专利名称：卵叶车前子的辐射处理的制作方法
技术领域：
本发明涉及药物组合物的制备方法，尤其涉及含有卵叶车前子的药物组合物的制备方法，其中的卵叶车前子经过了消毒和优化处理以加入可服用的组合物。卵叶车前子来自卵叶车前(Plantago ovata)属植物。有时也将卵叶车前子称为欧车前。
已经知道可服用的含有卵叶车前子的组合物可用于缓解胃部不适及消化功能紊乱。人们已经充分认识到了卵叶车前子的上述功效，包括缓解便泌，而且其商品制剂也很易得到。这类组合物的例子包括颗粒状卵叶车前子，服用前将一定量的该粒剂在一定体积的液体，通常为水或不含酒精的饮料中搅拌。搅拌后应当尽快饮用，因为卵叶车前子具有易吸水的特性，它很快就会溶胀形成粘稠的凝胶团块。对于缓解胃部不适及消化功能紊乱来说，组合物中卵叶车前子的吸水特性正是人们所期望的。卵叶车前子一旦吸水形成了凝胶团块，该凝胶团块是相对难溶并且是纤维性的，它只经过了最少量的消化就很快被输送到肠道，这有助于缓解便泌等症状。
也有其他的药剂形式，如口服的片剂，这类片剂被设计成可在肠道内崩解的，从中释放出来的卵叶车前子吸收肠道的水分形成粘稠状物。
这类组合物中的卵叶车前子通常含有卵叶车前草种子的皮或壳。带皮的种子通常取自车前草植株，干燥后通过机械处理将种皮与种核分离。破裂的种皮通常占可服用组合物中卵叶车前子成分重量的50％以上，卵叶车前子的其余部分则主要是种核本身。有些方法去除了种核，因为种核不如种皮可口。如果愿意的话，可以在除去种子之后对卵叶车前子进行研磨、成屑或其他已知的操作，但是无须再作任何加工即可被应用。
由于这种组合物所用的卵叶车前子是取自植物的天然产物，所以必须考虑其纯净度。因为含有卵叶车前子的组合物可以冲服或以其他方法服用，所以要求对卵叶车前子进行消毒，以杀死围裹在其中的诸如昆虫和微生物等异体生物。
人们提出了各种方法来为卵叶车前子消毒，包括使卵叶车前子经受高温以产生高温杀菌作用，以及使卵叶车前子与蒸汽接触以产生蒸汽杀菌或“高压灭菌”效应。尽管前述的两种消毒方法均达到了有效杀菌的目的，但随之产生了某些问题，例如在杀菌过程中卵叶车前子会吸水溶胀。这使得经过这类杀菌处理的卵叶车前子难于配制成粒剂、粉剂或片剂。
如上所述，卵叶车前子用于缓解胃部不适及消化功能紊乱时，最希望其具有的特性之一是，其在肠道中具有吸水能力，并能形成粘稠的纤维性的团块，该团块能快速穿过肠道而不会被肠道吸收。
于是，如上所述，很明显需要提供一种处理卵叶车前子的方法，该方法使供人类服用的卵叶车前子是安全的，而在处理过程中卵叶车前子不吸收水分，该方法还可保持或提高卵叶车前子被服用后在肠道中的吸水能力。
因此，本发明优选实施方案的一个目的就是要克服或减少上述已知方法的缺陷。
现已得出结论，有一种处理方法可使卵叶车前子满足人类服用的安全性，而且不会在该处理过程中吸水，该处理方法包括使卵叶车前子经受一定剂量范围内某一剂量的辐射，优选电离辐射。该方法进而使卵叶车前子的吸水性有了意想不到的提高。
于是，本发明提供了一种制备含有卵叶车前子的可摄入组合物的方法，该方法包括使卵叶车前子经受辐射的步骤，卵叶车前子所吸收的辐射剂量不大于13kGy。
卵叶车前子所吸收的适当的辐射剂量应足以达到杀菌效果。适当地，该剂量至少为4kGy，优选至少5kGy，再优选至少6kGy，更优选至少7kGy。优选地，该剂量不超过12kGy，最优选不超过10kGy。1Gy(格瑞)相当于1焦耳每千克。
尽管不受任何理论的限制，但我们认为，未经处理(即未经辐射)的卵叶车前子具有相当致密的多糖长链三级结构，它在肠道内用适度短的时间就可吸收一定量的水分。在肠道内吸水后，卵叶车前子就发生溶胀，形成一种很粘稠的凝胶状团块，该团块不易被肠道吸收并可迅速经过肠道。
据信卵叶车前子用上文所限定的剂量辐射后，其中的某些多糖长链断裂。据信这样就以一种特殊方式打开了相当致密的三级结构，从而形成更加有序和粘滞的结构。据推测，卵叶车前子因此在肠道内形成了一种更为粘稠的凝胶状团块，从而更为有效地缓解胃部不适及消化功能紊乱的症状。
在本发明的某些实施方式中，卵叶车前子吸收的辐射剂量小于7kGy。在这些实施方式中，我们相信但不圉于任何理论，一定剂量的辐射也断开了卵叶车前子中的某些多糖长链，形成了较短的多糖链。但是，采用较小的辐射剂量时，据信多糖的断裂不能达到打开卵叶车前子三级结构所需的程度，而是在内部形成了空腔，这些空腔能够与水发生某种相互作用。摄入经过处理的卵叶车前子后，结肠菌能够使卵叶车前子继续进行所需的降解，从而进一步打开三级结构，并使卵叶车前子的吸水能力增加，卵叶车前子溶胀达到适宜的粘度，以便迅速通过肠道。
可以采用任何适当类型的辐射源，只要在上文限定的剂量范围内辐射卵叶车前子时，能够赋予卵叶车前子所需的特性即可。本方法中辐射可以采用粒子射线(例如-射线或-射线)，或优选电磁辐射(例如x-射线或更优选-射线)。本方法优选-辐射。-辐射的频率典型地在1020-1024Hz范围内。优选的-辐射源适当地可以是钴-60辐射源，或优选铯-137辐射源。
本发明的方法所用的卵叶车前子可含有整个卵叶车前子种子，但优选至少卵叶车前子的一部分含有分离的卵叶车前子种皮。更优选的卵叶车前子含有至少50％wt的分离的卵叶车前子种皮，最优选至少95％wt的分离的卵叶车前子种皮。适当地，卵叶车前子的其余部分含有种子的其他部分和/或来自卵叶车前子植株的其他物质。在优选的组合物中，基本上除去了种核本身，主要剩下了种皮。
可对卵叶车前子进行机械加工，例如研磨或粉碎成屑，该过程可在辐射前或辐射后进行。
优选地，卵叶车前子可与一种或多种辅助成分相混合，以便形成所需的可摄入组合物。
应当注意，在本发明的方法中，卵叶车前子是在与辅助成分混合前经受了辐射，但可以想象，在本发明的某些实施方式中，卵叶车前子在辐射前与辅助成分混合，组合物中卵叶车前子组分所吸收的辐射量保持在不高于13kGy，保持该剂量的方法是通过调节剂量功率来实现的。
适当的辅助成分可以选自例如碳酸氢盐如碳酸氢钠、食用酸如枸橼酸、矫味剂及色素中的一种或多种。
本发明还延及含有由本文所述辐射方法得到的卵叶车前子的组合物。
所述组合物可被制成能够让患者直接服用的实心片剂或胶囊形式。优选将该组合物制成实心颗粒形式，例如可作为粉状或碎屑形式，患者将之与水混合后立即服用。
下面将参照
图1和图2通过实施例来描述本发明，图1和图2显示了用本发明方法处理的卵叶车前子的相关特性曲线。
实施例1将取自卵叶车前属的卵叶车前子破碎以除去种核，从而得到卵叶车前子种皮。从一个25kg装的袋中随机取出卵叶车前子种皮(1kg)。将数个卵叶车前子试样(4g)分别放入带玻璃塞的试管中，并将其辐射(137Cs，-源)不同时间，以得到一系列不同的辐射剂量水平。采用Fricke剂量计测定辐射源的辐射功率，发现辐射功率为0.65kGy/min。根据该精确确定的辐射功率，可以计算出每一试样所接受的剂量分别为2kGy、4kGy、6kGy、8kGy、15kGy和22kGy。
通过凝胶渗透色谱(GPC)和多角度激光散射(MALLS)(对悬浮在水/0.1M氢氧化钠中过夜的卵叶车前子中提取的多糖进行测试)检测发现，从经过辐射的卵叶车前子中提取的多糖分子量降低了，随着辐射剂量的增加，这种作用更加明显。
为了测定分子量降低对卵叶车前子物理性质的影响，对全部卵叶车前子种皮(不仅仅是可提取的多糖)进行了流变学分析。
将除去了种核的经过辐射的卵叶车前子种皮试样(0.2g)和相应的未经辐射的对照试样(0.2g)在5ml等分的生理盐水(0.15M氯化钠)中水合2天。在水合后期，轻微搅拌试样以使分离的层混合，然后用Carrimed CS150控制应力的流变仪(T.A.Instruments Ltd.，英国)测试粘弹行为，该流变仪上装有锥板式转子。在0.1-10Hz的频率范围内测试卵叶车前子的储能模量(G’)、损耗模量(G”)以及动态粘度。
储能模量(G’)即弹性储能，它是材料结构好坏的一个量度。当材料主要是弹性的且高度结构化时，G’的值就大。如果在一个试样中形成了这种结构，G’的值就会增加。相反，如果结构被破坏了，G’的值就会降低。G’还被称作弹性模量或刚性模量。
损耗模量(G”)表示能粘性耗散或能量的损耗，它与动态粘度相关。如果G”的值大，则该试样主要是粘性液体。
动态粘度是所测试样的粘度量度，它与G”的关系如下面的方程n’＝G”/ω其中，为角频率(＝2×频率(Hz))该实施例1的结果如图1所示。该图显示了频率为1.29Hz时，在0.15M的氯化钠溶液中的4wt％的卵叶车前子种皮的储能模量(G’)、损耗模量(G”)和动态粘度(n’)与辐射剂量的函数关系。
该实施例1的结果表明，当卵叶车前子种皮的吸收剂量达到约7kGy时，储能模量、损耗模量和动态粘度基本上未受影响。据信在这种情况下，卵叶车前子种皮中的多糖长链开始断裂为较短的多糖链，但还不足以影响致密的、相对结构化的卵叶车前子的三级结构。这样，由于没有发生结构的进一步有序化，所以与未经辐射的试样相比，只有少量的结构打开或粘度的升高。
当卵叶车前子的种皮吸收了剂量约为7kGy的辐射时，与未经辐射的试样相比，发现储能模量、损耗模量和动态粘度升高了。如果y-轴采用对数坐标时，升高十分明显。据信这种变化是由于卵叶车前子种皮中的多糖长链断裂为较短的多糖链，并形成了内部的空腔，这就足以打开卵叶车前子致密的三级结构。该结构一旦被打开，与水作用后它就变得更为有序，于是粘度就增加了。
据估计，当卵叶车前子经受了小于约7kGy的辐射剂量时，可能有部分多糖链发生了断裂，在结肠菌的作用下，这样所产生的中心在体内可进一步断裂，形成类似于用较大剂量辐射卵叶车前子所形成的结构。
实施例2这是一个放大的实施例。从25kg的试样中取出数个200g的试样，使这些试样在塑料袋内经受60Co源的-辐射。各试样所接受的辐射剂量分别为6kGy、8kGy、10kGy和13kGy。对比试样未经辐射。将4wt％的悬浮液水合24小时，然后在1.29Hz的频率下测定其储能模量、损耗模量和动态粘度。
结果如图2所示。可以看出，该曲线与图1的曲线相似，只是其峰值出现在辐射剂量为6kGy处，而不是8kGy。该值可能随所用的卵叶车前子的批量、卵叶车前子中链的取向、采用较大的规模、所用的-辐射源或测试中的误差而变化，尤其与放大试验中的辐射的测量有关。但是在任何情况下，在6-8kGy附近，实施例1和实施例2一致地表现出明显的特别有利的作用效果。
权利要求
1.含有卵叶车前子的可服用组合物的制备方法，所述方法包括辐射卵叶车前子的步骤，所述卵叶车前子吸收的辐射剂量不超过13kGy。
2.权利要求1的方法，其中的卵叶车前子所吸收的辐射剂量在4-12kGy的范围内。
3.权利要求2的方法，其中的卵叶车前子所吸收的辐射剂量在5-10kGy的范围内。
4.上述任一权利要求的方法，其中的辐射为-辐射。
5.上述任一权利要求的方法，其中可服用的组合物中的卵叶车前子含有至少95wt％分离的卵叶车前子种皮，而基本上不含卵叶车前子种核。
6.上述任一权利要求的方法，其中卵叶车前子与一种或多种辅助成分混合，以形成可服用的可口的组合物。
7.卵叶车前子，其经过了上述任一权利要求的方法的处理。
8.可服用的组合物，其含有权利要求7的卵叶车前子以及一种或多种改善味道的辅助成分。
9.权利要求8的组合物，其为固体颗粒形式，在服用前与水混合。
10.权利要求8的组合物，其为片剂或胶囊形式，可由患者吞服或嚼服。
11.基本上如本文所述的方法，详见附带的实施例。
12.基本上如本文所述的经过辐射的卵叶车前子，详见附带的实施例。
13.含有卵叶车前子的可服用组合物，该卵叶车前子基本上如本文所述经受了辐射，详见附带的实施例。
全文摘要
将可用于缓解便泌的卵叶车前子(来自卵叶车前属植株)经γ－辐射处理，辐射剂量在13kGy以下，优选在5－10kGy的范围内。还有卵叶车前子的杀菌处理，所用的辐射剂量能够产生意想不到的流变学优点。
文档编号A61P1/10GK1427724SQ01809268
公开日2003年7月2日 申请日期2001年5月10日 优先权日2000年5月10日
发明者迈克尔·爱德华·哈弗莱尔, 彼得·威廉姆·德埃忒玛, 格林·欧文·菲利普斯, 萨菲文·欧·阿萨夫 申请人:雷克特本克斯尔保健(英国)有限公司