作为hiv吸附抑制剂的2-酮基酰胺衍生物的制作方法
【专利说明】作为HIV吸附抑制剂的2-酮基酿胺衍生物
[0001] 相关申请的交叉引用
[0002] 本申请要求2013年3月27日提交的美国临时申请61/805, 642的优先权，将其全 部内容通过引用的方式并入本申请。
技术领域
[0003] 本发明提供了具有药物和生物影响性质的化合物，其药物组合物和使用方法。具 体地，本发明涉及作为HIV吸附抑制剂的2-酮基酰胺衍生物，其具有独特的抗病毒活性；以 及用于制备这些化合物的方法，和包含这些化合物的组合物。
【背景技术】
[0004]HIV-ι(人免疫缺陷病毒-1)感染仍然是一项主要医疗问题，在2010年年末全世界 估计有4500-5000万人受感染。HIV与AIDS(获得性免疫缺陷综合征）的病例数己迅速上 升。在2005年，已报告大约500万个新感染，而310万人死于AIDS。目前可用于治疗HIV 的药物包括核苷逆转录酶（RT)抑制剂齐多夫定（或AZT或RETROVIR?)、地丹诺辛 (或VIDEX?)、司他夫定（或ZERIT?)、拉米夫定（或3TC或EPIVIR?)、扎西他宾 (或DDC或HIVID?)、琥珀酸阿巴卡韦（或ZIAGEN?)、富马酸替诺福韦二吡呋酯（或 VIREAD?)、恩曲他滨（或FTC-EMTRIVA?);非核苷逆转录酶抑制剂：奈韦拉平（或 VIRAMUNE?)、地拉夫定（或RESCRIPTOR?)、依法韦仑（或SUSTIVA?)、依曲 韦林（INTELENCE?)和利匹韦林（EDURANT?);以及拟肽蛋白酶抑制剂或经批 准的制剂：沙奎那韦、茚地那韦、利托那韦、那非那韦、安泼那韦、洛匹那韦、KALETRA? (洛匹那韦和利托那韦）、地瑞拉韦、阿扎那韦（REYATAZ?)和替拉那韦（APTIVUS? )和整合酶抑制剂诸如雷特格韦（ISENTRESS? )和进入抑制剂诸如恩夫韦肽（T-20) (FUZEON? )和马拉维若（SELZENTRY?)。若干单一丸剂组合也已经获批，其包括 COMBIVIR?(含有拉米夫定和齐多夫定）、rRIZIVIR? (含有阿巴卡韦、齐多夫定和 拉米夫定）、EPZICOM?(含有阿巴卡韦和拉米夫定）、TRUVADA? (含有富马酸替 诺福韦二吡呋酯和恩曲他滨）、ATRIPLA? (含有依法韦仑、恩曲他滨和富马酸替诺福韦 二吡呋酯）和COMPL.ERA_? (含有恩曲他滨、利匹韦林和富马酸替诺福韦二吡呋酯）。
[0005] 若单独使用，则这些药物各自仅可暂时地抑制病毒复制。然而，当联合使用时，这 些药物对病毒血症与疾病进展具有深远效果。事实上，在AIDS患者中，死亡率显著降低，最 近已被记载为广泛应用组合疗法的结果。然而，尽管具有这些令人印象深刻的结果，30至 50%的患者最终未能通过组合药物疗法。不足够的药物功效、不顺应性、经限制的组织穿透 及在某些细胞类型内的药物特异性限制（例如，大部分核苷类似物在静息细胞中不能被磷 酰基化），均可构成敏感性病毒的不完全抑制。此外，HIV-1的高复制速率及快速转换，与频 繁并入的突变合并，会导致抗药性变异株的出现，及当亚最佳药物浓度存在时的治疗失败。 因此，需要显示不同抗药性模式与有利的药物动力学，以及安全分布的新颖抗-HIV剂，以 提供更多的治疗选择。经改进的HIV融合抑制剂与HIV进入共受体拮抗剂，是目前正被许 多研究人员研究的新型抗HIV剂种类的两种实例。
[0006]HIV吸附抑制剂是抗病毒化合物的新颖亚类，它们结合HIV表面糖蛋白gpl20,并 且干扰表面蛋白gpl20与宿主细胞受体⑶4之间的相互作用。因此，它们防止HIV连接到 人⑶4T-细胞，并阻止HIV生命循环的第一阶段中的HIV复制。已经努力改进HIV吸附抑制 剂的性质，以获得具有最大程度的利用性与功效的作为抗病毒剂的化合物。U.S. 6, 469, 006 已披露了描述吲哚的公开，其中吲哚的代表结构如下文关于BMS-705所示（抗病毒吲哚氧 代乙酰基哌嗪衍生物）。
[0007]
[0008] 在文献中被称为BMS-806与BMS-043的两种其它化合物，已被描述于学术和专利 领域中：
[0010] 它们在人类临床试验上的性质的一些描述已公开于文献中。
[0011] 应注意的是，在所有这三种结构中，存在哌嗪酰胺（在这三种结构中为哌嗪苯基 酰胺），且该基团直接连接至氧代乙酰基部分。氧代乙酰基被连接在BMS-705中的4-氟吲 哚的3位上，且连接至BMS-806与BMS-043中的经取代氮杂吲哚的3位上。
[0012] 在为获得经改进抗-HIV化合物的努力中，后来的公开部分描述了关于吲哚与氮 杂吲哚的经修饰的取代模式。这种努力的实例包括：（1)新颖的经取代的吲哚氧代乙酸哌 嗪衍生物，（2)经取代的哌嗪基氧代乙酰基吲哚衍生物，及（3)经取代的氮杂吲哚氧代乙酸 哌嗪衍生物。
[0013] 显示以其它杂芳族化合物或经取代的杂芳族化合物或二环烃类的替换这些基团 也是可行的。实例包括：（1)吲哚、氮杂吲哚及相关杂环氨基哌嗪衍生物；（2)二环[4. 4. 0] 抗病毒衍生物；及（3)二氮杂吲哚衍生物。
[0014] 对于分子的哌嗪酰胺部分的数种选择置换，也已被描述于该领域中，且在这些实 例中是（1) 一些哌啶烯类：(2) -些吡咯烷酰胺类；（3) -些N-芳基或杂芳基哌嗪类；(4) 一些哌嗪基脲类；及（5) -些含咔啉的化合物。
[0015] 关于制备这类化合物的前药的方法，公开于哌嗪与经取代的哌啶抗病毒剂的前药 中（1^(^6七&1.，美国专利 7,745,625 或恥 2005/090367 八1)。
[0016] 已公开的PCT专利申请W0 2003/103607Al(2003年6月11日）公开可用于测定 一些HIV抑制剂的测定法。
[0017] 若干已公开的专利申请描述使用哌嗪苯甲酰胺抑制剂的组合研究，例如美国公开 2005/0215543(TO2005/102328A1)、美国公开2005/0215544(TO2005/102391A1)和美国 专利 7, 776, 863(TO2005/102392A2)。
[0018]关于这类吸附抑制剂中的新型的化合物的出版物（Wang,J.etal.，Org.Biol. Chem.，3:1781-1786 (2005))与关于一些较遥远相关化合物的专利申请已披露在TO 2005/016344 中。
[0019] 己公开的专利申请W0 2005/016344和W0 2005/121094也描述了哌嗪衍生 物，其为HIV抑制剂。在HIV吸附领域中的其它文献包括美国专利7, 851，476、美国专 利7, 396, 830和美国专利7, 504, 399、W0 2007/103456以及美国专利7, 348, 337和专利 7, 354, 924。参考文献为J.Med.Chem.，50:6535 (2007)。
[0020] 因此本领域需要新型的HIV吸附抑制剂化合物，以及其组合物，它们对HIV感染是 有效的。
[0021] 特别感兴趣的是本申请所述的作为HIV吸附抑制剂化合物的新型2-酮基酰胺衍 生物。本发明化合物为2-酮基酰胺衍生物，其被认为在结构上与在现有文献中阐述的哌嗪 芳基酰胺HIV吸附抑制剂不同。
【发明内容】
[0022] 本发明提供了以下式I化合物，其药用盐和/或溶剂化物（例如水合物），其药物 制剂，以及其在罹患或易感染病毒诸如HIV的患者中的用途。式I化合物、其药用盐和/或 溶剂化物是有效的抗病毒剂，特别是作为HIV的抑制剂。它们可用于治疗HIV和AIDS。
[0023] 本发明的一个实施方案涉及一种或多种式I化合物包括其药用盐：
[0024]
[0025] 其中A选自：
[0026]
[0027] 其中
[0028]a、b、c、d和e独立选自氢、卤素、氰基、硝基、C00R56、XR57、NAT、C (0) R7、C (0) NR55R56、 B、Q和E ;
[0029]B选自-C( =NR46) (R47)、C(0)NR4°R41、芳基、杂芳基、杂脂环基、S(0)2Rs、 S(0)2NR4〇R41、C(0)R7、XRSa、（C! 6)烷基NR4〇R41、（C! 6)烷基C00Rsb;其中所述芳基、杂芳基和杂 脂环基任选取代有一至三个相同或不同的卤素或一至三个相同或不同的选自基团F的取 代基；其中所述芳基为萘基或经取代的苯基；其中所述杂芳基为单环或二环系统，对于单 环系统而言其含有3至7个环原子且在稠合的二环系统中含有至多12个环原子，所述环原 子包括1至4个杂原子；其中所述杂脂环基为3至7元单环，其可在环骨架中含有1至2个 杂原子且其可稠合至苯或吡啶环；
[0030]Q选自（Q6)烷基、（C3 7)环烷基和（C2 6)烯基；其中所述（Q6)烷基和（C2 6)烯基 任选取代有一至三个相同或不同的卤素或一至三个相同或不同的选自以下的取代基：c(0) NR55R56、羟基、氰基和XR57;
[0031]E选自（Q6)烷基、（C3 7)环烷基和（C2 6)烯基；其中所述（Q6)烷基和（C2 6)烯基 独立地任选取代有选自以下的成员：苯基、杂芳基、SMe、SPh、-C(0)NR56R57、C(0)R57、S02(Q6) 烷基和S02Ph;其中所述杂芳基为单环系统，其含有3至7个环原子，所述环原子包括1至4 个杂原子；
[0032]F选自（Q6)烷基、（C3 7)环烷基、芳基、杂芳基、杂脂环基、羟基、（Q6)烧氧 基、芳基氧基、（C16)硫代烷氧基、氰基、卤素、硝基、-C(0)R57、苄基、-NR42C(0)-(C16)烷 基、-nr42c(〇) - (c3 6)环烷基、-nr42c(〇)-芳基、-nr42c(〇)-杂芳基、-nr42c(〇)-杂脂环基、4、 5 或 6 元环状N-内酰胺、6)烷基、-NR42S(0)2-(C3 6)环烷基、-NR42S(0)2-芳 基、-nr42s(〇) 2-杂芳基、-nr42s(0) 2-杂脂环基、S(0) 2(Ci6)烷基、S(0) 2芳基、-S(0) 2nr42r43、 NR42R43、（Q6)烷基C(0)NR42R43、C(0)NR42R43、NHC(0)NR42R43、0C(0)NR42R43、NHC(0)0R54、（Q6) 烷基NR42R43、C00R54和（Ci6)烷基C00R54;其中所述（Ci6)烷基、（c3 7)环烷基、芳基、杂芳基、 杂脂环基、（c16)烷氧基和芳基氧基任选取代有一至九个相同或不同的卤素或一至五个相 同或不同的选自基团G的取代基；其中所述芳基为苯基；所述杂芳基为单环系统，其含有3 至7个环原子，所述环原子包括1至4个杂原子；所述杂脂环基选自氮杂环丙基、氮杂环丁 基、吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、氮杂箪基和吗啉基；
[0033]G选自（Q6)烷基、（C3 7)环烷基、芳基、杂芳基、杂脂环基、羟基、（Q6)烷氧基、 芳基氧基、氰基、卤素、硝基、-c(o)R57、苄基、-nr4Sc(o)-(c16)烷基、-nr4Sc(o)-(c36)环烷 基、-NR4SC(0)-芳基、-NR4SC(0)-杂芳基、-NR4SC(0)-杂脂环基、4、5或6元环状N-内酰 胺、6)烷基、-NR4SS(0)2-(C3 6)环烷基、-nr4Ss(o)2-芳基、-NR4SS(0)2-杂芳 基、-nr4Ss(o)2-杂脂环基、亚磺酰基、磺酰基、磺酰胺基团、NR4SR49、6)烷基C(0)NR4SR49、 C(0)NR4V9、NHC(0)NR4SR49、0C(0)NR4SR49、NHC(0)OR54'、（Q6)烷基NR4SR49、C00R54和（Ci6)烷 基C00R54;其中所述芳基为苯基；所述杂芳基为单环系统，其含有3至7个环原子，所述环原 子包括1至4个杂原子；所述杂脂环基选自氮杂环丙基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌嗪基、哌 啶基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、氮杂蕈基和吗啉基；
[0034]R7选自（Ci6)烷基、（C2 6)烯基、（C3 7)环烷基、芳基、杂芳基和杂脂环基；其中所述 芳基、杂芳基和杂脂环基任选取代有一至三个相同或不同的卤素或一至三个相同或不同的 选自基团F的取代基；
[0035] 其中对于R7、R8、RSa、Rsb，所述芳基为苯基；所述杂芳基为单环或二环系统，对于单 环系统而言其含有3至7个环原子且在二环系统中含有至多10个环原子，所述环原子包括 1至4个杂原子；其中杂脂环基选自氮杂环丙基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、四 氢呋喃基、四氢吡喃基、氮杂蕈基和吗啉基；
[0036]R8选自氣、（Ci6)烷基、（C3 7)环烷基、（C2 6)烯基、（C3 7)环烯基、（C2 6)炔基、芳基、 杂芳基和杂脂环基；其中所述（G6)烷基、（C3 7)环烷基、（C2 6)烯基、（C3 7)环烯基、（C2 6) 炔基、芳基、杂芳基和杂脂环基任选取代有一至六个相同或不同的卤素或一至五个相同或 不同的选自基团F或以下基团的取代基：（C16)烷基、（C36)环烷基、氰基、苯基、芳基、杂芳 基、杂脂环基、羟基、（C16)烷氧基、卤素、苄基、伯胺基团、仲胺基团、叔胺基团、铵基团、硝 基、巯基、硫醚基团、醇基团、醚基团、酸基团、醛基、酮基、酰胺基团、脒基、胍基、砜基、磺酰 胺基团、硫酰胺基团、酰基硫酰胺基团、硫酸酯（盐）基团、硫酸基团、氨基磺酸基团、磷酸酯 (盐）基团、磷酸基团、硼酸酯基、硼酸基团、方酸酯（盐）（squarate)基团、方酸（squaric acid)基团、肟基、肼基、过氧化物基团，其中所述醚基团、过氧化物基团、硫醚基团、仲胺基 团、叔胺基团、铵基团、酯基、酮基、酰胺基团、脒基、肟基、肼基可为非环状的或环状的；所述 杂芳基选自呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、噁二唑基、噻二 唑基、吡唑基、四唑基、三唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基和嘧啶基；
[0037] 1?&选自以下的成员：芳基、杂芳基和杂脂环基；其中每个成员独立地任选取代有 一至六个相同或不同的卤素或一至五个相同或不同的选自基团F的取代基；
[0038]俨选自氢、（Ci6)烷基和苯基；
[0039]X选自CR^、NH或NCH3、0 和S;
[0040] R4°和R41独立选自（a)氢；(b) (C16)烷基或（C37)环烷基，其取代有一至三个相同 或不同的卤素或一至两个相同或不同的选自基团F或以下不同的官能团的取代基：（C16) 烷基、（C36)环烷基、氛基、苯基、芳基、杂芳基、杂脂环基、羟基、（C16)烷氧基、卤素、苄基、伯 胺基团、仲胺基团、叔胺基团、铵基团、硝基、巯基、硫醚基团、醇基团、醚基团、酸基团、醛基、 酮基、酰胺基团、脒基、胍基、砜基、磺酰胺基团、硫酰胺基团、酰基硫酰胺基团、硫酸酯（盐） 基团、硫酸基团、氨基磺酸基团、磷酸酯（盐）基团、磷酸基团、硼酸酯基、硼酸基团、方酸酯 (盐）基团、方酸基团、肟基、肼基、过氧化物基团，其中所述醚基团、过氧化物基团、硫醚基 团、仲胺基团、叔胺基团、铵基团、酯基、酮基、酰胺基团、脒基、肟基、肼基可为非环状的或环 状的；所述杂芳基选自呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、噁二 唑基、噻二唑基、吡唑基、四唑基、三唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基和嘧啶基；和（c)(Ci6)烷 氧基、芳基、杂芳基或杂脂环基；或R4°和R41与它们所连接的氮一起形成选自以下的成员： 氮杂环丙基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌嗪基、4-NMe哌嗪基、哌啶基、氮杂蕈基和吗啉基；且 其中所述芳基、杂芳基和杂脂环基任选取代有一至三个相同或不同的卤素或一至两个相同 或不同的选自基团F的取代基；其中对于R4°和R41，所述芳基为苯基；所述杂芳基为单环系 统，其含有3至6个环原子，所述环原子包括1至4个杂原子；所述杂脂环基选自氮杂环丙 基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、氮杂革基和吗啉基； 条件是当B为C(0)NR4°R41时，R4°和R41中的至少一个不选自基团（a)或（b);
[0041]R42和R43独立选自氣、（C1 6)烷基、稀丙基、（Q6)烷氧基、（C3 7)环烷基、芳基、杂 芳基和杂脂环基；或R42和R43与它们所连接的氮一起形成选自以下的成员：氮杂环丙基、氮 杂环丁基、吡咯烷基、哌嗪基、4-NMe哌嗪基、哌啶基、氮杂輩基和吗啉基；且其中所述6) 烷基、（C16)烷氧基、（C37)环烷基、芳基、杂芳基和杂脂环基任选取代有一至三个相同或 不同的卤素或一至两个相同或不同的选自基团G或以下不同的官能团的取代基：6)烷 基、（C36)环烷基、氛基、苯基、芳基、杂芳基、杂脂环基、羟基、（C16)烷氧基、卤素、苄基、伯 胺基团、仲胺基团、叔胺基团、铵基团、硝基、巯基、硫醚基团、醇基团、醚基团、酸基团、醛基、 酮基、酰胺基团、脒基、胍基、砜基、磺酰胺基团、硫酰胺基团、酰基硫酰胺基团、硫酸酯（盐） 基团、硫酸基团、氨基磺酸基团、磷酸酯（盐）基团、磷酸基团、硼酸酯基、硼酸基团、方酸酯 (盐）基团、方酸基团、肟基、肼基、过氧化物基团，其中所述醚基团、过氧化物基团、硫醚基 团、仲胺基团、叔胺基团、铵基团、酯基、酮基、酰胺基团、脒基、肟基、肼基可为非环状的或环 状的；所述杂芳基选自呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、