专利名称：取代的2-甲酰胺环氨基脲类的制作方法
取代的2-甲酰胺环氨基脲类本发明涉及作为新的磷脂酰肌醇(PI) 3-激酶抑制剂化合物的取代的2-甲酰胺环氨基脲类、它们的可药用盐、其前药以及它们的生产方法。本发明还涉及单独或者与至少一种另外的治疗剂组合的这些化合物以及任选还有可药用载体的组合物。本发明还涉及使用单独或者与至少一种另外的治疗剂组合的这些化合物来预防或治疗多种疾病、特别是通过一种或多种生长因子、受体酪氨酸激酶、蛋白丝氨酸/苏氨酸(heroine)激酶、G蛋白偶联受体以及磷脂激酶和磷酸酶的异常活性所介导的那些疾病的方法。磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)包含脂激酶(lipid kinases)家族，这些脂激酶可催化磷酸基团转移到肌醇脂类的D-3'位置上，产生磷酸肌醇-3-磷酸(PIP)、磷酸肌醇_3， 4-二磷酸(PIP2)和磷酸肌醇_3，4，5-三磷酸(PIP3),它们接着作为第二信使在信号级联放大中通过使含有普列克底物蛋白-同源性、FYVE、Phox和其他磷脂结合区域的蛋白质停靠在通常位于质膜的多种信号传导复合物中而发挥作用((Vanhaesebroeck等人，Arm u. Rev. Biochem70 :535(2001) ；Katso 等人，Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 17 :615 (2001))。在两种 1 类 PII中，IA类PII是由与调节亚基(它可以是ρ85α >Ρ55α、ρ50α、ρ85β或ρ55 γ组成性结合的催化PllO亚基(α、β、δ同工型)所组成的异二聚体。IB类亚类具有一个家族成员由与两个调节亚基PlOl或p84其中之一结合的催化pllO γ亚基所组成的异二聚体 (Fruman 等人，Annu Rev. Biochem. 67 :481(1998) ；Suire 等人，Curr. Biol. 15 566 (2005)) P85/55/50亚基的模块结构域包括Src同源性(SH2)结构域，它们可使特定的序列背景中的磷酸酪氨酸残基结合在激活的受体和胞质酪氨酸激酶上，引起IA类PI3K的激活和定位。IB类PII直接被结合各种肽和非肽类配体的G蛋白偶联受体所激活(Mephens等人， Cell 89 :105(1997)) ；Katso 等人，Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 17 :615-675 (2001)) 因此， I类PI3K产生的磷脂产物使上游受体与下游的细胞活动联系起来，所述的细胞活动包括增殖、存活、趋化性、细胞运输、运动性、代谢、炎症和过敏反应、转录和翻译(Cantley等人， Cell64 281 (1991) ；Escobedo 和 Williams，Nature 335 :85(1988) ；Fantl 等人，Cell69 413(1992))。在许多情况中，PIP2和PIP3将Akt (病毒癌基因v_Akt的人类同源物的产物)募集到质膜，在那里它充当许多对生长和存活很重要的细胞内信号传导途径的节点(Fantl 等人，Cell69 :413-423(1992) ；Bader 等人，Nature Rev. Cancer 5 :921 (2005) ；Vivanco 和 Sawyer, Nature Rev. Cancer 2 :489(2002)) PI3K 的异常调节通常通过 Akt 的激活来增加存活，这是人类癌症中最普遍的事件之一，并且已经显示出可在多种水平上发生。肿瘤抑制基因PTEN使磷酸肌醇在肌醇环的3 ‘位上脱磷酸，从而拮抗PII活性，而在多种肿瘤中该基因PTEN在功能上被删除。在其他肿瘤中，PllOa同工型PIK3CA和Akt的基因被扩增，并且其基因产物的蛋白表达增加已经在一些人类癌症中得到证实。而且，用于向上调节p85_pll0复合物的p85a的突变和易位也已经在人类癌症中有描述。最后，激活下游信号传导途径的PIK3CA中的体细胞错义突变已经以相当大的频率在各种人类癌症中有描述(Kang 等人，Proc. Natl. Acad. Sci. USA 102 :802 (2005) ；Samuels 等人，Science304 554(2004) ；SamueIs 等人，Cancer Cell 7:561-573(2005))。这些观察表明，磷酸肌醇 _3
6激酶以及该信号传导途径的上游和下游组分的失控是与人类癌症和增殖性疾病有关的最常见的失控之一(Parsons 等人，Nature436 :792(2005) ；Hennessey 等人，Nature Rev. Drug Disc. 4 :988-1004(2005)) ο由上文可知，PI3K的抑制剂在治疗增殖性疾病和其他障碍中将是特别有价值的。 对PII α同种型的选择性是期望的且另外期望的特性包括改善的药代动力学特性和/或化学稳定性。W02004/096797公开了作为ΡΙ3激酶抑制剂的某些噻唑衍生物及其作为药物的用途。WO 2005/021519也公开了作为ΡΙ3激酶抑制剂的某些噻唑衍生物及其作为药物
的用途。现在已经发现，以下所给的式I的取代的2-甲酰胺环氨基脲类具有有利的药理性质，它们例如可抑制ΡΙ3激酶(磷脂酰肌醇3-激酶)。特别是优选这些化合物在生物化学和/或细胞试验中对PII α (相对于β和/或δ和/或Υ亚型)显示出高度的选择性。 对式I的化合物优选期望的另一种特性包括改善的稳定性，例如改善的化学稳定性，例如固体形式和/或缓冲溶液形式。因此，式I化合物适宜例如用于治疗依赖于ΡΙ3激酶(特别是PII α，例如显示PIK3CA体细胞突变或种系突变或PTEN体细胞突变的那些)的疾病， 尤其是增殖性疾病，例如肿瘤疾病和白血病。在第一方面，本发明提供了式I化合物或其盐、溶剂化物、水合物或前药，
权利要求
1.式I的化合物或其盐
2.根据权利要求1的化合物或其盐，其中R2代表C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、二 -C1-C4-烷基-氨基、卤素或羟基。
3.根据上述权利要求任意项的化合物或其盐，其中R3代表C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、二 -C1-C4-烷基-氨基、卤素或羟基。
4.根据上述权利要求任意项的化合物，其中R4独立地选自未取代或取代的C1-C8-烷基、未取代或取代的C1-C8-烷氧基、卤素或羟基；或R3和R4与所连接的同一碳原子一起形成C3-C8-环烷基；或 R3和R4与所连接的相同或不同碳原子一起形成杂环基。
5.根据上述权利要求任意项的化合物，其中R4独立地选自未取代或取代的C1-C8-烷基、未取代或取代的C1-C8-烷氧基、卤素或羟基；或R3和R4与所连接的相同碳原子一起形成C3-C8-环烷基或杂环基。
6.根据上述权利要求任意项的化合物，其中 R5代表未取代或取代的杂芳基，其被一个或多个部分取代，所述部分独立地选自卤素、羟基、氰基、硝基、C1-C7-烷基、全氘代C1-C7-烷基、C3-C12-环烷基、(C1-C7-烷基)-C3-C12-环烷基、(卤代-C1-C7-烷基)-C3-C12-环烷基、氨基-C1-C7-烷基、卤代-C1-C7-烷基、N-C1-C7-烷酰基氨基-C1-C7-烷基、N-C1-C7-烷磺酰基-氨基-C1-C7-烷基、吡咯烷代-C1-C7-烷基、氧代-吡咯烷代-C1-C7-烷基、C1-C7-烷亚磺酰基、C1-C7-烷磺酰基、C1-C7-烷氧基、氨基、N- — -或N，N- 二 -(C1-C7-烷基)-氨基、N- — -或 N，N- 二 -(全氘代 C1-C7-烷基)-氨基、N- — -或 N，N- 二- (C1-C7-环烷基)_氨基C1-C7-烷酰基氨基、吡咯烷代、氧代-吡咯烷代、哌啶子基、哌嗪-1-基、 4- (C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、卤代-C1-C7-烷基或C3-Cltl-环烷基)-哌嗪-1-基、4-(氨基-C1-C7-烷基)_ 哌嗪-1-基、4-[N- — -或 N，N- 二 -(C1-C7-烷基氨基)-C1-C7-烷基]-哌嗪-1-基、吗啉代、硫吗啉代、S-氧代-或S，S- 二氧代硫吗啉代、 C1-C7-烷磺酰基氨基、氨基甲酰基、N- — -或N，N- 二- (C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、氨基-C1-C7-烷基和/或(N’ - 一-或N’，N’ - 二- (C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷基)-氨基甲酰基、吡咯烷-1-羰基、哌啶-1-羰基、哌嗪-1-羰基、^(C1-C7-烷基)哌嗪-ι-羰基、 吗啉-ι-羰基、硫吗啉-ι-羰基、S-氧代-或S，S- 二氧代硫吗啉-1-羰基、磺基、C1-C7-烷磺酰基、C1-C7-烷亚磺酰基、氨磺酰基、N- — -或N，N- 二- (C1-C7-烷基)-氨磺酰基、吗啉代磺酰基、硫吗啉代磺酰基、噻唑基。
7.根据上述权利要求任意项的化合物，其中R5代表杂芳基，其选自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和噻唑基，它们各自独立地被一个取代基取代，所述取代基选自C1-C4-烷基、全氘代C1-C4-烷基、卤代-C1-C4-烷基、1-(C1-C4-烷基)-C3-C6-环烷基、(卤代-C1-C4-烷基)-C3-C6-环烷基、二 -C1-C4-烷基氨基、二 -(全氘代 C1-C4-烧基)氨基。
8.根据上述权利要求任意项的化合物，其中 m是0或1且η是1。
9.根据权利要求1的化合物，其选自(2S,3R)-3-甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1_({4_甲基-5-[2_(l-甲基-环丙基)_吡啶-4-基]-噻唑-2-基}_酰胺)；(2S，3R)-3-甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸 2-酰胺 1_({4_ 甲基-5-[2-O，2，2-三氟-1， 1- 二甲基-乙基)_吡啶-4-基]-噻唑-2-基}_酰胺)；(rac)-3，3-二甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1_({4_甲基-5-[2-(1-甲基-环丙基)_吡啶-4-基]-噻唑-2-基}_酰胺)；(rac) -3，3-二甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸 2-酰胺 1- ({4-甲基-5-[2- (2,2,2-三氟-1，1-二甲基-乙基)_吡啶-4-基]-噻唑-2-基}_酰胺)；(2S，3S)-3-(乙酰基氨基-甲基)-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-({4_甲基-5-[2-(1-甲基-环丙基)_吡啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺)；(2S，3S)-3-(乙酰基氨基-甲基)-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-({4_甲基-5-[242， 2,2-三氟-1，1- 二甲基-乙基)_吡啶-4-基]-噻唑-2-基}_酰胺)；OS，3S)-3-吗啉-4-基甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-({4-甲基-5-[2-(1-甲基-环丙基)-吡啶-4-基]-噻唑-2-基}_酰胺)；(2S, 3S) -3-吗啉-4-基甲基-吡咯烷-1，2- 二甲酸2-酰胺1- ({4-甲基-5-[2- (2,2,2-三氟-1，1-二甲基-乙基)_吡啶-4-基]-噻唑-2-基}_酰胺)；(2S, 3R) -3-甲基-吡咯烷-1，2- 二甲酸2-酰胺1-({5-[2-(1-氟-1-甲基-乙基)-嘧啶-4-基]-4-甲基-噻唑-2-基}-酰胺)；(2S, 3R) -3-羟基-吡咯烷-1，2- 二甲酸2-酰胺1- {[4‘-甲基-2- (1-三氟甲基-环丙基)- ，5']联噻唑-2'-基]-酰胺};(2S，3R)-3-甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-{[4'-甲基-2-(1-三氟甲基-环丙基)- ，5']联噻唑-2'-基]-酰胺};(2S，3R)-3-甲基-吡咯烷-1，2- 二甲酸2-酰胺l-{[5-Q-d9-叔丁基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺}；(2S, 3R) -3-甲基-吡咯烷-1，2- 二甲酸2-酰胺1- {[5- (6-dlO- 二乙基氨基-吡嗪-2-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺}；(2S，3R)-3-甲氧基甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1_({4_甲基-5-[2-O，2，2-三氟-1，1- 二甲基-乙基)-吡啶-4-基]-噻唑-2-基}_酰胺)；(2S, 3S) -3- 二甲基氨基甲基-吡咯烷-1，2- 二甲酸2-酰胺1- ({4-甲基-5-[2- (2,2, 2-三氟-1，1- 二甲基-乙基)_吡啶-4-基]-噻唑-2-基}_酰胺)；(2S, 3R) -3-甲基-吡咯烷-1，2- 二甲酸2-酰胺1- {[5- (2-叔丁基-吡啶-4-基)_4_甲基-噻唑-2-基]-酰胺}。
10.药物组合物，其包含根据权利要求1-9任意项的式(I)的化合物或其可药用盐和任选的另一种治疗剂与可药用载体。
11.根据权利要求1-9任意项的式(I)的化合物或其可药用盐，其用于治疗脂质和/或蛋白激酶依赖性疾病。
12.根据权利要求1-9的任意一项的式(I)的化合物或其可药用盐用于制备治疗脂质和/或蛋白激酶依赖性疾病的药物组合物中的用途。
13.治疗对抑制脂质和/或蛋白激酶有响应的疾病的方法，该方法包括对有这种治疗需要的温血动物施用预防或治疗有效量的根据权利要求1-9任意一项的式(I)的化合物或其可药用盐。
14.用于根据权利要求11的用途的化合物或根据权利要求12的化合物的用途或根据权利要求13的治疗方法，其中所述疾病是依赖于I类PI3K的脂质激酶依赖性疾病。
15.用于根据权利要求11的用途的化合物，或根据权利要求12的化合物的用途，或根据权利要求13的治疗方法，其中所述疾病是依赖于I类PI3K的脂质激酶依赖性疾病，所述 PI3K 选幽 PI3K α、ΡΙ3Κ β、ΡΙ3Κ δ、ΡΙ3Κ γ。
16.用于根据权利要求11的用途的化合物，或根据权利要求12的化合物的用途，或根据权利要求13的治疗方法，其中所述疾病是增殖性疾病；良性或恶性肿瘤；选自如下的癌症肉瘤；肺癌；支气管癌；前列腺癌；乳腺癌(包括散在的乳腺癌和考登病患者)；胰腺癌； 胃肠癌；结肠癌；直肠癌；结肠癌；结肠直肠癌；甲状腺癌；肝癌；肝内胆管癌；肝细胞癌；肾上腺癌；胃癌；胃癌；神经胶质瘤；成胶质细胞瘤；子宫内膜癌；黑素瘤；肾癌；肾盂癌；膀胱癌；子宫体癌；子宫颈癌；阴道癌、卵巢癌；多发性骨髓瘤；食管癌；白血病；急性髓性白血病；慢性髓性白血病；淋巴细胞白血病；髓性白血病；脑癌；脑癌；口腔和咽癌；喉癌；小肠癌；非霍奇金淋巴瘤；黑素瘤；绒毛状结肠腺瘤；瘤形成；上皮性质的瘤形成；淋巴瘤；乳腺癌；基底细胞癌；鳞状细胞癌；光化性角化病；包括实体瘤的肿瘤病；颈或头肿瘤；真性红细胞增多症；原发性血小板增多症；和具有髓样化生的骨髓纤维化。
全文摘要
本发明涉及式(I)的化合物及其盐，其中取代基如本说明书中所定义；本发明还涉及该化合物的组合物及其在治疗可通过抑制磷脂酰肌醇3-激酶而改善的疾病中的用途。
文档编号C07D417/14GK102471332SQ201080030037
公开日2012年5月23日 申请日期2010年7月1日 优先权日2009年7月2日
发明者M·格施帕赫, P·菲雷, R·A·费尔赫斯特, R·马 申请人:诺瓦提斯公司