bs，1H，NH)。实施例66 向80mg(0.23mmol)实施例48A的胺的1，4-二噁烷溶液中滴加19μl(0.16mmol)双光气，并搅拌混合物20h。减压浓缩后，残余物用苯处理2次并再次浓缩。将所得的30mg(0.07mmol)氨基甲酰氯粗产物溶解于1ml1，2-二氯乙烷中，加入8.6mg(0.09mmol)N-甲基哌嗪并在室温下搅拌20h。用0.5ml H2O终止反应并经Extrelut/硅胶(CH2Cl2∶MeOH＝95∶5)过滤，得到30mg(87％)脲衍生物(根据HPLC纯度为90％)。MS(DCI，NH3)m/z(％)482[M+H](10)。1H-NMR(200MHz，D6-DMSO)δ＝0.75(t，6H，CH3)，1.28(t，3H，CH3)，1.72(m，4H，CH2)，2.22(bt，4H，CH2)，3.12(m，1H，CH)，3.43(bt，4H，CH2)，3.91(s，3H，CH3)，4.05(g，2H，CH2)，7.05(d，1H)，7.58(m，2H)，8.53(bs，1H，NH)，11.48(bs，1H，NH)。实施例67 类似于实施例66，30mg(0.08mmol)氨基甲酰氯与7.51(0.09mmol)吗啉反应。加入0.5ml 2N HCl进行后处理，混合物经500mgExtrelut和500mg SiO2过滤(CH2Cl2)得到26.2mg(77.9％)脲(根据HPLC纯度为95.2％)。MS(DCI，NH3)m/z(％)469[M+H](10％)；382[M-87](100)。1H-NMR(200MHz，D6-DMSO)δ＝0.75(t，6H，CH3)，1.28(t，3H，CH3)，1.72(m，4H，CH2)，3.10(m，1H，CH)，3.42(t，4H，CH2)，3.59(t，4H，CH2)，4.06(g，2H，CH2)，7.05(d，1H)7.58(m，2H)，8.57(bs，1H，NH)，11.49(bs，1H，NH)。实施例68
类似于实施例66，用30mg(0.08mmol)氨基甲酰氯反应得到33mg(95％)脲(根据HPLC纯度为87％)。MS(DCI，NH3)m/z(％)485[M+H](10)；382[M-87](100)。1H-NMR(200MHz，D6-DMSO)δ＝0.74(t，6H，CH3)，0.83(t，3H，CH3)，1.28(t，3H，CH3)，1.50(m，2H，CH2)，1.72(m，4H，CH2)，3.05-3.61(m，6H，CH2)，4.07(g，2H，CH2)，7.07(d，1H)，7.51(m，2H)，8.42(bs，1H，NH)，11.49(bs，1H，NH)。
类似于实施例66从实施例48A的胺、双光气和相应的胺平行合成制备下表1化合物。用0.5ml 1M硫酸溶液淬灭中性终产物，碱性终产物用0.5ml饱和的碳酸氢钠溶液淬灭。
实施例76 将300mg(0.83mmol)实施例51A的氯甲基化合物和217mg(2.5mmol)吗啉的10ml 1，2-二氯乙烷溶液在80℃加热15h。抽滤所得沉淀，浓缩的粗产物用乙醚研制并过滤得到产物和原料的混合物，经色谱纯化(梯度CH2Cl2/MeOH＝50∶1→20∶1)得到163mg(47.8％)目的产物。MS(ESI)m/z＝412[M+H](100)。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ＝1.05(t，3H，CH3)；1.57(t，3H，CH3)；1.89(m，2H，CH2)；2.48(bt，4H，2x CH2)；2.65(s，3H，CH3)；3.02(t，2H，CH2)；3.52(s，2H，CH2)；3.72(t，4H，2x CH2)；4.25(g，2H，CH2)；7.02(d，1H)；7.49(dd，1H)；8.08(d，1H)；9.90(bs，1H，NH)。实施例77 将300mg(0.8mmol)实施例51A的氯甲基化合物和222mg(2.5mmol)N-乙基-2-氨基乙醇的10ml 1，2-二氯甲烷的溶液在回流下加热6h，冷却，过滤后减压浓缩。经色谱纯化(梯度CH2Cl2→CH2Cl2/MeOH＝10∶1)得到190mg(55％)稍不纯的产物和68mg(20％)纯的产物。MS(ESI)m/z＝414[M+H](100)。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ＝1.05(t，3H，CH3)；1.09(t，3H，CH3)，1.57(t，3H，CH3)；1.88(m，2H，CH2)；2.63(m，4H，2x CH2)；2.65(s，3H，CH3)；3.01(t，2H，CH2)；3.59(t，2H，CH2)；3.65(s，2H，CH2)；4.25(m，2H，CH2)；7.02(d，1H)；7.43(dd，1H)；8.08(d，1H)；9.95(bs，1H，NH)。实施例78 向20mg(0.06mmol)实施例51A的氯甲基化合物的0.5ml 1，2-二氯乙烷溶液中加入6.7mg(0.07mmol)N-甲基哌嗪和8.4mg(0.08mmol)Et3N，并在室温下搅拌混合物15h。加入0.5ml饱和的NaHCO3溶液并经500mg Extrelut/500mg SiO2过滤(洗脱剂乙酸乙酯)。将混合物浓缩并进行薄层色谱纯化(CH2Cl2∶MeOH＝10∶1)得到7.7mg(32.7％)目的产物。MS(ESI)m/z(％)＝425[M+H](50)。1H-NMR(200MHz，CD3OD)δ＝1.02(t，3H，CH3)，1.45(t，3H，CH3)，1.84(m，2H，CH2)，2.33(s，3H，CH3)，2.43-2.65(m，8H，4x CH2)，2.58(s，3H，CH3)，2.97(t，2H，CH2)，3.56(s，2H，CH2)，4.20(g，2H，CH2)，7.16(d，1H)，7.51(dd，1H)，7.72(d，1H)。实施例79 类似于实施例78，20mg(0.06mmol)实施例51A的氯甲基化合物与6.9mg(0.07mmol)正丙基-2-氨基乙醇和8.4mg(0.08mmol)Et3N反应，经制备薄层色谱(CH2Cl2∶MeOH＝10∶1)得到3.6mg(15.2％)目的产物。1H-NMR(200MHz，CD3OD)δ＝0.89(t，3H，CH3)，0.99(t，3H，CH3)，1.44(t，3H，CH3)，1.55(m，2H，CH2)，1.82(g，2H，CH2)，2.48(t，2H，CH2)，2.58(s，3H，CH3)，2.64(t，2H，CH2)，2.96(t，2H，CH2)，3.62(t，2H，CH2)，3.67(s，2H，CH2)，4.18(g，2H，CH2)，4.60(bs，1H，OH)，7.12(d，1H)，7.50(dd，1H)，7.73(d，1H)。实施例80 类似于实施例76，300mg(0.83mmol)实施例51A的氯甲基化合物与424mg(2.5mmol)4-(1-二噁嗪基)哌啶在80℃反应。15h后加入H2O。重复色谱处理得到14.5mg(3.5％)目的产物。MS(ESI)m/z(％)＝495[M+H](100)。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ＝1.05(t，3H，CH3)，1.56(t，3H，CH3)，1.70-2.10(m，8H，4x CH2)，1.90(m，2H，CH2)，2.64(s，3H，CH3)，3.02(t，2H，CH2)，3.51(s，2H，CH2)，4.03(t，2H，CH2)，4.25(g，2H，CH2)，4.30(m，2H，CH2)，7.01(d，1H)，7.47(dd，1H)，8.05(d，1H)，10.91(bs，1H，NH)。
类似于实施例78，由实施例51A的氯甲基化合物和相应的胺平行合成制备下表的化合物。如果在RT下、24h后仍有DC可检测到的原料，则在60℃下再继续搅拌24h。 类似于实施例78，由实施例53A的氯甲基化合物和相应的胺平行合成制备下表的化合物。如果在RT下、24h后仍有DC可检测到的原料，则在60℃下再继续搅拌24h。
实施例95 类似于实施例76，50mg(0.12mmol)实施例55A的氯甲基化合物与31.5mg(0.36mmol)吗啉在80℃反应15h。经薄层色谱纯化(CH2Cl2/MeOH＝10∶1)得到25.5mg(46％)目的产物。MS(ESI)m/z(％)＝466[M+H](100)。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ＝1.56(t，3H，CH3)；1.57-2.12(m，12H，6x CH2)；2.48(bt，4H，2x CH2)；2.62(s，3H，CH3)；3.43(m，1H，CH)；3.52(s，2H，CH2)；3.72(bt，4H，2x CH2)；4.25(g，2H，CH2)；7.01(d，1H)；7.47(dd，1H)；8.11(d，1H)；9.89(bs，1H，NH)。实施例96 类似于实施例76，50mg(0.12mmol)实施例55A的氯甲基化合物与41.3mg(0.36mmol)N-乙基哌嗪在80℃反应15h。经薄层色谱纯化(CH2Cl2∶MeOH＝5∶1)得到18.9mg(32％)目的产物(根据HPLC纯度为92％)。MS(ESI)m/z(％)＝493[M+H](56)。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ＝1.09(t，3H，CH3)；1.56(t，3H，CH3)；1.57-2.12(m，12H，6x CH2)；2.44(g，2H，CH2)；2.52(bm，8H，4x CH2)；2.66(s，3H，CH3)；3.42(m，1H，CH)；3.54(s，2H，CH2)；4.25(g，2H，CH2)；6.99(d，1H)；7.43(dd，1H)；8.10(d，1H)；9.89(bs，1H，NH)。实施例97 类似于实施例76，50mg(0.12mmol)实施例55A的氯甲基化合物与32mg(0.36mmol)N-乙基-2-氨基乙醇在80℃反应15h。通过制备薄层色谱纯化(CH2Cl2∶MeOH＝20∶1)得到17.3mg(31％)目的产物(根据HPLC纯度为87％)。MS(ESI)m/z(％)＝468[M+H](80)。1H-NMR(200MHz，D6-DMSO)δ＝0.99(t，3H，CH3)；1.28(t，3H，CH3)；1.42-2.05(m，12H)；3.46(g，2H，CH2)；3.55(s，2H，CH2)；4.07(g，2H，CH2)；4.35(m，1H，CH)；7.09(d，1H)；7.43(dd，1H)；7.49(d，1H)。实施例98 类似于实施例76，50mg(0.12mmol)实施例55A的氯甲基化合物与61mg(0.36mmol)4-(1-二噁嗪基)哌啶反应得到17mg(26％)目的产物。MS(ESI)m/z(％)＝549[M+H](50)1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ＝1.5-2.1(m，25H)；2.63(s，3H，CH3)；2.93(bd，1H)；3.45(m，1H，CH)；3.52(s，2H，CH2)；4.02(m，2H，CH2)；4.2-4.4(m，4H，2x CH2)；6.95(d，1H)；7.45(dd，1H)；8.08(d，1H)；9.85(bs，1H，NH)。实施例99 类似于实施例76，60mg(0.14mmol)实施例56A的氯甲基化合物与36.6mg(0.42mmol)吗啉在80℃加热15h。经制备薄层色谱纯化(CH2Cl2∶MeOH＝10∶1)得到38.7mg(57.7％)目的产物。MS(ESI)m/z(％)＝480[M+H](100)。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ＝1.33(t，3H，CH3)，1.58(t，3H，CH3)，1.60-2.10(m，12H，6x CH2)，2.49(m，4H，2x CH2)，3.02(g，2H，CH2)，3.45(m，1H，CH)，3.54(s，2H，CH2)，3.73(bt，4H，2x CH2)，4.25(g，2H，CH2)，7.02(d，1H)，7.46(dd，1H)，8.11(d，1H)，9.90(bs，1H，NH)。实施例100
向50mg(0.13mmol)实施例54A的氯甲基化合物的1ml亚磷酸三乙基酯的悬浮液中加入20.8μl(0.15mmol)Et3N，先将混合物在100℃加热30Min.，然后在室温下搅拌48h。加入0.5ml饱和的NaHCO3溶液并通过一两相柱体(500mg Extrelut/500mg SiO2，洗脱剂乙酸乙酯)过滤。减压浓缩后经薄层色谱(CH2Cl2∶MeOH＝20∶1)纯化得到14.4mg(23％)目的产物。MS(ESI)m/z(％)＝503[M+H](100)。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ＝1.30(t，6H，2x CH3)，1.58(t，3H，CH3)，1.61-2.17(m，8H，4x CH2)，3.02(g，2H，CH2)，3.19(d，2H，CH2P)，3.62(m，1H，CH)，4.07(g，4H，2x CH2)，4.24(g，2H，CH2)，7.02(g，1H)，7.45(dt，1H)，8.02(t，1H)，9.89(bs，1H，NH)。实施例101 类似于实施例100，50mg(0.14mmol)实施例51A的氯甲基化合物与1ml亚磷酸三乙基酯和23.1μl(0.17mmol)Et3N反应。经制备薄层色谱(CH2Cl2∶MeOH＝20.1)纯化得到20mg目的产物，其含有未取代的三嗪酮NUN4792(根据HPLC为2∶1)。MS(ESI)m/z(％)＝463[M+H](100)。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ＝1.03(t，3H，CH3)，1.29(t，6H，2x CH2)，1.58(t，3H，CH3)，1.89(m，2H，CH2)，2.65(s，3H，CH3)，3.02(g，2H，CH2)，3.19(d，2H，CH2P)，4.08(m，4H，2x CH2)，4.25(g，2H，CH2)，7.03(d，1H)，7.48(dt，1H)，8.05(t，1H)，9.95(bs，1H，NH)。实施例102 向1g(2.7mmol)实施例51A的氯甲基化合物的30ml DMF的悬浮液中加入0.2g(3.0mmol)NaN3，并搅拌混合物17h。加入1MNaOH并用乙酸乙酯萃取2次。有机相经MgSO4干燥后在高真空下浓缩(样品在微温的水浴中温热)得到0.82g(80.5％)目的产物。MS(DCI，NH3)m/z(％)＝368[M+H](100)。1H-NMR(200MHz，D6-DMSO)δ＝0.93(t，3H，CH3)，1.32(t，3H，CH3)，1.73(m，2H，CH2)，2.83(t，2H，CH2)，4.12(g，2H，CH2)，4.45(s，2H，CH2)，7.20(d，1H)，7.54(m，1H)，11.57(bs，1H，NH)。实施例103 向250mg(0.66mmol)实施例52A的氯甲基化合物的6mlDMF悬浮液中加入48mg(0.73mmol)NaN3，在室温下搅拌混合物17h，加入1N NaOH，然后用乙酸乙酯萃取2次，减压浓缩萃取液并经色谱纯化(梯度环己烷∶乙酸乙酯＝5∶1→1∶2)得到68mg(28％)叠氮化物(根据HPLC纯度为88％)。MS(ESI)m/z(％)＝382[M+H](100)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.03(t，3H，CH3)；1.33(t，3H，CH3)；1.58(t，3H，CH3)；1.89(m，2H，CH2)；3.01-3.07(m，4H，2x CH2)；4.26(g，2H，CH2)；4.49(s，2H，CH2)；7.07(d，1H)；7.46(dd，1H)；8.09(d，1H)；9.86(bs，1H，NH)。实施例104 向200mg(0.5mmol)实施例54A的氯甲基化合物的6ml DMF悬浮液中加入36mg(0.55mmol)NaN3，在室温下17h后加入1MNaOH，水相用乙酸乙酯萃取2次，有机相经MgSO4干燥并减压浓缩。经色谱纯化(环己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)得到105mg(52％)叠氮化物(根据HPLC纯度为75％)。MS(ESI)m/z(％)＝408[M+H](100)。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ＝1.32(t，3H，CH3)；1.57(t，3H，CH3)；1.68-2.25(m，8H，CH2)；3.02(g，2H，CH2)；3.63(m，1H，CH)；4.27(g，2H，CH2)；4.39(s，2H，CH2)；7.06(d，1H)；7.45(dd，1H)；8.11(d，1H)；9.84(bs，1H，NH)。实施例105 类似于实施例102，用150mg实施例55a的氯甲基化合物反应。经色谱纯化(梯度CH2Cl2→CH2Cl2∶MeOH＝1→10∶1)得到35.4mg(23％)叠氮化物(根据HPLC纯度为67％)。MS(ESI)m/z(％)＝422[M+H](100)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.56(t，3H，CH3)；1.59-2.09(m，12H，6x CH2)；2.64(s，3H，CH3)；3.45(m，1H，CH)；4.24(g，2H，CH2)；4.38(s，2H，CH2)；7.08(d，1H)；7.45(dd，1H)；8.09(d，1H)；9.82(bs，1H，NH)。实施例106 向40mg(0.11mmol)实施例102的叠氮化物的1ml DME悬浮液中滴加DMF直到形成均匀的溶液，然后滴加13.3mg(0.16mmol)丙炔酸甲酯。将混合物在回流下加热20h，在高真空下浓缩溶剂并向残余物中加入1ml H2O。经1g Extrelut(洗脱剂乙酸乙酯)过滤后，浓缩的粗产物通过制备薄层色谱纯化(CH2Cl2∶MeOH＝20∶1)得到24.3mg(49.4％)作为区域异构体混合物的目的产物(12.5∶1根据NMR)MS(ESI)m/z(％)＝452[M+H](100)。主要区域异构体1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ＝1.03(t，3H，CH3)，1.57(t，3H，CH3)，1.98(m，2H，CH2)，2.64(s，3H，CH3)，2.99(t，2H，CH2)，3.95(s，3H，OCH3)，4.27(g，2H，CH2)，5.62(s，2H，CH2)，7.08(d，1H)，7.43(dd，1H)，8.05(s，1H)，8.11(d，1H)，9.79(bs，1H，NH)。
类似于实施例106，由实施例102的叠氮化物平行合成制备下表的化合物。所述炔各以3倍过量加料。 实施例122 类似于实施例106，将67mg(0.18mmol)实施例103的叠氮化物与21.4mg(0.25mmol)丙炔酸甲酯在回流下加热20h。粗产物用乙醚研制得到29.6mg(36.2％)富含主要区域异构体的产物(9.3∶1根据NMR)。根据LC-MS除此以外母液还包含较多的区域异构体产物混合物(1∶1.82)。MS(ESI)m/z(％)＝466[M+H](100)。主要区域异构体1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ＝1.04(t，3H，CH3)，1.35(t，3H，CH3)，1.59(t，3H，CH3)，1.88(m，2H，CH2)，3.03(m，4H，2x CH2)，3.96(s，3H，OCH3)，4.27(g，2H，CH2)，5.62(s，2H，CH2)，7.08(d，1H)，7.43(dd，1H)，8.12(d，1H)，9.82(bs，1H，NH)。实施例123 类似于实施例106，将100mg(0.25mmol)实施例104的叠氮化物与29.9mg(0.36mmol)丙炔酸甲酯在回流下加热20h。过滤沉淀的固体，用乙醚洗涤得到47.8mg(39.6％)以主要区域异构体形式存在的产物。根据LC-MS，除此以外母液还包含较多的区域异构体产物混合物(1∶2.3)。MS(ESI)m/z(％)＝492[M+H](100)。主要区域异构体1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ＝1.32(t，3H，CH3)，1.58(t，3H，CH3)，1.66-2.18(m，8H，4x CH2)，3.03(g，2H，CH2)，3.62(m，1H，CH)，3.95(s，3H，OCH3)，4.27(g，2H，CH2)，5.63(s，2H，CH2)，7.08(d，1H)7.43(dd，1H)，8.05(s，1H)，8.10(d，1H)，9.88(bs，1H，NH)。实施例124
类似于实施例106，70mg(0.17mmol)实施例106的叠氮化物与20.3mg(0.24mmol)丙炔酸甲酯反应。粗产物用乙醚重结晶得到24.5mg(29.2％)主要区域异构体，根据LC-MS母液包含两种区域异构体的混合物(15∶22)。MS(ESI)m/z(％)＝506[M+H](100)。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ＝1.22(t，3H，CH3)，1.45-2.05(m，12H，6x CH2)，2.65(s，3H，CH3)，3.48(m，1H，CH)，3.95(s，3H，OCH3)，4.27(g，2H，CH2)，5.63(s，2H，CH2)，7.08(d，1H)，7.43(dd，1H)，8.05(s，1H)，8.10(d，1H)，9.87(bs，1H，NH)。实施例125 向20mg(0.046mmol)实施例57A的苯甲酰甲基溴的0.5ml 1，2-二氯乙烷悬浮液中加入18.5mg(0.18mmol)N-甲基哌嗪并将混合物在80℃加热4h。冷却后加入0.5ml饱和的NaHCO3溶液，混合物经500mg Extrelut/500mg硅胶(洗脱剂乙酸乙酯)过滤处理。浓缩的粗产物经色谱(梯度CH2Cl2→CH2Cl2∶MeOH10∶1→5.1)纯化得到18.4mg(88％)产物。MS(ESI)m/z(％)＝453[M+H](60)。1H-NMR(200MHz，CDCL3)δ＝1.05(t，3H，CH3)，1.58(t，3H，CH3)，1.88(m，2H，CH2)，2.65(s，3H，CH3)，2.75(s，3H，CH3)，3.17(g，2H，CH2)，3.17-3.25(m，8H，4x CH2)，3.98(s，2H，CH2)，4.35(g，2H，CH2)，7.13(d，1H)，8.08(dd，1H)，8.70(d，1H)，9.57(bs，1H，NH)。实施例126 将25mg(0.057mmol)实施例57A的苯甲酰甲基溴和23.8mg(0.23mmol)正丙基-2-氨基乙醇的0.5ml1，2-二氯甲烷悬浮液在80℃加热10h。向反应混合物中加入0.5ml饱和的NaHCO3溶液，然后经一两相柱体(上层500mg Extrelut，500mg硅胶)过滤(洗脱剂乙酸乙酯)。浓缩后得到23.6mg粗产物，经制备薄层色谱纯化(CH2Cl2∶MeOH＝20∶1)得到9.4mg(35.8％)产物。MS(ESI)m/z(％)＝456(100)[M+H]1H-NMR(200MHz，CDCL3)δ＝0.95(t，3H，CH3)，1.03(t，3H，CH3)，1.43-1.68(m，5H)，1.88(m，2H)，2.20-2.45(m，4H)，2.84(bd，2H)，3.02(t，2H)，4.25(g，2H)，7.03(d，1H)，7.75(dd，1H)，8.38(d，1H)，9.82(bs，1H，NH)。实施例127 向40mg(0.09mmol)实施例57A的苯甲酰甲基溴的0.5ml 1，2-二氯乙烷悬浮液中加入27.7mg(0.37mmol)N-甲基-2-氨基乙醇，并在60℃加热4h。加入1ml H2O，经1g Extrelut过滤(洗脱剂CH2Cl2)。粗产物先经色谱(梯度CH2Cl2/MeOH 40∶1→10∶1)纯化，产物级分经制备薄层色谱(CH2Cl2/MeOH 20∶1)纯化得到9.5mg(24.1％)开链形式1和环式2混合物的目的产物。MS(ESI)m/z(％)＝428[M+H](100)。21H-NMR(200MHz，CDCl3)δ＝1.03(t，3H，CH3)，1.53(t，3H，CH3)，1.89(m，2H，CH2)，2.22(t，2H，CH2)，2.33(s，3H，CH3)，2.64(s，3H，CH3)，2.78(bt，2H，CH2)，3.02(t，2H，CH2)，3.87(dd，1H)，4.19(dd，1H)，4.26(g，2H，CH2)，7.03(d，1H)，7.75(dd，1H)，8.38(d，1H)，9.79(bs，1H，NH)。实施例128
向1.0g(2.2mmol)实施例59A的苯甲酰甲基溴的10ml二氯甲烷溶液中加入0.42g(4.8mmol)吗啉。加入少量甲醇后，反应混合物又变澄清。在RT下搅拌2h后，用水萃取，有机相用硫酸钠干燥并浓缩。残余物经硅胶色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇20∶1洗脱。产量0.56g(55.3％)。1H-NMR(300MHz，CD3OD)1.47(t，3H)，1.56-2.20(m，8H)，2.60(s，3H)，2.64(t，4H)，3.67(quin，1H)，3.74(t，4H)，3.90(s，2H)，4.30(quart，2H)，7.28(d，1H)，8.25(dd，1H)，8.38(d，1H)。实施例129 向20mg(0.05mmol)实施例57A的苯甲酰甲基溴的1ml亚磷酸三乙基酯悬浮液中加入5.6mg(0.06mmol)Et3N，在室温下搅拌混合物2h。加入0.5ml饱和的NaHCO3溶液并经500mg Extrelut/500mgSiO2(洗脱剂乙酸乙酯)过滤。浓缩后经制备薄层色谱(CH2Cl2∶MeOH＝20∶1)纯化得到7.9mg(34.9％)目的产物。MS(DCI，NH3)m/z(％)＝491[M+H](100)。1H-NMR(200MHz，D6-DMSO)δ＝0.93(t，3H，CH3)，1.27(m，9H，3x CH3)，1.72(g，2H，CH2)，2.82(t，2H，CH2)，4.13(m，6H，3xCH2)，5.07(t，1H，CH2P)，5.48(t，1H，CH2P)，7.21(d，1H)，7.75(m，2H)。实施例130 将100mg(0.23mmol)实施例57A的苯甲酰甲基溴和31.7mg(0.23mmol)硫代苯甲酰胺的3.8ml EtOH溶液在60℃加热30Min.。抽滤产物并用乙醚洗涤。减压浓缩后得到31.1mg(28.6％)目的产物。MS(ESI)m/z＝472[M+H](100)。1H-NMR(200MHz，D6-DMSO)δ＝0.95(t，3H，CH3)；1.34(t，3H，CH3)；1.77(m，2H，CH2)；2.58(s，3H，CH3)；2.99(t，3H，CH2)；4.20(g，2H，CH2)；7.30(d，1H)；7.52(m，3H)；8.02(m，2H)；8.17(m，3H)；12.16(bs，1H，NH)。实施例131 将30mg(0.07mmol)实施例57A的苯甲酰甲基溴和8.7mg(0.08mmol)2-甲氧基硫代乙酰胺的2ml异丙醇溶液在80℃加热6h，然后在旋转蒸发器上浓缩。粗产物与乙醚一起搅拌并抽滤得到22.3mg(73.3％)目的产物。MS(DCI，NH3)m/z(％)＝440[M+H](100)。1H-NMR(200MHz，D6-DMSO)δ＝0.95(t，3H，CH3)；1.32(t，3H，CH3)；1.78(m，2H，CH2)；2.59(s，3H，CH3)；3.01(t，2H，CH2)；3.43(s，3H，OCH3)；4.18(g，2H，CH2)；4.77(s，2H，CH2)；7.28(d，1H)；8.11(m，3H)；12.10(bs，1H，NH)。
下表的化合物按下列步骤平行合成制备0.1mmol硫代酰胺和32.5mg(0.075mmol)实施例57A的苯甲酰甲基溴在1ml DMF中于70℃加热2h，然后在RT下搅拌过夜。向混合物中加入0.5ml饱和的碳酸氢钠溶液，然后经一两相柱体(500mg Extrehit/500mg硅胶)过滤(流动相乙酸乙酯)。然后用Speed-Vac浓缩滤液，纯度通过LC-MS确定。 实施例1412-{[2-乙氧基-5-[4-(2-氨基噻唑)]苯基}-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f]-1，2，4]三嗪-4-酮 将40mg(0.1mmol)实施例57A的苯甲酰甲基溴的2ml异丙醇溶液加到9.13mg(0.12mmol)硫脲中，在80℃加热混合物10h。加入1ml H2O，然后反应混合物经填充1g Extrelut(上层)和500mgSiO2的柱体(洗脱剂乙酸乙酯)过滤。减压浓缩滤液得到7.1mg(理论量的18.7％)2-{[2-乙氧基-5-[4-(2-氨基噻唑)]苯基}-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f]-[1，2，4]三嗪-4-酮(根据HPLC纯度为77％)。1H-NMR(300MHz，CD3OD，D6-DMSO)δ＝0.97(t，3H)；1.42(t，3H)；1.82(m，2H)；2.57(s，3H)；2.95(t，2H)；4.17(dd，2H)；6.84(s，1H)；7.17(d，1H)；7.93(dd，1H)；8.06(d，1H)。实施例142 向100mg(0.23mmol)实施例57A的苯甲酰甲基溴的3ml DMF溶液中加入66mg(0.3mmol)3-三氟甲基苯基硫基脲，将混合物在40℃加热16h。在高真空下浓缩DMF，并向残余物中加入1ml H2O和CH2Cl2。抽滤形成的产物沉淀得到59.6mg(46.6％)目的产物。MS(ESI)m/z(％)＝555[M+H](100)。1H-NMR(200MHz，D6-DMSO)δ＝0.93(t，3H，CH3)；1.34(t，3H，CH3)；1.78(m，2H；CH2)；2.58(s，3H，CH3)；2.97(t，2H，CH2)；4.18(g，2H，CH2)；7.28(d，2H)；7.48(s，1H)；7.54(t，1H)；7.86(d，1H)；8.09(m，1H)；8.34(bs，1H)；10.67(bs，1，NH)；12.11(bs，1H，NH)。实施例143 先将6.4mg(0.05mmol)N-脒基硫脲溶于2ml热EtOH中，然后将其加入21.4mg(0.05mmol)实施例57A的苯甲酰甲基溴的2ml CH3CN的热溶液中并将混合物在回流下加热3h。冷却后加入0.7mlH2O，混合物经500mg Extrelut/500mg SiO2(洗脱剂1.乙酸乙酯，2.MeOH)过滤，只浓缩甲醇相。残余物经制备薄层色谱(CH2Cl2∶MeOH＝5∶1)纯化得到13.6mg(60.9％)目的产物。MS(ESI)m/z(％)＝453[M+H](100)。1H-NMR(300MHz，D3COD抑制水)δ＝0.90(t，3H，CH3)，1.35(t，3H，CH3)，1.75(m，2H，CH2)，2.49(s，3H，CH3)，2.90(t，2H，CH2)，4.13(g，2H，CH2O)，6.90(s，1H)，7.10(d，1H)，7.89(dd，1H)，8.07(d，1H)。实施例144 先将30mg(0.07mmol)实施例57A的苯甲酰甲基溴和12.7mg(0.08mmol)N-苄基硫脲的DMF溶液在60℃加热3h，然后加入7mg(0.07mmol)Et3N。将反应混合物再搅拌10Min.后冷却至室温。在高真空下浓缩DMF，向残余物加入1ml饱和的NaHCO3溶液，混合物经1g Extrelut(洗脱剂CH2Cl2)过滤。粗产物经色谱纯化(乙酸乙酯∶环己烷＝85∶15)得到12.9mg(37.2％)目的产物。MS(DCI/NH3)m/z(％)＝501[M+H](100)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.03(t，3H，CH3)，1.58(t，3H，CH3)，1.85(m，2H，CH2)，2.65(s，3H，CH3)，2.93(t，2H，CH2)，4.27(g，2H，CH2O)，4.96(s，2H，CH2)，5.83(s，1H)，6.98(d，1H)，7.15-7.29(m，6H)，7.99(d，1H)。实施例145 向50mg(0.12mmol)实施例57A的苯甲酰甲基溴的丙酮悬浮液中加入22.9mg(0.13mmol)N-苯甲酰基硫脲。在60℃下加热混合物并加入DMF直至形成均匀溶液。20h后在高真空下浓缩DMF并用CH2Cl2/乙醚研制残余物。抽滤沉淀的产物得到56.7mg(95％)目的产物。MS(ESI)m/z(％)＝515[M+H](100)。1H-NMR(400MHz，D6-DMSO，抑制水)δ＝1.08(t，3H，CH3)，1.44(t，3H，CH3)，1.94(m，2H，CH2)，2.75(s，3H，CH3)，3.23(t，2H，CH2)，4.25(g，2H，CH2O)，7.28(d，1H)，7.45(s，1H)，7.58(m，2H)，7.65(m，1H)，8.05(d，2H)，8.19(dd，1H)，8.24(d，1H)。实施例146 向150mg(0.3mmol)实施例58A的苯甲酰甲基溴的3ml DMF溶液中加入88.6mg(0.4mmol)N-(3-三氟甲基苯基)硫脲，在40℃加热16h。在高真空下浓缩DMF，向残余物中加入3ml H2O，混合物经3g Extrelut(洗脱剂CH2Cl2)过滤。经色谱纯化(CH2Cl2→CH2Cl2∶MeOH＝50∶1)得到182mg(95％)目的产物。MS(ESI)m/z(％)569[M+H](100)。1H-NMR(200MHz，D6-DMSO)δ＝0.93(t，3H，CH3)，1.25(t，3H，CH3)，1.33(t，3H，CH3)，1.75(m，2H，CH2)，2.89(2xt，4H，2xCH2)，4.18(g，2H，CH2)，7.28(m，2H)，7.55(t，1H)，7.82(bd，1H)，8.05(m，2H)，8.38(bs，1H)，10.69(bs，1H，NH)，11.65(bs，1H，NH)。实施例147
将150mg(0.31mmol)实施例60A的苯甲酰甲基溴和81.3mg(0.37mmol)N-(3-三氟甲基苯基)-硫脲的3ml DMF溶液在40℃加热16h。在高真空下浓缩挥发组分，残余物用3ml H2O和CH2Cl2处理。过滤所得沉淀得到94.2mg(49.3％)目的产物。母液经3g Extrelut(洗脱剂CH2Cl2)过滤、浓缩和从乙醚中重结晶又分离得到42mg(22.4％)产物。MS(ESI)m/z(％)＝609[M+H](100)。1H-NMR(200MHz，D6-DMSO)δ＝1.33(t，3H，CH3)，1.45-2.02(m，12H，6x CH2)，3.35(m，1H，CH)，4.16(g，2H，CH2)，7.27(m，2H)，7.40(s，1H)，7.54(t，1H)，7.82(d，1H)，8.05(m，2H)，8.39(bs，1H)，10.68(s，1H，NH)，11.63(s，1H，NH)。实施例148 向20mg(0.05mmol)实施例141的氨基噻唑的1ml吡啶悬浮液中滴加5.4μl(0.05mmol)乙基草酰氯，在室温下搅拌混合物20h。在高真空下浓缩吡啶，向残余物中加入0.5ml饱和的NaHCO3溶液，混合物经一两相柱体(500mg Extrelut/500mg SiO2，洗脱剂乙酸乙酯)过滤。从乙醚中重结晶得到8.3mg(33.4)目的产物。MS(DCI，NH3)m/z(％)＝511[M+H](100)。1H-NMR(200MHz，D6-DMSO)δ＝0.93(t，3H，CH3)，1.32(t，6H，2x CH3)，1.75(m，2H，CH2)，2.84(t，2H，CH2)，4.16(g，2H，CH2)，4.31(g，2H，CH2)，7.26(d，1H)，7.75(s，1H)，8.08(m，2H)，11.65(bs，1H，NH)，13.09(bs，1H，NH)。实施例149 向20mg(0.05mmol)实施例141的氨基噻唑的1ml吡啶悬浮液中加入5.3mg(0.05mmol)2-甲氧基乙酰氯。20h后，在高真空下分离吡啶，粗产物用0.5ml饱和的NaHCO3处理并经一两相柱体(500mg Extrelut/500mg SiO2；洗脱剂乙酸乙酯)过滤。从乙醚中结晶得到7mg(29.8％)目的产物。MS(ESI)m/z(％)＝483[M+H](100)。1H-NMR(200MHz，D6-DMSO)δ＝0.93(t，3H，CH3)；1.32(t，3H，CH3)；1.75(m，2H，CH2)；2.52(s，CH3被DMSO-信号覆盖)；2.85(t，2H，CH2)；3.33(s，3H，OCH3)；4.16(m，4H，2x CH2)；7.23(d，1H)；7.61(s，1H)；8.03(m，2H)；11.63(bs，1H，NH)；12.20(bs，1H，NH)。实施例150 将30mg(0.073mmol)实施例141的氨基噻唑的0.5ml吡啶和10mg(0.073mmol)2-乙酰氧基乙酰氯的溶液在RT下搅拌4h。在减压下蒸出吡啶，加入0.5ml饱和的NaHCO3，反应混合物经一两相柱体(上层500mg Extrelut，下层500mg硅胶，洗脱剂乙酸乙酯)过滤得到30.3mg(81％)目的产物，根据LC-MS其纯度为84％。MS(ESI)m/z(％)＝511[M+H](100)。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ＝1.02(t，3H，CH3)；1.13(t，3H，CH3)；1.87(m，2H，CH2)；2.29(s，3H，CH3)；2.71(s，3H，CH3)；3.53(bt，2H，CH2)；4.97(s，2H，CH2)；6.53(d，1H)；7.03(s，1H)；7.46(dd，1H)；7.72(d，1H)；11.67(bs，1H，NH)；12.45(bs，1H，NH)。实施例151 将5g(11.54mmol)实施例57A的苯甲酰甲基溴悬浮于100ml乙醇中并冷却至0℃。因悬浮液为弱酸性，加入少量碳酸钾中和。在0℃下，滴加2.25g(34.6mmol)氰化钾的10ml水溶液。2h后温至RT并该温度下搅拌15h。加入300ml水，混合物每次用100ml二氯甲烷萃取2次，合并的有机相经干燥(MgSO4)并用旋转蒸发仪浓缩。产物通过闪式硅胶色谱(流动相CH2Cl2→CH2Cl2/MeOH 100∶1→CH2Cl2/MeOH40∶1)纯化。浓缩含产物级分，然后将产物溶于二氯甲烷，加入乙醚结晶。产量1.78g(40.6％)。实施例152 在0℃下，向200mg(0.41mmol)实施例60A的苯甲酰甲基溴的4ml乙醇悬浮液中加入80.2mg(1.2mmol)NaCN和K2CO3晶体的0.4ml H2O溶液。30Min.后将混合物温热至室温并再搅拌15h。加入三倍量H2O终止反应，然后用CH2Cl2萃取2次，萃取液用MgSO4干燥并减压浓缩得到152mg(86％)腈。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ＝1.62(t，3H，CH3)；1.62-2.03(m，12H，6x CH2)；2.63(s，3H，CH3)；3.42(m，1H，CH)；4.08(s，2H，CH2)；4.38(g，2H，CH2)；7.16(d，1H)；8.11(dd，1H)；8.69(d，1H)；9.61(bs，1H，NH)。实施例153 将20mg(0.052mmol)实施例151的腈的0.5ml冰醋酸溶液加热至50℃，并滴加6.8mg(0.063mmol)苯肼。5h后向反应混合物中加入1ml饱和的NaHCO3溶液并经1g Extrelut(洗脱剂CH2Cl2)过滤。在高真空下浓缩后先进行色谱纯化(CH2Cl2∶MeOH＝80∶1→20∶1)，然后经制备薄层色谱(CH2Cl2∶MeOH＝20∶1)纯化得到14.6mg(59％)氨基吡唑。MS(DCI，NH3)m/z(％)＝470(100)[M+H]。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ＝1.07(t，3H，CH3)；1.55(t，3H，CH3)；1.92(m，2H)；2.69(s，3H，CH3)；3.19(t，2H)；3.92(bs，2H，NH2)；4.30(g，2H)；5.99(s，1H)；7.08(d，1H)；7.30-7.70(m，5H)；8.03(dd，1H)；8.51(d，1H)；9.98(bs，1H，NH)。实施例154
在实施例153的反应中，得到9.3mg(34％)N-乙酰基吡唑副产物。LC-MS(ESI)m/z(％)＝512(100％)[M+H]。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ＝0.92(t，3H，CH3)；1.32(t，3H，CH3)；1.74(dd，2H)；2.0(s，3H，CH3)；2.85(t，2H)；4.15(g，2H)；6.89(s，1H)；7.22(d，1H)；7.45-7.62(m，6H)；7.9-8.05(m，2H)；10.05(bs，1H，NH)；11.63(bs，1H，NH)。实施例155 类似于实施例153，将30mg(0.08mmol)实施例151的腈与13.5mg(0.09mmol)2-肼基乙酸乙酯在50℃反应。在冷却至室温后加入20mg醛官能化的Wang树脂，将混合物在70℃搅拌2h。加入0.5ml饱和的NaHCO3溶液。混合物经500mg Extrelut/500mg SiO2(洗脱剂)过滤，浓缩的粗产物先经色谱纯化(乙酸乙酯∶环己烷＝5∶1)，然后将产物级分再经制备薄层色谱(CH2Cl2∶MeOH＝10∶1)纯化得到4.1mg(10.8％)目的产物，另外得到3.2mg(8.4％)原料。MS(ESI)m/z(％)＝480[M+H](100)。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ＝1.04(t，3H，CH3)，1.33(t，3H，CH3)，1.58(t，3H，CH3)，1.89(m，2H，CH2)，2.65(s，3H，CH3)，3.05(t，2H，CH2)，3.75(bs，2H，CH2)，4.26(g，4H，2x CH2O)，4.86(s，2H，NH2)，5.98(s，1H)，7.05(d，1H)，7.89(dd，1H)，8.43(d，1H)，9.86(bs，1H，NH)。实施例156 向150mg(0.35mmol)实施例60A的腈在3ml 2M三氟乙酸的CH2Cl2溶液中滴加41μl(0.42mmol)苯肼，并将混合物在回流下加热15h。加入3ml饱和的NaHCO3溶液，经3g Extrelut(洗脱剂CH2Cl2)过滤、减压浓缩后得到粗产物，粗产物经色谱(梯度CH2Cl2→CH2Cl2/MeOH＝50∶1)纯化得到149mg(82％)目的产物(根据HPLC纯度为91.3％)。MS(DCI，NH3)m/z(％)＝524[M+H](100)1H-NMR(200MHz，CDCL3)δ＝1.60(t，3H，CH3)，1.67(bs，6H，3x CH2)，1.82-2.17(m，6H，3x CH2)，2.76(s，3H，CH3)，3.63(m，1H，CH)，4.35(g，2H，CH2)5.95(s，1H)，6.62(bs，2H，NH2)，7.12(d，1H)，7.36-7.68(m，5H，苯基)，8.02(dd，1H)，8.63(d，1H)，10.54(bs，1H，NH)。实施例157 在室温下，向100mg(0.21mmol)实施例153的氨基吡唑的2ml吡啶溶液中加入23.1mg(0.21mmol)甲氧基乙酰氯，将混合物搅拌1h。在高真空下浓缩吡啶，向残余物中加入0.5ml饱和的NaHCO3溶液，用乙酸乙酯将所得沉淀溶解。混合物经500mg Extrelut/500mgSiO2(洗脱剂乙酸乙酯)过滤，粗产物用乙酸乙酯/乙醚重结晶得到14.8mg(12.8％)目的产物。另外，重结晶在过滤期间在柱体上沉淀的产物得到55mg(47.7％)。MS(ESI)m/z(％)＝542[M+H](100)。1H-NMR(200MHz，D6-DMSO)δ＝0.94(t，3H，CH3)，1.33(t，3H，CH3)，1.74(m，2H，CH2)，2.86(t，2H，CH2)，3.32(s，3H，OCH3)，3.98(s，2H，CH2)，4.18(g，2H，CH2O)，6.91(s，1H)，7.25(d，1H)，7.35-7.63(m，5H)，8.00(m，2H)，9.93(bs，1H，NH)，11.62(bs，1H，NH)。实施例158 类似于实施例157，25mg(0.053mmol)实施例153的氨基吡唑在0.5ml吡啶中与7.3mg(0.053mmol)乙基草酰氯在室温下反应4h。经色谱纯化(梯度CH2Cl2→CH2Cl2∶MeOH＝50∶1)得到21.8mg(71.9％)目的产物。MS(ESI)m/z(％)＝570[M+H](100)。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ＝1.05(t，3H，CH3)，1.43(t，3H，CH3)，1.58(t，3H，CH3)，1.90(m，2H，CH2)，2.65(s，3H，CH3)，3.04(t，2H，CH2)，4.30(g，2H，CH2O)，4.42(g，2H，CH2O)，7.11(d，1H)，7.21(s，1H)，7.45-7.65(m，5H)，8.05(dd，1H)，8.60(d，1H)，9.24(bs，1H，NH)，9.79(bs，1H，NH)。实施例159 类似于实施例157，200mg(0.43mmol)实施例153的氨基吡唑在4ml吡啶中与58.1mg(0.43mmol)2-乙酰氧基乙酰氯反应。粗产物用乙醚研制得到158mg(65.1％)目的产物。MS(ESI)m/z(％)＝570[M+H](100)。1H-NMR(200MHz，D6-DMSO)δ＝0.93(t，3H，CH3)，1.33(t，3H，CH3)，1.74(m，2H，CH2)，2.11(s，3H，CH3)，2.53(s，3H，CH3)，2.85(t，2H，CH2)，4.17(g，2H，CH2)，4.65(s，2H，CH2)，6.92(s，1H)，7.25(d，1H)，7.35-7.60(m，5H)，7.99(m，2H)，10.25(bs，1H，NH)，11.63(bs，1H，NH)。实施例160
向90mg(0.16mmol)实施例159的酰氨基吡唑的2mlTHF/H2O(1∶1)溶液中加入7.9mg(0.19mmol)LiOH，将混合物在室温下搅拌30Min.。将混合物用1ml H2O稀释并经3g Extrelut(洗脱剂CH2Cl2)过滤。粗产物用CH2Cl2重结晶得到49mg(58.8％)目的产物。MS(ESI)m/z(％)＝528[M+H](100)。1H-NMR(200MHz，D6-DMSO)δ＝0.93(t，3H，CH3)，1.32(m，3H，CH3)，1.75(m，2H，CH2)，2.84(t，2H，CH2)，3.95(s，2H，CH2)，4.15(g，2H，CH2)，6.91(s，1H)，7.22(d，1H)，7.33-7.68(m，5H)，7.98(m，2H)。实施例161 类似于实施例156，将25mg(0.068mmol)实施例151的腈与14.3mg(0.081mmol)3-三氟苯肼和0.27ml(0.135mmol)0.5M三氟乙酸的1，2-二氯乙烷溶液在室温下搅拌20h。加入0.5ml饱和的NaHCO3溶液，混合物经0.5g Extrelut/0.5g SiO2(洗脱剂乙酸乙酯)过滤，然后将粗产物溶于0.5ml吡啶中并加入157μl(0.018mmol)2-甲氧基乙酰氯。在室温下3h后再加入1ml饱和的NaHCO3，混合物经1gExtrelut(洗脱剂CH2Cl2)过滤，减压浓缩滤液。经薄层色谱纯化(CH2Cl2∶MeOH＝20.1)得到4.5mg(40.1％)目的产物(根据HPLC纯度为90％)。MS(ESI)m/z(％)＝610[M+H](100)。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ＝1.05(t，3H，CH3)；1.57(t，3H，CH3)；1.90(m，2H，CH2)；2.67(s，3H；CH3)；3.07(t，2H，CH2)；3.47(s，3H，OCH3)；4.06(s，2H；CH2)；4.32(g，2H，CH2)；7.05-7.13(m，2H)；7.61-7.87(m，4H)；8.03(dd，1H)；8.59(d，1H)；8.68(bs，1H，NH)；9.88(bs，1H，NH)。类似于实施例161，由实施例151的腈、相应的肼和2-甲氧基乙酰氯平行合成制备下表的化合物。
实施例1682-(2-乙氧基-5-(2-环氧乙烷基)-苯基)-5-甲基-7-正丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]-三嗪-4-酮 向冷却至-20℃的500mg(1.12mmol)实施例57A的苯甲酰甲基溴的2ml THF的悬浮液中加入57mg(1.5mmol)NaBH4(生成气体)和1ml2N NaOH。将冷的溶液温热至0℃并搅拌30Min.。加入10％浓度的乙酸(强烈生成气体)并用乙酸乙酯萃取两次，经MgSO4干燥萃取液后减压浓缩得到粗产物并经色谱纯化(梯度CH2Cl2∶MeOH从100％至100∶1→50∶1→30∶1)。浓缩产物级分，然后用乙醚研制得到221.7mg(54.2％)环氧化物。MS(DCI，NH3)m/z(％)＝355[M+H](57)。1H-NMR(300MHz，D3COD)δ＝0.98(t，3H，CH3)，1.44(t，3H，CH3)，1.83(m，2H，CH2)，2.57(s，3H，CH3)，3.98(t，2H，CH2)，3.55-3.75(m，2H)，4.19(g，2H，CH2)，4.87(m，1H)，7.17(d，1H)，7.58(dd，1H)，7.78(d，1H)。实施例1692-(2-乙氧基-5-(2-环氧乙烷基)-苯基)-5-甲基-7-环庚基-3H-咪唑并[5.1-f][1，2，4]-三嗪-4-酮
向冷却至-20℃的200mg(0.41mmol)实施例60A的苯甲酰甲基溴的0.8ml EtOH/0.8ml THF悬浮液中加入20.2mg(0.53mmol)NaBH4(生成气体)和2ml N NaOH溶液。将混合物温热至0℃，30Min.后加入10％浓度的冰醋酸溶液(强烈生成气体)，混合物用乙酸乙酯萃取并经MgSO4干燥。浓缩混合物，残余物经色谱(梯度CH2Cl2∶MeOH＝50∶1)纯化得到29mg(17.3％)目的产物和104mg(54％)实施例170的开环产物。MS(DCI，NH3)m/z(％)＝409[M+H](53)。1H-NMR(400MHz，D3COD)δ＝1.43(t，3H，CH3)，1.55-2.05(m，12H，6x CH2)，2.57(s，3H，CH3)，3.45(m，1H，CH)，3.71(2x dd，2H)，7.17(d，1H)，7.57(dd，1H)，7.78(d，1H)。实施例170开环产物 MS(DCI，NH3)m/z(％)＝469[M+H](100)。1H-NMR(400MHz，D3COD)δ＝1.43(t，3H，CH3)，1.55-2.05(m，12H，6x CH2)，2.57(s，3H，CH3)，3.45(m，1H，CH)，3.74(dd，1H)，3.83(dd，1H)，4.19(g，2H，CH2O)，5.78(dd，1H，CH)，7.16(d，1H)，7.52(dd，1H)，7.71(d，1H)。实施例171 向100mg(0.282mmol)实施例168的环氧化物的2.5ml异丙醇悬浮液中加入0.6ml(5.6mmol)叔丁基胺，并将混合物在回流下加热30h。浓缩反应混合物并经闪式色谱纯化(梯度CH2Cl2→CH2Cl2/MeOH＝10∶1)，再经制备HPLC分离得到105mg两种区域异构体的混合物。42mg(35％)的第二级分1H-NMR(200MHz，CDCL3)δ＝1.02(t，3H，CH3)，1.12(s，9H，C(CH3)3)，1.54(t，3H，CH3)，1.88(m，2H，CH2)，2.59(dd，1H)，2.64(s，3H，CH3)，2.93(dd，1H)，3.01(t，2H，CH2)，4.25(g，2H，CH2)4.61(dd，1H)，7.02(d，1H)，8.11(d，1H)。实施例172
在实施例171的反应中，作为第一级分得到9mg(7.5％)区域异构体作为副产物。1H-NMR(200MHz，CDCL3)δ＝1.03(t，3H，CH3)，1.07(s，9H，C(CH3)3)，1.57(t，3H，CH3)，1.89(m，2H，CH2)，2.63(s，3H，CH3)，3.03(t，2H，CH2)，3.32(dd，1H)，3.61(dd，1H)，4.36(dd，1H)，4.25(g，2H，CH2)，7.01(d，1H)，7.44(dd，1H)，8.08(d，1H)。实施例173 类似于实施例171，将100mg(0.28mmol)实施例168的环氧化物与0.91ml(5.6mmol)1-苯基-3-丁基胺在2.5ml异丙醇中在回流下加热24h。减压浓缩后经制备色谱分离两种区域异构体。得到51.8mg(36.5％)第二级分MS(ESI)m/z(％)＝504[M+H](100)1H-NMR(200MHz，CDCL3)δ＝1.02(t，3H，CH3)，1.15(d，3H，CH3)，1.56(t，3H，CH3)，1.62-1.95(m，4H，2x CH2)，2.64(s，3H，CH3)，2.68(m，2H)，3.01(m，3H)，4.25(g，2H，CH2)，4.64(dd，1H，CHO)，7.03(d，1H)，7.12-7.33(m，5H，苯基)，7.53(dd，1H)，8.09(d，1H)。实施例174 在实施例173的反应中，作为第一级分得到21.4mg(15.1％)区域异构体作为副产物。MS(ESI)m/z(％)＝504[M+H](100)。1H-NMR(200MHz，CDCL3)δ＝0.93-1.13(m，9H，3x CH3)，1.57(t，3H，CH3)，1.63-1.97(m，4H，2x CH2)，2.65(s，3H，CH3)，2.65(m，1H，CH)，2.99(g，2H，CH3)，3.42-3.75(m，2H)，3.92(m，1H)，4.25(g，2H，CH2)，7.01(d，1H)，7.05-7.44(m，6H)，8.04(dd，1H)，9.90(bs，1H，NH)。实施例175
类似于实施例171，100mg(0.28mmol)实施例168的环氧化物与0.48ml(5.6mmol)异丙基胺反应。色谱纯化后(梯度CH2Cl2→CH2Cl2/MeOH＝10∶1)通过制备HPLC分离得到的77.9mg(67％)区域异构体混合物。得到10mg(8.6％)第二级分。MS(ESI)m/z(％)＝4.14[M+H](65)。1H-NMR(200MHz，CDCL3)δ＝1.03(t，3H，CH3)，1.09(d，6H，2x CH3)，1.55(t，3H，CH3)，1.88(m，2H，CH2)，2.64(s，3H，CH3)，2.66(dd，1H)，2.88(m，1H，CH)，2.95(m，3H，CH，CH2)，4.25(g，2H，CH2)，4.69(dd，1H)，7.03(d，1H)，7.52(dd，1H)，8.09(d，1H)。实施例176 在实施例175的反应中，作为第一级分得到20mg(8.6％)的区域异构体作为副产物。MS(ESI)m/z(％)＝414[M+H](65)。1H-NMR(200MHz，CDCL3)δ＝1.04(t，3H，CH3)，1.07(2x d，6H，2x CH3)，1.55(t，3H，CH3)，1.88(m，2H，CH2)，2.62(s，3H，CH3)，2.75(m，1H，CH)，3.02(t，2H，CH2)，3.49(dd，1H)，3.72(dd，1H)，3.94(dd，1H)，4.25(g，2H，CH2)，7.03(d，1H)，7.43(dd，1H)，8.04(d，1H)。实施例177和实施例178 将20mg(0.05mmol)实施例169的环氧化物和589mg(0.98mmol)异丙基胺的0.5ml异丙醇溶液在80℃加热20h。浓缩混合物，残余物经制备薄层色谱纯化得到15mg(65.5％)两种区域异构体混合物的目的产物。MS(DCI，NH3)m/z(％)＝468[M+H](100)。主要区域异构体1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.25(2x d，6H，2x CH3)，1.55(t，3H，CH3)，1.57-2.10(m，12H，6x CH2)，2.64(s，3H，CH3)，2.83(dd，1H)，3.08(m，2H)，3.43(m，1H，CH)，4.23(g，2H，CH2O)，4.95(dd，1H，CH)，7.01(d，1H)，7.55(dd，1H)，8.10(d，1H)。第二个区域异构体1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.12(2d，6H，2x CH3)，1.53(t，3H，CH3)，1.57-2.10(m，12H，6x CH2)，3.43(m，1H，CH)，3.62(dd，1H)，3.75(dd，1H)，4.00(dd，1H)，4.23(g，2H，CH2O)，7.03(d，1H)，7.50(dd，1H)，8.06(d，1H)。实施例1792-(2-乙氧基-5-羧基-苯基)-5-甲基-7-正丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]-三嗪-4-酮 在10℃下，向1.8g(46mmol)NaOH的10ml H2O溶液中滴加1.1g(6.9mmol)溴，然后每次少量地加入1g(2.3mmol)实施例57A的苯甲酰甲基溴。将混合物慢慢温热至室温，2h后用水稀释并用CH2Cl2萃取一次，然后将水相酸化(pH1)并用CH2Cl2萃取2次和乙酸乙酯萃取五次。有机相经MgSO4干燥并减压浓缩，残余物经色谱纯化(梯度CH2Cl2→CH2Cl2∶MeOH＝20∶1)。产物级分再次用CH2Cl2研制得到146mg(17.8％)目的产物。MS(DCI，NH3)m/z(％)＝357[M+H](100)。1H-NMR(200MHz，D6-DMSO)δ＝0.94(t，3H，CH3)，1.35(t，3H，CH3)，1.75(m，2H，CH2)，2.84(t，2H，CH2)，4.18(g，2H，CH2)，7.25(d，1H)，7.99(dd，1H)，8.10(d，1H)，11.62(bs，1H，NH)，12.92(bs，1H，COOH)。实施例180
向20mg(0.06mmol)实施例179的甲酸的2ml DMF溶液中加入5.1mg(0.04mmol)N-乙基哌嗪、18mg(0.06mmol)邻-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TBTU)和10.8mg N-乙基二异丙基胺并将混合物在室温下搅拌1h。在高真空下浓缩DMF，向残余物中加入0.5ml水，混合物经一两相柱体(500mg Extrelut/500mgSiO2，洗脱剂1.乙酸乙酯，2.CH2Cl2∶MeOH＝10∶1)过滤。浓缩CH2Cl2/MeOH相，残余物经制备薄层色谱分离得到245mg(96.5％)目的产物。MS(DCI，NH3)m/z(％)＝453[M+H](100)1H-NMR(400MHz，D3COD)δ＝0.98(t，3H，CH3)，1.13(t，3H，CH3)，1.45(t，3H，CH3)，1.82(m，2H)，2.48(g，2H，CH2)，2.53(bs，4H，2x CH2)，2.57(s，3H，CH3)，2.95(t，2H，CH2)，3.45(m，4H，2x CH2)，4.25(g，2H，CH2)，7.23(d，1H)，7.63(dd，1H)，7.78(d，1H)。实施例181 向冷却至0℃的77.8mg(0.06mmol)聚合物结合的N-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙基-碳化二亚胺(EDC)的3ml CHCl3悬浮液中加入20mg(0.06mmol)实施例179的甲酸和5.4mg(0.06mmol)吗啉。将混合物经过夜温热至室温，然后在回流下加热20h。加入1ml饱和的NaHCO3溶液，混合物经1g Extrelut(洗脱剂CH2Cl2)过滤。浓缩的残余物通过制备薄层色谱纯化(CH2Cl2∶MeOH＝20∶1)得到3.5mg(14.7％)目的产物。MS(ESI)m/z(％)＝426[M+H](100)。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ＝1.03(t，3H，CH3)，1.59(t，3H，CH3)，1.87(m，2H，CH2)，2.64(s，3H，CH3)，2.99(t，2H，CH2)，3.55-3.81(m，8H，4x CH2)，4.31(g，2H，CH2O)，7.10(d，1H)，7.62(dd，1H)，8.25(d，1H)，9.89(bs，1H，NH)。实施例182 类似于实施例181，10mg(0.03mmol)实施例179的甲酸与3.1mg(0.031mmol)N-甲基哌嗪和38.4mg(0.038mmol)聚合物结合的EDC反应。经制备薄层色谱(CH2Cl2∶MeOH＝10∶1)纯化得到4.2mg(34.1％)目的产物。MS(ESI)m/z(％)＝439[M+H](38)。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ＝1.02(t，3H，CH3)，1.59(t，3H，CH3)，1.85(m，2H，CH2)，2.34(s，3H，CH3)，2.48(bs，4H，2x CH2)，2.63(s，3H，CH3)，3.00(t，2H，CH2)，3.65(bm，4H，2x CH2)，4.31(g，2H，CH2)，7.09(d，1H)，7.60(dd，1H)，8.24(d，1H)，9.83(bs，1H，NH)。实施例183 向50mg(0.12mmol)实施例57A的苯甲酰甲基溴溶液中加入1.7ml0.1M SmJ2(0.17mmol)的THF溶液，将混合物在在回流下加热20h。每次在24h后加入1.7ml SmJ2溶液两次。冷却并经500mg硅胶过滤得到60mg粗产物，经色谱(梯度CH2Cl2→CH2Cl2/MeOH100∶1→50∶1)纯化得到27.6mg(67.5％)目的产物(根据LC-MS纯度为81％)。MS(ESI)m/z(％)＝355[M+H](100)。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ＝1.05(t，3H，CH3)，1.59(t，3H，CH3)，1.91(m，2H，CH2)，2.63(s，3H，CH3)，2.64(s，3H，CH3)，3.02(t，2H，CH2)，4.33(g，2H，CH2)，7.11(d，1H)8.12(dd，1H)，8.72(d，1H)，9.64(bs，1H，NH)。实施例184 类似于实施例183，将50mg(0.10mmol)实施例60A的苯甲酰甲基溴与5.1ml(0.51mmol)0.1M SmI2的THF溶液一起在回流下加热10h。经薄层色谱纯化(CH2Cl2∶MeOH＝20∶1)得到14.4mg(34.4％)目的产物(根据HPLC纯度为94.1％)。MS(ESI)m/z(％)＝409[M+H](100)。1H-NMR(200MHz，CDCL3)δ＝1.59(t，3H，CH3)，1.60-2.10(m，12H，6x CH2)，2.63(s，6H，2x CH3)，3.43(m，1H，CH)，4.33(g，2H，CH2)，7.11(d，1H)，8.12(dd，1H)，8.72(d，1H)，9.82(bs，1H，NH)。实施例185 向1.9ml异丙基胺(21.9mmol)的1.5ml异丙醇溶液中慢慢加入180mg实施例40A的环氧化物(0.44mmol)的3.5ml异丙醇悬浮液，很快形成澄清的黄色溶液。搅拌过夜后，抽滤沉淀的固体，用少量的异丙醇和石油醚洗涤并在高真空下干燥。产量83.6mg(理论量的39.9％)。MS(DCI，NH3)m/z(％)＝470(M+H)(100)。1H-NMR(400MHz，D4-MeOD)δ＝1.11(t，6H)；1.42(t，3H)；1.70-1.78(m，2H)；1.86-1.95(m，4H)；2.10-2.18(m，2H)；2.58(s，3H)；2.69(dd，1H)；2.85-2.90(m，2H)；3.66(qui，1H)；3.96-4.07(m，3H)；4.14(2H)；7.09-7.17(m，2H)；7.38(d，1H)。实施例186 先将叔丁基胺(2.6ml，25mmol)加到1.5ml异丙醇中，然后将该混合物冷却至0℃。加入205mg实施例40A的环氧化物(0.5mmol)和3.5ml异丙醇的悬浮液。搅拌下将混合物温热至室温并搅拌过夜。用旋转蒸发仪浓缩混合物，残余物经柱色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇/氨水溶液95∶5∶1洗脱。产量177mg(理论量的73％)。MS(ESI-pos)m/z(％)＝484(M+H)(100)，428(68)，325(21)1H-NMR(400MHz，D4-MeOD)δ＝1.15(s，9H)；1.42(t，3H)；1.68-1.78(m，2H)；1.85-1.98(m，4H)；2.07-2.16(m，2H)；2.55(s，3H)；2.68-2.81(m，2H)；3.55(qui，1H)；3.95-4.05(m，3H)；4.14(q，2H)；7.09-7.17(2H)；7.48(d，1H)。实施例187
向冰冷却的1-甲基-3-苯基丙基胺(1.2ml，7.5mmol)的1.5ml异丙醇溶液中加入205mg实施例40A的环氧化物(0.5mmol)的3.5ml异丙醇悬浮液。搅拌下将混合物温热至室温并搅拌过夜。浓缩后粗产物经柱色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇/氨水溶液97∶3∶1洗脱。产物级分用旋转蒸发仪浓缩，所得残余物用乙醚结晶，产物经抽滤并在高真空下干燥。产量192mg(理论量的67.7％)。MS(DCI，NH3)m/z(％)＝560(M+H)(100)。1H-NMR(200MHz，D4-MeOD)δ＝1.15(d，3H)；1.42(t，3H)；1.55-2.20(m，10H)；2.55-3.92(m，9H)；3.65(qui，1H)；3.98-4.20(m，5H)；7.06-7.27(m，6H)；7.38(d，1H)。
权利要求
1.下面通式(I)的咪唑并三嗪酮类化合物和其互变异构体及其可药用盐、水合物和前药 其中R1代表(C1-C6)-烷基，R2代表(C3-C8)-环烷基或者(C1-C12)-烷基，R3代表(C1-C6)-烷基，R4代表下式的基团-NH-SO2-R5或 其中R5、R6和R7相同或不同并且表示乙烯基或者(C1-C6)-烷基，其任选被三氟甲基、卤素、(C1-C6)-烷氧基或者被下式基团相同或不同地至多三取代 或 其中R8为氢或者(C1-C4)-烷基，或者R5、R6和/或R7表示(C6-C12)-芳基，其任选被卤素、三氟甲基、硝基、氰基、羧基、(C1-C6)-烷基或者(C1-C6)-烷氧基相同或不同地至多三取代或者R5为喹啉基或者具有至多3个选自S、N和/或O的杂原子的芳族或者饱和的5元-6元杂环，其可任选被卤素或者被(C1-C6)-烷基相同或不同地至多三取代，在N-官能的情况下所述取代也经过该官能团，或者R5为下式的基团 或-NR9R10其中R9和R10相同或不同并且为氢、(C1-C6)-烷基或者苯基，或者R4为羧基或者表示下式的基团 -CO-R13或-O-R14，其中R11和R12相同或不同并且表示氢或者(C1-C4)-烷基，R13表示(C1-C6)-烷基，R14表示(C1-C6)-烷基，其任选被羟基、苯基或者被基团-NR15R16相同或不同地至多三取代，其中R15和R16相同或不同并且表示氢、苯基或者(C1-C4)-烷基，其本身可被苯基取代，或者R4表示式-NH-CO-NR17R18的基团其中R17和R18相同或不同并且表示氢或者(C1-C6)-烷基，其任选被羟基或者下式的基团取代 或-NR19R20，其中R19和R20相同或不同并且表示氢、苯基或者(C1-C6)-烷基或者R17和R18与和它们连接的氮原子一起形成下式的杂环 或 其中R21代表氢或者(C1-C6)-烷基，a代表1或者2，R22代表羟基或者(C1-C6)-烷基，其任选被羟基取代，或者R17和/或R18代表(C6-C12)-芳基，其任选被卤素、三氟乙基或者被-SCF3取代或者R17表示氢和R18表示式-SO2-R23的基团，其中R23表示(C1-C6)-烷基或者(C6-C12)-芳基，其任选被卤素取代，或者表示下式的基团 或 或者R4表示下式的基团-NH-CO-R24其中R24表示下式的基团 其中R25和R26相同或不同并且表示氢、(C1-C6)-烷基或者(C1-C6)-烷氧基羰基，或者R24表示(C1-C6)-烷基，其任选被(C6-C12)-芳基取代，所述芳基本身可被羟基或者(C1-C6)-烷氧基取代或者(C1-C6)-烷基任选被基团-(SO2)b-R27取代，其中b表示0或者1，和R27表示下式的基团 或 或者R4表示(C1-C12)-烷基，其任选被羟基、叠氮基、苯基或者被基团-NR28R29、-O-CO-R30或者-P(O){O[(C1-C6)-烷基]}2相同或不同地至多三取代，其中R28和R29相同或不同并且表示氢、苯基或者(C1-C6)-烷基，其任选被羟基、(C1-C6)-烷氧基或者苯基取代，或者R28和R29与和它们连接的氮原子一起形成下式的杂环 或 其中R31和R32相同或不同并且表示氢或者(C1-C6)-烷基R33表示(C1-C6)-烷基、苄基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷基羰基、羧基、吡啶基、嘧啶基或者苯基，其任选被(C1-C6)-烷氧基取代，和R30表示(C1-C6)-烷基，或者(C1-C12)-烷基任选被三唑基取代，其本身可被卤素、苯基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、(C1-C6)-烷氧基羰基、氨基羰基或者被(C1-C6)-烷基相同或不同地至多二取代，其中(C1-C6)-烷基可任选被羟基、(C1-C6)-烷氧基或者被基团NR34R35或者-O-CO-R36取代，其中R34和R35相同或不同并且表示氢或者(C1-C6)-烷基，R36表示(C1-C6)-烷基，或者R4表示基团-CO-R37，其中R37表示下式的基团-CH2-CN， -(CH2)c-NR39R40或-CH2-P(O)(OR41)(OR42)，其中R38表示氢或者(C1-C6)-烷基，c表示0或者1，R39和R40相同或不同并且表示氢或者(C1-C6)-烷基，其任选被羟基取代，R41和R42相同或不同并且表示(C1-C6)-烷基，或者R4表示具有至多3个选自S、N和/或O的杂原子的5-元杂环，其可任选被卤素、三氟甲基或者被苯基相同或不同地至多三取代，在N-官能的情况下也经该N原子取代，所述苯基本身可被卤素或者三氟甲基一或多取代，和/或任选被(C3-C6)-环烷基、吡咯基或者被(C1-C12)-烷基取代，(C1-C12)-烷基本身可被氰基、三氟甲基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基、氨基或者被苯基或者硝基取代的苯基取代，和/或可任选被下列基团取代-NR43R44、-NH-CO-CO-R45、-NH-CO-R46、-NH-CO-CH2-R47、-CO-R48或者 其中R43和R44相同或不同并且表示氢、苄基、(C1-C6)-烷基或者苯基，其任选被卤素或者三氟甲基取代，R45表示(C1-C6)-烷氧基，R46表示(C1-C6)-烷基或者苯基，R47表示羟基、(C1-C6)-烷氧基或者基团-O-CO-R49，其中R49表示(C1-C4)-烷基R48表示基团-CH2-CN或者苯基，其任选被卤素、三氟甲基或者(C1-C6)-烷氧基取代。
2.按照权利要求1的通式(I)的咪唑并三嗪酮类化合物和其互变异构体及其可药用盐、水合物和前药其中R1代表(C1-C4)-烷基，R2代表环戊基、环庚基或者(C1-C10)-烷基，R3代表(C1-C4)-烷基，R4代表下式的基团-NH-SO2-R5或 其中R5、R6和R7相同或不同并且为乙烯基或者(C1-C4)-烷基，其任选被三氟甲基、氯、(C1-C4)-烷氧基或者被下式基团相同或不同地至多三取代 或 其中R8为氢、甲基或者乙基，或者R5、R6和/或R7为苯基，其任选被卤素、三氟甲基、硝基、氰基、羧基、(C1-C4)-烷基或(C1-C4)-烷氧基相同或不同地至多三取代或者R5为喹啉基或者下式的基团 其可任选被氯或(C1-C4)-烷基相同或不同地至多二取代或者R5为下式的基团 -NR9R10其中R9和R10相同或不同并且表示氢、(C1-C6)-烷基或者苯基，或者R4表示羧基或者表示下式的基团 -CO-R13或-O-R14，其中R11和R12相同或不同并且表示氢或者(C1-C4)-烷基，R13表示(C1-C4)-烷基，R14表示(C1-C4)-烷基，其任选被羟基、苯基或者基团-NR15R16相同或不同地至多三取代，其中R15和R16相同或不同并且表示氢、苯基或者(C1-C4)-烷基，其本身可被苯基取代，或者R4为基团-NH-CO-NR17R18，其中R17和R18相同或不同并且表示氢或者(C1-C4)-烷基，其任选被羟基或者下式的基团 或-NR19R20，取代，其中R19和R20相同或不同并且表示氢、苯基或者(C1-C4)-烷基或者R17和R18与和它们连接的氮原子一起形成下式的杂环 或 其中R21表示氢或者(C1-C4)-烷基，a为1或者2，R22表示羟基或者(C1-C4)-烷基，其任选被羟基取代，或者R17和/或R18表示苯基，其任选被氯、三氟乙基或者-SCF3取代或者R17表示氢以及R18表示式-SO2-R23的基团，其中R23表示(C1-C4)-烷基或者苯基，其任选被卤素取代，或者表示下式的基团 或 或者R4表示基团-NH-CO-R24其中R24表示下式的基团 其中R25和R26相同或不同并且表示氢、(C1-C4)-烷基或者(C1-C4)-烷氧基羰基，或者R24表示(C1-C4)-烷基，其任选被苯基取代，所述苯基本身可被羟基或者(C1-C4)-烷氧基取代，或(C1-C4)-烷基任选被基团-(SO2)b-R27取代，其中b为0或者1以及R27表示下式的基团 或 或者R4表示(C1-C11)-烷基，其任选被羟基、叠氮基、苯基或者被基团-NR28R29、-O-CO-R30或者-P(O){O-[(C1-C6)-烷基]}2相同或不同地至多三取代，其中R28和R29相同或不同并且表示氢、苯基或者(C1-C4)-烷基、其任选被羟基、(C1-C4)-烷氧基或者苯基取代，或者R28和R29与和它们连接的氮原子一起形成下式的杂环 或 其中R31和R32相同或不同并且表示氢或者(C1-C4)-烷基R33表示(C1-C4)-烷基、苄基、(C1-C4)-烷氧基羰基、(C1-C4)-烷基羰基、羧基、吡啶基、嘧啶基或者苯基，其任选被(C1-C4)-烷氧基取代，以及R30表示(C1-C6)-烷基，或者(C1-C11)-烷基任选被三唑基取代，其本身可被下列取代基相同或不同地至多二取代卤素、苯基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、(C1-C4)-烷氧基羰基、氨基羰基或者(C1-C4)-烷基，其中(C1-C4)-烷基可任选被羟基、(C1-C4)-烷氧基或者被基团NR34R35或者-O-CO-R36取代，其中R34和R35相同或不同并且表示氢或者(C1-C4)-烷基，R36表示(C1-C4)-烷基，或者R4表示基团-CO-R37，其中R37表示下式的基团 -(CH2)c-NR39R40或-CH2-P(O)(OR41)(OR42)，其中R38表示氢或者(C1-C4)-烷基，c为0或者1，R39和R40相同或不同并且表示氢或者(C1-C4)-烷基，其任选被羟基取代，R41和R42相同或不同并且表示(C1-C4)-烷基，或者R4表示下式的基团 或 其可任选被下列取代基，在吡唑的情况下也经N官能团，相同或不同地总共至多三取代氯、三氟甲基或者苯基，所述苯基本身可被氯或者三氟甲基单-或多取代，和/或任选被环戊基、环己基、吡咯基或者被(C1-C12)-烷基取代，其本身可被氰基、三氟甲基、(C1-C4)-烷氧基羰基、(C1-C4)-烷氧基、氨基或者被苯基或者硝基取代的苯基取代，和/或任选被-NR43R44、-NH-CO-CO-R45、-NH-CO-R46、-NH-CO-CH2-R47、-CO-R48或者 取代，其中R43和R44相同或不同并且表示氢、苄基、(C1-C4)-烷基或者苯基，其任选被卤素或者三氟甲基取代，R45表示(C1-C5)-烷氧基，R46表示(C1-C5)-烷基或者苯基，R47表示羟基、(C1-C4)-烷氧基或者基团-O-CO-R49，其中R49表示(C1-C3)-烷基R48表示基团-CH2-CN或者苯基，所述苯基任选被氯、三氟甲基或者(C1-C4)-烷氧基取代。
3.按照权利要求1或2的通式(I)的咪唑并三嗪酮类化合物和其互变异构体及其可药用盐、水合物和前药其中R1表示(C1-C4)-烷基，R2表示环戊基、环己基、环庚基或者(C1-C10)-烷基，R3表示(C1-C4)-烷基，R4表示下式的基团-NH-SO2-R5或 其中R5、R6和R7相同或不同并为乙烯基或者(C1-C4)-烷基，其任选被下列取代基相同或不同地至多三取代三氟甲基、氯、(C1-C4)-烷氧基或者下式基团 或 其中R8表示氢、甲基或者乙基，或者R5、R6和/或R7表示苯基，其任选被下列取代基相同或不同地至多三取代卤素、氰基、(C1-C4)-烷基或者(C1-C4)-烷氧基或者R5表示下式的基团 其任选被氯和(C1-C4)-烷基相同或不同地至多二取代或者R5表示基团-NR9R10，其中R9和R10相同或不同并且表示氢、(C1-C4)-烷基或者苯基，或者R4表示羧基或者下式的基团 或-CO-R13或-O-R14，其中R13表示(C1-C4)-烷基，R14表示(C1-C4)-烷基，其任选被羟基或者基团-NR15R16相同或不同地至多三取代，其中R15和R16相同或不同并且表示氢或者(C1-C4)-烷基，其本身可被苯基取代或者R4表示基团-NH-CO-NR17R18，其中R17和R18相同或不同并且表示氢或者(C1-C4)-烷基，其任选被羟基取代，或者R17和R18与和它们连接的氮原子-起形成下式的杂环， 或 其中R21表示氢或者(C1-C4)-烷基，或者R17和/或R18表示苯基，其任选被氯、三氟乙基或者被-SCF3取代或者R17表示氢及R18表示基团-SO2-R23，其中R23表示(C1-C4)-烷基或者苯基，其任选被卤素取代，或者表示下式的基团 或 或者R4表示基团-NH-CO-R24，其中R24表示(C1-C4)-烷基，其任选被苯基取代，苯基本身可被羟基或者(C1-C4)-烷氧基取代，或者(C1-C4)-烷基任选被基团-(SO2)b-R27取代，其中b表示0或者1，和R27表示下式的基团 或 或者R4表示(C1-C6)-烷基，其任选被羟基、苯基或者被基团-NR28R29或者-O-CO-R30相同或不同地至多三取代，其中R28和R29相同或不同并且表示氢、苯基或者(C1-C4)-烷基、其任选被羟基、(C1-C4)-烷氧基或者苯基取代，或者R28和R29与和它们连接的氮原子一起形成下式的杂环 或 其中R31和R32相同或不同并且表示氢或者(C1-C4)-烷基R33表示(C1-C4)-烷基、苄基、(C1-C4)-烷氧基羰基、(C1-C4)-烷基羰基、羧基、吡啶基、嘧啶基或者苯基，其任选被(C1-C4)-烷氧基取代，以及R30表示(C1-C6)-烷基，或者(C1-C6)-烷基任选被三唑基取代，其本身可被(C1-C4)-烷基相同或不同地至多二取代，其中(C1-C4)-烷基可任选被羟基或者(C1-C4)-烷氧基取代，其中或者R4表示基团-CO-R37，其中R37表示下式的基团 或-(CH2)c-NR39R40，其中R38表示氢或者(C1-C4)-烷基，c表示0或者1，R39和R40相同或不同并且表示氢或者(C1-C4)-烷基，其任选被羟基取代，或者R4表示下式的基团 或 其任选被三氟甲基或者苯基，在吡唑的情况下也经N官能团，相同或不同地总共至多三取代，所述苯基本身可被氯或者三氟甲基单或多取代，和/或任选被环戊基、环己基或者(C1-C6)-烷基取代，其本身可被(C1-C4)-烷氧基、氨基或者苯基取代，和/或任选被-NR43R44、-NH-CO-R46、-NH-CO-CH2-R47或者-CO-R48取代，其中R43和R44相同或不同并且表示氢、苄基、(C1-C4)-烷基或者苯基，其任选被卤素或者三氟甲基取代，R46表示(C1-C4)-烷基或者苯基，R47表示羟基或者(C1-C4)-烷氧基，R48表示苯基，其任选被氯、三氟甲基或者(C1-C4)-烷氧基取代。
4.按照权利要求1的具有下列结构的咪唑并三嗪酮类化合物和其互变异构体及其可药用盐、水合物和前药
5.用于预防和/或治疗疾病的按照权利要求1-4的通式(I)化合物。
6.制备按照权利要求1-4的咪唑并三嗪酮类化合物的方法，其特征为[A]在R4为如上所定义的、经氮原子连接的基团的情况下，通式(II)化合物 其中R1、R2和R3如上所定义首先与HNO3/CF3CO2H反应转化为通式(III)化合物 其中R1、R2和R3如上所定义，下一步用H2/Pd-C还原得到通式(IV)的胺 其中R1、R2和R3如上所定义，和最后与通式(V)化合物反应A-D (V)，其中如果A表示上述R4项下的基团R5、R6或者R7，则D表示基团-SO2Cl，并且如果A表示上述R4项下的基团R24，则D表示基团-CO-Cl并且如果A表示上述R4项下的基团R17或者R18，则D表示基团-NH-CO-Cl、-N＝C＝O或者-SO2-N＝C＝O，该反应在惰性溶剂中，任选在碱和/或助剂存在下进行，或者[B]在R4为如上所定义的、经-NH-CO连接的基团的情况下，可选择通式(IV)化合物首先与双功能间隔基团B反应，然后和通式(VI)化合物反应HNR49R50(VI)，其中如果B表示基团Cl-CH2-CO-Cl，则R49和R50与和其连接的氮原子一起包括在上面给出的R27的意义范围，并且如果B表示基团Cl-CO-OCCl3，则R49和R50包括在上面给出的R17和R18的意义范围，并且如果B表示基团ClSO2-N＝C＝O，则R49和R50与和它们连接的氮原子一起包括在上面给出的R23的意义范围，该反应任选在惰性溶剂中进行，或者[C]在R4为如上所定义的、经碳原子连接的基团的情况下，通式(II)化合物先与甲醛/HCl反应转化为通式(VII)化合物 其中R1、R2和R3如上所定义，然后用本领域技术人员熟知的方法-与胺反应得到相应的苄基胺，-与亚磷酸酯反应得到相应的膦酸酯，-与叠氮化物、再与炔反应得到相应的三唑，或者[D]在R4为如上所定义的、经-CO-连接的基团或表示上述杂环之一的情况下，通式(II)化合物先与Br-CH2-CO-Br在AlCl3的存在下反应转化为通式(VIII)化合物 其中R1、R2和R3如上所定义，然后用本领域技术人员熟知的方法-与SmJ2反应得到相应的乙酰苯类化合物，-与Br2/NaOH反应得到羧酸，然后和胺反应得到相应的酰胺，-与NaBH4/NaOH反应得到环氧化物，然后和胺反应得到相应的α-羟基胺，-与KCN反应、再和肼反应得到相应的氨基吡唑，-与硫脲反应得到相应的2-氨基噻唑，-与硫代酰胺反应得到相应的噻唑，-与亚磷酸酯反应得到相应的β-酮膦酸酯，-与胺反应得到相应的α-氨基酮或者[E]在R4为如上所定义的、经氧原子连接的基团的情况下，通式(IX)化合物 其中R1、R2和R3如上所定义首先与间氯过苯甲酸(m-CPBA)反应转化为通式(X)化合物 其中R1、R2和R3如上所定义，然后与通式(XI)的胺反应HNR15R16(XI)，其中R15和R16如上所定义。
7.药物或者药物组合物，包含至少一种按照权利要求1-4任一项的通式(I)化合物以及一种或者多种生理可接受的助剂和载体。
8.按照权利要求7的药物或者药物组合物，用于预防和/或治疗与cGMP-调节过程有关的疾病(“cGMP-相关性疾病”)。
9.按照权利要求7或者8的药物或者药物组合物，用于预防和/或治疗心血管疾病、秘尿生殖疾病以及脑血管疾病。
10.按照权利要求7-9任一项的药物或者药物组合物，用于预防和/或治疗心血管疾病如例高血压、神经性高血压、稳定和不稳定绞痛、周围和心血管疾病、心率失常、血栓栓塞性疾病和局部缺血如心肌梗塞、脑中风、短时和局部缺血性发作、心绞痛、周围循环系统障碍及预防溶栓治疗、经皮经腔血管成形术(PTA)、经皮经腔冠脉血管成形术(PTCA)和分流术后的再狭窄。
11.按照权利要求7-9任一项的药物或者药物组合物，用于预防和/或治疗脑血管疾病，如大脑局部缺血、脑中风、再灌注损伤、脑损伤、水肿、脑血栓、痴呆和阿尔茨海默病。
12.按照权利要求7-9任一项的药物或者药物组合物，用于预防和/或治疗秘尿生殖疾病，如前列腺肥大、失禁以及特别是治疗勃起功能障碍和女性性功能障碍疾病。
13.按照权利要求7-12任一项的药物或者药物组合物，其特征为，所述药物或者药物组合物通过静注或者口服给药。
14.按照权利要求1-4任一项的通式(I)化合物用于制备预防和/或治疗疾病的药物或者药物组合物的用途。
15.按照权利要求14的用途，用于制备预防和/或治疗与cGMP-调节过程有关的疾病(“cGMP-相关性疾病”)的药物或者药物组合物。
16.按照权利要求14或者15的用途，用于制备预防和/或治疗心血管疾病、秘尿生殖疾病以及脑血管疾病的药物或者药物组合物。
17.按照权利要求14-16任一项的用途，用于制备预防和/或治疗心血管疾病如例高血压、神经性高血压、稳定和不稳定绞痛、周围和心血管疾病、心率失常、血栓栓塞性疾病和局部缺血如心肌梗塞、脑中风、短时和局部缺血性发作、心绞痛、周围循环系统障碍及预防溶栓治疗、经皮经腔血管成形术(PTA)、经皮经腔冠脉血管成形术(PTCA)和分流术后的再狭窄的药物或者药物组合物。
18.按照权利要求14-16任一项的用途，用于制备预防和/或治疗脑血管疾病，如大脑局部缺血、脑中风、再灌注损伤、脑损伤、水肿、脑血栓、痴呆和阿尔茨海默病的药物或者药物组合物。
19.按照权利要求14-16任一项的用途，用于制备预防和/或治疗秘尿生殖疾病，如前列腺肥大、失禁以及特别是治疗勃起功能障碍和女性性功能障碍疾病的药物或者药物组合物。
20.按照权利要求14-19任一项的用途，其特征为所述药物或者药物组合物通过静注或者口服给药。
全文摘要
本发明公开了通式(I)的新的咪唑并三嗪酮类化合物、其制备方法和其药物用途。
文档编号A61P7/10GK1407986SQ01805924
公开日2003年4月2日 申请日期2001年2月20日 优先权日2000年3月2日
发明者U·尼维纳, M·埃斯一萨耶德, T·拉姆佩, H·哈宁, G·施密德特, K·H·施勒默, E·比肖夫, K·德姆波夫斯基, E·佩尔茨博恩 申请人:拜尔公司