包含抗生素和β-内酰胺酶抑制剂的组合物，其中抗生素和β-内酰胺酶抑制剂中的至少一 ...的制作方法
【专利说明】包含抗生素和（3-内醜胺酶抑制剂的组合物，其中抗生素 和（3-内醜胺酶抑制剂中的至少一种是迷你片剂的形式 发明领域
[0001] 本发明设及组合物，其包含具有抗生素的第一颗粒和具有0 -内酷胺酶抑制剂的 第二颗粒，其中至少一种所述颗粒是迷你片剂（mini-t油let)(具有限定大小的微粒）；本 发明设及被包含在袋（sachet)中的组合物、包含迷你片剂的药物组合物、迷你片剂的用途 和制备迷你片剂的方法。
[0002] 发巧背景
[0003] 片剂（t油let)是包含活性成分和赋形剂的药物剂型，其通常为粉末形式，由粉末 压制或压缩为固体剂。赋形剂可包括稀释剂、粘合剂或成粒剂、助流剂（流动助剂）和润滑 剂W确保有效成片；崩解剂W促进片剂在消化道中解体；甜味剂或调味剂W增加味道；和 色素W使片剂在视觉上吸引人。常常施加聚合物包衣W使片剂更光滑、更易于吞咽，控制活 性成分的释放速率，使其更耐受环境（延长其保质期）或改善片剂的外观。片剂可被配制 W向特定位置递送精确剂量，其通常经口摄取。
[0004] 对于大部分抗生素药物如0 -内酷胺抗生素，片剂的尺寸在约5mm至15mm的范围 内。由于实际上待被施用的活性物质的量相对高，因此通常使用该个范围的上限。该可W 是几百毫克至克。例如最常用的抗生素药物之一阿莫西林被配制成包含500mg或875mg活 性成分S水阿莫西林的片剂。活性成分的量在组合片剂（例如其中阿莫西林与0-内酷胺 酶抑制剂克拉维酸组合的那些）中甚至可更高。除了上述量的=水阿莫西林，该些组合片 剂还可含有量为例如125mg的克拉维酸。典型地，S水阿莫西林与克拉维酸的比率可W为 1:1、5:1、6:1、10:1、11:1、15:1、16:1 或 20:1。
[0005] 被配制为片剂的抗生素药物的主要缺点为；施用对许多患者而言很困难。特别地， 儿童、老人、护理中屯、的人和残疾人通常很难吞咽该些相当大的片剂。因此，存在对不具有 上述缺点的可被经口施用的抗生素药物制剂的需求。
[0006] 发明详述
[0007] 小片剂的用途在现有技术中是已知的。例如，A. E. Clausen等人（J. Control. Release (2001)亞，9310。和68 2176999公开了包含抗生素的直径为5mm的（控释）片 剂。JP 54126722公开了包含阿莫西林的直径为5-8mm的小尺寸片剂。EP 2420226、US 2004/096496、US 2012/027855 和 W0 2007/106957 公开了一些药物的（控释）制剂。虽然 该些文件中提到了可W配制成迷你片剂，但并没有给出更多细节（例如关于该种迷你片剂 的尺寸）。US 5, 900, 252公开了包含单一药物的直径小于5mm的迷你片剂，其可被配制成 胶囊、片剂、袋或悬浮物。US 2006/003005公开了一种片剂，其包含（除其它之外）含有一 种或多种活性成分的尺寸未限定的肠溶包衣迷你片剂。US 2012/003312公开了包含一种或 多种药物的多层迷你片剂。迷你片剂可被包封入胶囊中。W0 02/49618公开了包含抗生素 的直径为l-5mm、长度为1-lOmm的丸剂（pellet)(形式上不是片剂）。W0 2005/099672公 开了抗生素和0-内酷胺酶抑制剂在单一片剂中的组合，其包含分离的立即释放相和缓释 相。W0 2006/110807公开了包含在尺寸未限定的两种不同迷你片剂中的单一头抱菌素的控 释胶囊，其中一种经包被，另一种未经包被。wo 2007/059916公开了包含抗生素的尺寸未限 定的小片剂。利用包含0-内酷胺酶抑制剂的膜包被所述片剂。W0 2007/110875公开了 包含阿莫西林的尺寸未限定的迷你片剂，其被填充至明胶胶囊。W0 2008/010784公开了小 于2000nm的头抱菌素微粒的纳米颗粒剂（即，非片剂），其可被压缩成尺寸未限定的迷你片 剂，继而可被混入胶囊中。
[000引根据尺寸，小尺寸片剂也被称为迷你片剂。在本发明的语境中，术语"迷你片剂"指 的是直径为l-5mm，优选地1. 5-4nm，更优选地1. 7-3mm的微粒。
[0009] W0 2008/031782中公开了包含Xa因子抑制剂的迷你片剂。如B. I.化化sson等 人（Circulation(2006) 114, 23742381)中所示，该种抑制剂在大的剂量范围内都具有所谓 的平坦剂量响应且不需要剂量调整或患者监护。W上所述再结合Xa因子抑制剂W相对低 的量（即，约lOmg)被施用的事实，使得它们成为配制为迷你片剂的明显目标。与此相反， 利用抗生素（例如0-内酷胺抗生素）任选地与0-内酷胺酶抑制剂协作来治疗细菌感染 需要小屯、给药。一个原因是可在无控制地使用抗生素后发生的针对抗生素的不期望细菌抗 性的发生。现今，该种细菌抗性是公共健康中的主要威胁之一。因此，结合待被施用的抗生 素的量经常相对高的事实，将抗生素配制为迷你片剂并非显而易见的选择。
[0010] 而且，即使考虑迷你片剂制剂，仍旧存在由两种不同药物（例如抗生素和0-内酷 胺酶抑制剂）在单一颗粒、片剂或迷你片剂中被配制所引起的问题。该导致必须选择该样 的方法：其是对各单独组分最佳的条件的折衷。例如，0 -内酷胺酶抑制剂克拉维酸的配制 和贬存需要在严格（无水）条件下操作，然而抗生素阿莫西林的配制需要较不严格的（和 技术复杂的和昂贵的）条件。此外，抗生素制品中使用的阿莫西林常规形式是含有结晶水 的形式。因此，在单一操作和/或在单一片剂中配制该种组合药物需要对于一种成分无需 使用的技术特征或避免该种情况从而造成对另一种成分不利的条件。类似地，一种药物与 另一种药物正存在于相同片剂中带来了不想要的不利相互作用的可能性。
[0011] 本发明的第一个方面中公开了包含第一颗粒和第二颗粒的组合物，所述第一颗粒 包含抗生素，所述第二颗粒包含0-内酷胺酶抑制剂，所述组合物的特征在于；所述第一颗 粒和/或所述第二颗粒是迷你片剂。例如，所述组合物包含2-150个迷你片剂，5-100个迷 你片剂或10-50个迷你片剂。合适地，根据本发明的颗粒被包含在袋中用于经口施用。在 本发明的语境中，术语"袋"被解释为被用于容纳多个颗粒的小的一次性包或小袋。典型地， 袋含有单剂量的药物混合物，袋的内容物被患者一次摄取。根据本领域技术人员已知的方 法，使用本领域技术人员已知的材料（例如聚己締、聚丙締、聚对苯二甲酸己二醇醋等）制 造袋。还可W用侣层对袋进行层压。在一个优选的实施方式中，袋是不透气的和/或不透 光的。袋可被或可不被惰性气体填充或者其内部可处于降低的压强下。
[0012] 在本发明的第一个实施方式中，第一颗粒和第二颗粒的直径为l-5mm。术语"直径" 被解释如下。对于圆形，直径是经过圆屯、且其端点在圆上的任何直线段。直径是圆的最长 弦。对于平面上的凸形，直径被定义为与其边界相切的两条相对平行线之间可形成的最大 距离，宽度被定义为最小的该种距离。对于"类圆形"或"类凸形"的形状同样适用。
[001引合适地，第一颗粒和第二颗粒的直径小于5mm，4. 5mm或更小，或小于4. 5mm，例 女日 0. 2-4. 5mm，0. 4-4. 5mm，1-4. 5mm，2-5mm，2-4. 5mm，2-4mm，2-3. 5mm，2. 5-5mm，2. 5-4. 5mm， 2. 5-4mm. 2. 5-3. 5mm, 3-5mm, 3-4. 5mm, 3-4mm. 3-3. 5mm, 3. 1-3. 3mm 或 3. 2mm。合适地，迷你 片剂的高度（也被称为厚度）为6mm或更小，4. 5mm或更小，例如0.2-4. 5mm，0. 5-4. 5mm， 1-4. 5mm，2-5mm，2-4. 5mm，2-4mm，2-3. 5mm，2-3mm，2. 4-2. 6mm 或 2. 5mm。第一颗粒和第二 颗粒可具有便于技术人员的任何形状，例如球形或圆柱形。在本发明的一个实施方式中， 第一颗粒和第二颗粒是圆的和凸的（在本领域被称为"圆形标准凸面（round standard convex)")。例如，第一颗粒和第二颗粒可具有下述大小；直径为3. 2mm，高度为2. 5mm。
[0014] 在一个实施方式中，本发明的第一颗粒合适地包含基于第一颗粒总重量的 50-99%的抗