专利名称：具有ndm-1抑制活性的噻吩甲酰胺类化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及药物化学领域，具体而言，涉及噻吩甲酰胺类化合物及其制备方法和应用。
背景技术：
抗生素是由某些微生物在生活过程中产生的，对某些其它病原微生物具有抑制或杀灭作用的一类化学物质，它也是人类抵御细菌感染类疾病的主要武器。然而，2010年8月，著名医学杂志《柳叶刀》报道了一例对所有内酰胺类抗生素耐药、对环丙沙星也不敏感、仅对粘菌素敏感的病例，深入研究发现其携带肺炎克雷伯菌(Klebsiellapneumoniae)编码的一种新型金属β _内酰胺酶，并根据患者可能感染地点(印度新德里)将这种酶命名为新德里金属β-内酰胺酶(NDM_l,New Delhi metallo-β-lactamase-1)。这种酶能存在于大肠杆菌的DNA中从而使其产生广泛的抗药性，人被感染后很难治愈甚至死亡。在现在抗生素被滥用的情况下，是非常危险的一种超级细菌。根据上述研究结果，英国、印度等国研究人员在印度、巴基斯坦、英国等开展了较大范围的流行病学调查，产NDM-1肠杆菌科细菌占所检测细菌的1.2^-13%,主要菌种为大肠埃希菌(Escherichia coli)和肺炎克雷伯菌，其它细菌还有阴沟肠杆菌(Enterobacter cloacae)、变形杆菌(Proteus species)、弗劳地枸橡酸菌(Citrobacterfreundii)、产酸克雷伯菌(Klebsiella oxytoca)、摩根摩根菌(Morganellamorganii)、普罗威登菌(Providencia Ewing)等；这些细菌主要引起尿路、血流、伤口、肺部和导管相关感染等。不到一个月的时间内，在美国、加拿大、日本、韩国、澳大利亚、比利时以及我国大陆、香港、台湾地区等都已经有感染病例报道。由于产NDM-1细 菌的蔓延十分迅速，有关产NDM-1细菌感染治疗的临床和基础研究还较少。目前已经阐明NDM-1属于B类β-内酰胺酶超家族中的一员，在其活性部位结合有锌离子，因此又称为金属内酰胺酶。其水解底物包括青霉素类、头孢菌素类和碳青霉烯类等，表现为产酶细菌对这些药物广泛耐药。与之前发现的其他B类β_内酰胺酶相t匕，NDM-1具有能够水解几乎所有的β -内酰胺类抗生素，且耐受大多数β -内酰胺酶抑制剂等特点。NDM-1的存在是导致NDM-1超级细菌几乎对所有β -内酰胺抗菌药物耐药的分子基础，同时由于细菌具有其它耐药机制，对氨基糖苷类、喹诺酮类等也多耐药，目前只对多粘菌素和替加环素具有较高体外敏感性。NDM-1能轻易地从一种细菌跳到另一种上面，科学家忧虑NDM-1跟危险性病毒结合，变成无法医治的人传人病毒，并且NDM-1是一种多重抗药性细菌，一旦在全球散播，抗生素作废的时期将拉开序幕，因此开发能够抑制产NDM-1耐药细菌的活性的药物迫在眉睫。
发明内容
因此，为了制备能够抑制NDM-1活性的药物，本发明提供了一类噻吩甲酰胺类化合物，该类化合物具有下列通式:
权利要求
1.噻吩甲酰胺类化合物，具有下列结构通式(I):
2.根据权利要求1所述的噻吩甲酰胺类化合物，其中，所述C5,芳烷基选自苯基或萘基。
3.根据权利要求1所述的噻吩甲酰胺类化合物，其中，所述C5,芳烷基选自苯基。
4.根据权利要求1所述的噻吩甲酰胺类化合物，其中，所述5-6元杂环基选自呋喃基、二氢呋喃基、四氢呋喃基、吡喃基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、吡咯基、吡咯烷基、二氢吡咯基、噻吩基、二氢噻吩基、四氢噻吩基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、恶唑基、异恶唑基、1，2，4-恶二唑基、1，3，4-恶二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、四氢噻唑基、四氢异噻唑基、四氢恶唑基、四氢异恶唑基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、吡啶基、二氢吡啶基、四氢吡啶基、嘧啶基、二氢嘧啶基、四氢嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、二氢哒嗪基、或四氢哒嗪基。
5.根据权利要求1所述的噻吩甲酰胺类化合物，其中，所述5-6元杂环基选自二氢呋喃基。
6.根据权利要求1所述的噻吩甲酰类化合物，选自以下化合物:
7.权利要求1-6所述的化合物在制备抑制耐药细菌活性的药物中的应用。
8.权利要求1-6所述的化合物在制备抑制产新德里金属β-内酰胺酶(NDM-1)耐药细菌活性的药物中的应用。
9.一种药物组合物，包含权利要求1-6中任意一项所述的化合物中的一种或多种。
10.根据权利要求9所述的药物组合物，还包含一种或多种β-内酰胺类抗生素。
11.根据权利要求10所述的药物组合物，其中，所述内酰胺类抗生素选自青霉素类、头孢菌素类、头霉素类、硫霉素类、单环β_内酰胺类和碳青霉烯类抗生素中的一种或多种。
全文摘要
本发明提供了一类噻吩甲酰胺类化合物，该类化合物具有下列通式其中，R1选自氢、烷基、或卤素；且R2选自C5-10芳烷基、C5-10芳烷基-C1-4烷基、5-6元杂环基、或5-6元杂环基-C1-4烷基，所述芳烷基或所述杂环基是未取代的或任选被一个或多个选自下列的基团取代卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、或卤代C1-4烷基。该类化合物具有良好的抑制NDM-1活性的作用。
文档编号C07D333/38GK103159733SQ201110422450
公开日2013年6月19日 申请日期2011年12月15日 优先权日2011年12月15日
发明者刘伟, 杨诚, 刘大志, 夏强, 谢楠楠, 李爽 申请人:天津市国际生物医药联合研究院, 天津科技大学