专利名称：用作pi3k抑制剂的2-羧酰胺环氨基脲的制作方法
用作PI3K抑制剂的2-羧酰胺环氨基脲本发明涉及作为新磷脂酰肌醇(PI) 3-激酶抑制剂化合物的取代的2-羧酰胺环氨基脲、它们的可药用盐、其前药及它们的制备方法。本发明还涉及单独或与至少一种其它治疗剂组合的这些化合物和任选的可药用载体的组合物。本发明还进一步涉及使用单独或与至少一种其它治疗剂组合的这些化合物预防或治疗多种疾病、具体来说生长因子、受体酪氨酸激酶、蛋白质丝氨酸/苏氨酸激酶、G蛋白偶联受体和磷脂激酶及磷酸酶的一种或多种异常活性介导的疾病的方法。磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)包含脂质激酶家族，该家族催化磷酸转移至肌醇脂质的D-3'位置以产生磷酸肌醇-3-磷酸(PIP)、磷酸肌醇-3，4- 二磷酸(PII32)和磷酸肌醇-3，4，5-三磷酸(PIP3),后者又通过将含有普列克底物蛋白-同源物、FYVElhox和其它磷脂结合结构域的蛋白质对接至通常位于质膜的多种信号传导复合物中而在信号传导级联中起第二信使的作用((Vanhaesebroeck 等人，Annu. Rev. Biochem 70 :535(2001) ；Katso 等人，Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 17 615 (2001)) 两种 1 类 PI3K 中，IA 类 PI3K 是由催化 PllO亚单元(α、β、δ同种型)与可为ρ85 α、ρ^ α、ρ50 α、ρ85 β或ρ55 γ的调节亚单元组成型结合而构成的异二聚体。IB类亚类具有一个家族成员，其为由催化ρΙΙΟγ亚单元和两种调节亚单元PlOl或Ρ84之一结合而构成的异二聚体(Fruman等人，Annu Rev. Biochem. 67 :481(1998) ；Suire 等人，Curr. Biol. 15 566 (2005)) p85/55/50 亚单元的模块结构域包括Src同源(SH2)结构域，其在特定序列背景下结合于激活受体和细胞质酪氨酸激酶上的磷酸酪氨酸残基，导致IA类PII激活和定位。IB类PII由结合多种肽和非肽配体的G蛋白耦合受体直接激活Stephens等人，Cell89 :105(1997)) ；Katso等人，Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 17 =615-675 (2001)) 因此，所得IA类PI3K的磷脂产物使上游受体和下游细胞活性联系起来，所述细胞活性包括增殖、存活、趋化作用、细胞转运、运动性、代谢、 炎症和过敏反应、转录和翻译(Cantley等人，Cell 64:281(1991)出scobedo和Williams， Nature 335 :85(1988) ；Fantl 等人，Cell 69:413(1992))。在很多情况下，PIP2和PIP3募集Akt(病毒致癌基因v_Akt的人类同源产物)至质膜，在那里其作为对生长和存活极为重要的许多细胞内信号传导路径的节点(Fantl等人，Cell 69 :413-423(1992) ；Bader 等人，Nature Rev. Cancer 5 :921 (2005) ；Vivanco 和 Sawyer, Nature Rev. Cancer 2 :489(2002)) PII 的异常调节(其通常通过 Akt 激活来增加存活)是人类癌症中最普遍事件之一，且已显示以多种水平发生。肿瘤抑制基因PTEN使肌醇环3'位处的磷酸肌醇去磷酸化，且由此拮抗PII活性，该基因在多种肿瘤中功能缺失。在其它肿瘤中，110 α同种型PIK3CA的基因和Akt的基因被扩增，且已在数种人癌症中证实其基因产物的蛋白表达增加。此外，已在人类癌症中描述了用以上调Ρ85_ρ110复合物的ρ85α的突变和易位。最后，已在多种人癌症中以相当高频率描述了激活下游信号传导路径的 PIK3CA 的体细胞错义突变(Kang 等人，Proc. Natl. Acad. Sci. USA 102 :802 (2005)； Samuels 等人，Science 304 :554(2004) ；SamueIs 等人，Cancer Cell 7:561-573(2005))。 该观察显示，磷酸肌醇-3激酶和该信号传导路径的上游及下游组件失调是与人类癌症和增殖性疾病有关的最常见失调之一(Parsons等人，Nature 436 =792(2005) ；Hennessey等人，Nature Rev. Drug Disc. 4 :988-1004 (2005))。鉴于以上，PII抑制剂将在治疗增殖性疾病和其它病症中具有特殊价值。期望对 ΡΙ3Κα同种型具有选择性，且期望的其它特性包括改良的药动学特性和/或化学稳定性。W02004/096797公开了作为ΡΙ3激酶抑制剂的某些噻唑衍生物及其用作药物的用途。WO 2005/021519也公开了作为ΡΙ3激酶抑制剂的某些噻唑衍生物及其用作药物
的用途。现已发现，下文给出的式I的2-羧酰胺环氨基脲具有有利的药理学特性且抑制例如ΡΙ3激酶(磷脂酰肌醇3-激酶)。具体来说，优选地，在生物化学和/或细胞测定中相对于β和/或δ和/或Υ亚型，这些化合物显示PII α的选择性。优选期望式I化合物具有的另一特性包括改良的稳定性，例如在固体形式和/或缓冲溶液中改良的化学稳定性。因此，式I化合物适用于例如治疗依赖于ΡΙ3激酶的疾病(尤其PII α，例如显示 PIK3CA体细胞突变或种系突变或PTEN体细胞突变的那些)，尤其是增殖性疾病例如肿瘤疾病和白血病。第一方面，本发明提供式I化合物或其盐、溶剂合物、水合物或前药，
X^VV
NH2(J)其中，A未取代或取代的芳环或未取代或取代的杂环，其在符号*所示的位置处稠合于该分子的其余部分；X-Y 是(CH2) r 或 0 (CH2) t 或(CH2) t0，其中，r 是 1、2 或 3;t是 1 或2;η 是 0、1 或 2;q 是 0、1、2、3 或 4;R1在每次出现时独立地表示卤素；羟基；未取代的或取代的芳基；未取代的或取代的氨基；未取代WC1-C7-烷基；C1-C7-烷基，其被下列基团取代一次或多次羟基、C1-C7-烷氧基、未取代的或取代的氨基、芳基或杂环基，并
且其中芳基可被卤素单取代或多取代；或两个R1取代基一起形成烷二基以形成任选被羟基或卤素取代的环状部分。可参照以下说明书、包括下文术语表和最后的实例更全面地理解本发明。如本文所用，术语“包括”、“含有”和“包含”在本文中是以其开放且非限制性意义使用。本文给出的任何通式意欲代表具有由结构式所绘示的结构的化合物以及某些变体或形式。具体来说，本文给出的任何通式的化合物可具有不对称中心，因此可以以不同立体异构形式例如不同对映异构形式存在。如果至少一个不对称碳原子存在于式I化合物中，那么该化合物可以以旋光形式或以旋光异构体混合物的形式、例如以外消旋混合物形式存在。因此，不对称碳原子可以以(R)_、(S)_或(R，S)-构型存在，优选以(R)-或(S)-构型存在。所有旋光异构体和其混合物、包括外消旋混合物均是本发明的一部分。因此，本文给出的任何通式意欲代表外消旋物、一种或多种对映异构形式、一种或多种非对映异构形式、一种或多种阻转异构形式及其混合物。此外，某些结构可以以几何异构体(例如顺式及反式异构体)、以互变异构体或以阻转异构体形式存在。例如，在双键或环上的取代基可以以顺式(=Z-)或反式(=E-)形式存在。因此，本发明化合物可以以异构体混合物、或优选以纯异构体、优选以对映异构体-纯非对映异构体或纯对映异构体形式存在。本文给出的任何通式意欲代表此类化合物的水合物、溶剂合物和多晶型物、及其混合物。本文给出的任何通式也意欲代表此类化合物的未标记形式和同位素标记形式。同位素标记化合物具有本文所给出的各通式所绘示的结构，只是一个或多个原子被具有所选原子质量或质量数的原子替换。可纳入本发明化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、 磷、氟和氯的同位素，例如2Η、3Η、"(:、13(:、14(:、15Ν、31ΡJ2PJ8FJ5SJ6CL125L各种同位素标记的本发明化合物是例如纳入放射性同位素例如3札"(和wC的那些。此类同位素标记化合物可用于代谢研究(优选使用MC)、反应动力学研究(使用例如咕或3H)、检测或成像技术，例如正电子发射断层摄影术(PET)或单光子发射计算机断层摄影术(SPECT)，包括药物或底物组织分布分析，或用于患者的放射性治疗。具体来说，18F或标记化合物对于PET或SPECT 研究可能尤其优选。此外，用例如更重的同位素如氘(即2H)取代可因较强的代谢稳定性而提供某些治疗优势，例如体内半衰期延长或所需剂量减低。同位素标记的本发明化合物及其前药通常可经由实施流程中或下文所述实例和制备中所公开的程序、通过用易于获得的同位素标记的试剂取代未经同位素标记的试剂来制备。此外，用较重同位素、尤其是氘(即咕或1))取代可因较强的代谢稳定性而提供某些治疗优势，例如体内半衰期延长或所需剂量降低或治疗指数提高。应理解，在此情况下氘被视为式(I)化合物中的取代基。该较重同位素、具体而言是氘的浓度可通过同位素富集因子来界定。本文所用的术语“同位素富集因子”是指特定同位素的同位素丰度与天然丰度的比值。如果本发明化合物中的取代基以氘表示，则对于各指定氘原子，该化合物具有至少 3500 (在各指定氘原子处具有52. 5%氘纳入)、至少4000 (60%氘纳入)、至少4500 (67. 5% 氘纳入)、至少5000 (75 %氘纳入)、至少5500 (82. 5 %氘纳入)、至少6000 (90 %氘纳入)、 至少6333. 3 (95%氘纳入)、至少6466. 7 (97 %氘纳入)、至少6600 (99%氘纳入)或至少 6633. 3 (99. 5%氘纳入)的同位素富集因子。在本发明化合物中，未特别指定为特定同位素的任一原子意指代表该原子的任一稳定同位素。除非另有指出，否则当将一位置特别指定为“H”或“氢”时，该位置应理解为以其天然丰度同位素组成具有氢。因此，在本发明化合物中，特别指定为氘(D)的任一原子意指代表氘，例如在上文给出的范围内。当提及本文给出的任何通式时，从具体变量的可能种类列表选择特定部分并不意欲界定在其它地方出现的该变量的部分。换言之，在变量出现一次以上时，从特定列表的种类选择独立于通式中其它地方的相同变量的种类选择(其中上文和下文中表征为优选的实施方案中的一个或多个直至全部更多通用表述可分别用更具体定义替换，因此得到本发明的更优选的实施方案)。在使用复数形式(例如化合物、盐、药物制品、疾病等)的情况下，这包括单数(例如单一化合物、单一盐、单一药物制剂、单一疾病等)。“一种化合物”不排除(例如在药物制剂中)存在一种以上的式(I)化合物(或其盐)。如果式(I)化合物携带成盐基团，那么盐优选为式(I)化合物的可药用盐。形成盐所需的酸/碱通常为本领域已知。除非另有说明，否则以下通用定义将应用于本说明书中卤素(或卤代)表示氟、溴、氯或碘，特别氟、氯。被卤素取代的基团和部分如被卤素取代的烷基(卤烷基)可被单_、多-或全-卤化。杂原子是除碳和氢之外的原子，优选氮(N)、氧(0)或硫(S)，特别氮。“烷基”是指直链或支链烷基，且包括Cp7烷基且更优选CV4烷基。此类烷基包括例如甲基、乙基、正丙基或异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基、正戊基、正己基、正庚基， 特别优选甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基和异丁基。烷基可未被取代或被取代。示例性取代基包括但不限于羟基、烷氧基、卤素(尤其是氟)、氨基和二取代的氨基、单-或二-烷基取代的氨基、乙酰基氨基、吗啉基、芳基。取代的烷基的实例是三氟甲基。环烷基也可以是烷基的取代基。此类情况的一个实例是部分(烷基)_环烷基，例如(烷基)_环丙基或 (烷基)-环丁基，例如甲基-环丙基或甲基-环丁基。(烷基)-环烷基部分的更具体实例包括偕型的取代模式，例如1-烷基环烷基、例如1-甲基环丙基。环烷基作为烷基的取代基的另一实例是烷二基-环烷基，例如烷二基-环丙基、例如-CH2-环丙基。C1-C7-烷基是具有从1个(且包括1个)直至7个(且包括7个)碳原子的烷基，优选具有从1个(且包括1个)直至4个(且包括4个)碳原子(C1-C4-烷基)，且为直链或支链；优选地，低级烷基是丁基，例如正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、丙基，例如正丙基或异丙基、乙基或优选甲基。其它基团的各烷基部分如“烷氧基”、“烷氧基烷基”、“烷氧基羰基”、“烷氧基-羰基烷基”、“烷基磺酰基”、“烷基砜(alkylsulfoxyl) ”、“烷基氨基”、“卤烷基”应具有与“烷基” 的上述定义中所述相同的含义。“C3_7_环烷基”是指饱和或部分饱和、单环、稠合多环或螺多环状碳环，每一碳环具有3个至7个环原子。环烷基的示例性实例包括以下部分环丙基、环丁基、环戊基和环己基。C3-C7-环烷基可未被取代或被取代；示例性取代基提供于对烷基的定义中。(3-(7-环烷基也可为其它基团例如烷基上的取代基。“芳基”是指优选具有不多于16个碳原子、尤其不多于10个碳原子、例如具有6个至16个、优选6个至10个环碳原子的环系统的未饱和碳环芳族环系统，优选为单环或二环，且未被取代或取代。例如，芳基是未取代的或取代的苯基。
“杂环基”是指杂环基团，其在键合环中是不饱和(特别最大程度不饱和，例如环中携带最高可能数的共轭双键例如杂芳基)、饱和或部分饱和且优选为单环或在本发明更广泛方面为二环状环；其具有3-16个环原子，更优选4-10个环原子，其中至少在键合至式 (I)分子的基团的环中一个或多个、优选1-4个环原子、尤其一个或两个环原子是选自氮、 氧和硫的杂原子；该键合环优选具有4-12个环原子、尤其4-7个环原子、例如6-10个环原子、尤其对于杂芳基，例如5、6、9或10个环原子。杂环基可被未取代或被一个或多个、尤其 1个至3个取代基取代，所述取代基独立地选自烷基或上文对于取代的烷基所定义的取代基和/或选自一个或多个以下取代基氧代(=0)、硫代羰基( = s)、亚氨基( = NH)、亚氨基-低级烷基，且对于含氮杂芳基，包括其N-氧化物。“治疗”包括预防性和治疗性治疗以及延长疾病或病症的进展。“PI3激酶介导的疾病”(尤其是PII α介导的疾病)具体而言是以有益方式(例如一个或多个症状改善、疾病发作延迟、直至疾病暂时或完全治愈)响应ΡΙ3激酶的抑制、 尤其PUK α的抑制的病症(其中待治疗的疾病可包括显示PIK3CA体细胞突变或种系突变或PTEN体细胞突变的那些)。待治疗的疾病尤其包括增殖性疾病，例如肿瘤疾病，可提及的包括实体肿瘤、白血病、胶质母细胞瘤、乳癌和前列腺癌。“盐”(以“其盐”表示)可单独或以与游离式I化合物的混合物存在，且优选为可药用盐。式(I)化合物中的成盐基团是具有碱性或酸性特性的基团或原子团。具有至少一个碱性基团或至少一个碱性原子团例如氨基、不形成肽键的仲氨基或吡啶基的化合物可形成酸加成盐，例如与盐酸、硫酸或磷酸等无机酸；或与适宜的有机羧酸或磺酸例如脂族单-或二-羧酸，例如三氟乙酸、乙酸、丙酸、羟基乙酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、羟基马来酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸或草酸；或氨基酸，例如精氨酸或赖氨酸；芳族羧酸，例如苯甲酸；2-苯氧基-苯甲酸；2-乙酰氧基-苯甲酸；水杨酸；4-氨基水杨酸；芳族-脂族羧酸，例如扁桃酸或肉桂酸；杂芳族羧酸，例如烟酸或异烟酸；脂族磺酸，例如甲烷_、乙烷-或2-羟基乙磺酸；或芳族磺酸，例如苯_、对甲苯-或萘-2-磺酸。存在若干碱性基团时，可形成单-或多-酸加成盐。具有酸性基团羧基或酚羟基的式(I)化合物可形成金属盐或铵盐，例如碱金属或碱土金属盐，例如钠盐、钾盐、镁盐或钙盐；或与氨或适宜有机胺形成的铵盐，例如叔单胺， 例如三乙胺或三(2-羟基乙基)-胺，或杂环碱，例如N-乙基-哌啶或N，N' - 二甲基哌嗪。 盐的混合物是可能的。具有酸性和碱性基团的式(I)化合物可形成内盐。出于分离或纯化目的，亦可使用药学上不可接受的盐，例如苦味酸盐或高氯酸盐。 对于治疗用途，仅使用可药用盐或游离化合物(酌情为药物制剂形式)，且因此这些是优选的。鉴于游离形式的新型化合物与其盐形式的化合物、包括在例如新化合物的纯化或鉴定中可用作中间体的那些盐之间的密切关系，上下文中关于游离化合物的任何相关内容均应该视需要及方便被理解为也指对应盐。本发明化合物也可形成溶剂合物和水合物，且因此任何提及式(I)化合物均应该视需要及方便被理解为也提及式(I)化合物的对应的溶剂合物和/或水合物。本发明还涉及在体内转化为式(I)化合物本身的式(I)化合物的前药。因此，任何提及式(I)化合物均应该视需要及方便被理解为也提及式(I)化合物的对应的前药。
组合是指一种剂量单元形式中的固定组合或用于组合施用的药盒，其中式I化合物与组合伴侣(例如如下文所示的其它药物，也称为“治疗剂”或“辅助药剂”)可独立地同时或单独地在一定时间间隔内施用，尤其当这些时间间隔使得组合伴侣显示合作、例如协同效应时。本文所用的术语“共施用”或“组合施用”等意欲包括向有需要的单个受试者 (例如患者)施用所选组合伴侣，且意欲包括其中无需以相同施用路径或在相同时间施用药剂的治疗方案。本文所用的术语“药物组合”意指由混合或组合一种以上活性成分而获得的产物，且包括活性成分的固定和非固定组合。术语“固定组合”意指将活性成分例如式 I化合物与组合伴侣二者以单一实体或剂量的形式同时施用至患者。术语“非固定组合”意指活性成分例如式I化合物与组合伴侣二者作为分开的实体同时、并行或相继且无具体时间限制地施用至患者，其中此施用可在患者体内提供两种化合物的治疗有效量。后者亦适用于鸡尾酒疗法，例如施用三种或更多种活性成分。在优选的实施方案中(该实施方案独立地、共同地或以任一组合或亚组合优选)， 本发明涉及游离碱形式或盐形式的式I化合物，其中取代基如本文所定义。如式I所示，α -酰胺取代基是在吡咯烷环的2位上，且该位置的立体化学如图所绘示。环A优选是含有1个或2个选自N、S或0的杂原子、其中至少一个杂原子是N的未取代的或取代的5-或6-元杂环状环(优选杂芳基)。更优选地，环A选自未取代的或取代的吡啶环、未取代的或取代的嘧啶环、未取代的或取代的噻唑环、未取代的或取代的吡唑环或未取代的或取代的噁唑环。更优选的是未取代的或取代的吡啶环、未取代的或取代的嘧啶环或未取代的或取代的噻唑环。优选地，环A通过环A的碳原子稠合至式I分子的其它部分。环A优选被一个、两个或三个R2基团、优选两个R2基团、最优选一个R2基团取代， 该R2基团在每次出现时独立地选自未取代的或取代的C1-C7-烷基；未取代的或取代的氨基；未取代的或取代的C3-C7-环烷基。优选地，R2选自未取代WC1-C7-烷基；二(C1-C7-烷基)氨基；C1-C7-烷基，其被C3-C7-环烷基或卤代(优选氟)取代一次或多次；未取代的C3-C7-环烷基；C3-C7-环烷基，其被卤代(优选氟)、(卤代-C1-C7-烷基)或C1-C7-烷基取代一次或多次；更优选地，R2选自甲基、叔丁基、二乙基氨基、环丙基甲基、2-氟-1，1- 二甲基乙基或2，2，2-三氟-1，1-二甲基-乙基。在另一实施方案中，R2选自甲基、叔丁基、二乙基氨基、环丙基甲基或2-氟-1， 1-二甲基乙基。环A更优选选自Al或Α2或A3或Α4或Α5或Α6
权利要求
1.式I化合物或其盐
2.根据权利要求1的化合物或其盐，其中环A被一个、两个或三个R2基团取代，所述R2基团在每次出现时独立地选自 未取代的或取代的C1-C7-烷基； 未取代的或取代的氨基； 未取代的或取代的C3-C7-环烷基。
3.根据权利要求1或权利要求2的化合物，其中R2选自未取代Wc1-C7-烷基；二 (C1-C7-烧基)氨基；C1-C7-烷基，其被C3-C7-环烷基或卤素取代一次或多次； 未取代WC3-C7-环烷基；C1-C7-环烷基，其被卤代、(卤代-C1-C7-烷基)或C1-C7-烷基取代一次或多次。
4.根据任何前述权利要求的化合物或其盐，其中环A是未取代的或取代的5元或6元环，其含有1或2个选自N、S或0的杂原子，其中至少一种杂原子为N。
5.根据任何前述权利要求的化合物或其盐，其中环A选自未取代的或取代的吡啶环、 未取代的或取代的嘧啶环或未取代的或取代的噻唑环。
6.根据任何前述权利要求的化合物，其中X-Y代表(CH2)r或O(CH2)t，其中r是2和t 是1。
7.根据任何前述权利要求的化合物，其中R1在每次出现时独立地表示卤素；羟基；未取代的或取代的苯基；二 (C1-C7-烧基)氨基；未取代WC1-C7-烷基；C1-C7-烷基，其被下列基团取代一次或多次羟基、C1-C7-烷氧基、二(C1-C7-烷基)氨基、二-(全氘代C1-C7-烷基)氨基、苯基、吗啉基、乙酰基氨基或N- (C1-C7-烷基)-N-(苯基C1-C7-烷基)氨基，并且其中各苯基可独立地被卤素单取代或多取代。
8.根据任何前述权利要求的化合物，其中η是1和q是1。
9.根据权利要求1的化合物，其选自(2S, 4R) -4- 二甲基氨基-吡咯烷-1，2- 二甲酸2-酰胺1-[ (8-叔丁基-4，5- 二氢-噻唑并[4，5-h]喹唑啉-2-基)-酰胺]；(2S, 3S) -3-甲基-吡咯烷-1，2- 二甲酸2-酰胺1_[ (8- 二乙基氨基-4，5- 二氢-噻唑并[4，5-h]喹唑啉-2-基)-酰胺]；(R)-2-苄基-吡咯烷-1，2- 二甲酸2-酰胺1_[ (8- 二乙基氨基-4，5- 二氢-噻唑并 [4，5-h]喹唑啉-2-基)-酰胺]；(S)-2-甲基-吡咯烷-1，2- 二甲酸2-酰胺1-[ (8- 二乙基氨基-4，5- 二氢-噻唑并 [4，5-h]喹唑啉-2-基)-酰胺]；(R) -2-甲氧基甲基-吡咯烷-1，2- 二甲酸2-酰胺1-[ (8- 二乙基氨基-4，5- 二氢-噻唑并[4，5-h]喹唑啉-2-基)-酰胺]；(R) -2- 二甲基氨基甲基-吡咯烷-1，2- 二甲酸2-酰胺1- [ (8-叔丁基-4，5- 二氢-噻唑并[4，5-h]喹唑啉-2-基)-酰胺]；d6- (R) -2- 二甲基氨基甲基-卩比咯烷-1，2- 二甲酸2-酰胺1- [ (8-叔丁基-4，5- 二氢-噻唑并[4，5-h]喹唑啉-2-基)-酰胺]；(R) -2-羟基甲基-吡咯烷-1，2- 二甲酸2-酰胺1_[ (8- 二乙基氨基-4，5- 二氢-噻唑并[4，5-h]喹唑啉-2-基)-酰胺](R) -2-羟基甲基-吡咯烷-1，2- 二甲酸2-酰胺1-[ (8-叔丁基-4，5- 二氢-噻唑并 [4，5-h]喹唑啉-2-基)-酰胺](R)-2-{[(3-氟-苄基)-甲基-氨基]-甲基}-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-[(8_叔丁基-4，5- 二氢-噻唑并[4，5-h]喹唑啉-2-基)-酰胺]；(S)-2-甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1_[ (8-叔丁基-4，5-二氢-噻唑并W， 5-h]喹唑啉-2-基)-酰胺]；(S)-吡咯烷-1，2- 二甲酸2-酰胺1_[ (8- 二乙基氨基-4，5- 二氢-噻唑并[4，5_h]喹唑啉-2-基)-酰胺]；(S)-氮杂环丁烷-1，2- 二甲酸2-酰胺1-[ (8- 二乙基氨基-4，5- 二氢-噻唑并W， 5-h]喹唑啉-2-基)-酰胺]；(S)-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-[ (8-叔丁基-4，5-二氢-噻唑并W，5-h]喹唑啉-2-基)-酰胺]；5-甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1_[ (8-二乙基氨基-4，5-二氢-噻唑并W， 5-h]喹唑啉-2-基)-酰胺]；(2S, 4R) -4-氟-吡咯烷-1，2- 二甲酸2-酰胺1-[ (8- 二乙基氨基-4，5- 二氢-噻唑并 [4，5-h]喹唑啉-2-基)-酰胺]；(2S，4S) -4-氟-吡咯烷-1，2- 二甲酸2-酰胺1-[ (8- 二乙基氨基-4，5- 二氢-噻唑并 [4，5-h]喹唑啉-2-基)-酰胺]；(lS，5R)-2-氮杂-二环[3. 1.0]己烷-1，2-二甲酸 1_ 酰胺 2-[ (8-叔丁基-4，5-二氢-噻唑并[4，5-h]喹唑啉-2-基)-酰胺]；(lS，5R)-2-氮杂-二环[3. 1.0]己烷-1，2-二甲酸1_酰胺2_[ (8-二乙基氨基-4， 5- 二氢-噻唑并[4，5-h]喹唑啉-2-基)-酰胺]；(2S, 3R) -3-甲基-吡咯烷-1，2- 二甲酸2-酰胺1_[ (8-叔丁基-4，5- 二氢-噻唑并 [4，5-h]喹唑啉-2-基)-酰胺]；(2S, 3R) -3-甲基-吡咯烷-1，2- 二甲酸2-酰胺1_[ (8- 二乙基氨基-4，5- 二氢-噻唑并[4，5-h]喹唑啉-2-基)-酰胺]；(2S，4S) -4- 二甲基氨基-吡咯烷-1，2- 二甲酸2-酰胺1-[ (8- 二乙基氨基-4，5- 二氢-噻唑并[4，5-h]喹唑啉-2-基)-酰胺]；5-苯基-吡咯烷-1，2- 二甲酸2-酰胺1_[ (8- 二乙基氨基-4，5- 二氢-噻唑并W， 5-h]喹唑啉-2-基)-酰胺]；氮杂环丁烷-1，2-二甲酸2-酰胺1_[ (8-叔丁基-4，5-二氢-噻唑并W，5-h]喹唑啉-2-基)-酰胺]；(S)-氮杂环丁烷-1，2- 二甲酸2-酰胺1-[ (8-叔丁基-4，5- 二氢-噻唑并[4，5-h]喹唑啉-2-基)-酰胺]；(2S, 4S) -4-羟基-吡咯烷-1，2- 二甲酸2-酰胺1_[ (8- 二乙基氨基-4，5- 二氢-噻唑并[4，5-h]喹唑啉-2-基)-酰胺]；(2S, 4R) -4-羟基-吡咯烷-1，2- 二甲酸2-酰胺1_[ (8- 二乙基氨基-4，5- 二氢-噻唑并[4，5-h]喹唑啉-2-基)-酰胺]；(S)-吡咯烷-1，2- 二甲酸 2-酰胺 1-[ (7-叔丁基-4，5- 二氢-苯并[1，2-d ;3，4-d'] 双噻唑-2-基)-酰胺]；(S)-2-甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1_[ (7-叔丁基-4，5-二氢-苯并[l，2_d ； 3，4-d']双噻唑-2-基)-酰胺];(S)-氮杂环丁烷-1，2- 二甲酸2-酰胺1-[ (7-叔丁基-4，5- 二氢-苯并[1，2-d ;3， 4-d']双噻唑-2-基)-酰胺];(2S, 4R) -4- 二甲基氨基-吡咯烷-1，2- 二甲酸2-酰胺1_[ (7-叔丁基-4，5- 二氢-苯并[l，2-d;3，4-d']双噻唑-2-基)-酰胺]；(S)-吡咯烷-1，2- 二甲酸2-酰胺1- {[7- (2-氟-1，1- 二甲基-乙基)-4，5- 二氢-苯并[l，2-d;3，4-d']双噻唑-2-基]-酰胺}；(S)-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-[(7_环丙基甲基-4，5-二氢-苯并[l，2-d;3，4-d']双噻唑-2-基)-酰胺];(2S，3S)-3-甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1_[ (7-叔丁基-4，5-二氢-苯并[1， 2-d;3，4-d']双噻唑-2-基)-酰胺];(lS，5R)-2-氮杂-二环[3. 1.0]己烷-1，2-二甲酸 1_ 酰胺 2-[ (7-叔丁基-4，5-二氢-苯并[l，2-d;3，4-d']双噻唑-2-基)-酰胺]；(2S, 3S) -3-(乙酰基氨基-甲基)-吡咯烷-1，2- 二甲酸2-酰胺1-[ (8-叔丁基-4，5-二氢-噻唑并[4，5-h]喹唑啉-2-基)-酰胺]；(2S, 3S) -3-吗啉-4-基甲基-吡咯烷-1，2- 二甲酸2-酰胺1_[ (8-叔丁基-4，5- 二氢-噻唑并[4，5-h]喹唑啉-2-基)-酰胺]；(2S, 3R) -3-羟基-吡咯烷-1，2- 二甲酸2-酰胺1_[ (8-叔丁基-4，5- 二氢-噻唑并 [4，5-h]喹唑啉-2-基)-酰胺]；(2S，3R)-3-甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1_[ (7-叔丁基-4，5-二氢-苯并[1， 2-d;3，4-d']双噻唑-2-基)-酰胺];(2S, 3R) -3-甲基-吡咯烷-1，2- 二甲酸2-酰胺1-[ (8-甲基-4H-5-氧杂-1-硫杂-3， 7- 二氮杂-环戊二烯并[a]萘-2-基)-酰胺]；(2S, 3S) -3-吗啉-4-基甲基-吡咯烷-1，2- 二甲酸2-酰胺1-[ (7-叔丁基-4，5- 二氢-苯并[l，2-d;3，4-d']双噻唑-2-基)-酰胺]；(2S, 3R) -3-甲氧基甲基-吡咯烷-1，2- 二甲酸2-酰胺1_[ (8-叔丁基-4，5- 二氢-噻唑并[4，5-h]喹唑啉-2-基)-酰胺]；(2S, 3S) -3- 二甲基氨基甲基-吡咯烷-1，2- 二甲酸2-酰胺1-[ (8-叔丁基-4，5- 二氢-噻唑并[4，5-h]喹唑啉-2-基)-酰胺]；(2S，3R) -3-甲基-吡咯烷-1，2- 二甲酸2-酰胺1_ {[8- (2，2，2-三氟-1，1- 二甲基-乙基)_4，5- 二氢-噻唑并[4，5-h]喹唑啉-2-基]-酰胺}；(2S, 3R)-3-甲氧基甲基-吡咯烷-1，2- 二甲酸2-酰胺1-{[8-(2,2, 2-三氟-1，1- 二甲基-乙基)_4，5- 二氢-噻唑并[4，5-h]喹唑啉-2-基]-酰胺}；(2S, 3R) -3-甲基-吡咯烷-1，2- 二甲酸2-酰胺1_[ (8-叔丁基-4H-5-氧杂-1-硫杂-3，7- 二氮杂-环戊二烯并[a]萘-2-基)-酰胺]；(2S, 3S) -3- 二甲基氨基甲基-吡咯烷-1，2- 二甲酸2-酰胺1-[ (8-叔丁基-4H-5-氧杂-1-硫杂-3，7-二氮杂-环戊二烯并[a]萘-2-基)-酰胺]；(2S，3R) -3-甲基-吡咯烷-1，2- 二甲酸2-酰胺1_ {[8- (2，2，2-三氟-1，1- 二甲基-乙基)-4!1-5-氧杂-1-硫杂-3，7-二氮杂-环戊二烯并[a]萘-2-基]-酰胺}；(25，3幻-3-甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-{[7-(2，2，2-三氟-1，1-二甲基-乙基)-4，5-二氢-苯并[l,2-d;3,4-d']双噻唑-2-基]-酰胺}；(2S, 3R)-3-甲氧基甲基-吡咯烷-1，2- 二甲酸2-酰胺1-{[7-(2,2, 2-三氟-1，1- 二甲基-乙基)-4，5_ 二氢-苯并[l，2-d;3，4-d']双噻唑-2-基]-酰胺}；(2S, 3S) -3- 二甲基氨基甲基-吡咯烷-1，2- 二甲酸2-酰胺1-[ (7-叔丁基-4，5- 二氢-苯并[l，2-d;3，4-d']双噻唑-2-基)-酰胺]。
10.药物组合物，其包括根据权利要求1至9中任一项的式(I)化合物或其可药用盐， 和任选的其它治疗剂以及可药用载体。
11.根据权利要求1至9中任一项的式(I)化合物或其可药用盐，其用于治疗脂质和/ 或蛋白激酶依赖性疾病。
12.根据权利要求1至9中任一项的式(I)化合物或其可药用盐在制备用于治疗脂质和/或蛋白激酶依赖性疾病的药物组合物中的用途。
13.治疗响应于脂质和/或蛋白激酶抑制的疾病的方法，包括给需要这种治疗的温血动物施用预防或治疗有效量的根据权利要求1至9中任一项的式(I)化合物或其可药用Τττ . ο
14.根据权利要求11使用的化合物、或根据权利要求12的化合物的用途、或根据权利要求13的治疗方法，其中所述疾病是依赖于I类PI3K的脂质激酶依赖性疾病。
15.根据权利要求11使用的化合物、或根据权利要求12的化合物的用途、或根据权利要求13的治疗方法，其中所述疾病是依赖于选自PII α、ΡΙ3Κ β、ΡΙ3Κ δ、ΡΙ3Κ Y的I类 PI3K的脂质激酶依赖性疾病。
16.根据权利要求11使用的化合物、或根据权利要求12的化合物的用途、或根据权利要求13的治疗方法，其中所述疾病是增殖性疾病；良性或恶性肿瘤；癌症，其选自肉瘤、 肺癌、支气管癌、前列腺癌、乳癌(包括散发性乳癌和Cowden病患者)、胰腺癌、胃肠癌、结肠癌、直肠癌、结肠癌、结肠直肠腺瘤、甲状腺癌、肝癌、肝内胆管癌、肝细胞癌、肾上腺癌、胃癌、胃癌、神经胶质瘤、胶质母细胞瘤、子宫内膜癌、黑素瘤、肾癌、肾盂癌、膀胱癌、子宫体癌、子宫颈癌、阴道癌、卵巢癌、多发性骨髓瘤、食道癌、白血病、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、淋巴细胞性白血病、髓性白血病、脑癌、脑癌、口腔癌及咽癌、喉癌、小肠癌、非霍奇金淋巴瘤、黑素瘤、绒毛状结肠腺瘤、瘤形成、上皮性瘤形成、淋巴瘤、乳腺癌、基底细胞癌、鳞状细胞癌、光化性角化病；肿瘤疾病，包括实体肿瘤；颈部或头部肿瘤；真性红细胞增多症；原发性血小板增多症和骨髓纤维化伴骨髓外化生。
全文摘要
本发明涉及式I化合物及其盐其中取代基如说明书中所定义，涉及组合物及此类化合物在治疗通过抑制磷脂酰肌醇3-激酶而改善的疾病中的用途。
文档编号C07D513/14GK102471351SQ201080030063
公开日2012年5月23日 申请日期2010年6月30日 优先权日2009年7月2日
发明者M·格施帕赫, R·A·费尔赫斯特, R·马 申请人:诺瓦提斯公司