药物组合物的制作方法

专利名称：药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及用于大麻及其天然和合成衍生物的改进的给药方式。本文所用术语大麻是指源自大麻族植物的所有生理活性物质以及合成的大麻类似物和衍生物、前体、代谢物等，或具有大麻样生理作用的相关物质。
几百年前大麻植物的医药和精神作用特性已为人所知。目前，使用大麻是不合法的。然而，政客们正面临着越来越大的压力以使大麻的应用，尤其是大麻的医药应用合法化。
有证据表明大麻是安全的、能在多方面应用的、且可能是便宜的药物。据报道其对于具有与不同的，经常是非常严重的病症有关的多种症状的患者有有益作用。例如，大麻已用于减轻与癌症、厌食、AIDS、慢性疼痛、spacicity、青光眼、关节炎、偏头痛和许多其它病症有关的症状。
人们认识到大麻具有抗呕吐性质，并且已经成功地用于在进行化疗的癌症患者中治疗恶心和呕吐。研究还报道了大麻在治疗AIDS的体重减轻综合征和降低眼内压以治疗青光眼中的应用。据报道大麻还具有肌肉松弛作用和抗惊厥作用。
然而，已得到充分证明的是，大麻的这些医药作用所付出代价是产生较不理想的作用。有人声称施用大麻会引起情绪、知觉和动机发生改变。常见的致欣快作用已导致使用大麻作为消遣性的、“软性”药物及其犯罪行为。据述对精神的作用随着剂量改变，典型的吸大麻者表现出持续约2小时的“亢奋”，其间认知机能、知觉、反应时间、学习和记忆受到损害。这些副作用明显具有牵连作用，例如影响机械操作、特别是影响驾车。这些作用还使得大麻在广泛、主流应用方面缺乏吸引力，因为它在治疗期间可能降低患者从事较简单工作的能力。
对于出于医疗目的而使用大麻的患者，特别是“天然”大麻使用者，大麻的致欣快作用可能也构成了不良副作用。此外，对于大麻的不良作用还有报道称其有令人不快的反应，例如焦虑、恐慌或产生幻觉。据信这些不良作用最主要是与使用较高剂量的大麻有关。
虽然有这些作用，但是多年来研究未能表明大麻是危险的。实际上，结果似乎已证实了恰恰与之相反的观点。已经证实了与目前用作抗呕吐药、肌肉松弛药、安眠药和止痛药等的大多数处方药物相比，大麻更安全，并且具有较少的副作用。
大麻的生理和药理作用取决于多种因素，包括剂量水平和给药途径。
目前有两种对大麻给药的主要方法。经肺给药主要是通过以烟雾的形式吸入大麻来实现的。不幸的是，这种给药方式可能会影响肺。与烟草相比，大麻烟雾携带更多焦油和其它微粒物质，因此可能引起肺癌。此外，许多患者发现吸入烟雾并不能得到满意效果，还会产生不健康的作用。已知以烟雾的形式吸入大麻所产生的某些化学物质是有害的，并且据表明吸烟会引起牙齿逐渐溶解。出于这些原因，吸入烟雾不是得到批准的施用任何药物的医疗方法。
人们已经尝试着通过提供多种用于经肺给药的无烟可吸入气雾剂来克服与吸入大麻和烟草烟雾有关的问题。早在1975年就开发出了用作支气管扩张药的δ-9-四氢大麻酚的自推进可吸入气雾剂。所制得的可吸入气雾剂仅包含液体组分，或者包含携带活性剂例如大麻的固体颗粒组分。经发现，在按照以与吸烟相同的方式将活性剂递送到肺泡中方面，不同的制剂具有不同的效力。
然而，已经发现，上述经肺给药方法都会引起的严重的不随意的咳嗽，这可能是由于刺激了气管和肺所致。这种不良副作用不能通过无烟经肺给药方法克服。
大麻口服剂型在美国是作为II类药物市售。这种胶囊含有δ-9-四氢大麻酚(δ-9-THC)-大麻中的主要活性成分的合成变型，出于多种原因，它们仅取得了有限的成功。首先，由于其抗呕吐特性，它们通常是用于治疗恶心和呕吐。很明显，口服给药是不理想的，因为患者可能难以将胶囊保持足够长时间以使其发挥作用。还已经发现，口服施用的THC不规律且缓慢地吸收到血流中，这使得难以控制剂量和作用时间。此外，与以烟雾的形式吸入大麻相比，口服剂量的有效性较差，因此需要更大的剂量以达到所需疗效。
本申请人已经发现，另一给药方式使得大麻的临床或医疗效果达到最大，同时减轻了上述不良的消极副作用。依据本发明，将大麻配制成用于舌下给药的气雾剂或喷雾剂形式，与已知的大麻给药方式相比，这样的给药方式具有预料不到的优点。本发明还涉及用于递送作为气雾剂或喷雾剂的这样的组合物的装置。
本发明制剂可包括推进剂，或者可以使用泵喷雾器装置来配送。喷雾剂或气雾剂装置可具有竖式或倒置阀门。此外，气雾剂或喷雾剂装置可特定地与舌下给药相适应。例如，装置的接口可适于使喷雾剂量朝着舌下粘膜的方向。装置还可以适于递送特定粒径的颗粒，以由此使舌下摄取达到最佳效果。
已知药物活性剂的舌下给药将达到迅速摄取。将活性剂施用到舌下粘膜上，药物活性剂从舌下粘膜迅速吸收到血流内。舌下给药还避免了活性剂的首过代谢效应。
将组合物以气雾剂或喷雾剂的形式施用到舌下区域上是特别方便和有效的，并促进迅速摄取。喷雾的组合物将薄薄地铺在舌下区域上，因此与通过一些其它方式进行舌下给药例如将片剂溶解在舌下相比，这样将吸收更多的所配送的组合物，并更快地吸收。
舌下给药的大麻能迅速开始疗效，其优点是迅速地缓减所治疗的症状。其优点还有减小为了立即缓减症状而施用过度剂量的危险性，对于作用缓慢的活性剂和给药手段经常会观察到这样的过度剂量，其有潜在的危险性。
很明显，与注射相比舌下给药更有吸引力，因为它是能够很快摄取药物的另一种途径。注射是疼痛的，尤其是当需要定期给药时。而且也难以让患者自己注射，尤其是当患者虚弱或不配合时，经常需要患者以外的其它人进行给药。
舌下给药也优于经口给药。其非常适用于施用抗呕吐剂，因为它能迅速起效，并且给药不受恶心和呕吐的影响。舌下剂量还以可预测的速度吸收，因此其给药可精确地控制。可使用具有计量阀门的装置来舌下配送活性剂，其能准确计量体积，因此能配送准确的剂量。
舌下给药还避免了与吸入烟雾给药有关的不利作用。可避免由于吸入烟雾给药导致的进入肺中的焦油和杂质所引起的肺癌的危险性。此外，舌下给药不会发生与经肺施用大麻有关的严重且不随意的咳嗽。
与舌下施用大麻有关的另一且意料不到的优点是其比吸入烟雾给药(已知其比经口给药有效得多)有效得多。这一点令人十分惊奇，因为肺部的表面积与舌下给药活性物质暴露的面积相比要大的多，而这样本应使其摄入更多的大麻。
有效性使得某些施用大麻的不利作用得以避免，这些作用主要与较大剂量有关。实际上，本申请人已经发现，舌下施用大麻使得能够获得大麻的有益医疗效果，同时使不利作用例如欣快感和能力损害降至最小。也就是说，如果需要的话，舌下施用的大麻剂量足够大以产生所述致欣快作用也是可能的。
在一个优选的本发明实施方案中，提供了适于舌下给药的药物组合物，其中包含大麻作为药物活性剂和推进剂。所述推进剂可以是例如1，1，1，2-四氟乙烷(HFC-134a)、1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷(HFC-227)或丁烷。最优选地，包含在组合物中的推进剂是HFC-134a或HFC-227。
在过去，气雾剂或喷雾剂经常包含一种或多种氯氟化碳作为推进剂，通常使用二氯二氟甲烷。已得到充分证明的是，氯氟化碳涉及臭氧层的消耗，因此其生产正逐渐停止。1，1，1，2-四氟乙烷(HFC-134a)和1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷(HFC-227)对臭氧层的破坏要小得多，它们具有适于用作气雾剂推进剂的低毒性和合适的蒸气压，使得它们适用于药用气雾剂。另一优点是HFC-134a和HFC-227可以与多种药物活性剂联合使用，而不会引起它们降解或者降低其生理活性。它们也不可燃。
本发明组合物优选包含载体。在优选的本发明实施方案中，载体是低级烷基(C1-C4)醇、多元醇或(多)烷氧基衍生物。在实施方案中，载体是C1-C4烷基醇或羊毛脂醇，并且优选是乙醇或异丙醇。最优选的醇是乙醇。
优选的多元醇包括丙二醇和甘油，优选的(多)烷氧基衍生物包括多烷氧基醇，特别是2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇(以TrademarkTranscutol市售)。
其它优选的(多)烷氧基衍生物包括聚氧烷基醚和酯，例如聚氧乙烯醚或酯。优选的聚氧乙烯醚或酯是聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯和聚氧乙烯硬脂酸酯。
优选的脂肪酸烷基酯是油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯和棕榈酸异丙酯。优选的聚亚烷基二醇是聚乙二醇。
在优选的实施方案中，本发明组合物可包含最高达50％、或优选最高达25％w/w的载体。更优选的实施方案包含3％-15％w/w、或4-10％w/w的载体。药物组合物可包含50％-99％w/w、优选75％-99％w/w、更优选88％-95％w/w的HFC-134a或HFC-227。
在另一实施方案中，用于本发明的组合物可包含多种不同的载体。
本发明所用的制剂可包含另外的赋形剂。例如，可包含本领域技术人员众所周知的中性油和表面活性剂(表面活性剂是为了帮助阀门平滑地运行)。
因此，在另外优选的实施方案中，本发明所用的组合物可包含有机表面活性剂。优选的有机表面活性剂是油醇，但是也可以使用其它表面活性剂，包括脱水山梨醇三油酸酯、脱水山梨醇一油酸酯、脱水山梨醇一月桂酸酯、聚氧乙烯(20)脱水山梨醇一月桂酸酯、聚氧乙烯(20)脱水山梨醇一油酸酯、天然卵磷脂、油基聚氧乙烯(2)醚、硬脂基聚氧乙烯(2)醚、月桂基聚氧乙烯(4)醚、氧化乙烯和氧化丙烯的嵌段共聚物、油酸、合成卵磷脂、二甘醇二油酸酯、四氢呋喃甲基油酸酯、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、甘油一油酸酯、甘油一硬脂酸酯、甘油一蓖麻油酸酯、鲸蜡醇、硬脂醇、鲸蜡基吡啶鎓氯化物、橄榄油、甘油一月桂酸酯、玉米油、棉籽油或向日葵籽油。
舌下给药用制剂中优选包含矫味油。优选的矫味油是薄荷油，但是很明显，也可以优选使用其它矫味油。
某些本发明优选的舌下给药用组合物含有四氢大麻酚类(THC)，例如δ-9-四氢大麻酚-大麻的主要活性成分。
很多源自大麻植物的易于获得的物质是以液体形式提取的，这样的液体形式自身可以使用泵喷雾器直接喷雾或者可以直接溶解在推进剂中，而其它形式的大麻需要溶解在助溶剂例如乙醇中，由此引起或使得所有或一部分存在于组合物中的活性剂溶解和/或保持在溶解中，即使在其已经配送后亦是如此。
本发明药物组合物可以是部分溶液，其中仅有存在于其中的一部分药物活性剂溶解在推进剂和助溶剂中，其余活性剂在悬浮液中或者可以悬浮。溶解和悬浮的活性剂的确切比例将取决于所用的活性剂、其浓度和所用的助溶剂及其用量。在优选的实施方案中，当保持在本发明装置中的压力下时，组合物呈液体溶液的形式。
在特定优选的本发明实施方案中，组合物包含δ-9-四氢大麻酚在作为助溶剂的乙醇和作为推进剂的HFC-134a中的溶液。
本发明组合物可包含大麻和与之联合使用的其它药物活性剂。例如，特别适于提供改进的抗呕吐作用的制剂包含大麻作为主要组分和皮质甾类物质作为补充组分。为了降低主要组分的毒性，可将大麻与补充剂吩噻嗪一起配制。将大麻与丙氯拉嗪以低剂量一起使用可减小可能伴随大麻给药的焦虑的发生率。
根据本发明另一方面，提供了用于递用本发明第一个方面的大麻组合物的装置。
施用计量剂量的药物气雾剂的装置是本领域众所周知的。这样的装置包括在WO92/11190、US-A-4819834和US-A-4407481中公开的那些。许多这些装置包括具有由塑料材料形成的组件的计量阀门，例如购自Bespak PLC of Bergen Way，Kings Lynn，Norfolk PE302JJ，United Kingdom的阀门，其中的阀芯、计量室和一些其它结构组件是用塑料材料形成的。目前用于形成含有多种氯氟化碳的制剂所用的阀门中的这些结构组件的塑料材料包括一些缩醛共聚物。
虽然已经发现，制造计量阀门所用的塑料，包括上述缩醛共聚物在单独的HFC-134a存在下是稳定的，但是本申请人惊奇地发现，在包含一些载体或促进活性剂溶解的助溶剂和HFC-134a的制剂存在下，可能会引起这些塑料材料膨胀。当阀门中发生这样的膨胀时，可相互滑动的组件例如计量室和阀芯的配合会受到不利影响，并且可粘合在一起或变松散，引起阀门泄漏或完全停止行使功能。
现在，该问题已经通过使用下述提供药物剂量的装置而得到解决该装置包括容器，其中容器中填充着药物组合物，所述药物组合物包含在液化HFC-134a或HFC-227和选自下列的载体的溶液中的药物活性剂可药用醇、多元醇、(多)烷氧基衍生物、脂肪酸烷基酯、聚亚烷基二醇和二甲亚砜，和用于将气雾剂量的所述药物组合物递送到容器外部的阀门装置，其中该装置的至少一部分是用聚酯形成的。优选地，阀门装置包括至少一个由聚酯形成的组件，并且所述组件更优选是计量室和/或阀芯。
在另外的实施方案中，容器包括聚酯，并优选由加有聚酯衬里的金属构成。罐的盖子也可以这样形成。
除了解决了上述膨胀问题以外，本发明该方面的优点还有避免了使用昂贵的金属阀门组件。
优选的聚酯是聚苯二甲酸链烷二醇酯，更优选是聚对苯二酸链烷二醇酯，最优选是聚对苯二酸丁二醇酯。
这类材料优选具有约1.3g/cm3的密度和约0.6％的水吸收度(23℃饱和)。聚酯优选是部分自然结晶的，并且结晶熔点范围为220-225℃。
适合的聚对苯二酸丁二醇酯的实例包括得自Hoechst UK Limited，Walton Manner，Milton Keynes，Bucks MK7 7AJ，United Kingdom的商标为Celanex的那些产品。特别优选的是Celanex2500和CelanexX500/2。
各种现存类型的常规喷雾装置可配送非常精确的体积。但这仍不能确保给药的特定剂量。
当舌下施用药物组合物时，它们被准确送达舌下区域是特别重要的。舌下区域相对较小并且由于在舌下的位置而难以达到。如果组合物不能与舌下粘膜接触，将不能被快速吸收，甚至根本不能被直接吸收。显然，这将导致施用的剂量不准确并且患者没有接受需要量的药物活性剂。
因此，与舌下施用药物组合物有关的问题在于难以确保预定剂量与舌下粘膜接触。在组合物通过喷雾传递输送时，这是个突出的问题。存在多种显著影响确保配送组合物与相对较小面积的舌下粘膜接触的能力的因素。
第一，与喷雾的组合物的方向和传播明显有关。如果喷雾组合物在离开气雾或喷雾装置时向上传播或配送，它可能与较大面积的口腔接触，而不是与舌下粘膜接触。这样就不太可能吸收所有的组合物，一些活性物质将不产生作用，由此明显减少了给药的剂量。
第二，组合物配送的速度也起一定作用，因为使用时，舌下粘膜与配送装置较为接近。如果组合物在进入口腔时以高速行进，则更容易传播到口腔四周，而不会按照需要几乎专门地与舌下粘膜接触。
目前，没有专门用于舌下给药的喷雾装置。通常都使用各种类型的常规喷雾装置，并且使用者须试图直接喷雾到舌下区域。
大多数已知的常规喷雾装置主要包括组合物贮存于其中的容器，从出孔或出口配送的组合物通常产生配送组合物的云雾状液滴，组合物通常从出孔或出口配送出来。当使用这类装置用于舌下递送时，使用者可最努力地控制总的方向，组合物在该方向上通过使装置整体指向某个方向被配送。然而，即使可能的话，指向一个小区域，如舌下粘膜，尤其因为它位于舌下位置，也将是困难的。
许多常规的喷雾装置使用推进剂，其中组合物被配送通过一个单独的出孔。这通常导致组合物以高速被配送，如上所述，这在舌下喷雾递送中是不令人满意的。
通常可配送精确剂量的常规喷雾装置的实例是所谓的计量剂量吸入器装置或者MDI装置，它们常用于配送治疗哮喘或心绞痛的药物并且具有倒置阀门。常规MDI装置包括加压气雾剂容器，该容器装载被施用的用于吸入治疗的组合物。该容器被包入外壳中，该外壳包括接口和连接容器的出孔或出口与接口的通道。当配送药物组合物时，该接口被成型为可舒适保持于嘴唇之间的形状。
目前可以得到的MDI装置是特别用于肺部给药的。将配送的组合物喷向喉的后部，经患者吸入使组合物由口腔中被吸入肺中。虽然MDI装置可配送精确和可再现的剂量，这类装置由于两方面的原因而不十分适合于舌下给药。第一，使装置被成型为使配送物质指向喉的后部，但不是舌下。第二，由于物质被吸入，它以高速被配送。
因此，在本发明的优选实施方案中，喷雾或气雾装置具有定制的接口，该接口与通道相适应并使出自装置的出孔的本发明配送组合物指向使用者的舌下区域。这类接口可用于与常规喷雾装置连接，例如上述类型的一种。
配送装置的接口优选与装置的主要组件成一定的角度，这样当装置被驱动同时保持在正常的使用位置时，接口使配送组合物指向舌下粘膜。
这类接口可用于与具有竖式或倒置的阀门的装置相连。在优选的实施方案中，装置具有倒置的阀门，这类装置通常可配送精确体积的组合物。
根据本发明的另一个优选实施方案，使配送组合物的方向指向舌下区域的接口是外壳的一部分，外壳中容纳有喷雾装置的主要组件，包括容器。该接口可严密地固定于外壳，或者外壳与接口间的连接可以是可柔性的，以调整接口相对于装置主要组件的角度。
在另一个实施方案中，接口被成型为这样一种形状，它有助于组合物定向配送到口的舌下区域中。
接口优选是足够长的，以使配送组合物时，接口的开口位于舌的下部。这将减少被配送到口腔部分而非舌下区域的组合物的量。为更舒适和更便于使用，接口更优选是修长形状的，可舒适地放置在舌下或者可舒适地手持，以使喷雾指向舌下区域。
此外，接口也可以是这种形状的，它阻碍配送组合物在离开接口后的播散。如上所述，当组合物通过常规喷雾装置配送时，它通常播散形成云雾。当特指向口腔的小区域时，这是不希望出现的。在优选的实施方案中，接口的开口不大于舌下区域的平均尺寸。这意味着，配送组合物离开接口后，虽然有一定程度的播散，但这种播散是受到限制的，以确保与配送组合物接触的口腔区域通常对应于舌下区域，条件是该组合物以正确的方向配送。
适于降低或控制配送组合物离开装置的速度的配送装置也是有益的。这将有助于确保组合物与舌下粘膜接触并接触足够长的时间，以使药物活性剂被吸收。可通过配送装置的接口形状在一定程度上控制这一点。
因此，在本发明的另一个实施方案中，喷雾装置的接口具有首先逐渐增大的，然后逐渐减小的横截面。这样形成的“鸭嘴”形状将控制配送组合物的速度并限制其播散。十分清楚，可使用不同的接口形状降低配送组合物的速度。
在另一个优选实施方案中，组合物配送的速度还可通过具有多个出孔的装置提供，组合物通过所述多个出孔释放。一个以上出孔的配备将减弱配送组合物从装置的主体中释放出来的力量，由此减小其喷出的速度。配送组合物所通过的出孔越多，所配送物质的速度就越慢。
另一个更优选的实施方案中，在具有多个出孔的装置中，这些出孔可以是一定形状和定向的，优选使配送组合物的每个喷射流彼此指向相同位置，以避免组合物不必要和不希望地播散到口腔四周。
出孔最优选是这种朝向的，以便使用装置时，配送组合物的喷射流汇集在一个点上，该点距离装置喷嘴的距离与舌下区域距离喷嘴的距离大致相等。因此，组合物将接触相对较小的区域，避免了由于组合物被配送到非舌下区域产生的损耗。
在本发明的优选实施方案中，装置的出孔还适于配送特定大小的颗粒，由此使透过舌下粘膜的吸收达到最佳。
使用常规喷雾或气雾装置有时碰到的一个问题是容器与贮藏在其中的组合物之间存在一定程度的相互作用。这种作用可以是组合物对容器的腐蚀、或者将容器的物质浸取到组合物中，显然这两种情形都是不希望出现的。这种容器及其内容物间的相互作用可明显缩减容器的保存期。再者，所得的污染组合物可能是危险的。当长期贮藏时，即使惰性组合物看来似乎也与其容器发生相互作用。
这种容器与其内容物间的相互作用对于本发明组合物尤其是个问题，因为大麻及其类似物和衍生物是高度腐蚀性的。因此，这些组合物不能在常规的金属容器中贮藏任何显著长的时间。
现发现玻璃容器与常规使用的金属和塑料容器相比，更能对抗与组合物的相互作用。因此，本发明的另一个优选实施方案中，喷雾配送本发明组合物的装置包括玻璃容器，本发明组合物贮存于该玻璃容器内。
为提供对抗相互作用的额外保护作用，优选对玻璃容器的内表面进行涂敷。该涂敷的容器具有如石英样的表面特性，是高度惰性的。在一个特别优选的实施方案中，玻璃容器的表面涂敷有化学键合的超薄层的纯氧化硅。该薄层的厚度优选为0.1-0.2微米。这类薄层可通过下述方法施涂首先用纯氧活化容器的内表面。接下来，将氧化硅涂料气体引入该容器。然后，通过微波能引发等离子体反应，使玻璃容器的内表面形成氧化硅层。
十分清楚，对玻璃容器表面施涂的其它惰性涂料也会阻止玻璃与其中贮存的组合物间的相互作用。这种涂料的作用在随着时间的推移将变得特别明显，涂料在玻璃容器和贮存在其中的组合物之间提供了惰性屏障。
玻璃容器的另一个优点是它比常规容器更难以损坏。给药物组合物配备防损坏容器，将使组合物很难被取出。当药物组合物是易于滥用的组合物，如本发明的组合物时，防止容器中的组合物取出是特别可取的。
由常规材料，如金属比如铝或塑料制成的容器易于损坏。这些材料可被刺破，例如用注射器，容器中的药物组合物可被提出或者物质可加入到容器的内容物中。在某些情况下，这类损坏甚至可能被忽视。
相反，玻璃不会以这种方式被刺破。的确，由于其易于破裂或粉碎，非常难以(如果可能的话)损坏玻璃容器但不毁坏该容器。气雾或喷雾装置中的加压玻璃容器尤其难以被损坏。这类容器将被加压，例如加至6-8巴的压力，因此如果被损坏，实际上很容易发生爆炸，因为如上所述，玻璃容易爆裂或粉碎。这使得收集容器的内容物几乎成为不可能。
为降低正常使用期间，相对易碎的玻璃容器发生意外碎裂的危险，优选将其包在保护性外壳内。这种外壳将降低容器意外爆裂的危险，例如当掉落时。
使用由玻璃制成的容器可明显获得的另一个优点是透明的事实。因此，容器的内容物是可能看见的。当容器被包入到外壳中时，为了可以看到容器的内容物，该外壳可以具有视窗，或者外壳本身可以是透明的。
能够看到容器中剩余的组合物的量是非常有用的，尤其是当组合物是使用者非常依赖的组合物时，这对于组合物被意料不到地使用完是非常不可取的。例如，当容器包括强止痛药时，如果患者想要服用时才发现药物已经用完而不能获得，这是十分不可取的。当患者可以看到容器内的组合物时，更容易确认何时组合物将被用尽以及何时需要再获取药物。
根据本发明的一个优选实施方案，为进一步有助于监测容器中剩余的组合物的量，容器具有显示容器内剩余多少剂量的标记。例如可以给出警告线，表示当容器内的水平到达该线时就是该再获取药物的时候。或者，当容器被包在外壳内时，标记是在外壳上，优选与容器紧邻。
下面仅通过举例的方式并参考附图描述舌下递送大麻的装置的某些实例。
附

图1是本发明装置的实施方案的横截面视图，其中所述装置具有竖式阀门。
附图2是包括用于倒置阀门装置的接口的本发明外壳的实施方案的横截面视图。
附图3是附图2所示外壳的下侧的视图。
附图4是附图2所示外壳的透视图。
附图5是附图2所示外壳的接口下面的视图，所述外壳包括具有三孔喷嘴的喷雾装置。
附图6是具有竖式阀门和接口的本发明装置的侧视图。
附图7是附图6所示装置的透视图，其中所述喷雾装置是通过在装置的顶部施加向下的压力而驱动的。
附图1所示装置1包括用盖子3密封的基本上圆柱形的罐2。罐2和盖子3可用多种材料制成。罐和盖子优选是用不锈钢或玻璃形成的。这是因为可用于本发明的某些大麻物质是“侵蚀性”化学物质，并且可能侵蚀“较弱的”容器材料。可用聚酯(例如Celanex2500)或涂漆给罐和盖子加衬里(未显示)。
阀体铸件4包括限定了计量室6的圆柱形部分5和阶梯状凸缘部分7，并且是通过从Celanex2500注模形成的。阶梯状凸缘部分7限定了第一个且朝外的环形座8和第二个朝内的环形座9。第一个环形座8与环形密封环10相适应，第二个环形座9与第一个密封垫圈11相适应。第一个密封垫圈11位于这样一种位置，以便于与限定计量室6的阀体铸件4的圆柱形部分5配合。
阀体铸件4的圆柱形部分5的基底12构成了计量室6的边缘，并给第二个密封垫圈13提供了座。
密封环10与第一个和第二个密封垫圈11和13可用丁基橡胶、氯丁橡胶或在WO92/11190中公开的用于此目的的一种弹性体形成。
延长的、基本上呈圆柱形、并部分中空的阀芯14可滑动地位于第一个和第二个密封垫圈11和13内，并穿越限定在基底12中的孔15。阀芯14是通过注塑由Celanex2500形成的。
阶梯形入口通道16连通阀芯14的第一个末端17与经由阀芯14的侧面形成的入口孔18。出口通道19以同样的方式连通阀芯14的第二个末端20与经由阀芯14的侧面形成的出口孔21。环形凸缘22以辐射方式从入口和出口孔18和21之间的并与出口孔21相邻的阀芯14向外延伸。
不锈钢压缩螺旋弹簧23在环形凸缘22与第二个密封垫圈13之间，其推动环形凸缘22与第一个密封垫圈11接触，这样出口孔21位于第一个密封垫圈11内，并因此与计量室6分隔。在如附图1所示的情况中，入口孔18位于计量室6内。有弹性的管2 4在阶梯形入口通道16内，并从阀芯14延伸到罐2的基底(如附图1所示)。因此，入口孔18与在罐2内并与其基底12相邻的区域连通。
盖子3通过卷曲坚固地装在罐2上，并由此在如附图1所示的位置固定阀体铸件4、阀芯14、螺旋弹簧23、密封垫圈11和13以及密封环10的安装，其中密封环10与第一个密封垫圈11被充分压缩以密封装置1的内部，并防止其内容物外出。
阀芯在箭头A方向上对抗弹簧22作用的向下运动将使得在通过第二个密封垫圈13将第一个孔18从计量室6密封之后立即把出口21带到计量室内。
当填充了如25所示的本发明组合物时，在如下所述使用时装置1将提供计量剂量的组合物。装置1应当保持在如附图1所示的位置中，这样组合物25凭借着其压力经由管24、入口通道16和入口孔18进入计量室6。随后阀芯14在箭头A方向的下压将入口孔18以及因此罐2的其余部分从计量室6密封，并经由出口孔21打开通向计量室6的出口通道。因为计量室6中的组合物2 5被推进剂增压，所以其将经由出口孔21和出口通道19从计量室6排出来。如果让阀芯14在弹簧22的作用下返回如附图1所示的位置，出口孔21又从计量室6密封，计量室6将经由管24、阶梯形入口通道16和入口孔18从罐2填充上加压的组合物25。
虽然上述说明涉及具有竖式阀门的装置，但是很明显，也可以使用倒置阀门来配送本发明组合物。倒置阀门的典型供应商包括Bespakplc，King′s Lynn，UK，3M Neotechnic，Clitheroe，UK和ValoisPharm，Le Vaudreuil，France。
附图2-7显示了本发明优选实施方案的接口。在附图2-5中，图示说明了作为用于罩住倒置阀门喷雾装置的外壳102的部件的接口100。在附图6和7中，接口200与常规竖式阀门装置202一起使用，并固定在配送装置的可动按钮部件204上。因此，当装置在使用时，按下可动按钮204，接口也将相对于配送装置的主体移动。
当驱动在附图中显示的任一类型喷雾装置时，保持在容器中的组合物就从喷雾装置中配送出来。当组合物离开喷雾装置时，配送的组合物进入接口。接口将组合物送到接口的开口106处。
在使用时，接口优选放置在舌下，让接口的开口与舌下区域相邻。这确保了当离开接口时配送的组合物几乎只与舌下区域接触。
附图显示了接口的优选形状。接口具有平滑的形状，横截面积逐渐增加，然后朝着开口又逐渐减小。
在附图5中，显示了配送装置的孔300。有3个孔，并且孔分别是定向的，这样从其中配送的组合物的喷射流在距离出口自身预定距离处汇集。
下面是本发明组合物的几个实施例。
实施例1适用于上述装置并包含δ-9-四氢大麻酚(δ-9-THC)和HFC-134a的组合物可用下述组分配制组分 ％w/w g/罐δ-9-THC 0.7 0.099乙醇96％BP13.21.866薄荷油1.4 0.205HFC-134a 84.712.02总计 100 14.19将薄荷油加到δ-9-THC/乙醇溶液中，并充分混合。然后将2.17g所得溶液置于罐2和阀门装置中，其中所述阀门装置包括阀体铸件4、第一个密封垫圈11、第二个密封垫圈13、弹簧22、管23和密封环10，然后如附图1所示用盖子3密封到罐2上。通过经由阀芯14在高压下推动将推进剂加到罐中，然后检查整个装置是否泄漏。
实施例2适用于上述装置并包含δ-9-THC和HFC-134a的第二种组合物可用下述组分配制组分 ％w/wg/罐δ-9-THC 0.1640.010乙醇96％BP4.9920.305HFC-134a 94.844 5.795总计 100 6.11
将δ-9-THC以上述比例溶解在乙醇中，并将0.315g所得溶液置于罐2和阀门装置中，其中所述阀门装置包括阀体铸件4、第一个密封垫圈11、第二个密封垫圈13、弹簧22、管23和密封环10，然后如附图1所示用盖子3通过卷曲密封到罐2上。通过经由阀芯14在高压下推动将推进剂(HFC-134a)加到罐中，然后检查整个装置是否泄漏。推进剂进入罐中后，其将组合物的剩余部分溶解。
实施例3适用于上述装置并包含δ-9-THC的第三种组合物可用下述组分配制组分 ％w/w g/罐δ-9-THC 0.164 0.010乙醇96％BP 7.5 0.458HFC-134a 92.3365.641总计 100 6.11将δ-9-THC以上述比例溶解在乙醇中，然后将0.315g所得溶液置于罐2中。通过卷曲将阀门装置(如实施例2中所述)密封到罐2上，然后通过经由阀芯14在高压下推动将推进剂HFC-134a加到罐中，之后检查整个装置是否泄漏。推进剂进入罐中后，其将组合物的剩余部分溶解。
实施例4适用于上述装置并包含δ-9-THC和HFC-134a的其它组合物可按照下表中列出的内容配制，其中所给出的所有数据都是重量百分比。
制剂 ABCDEδ-9-THC 0.1640.1640.1640.1640.164Transcutol 9.9844.992油醇 2.496丙二醇4.992乙醇4.9927.4884.99220.51p134a 89.852 89.852 89.852 89.852 79.326总计 100 100 100 100 100制剂A-F是按照类似于上述实施例2中的技术制得的。简言之，将δ-9-THC用其它赋形剂(除HFC-134a以外的)溶解，然后将所得溶液置于罐2中。通过卷曲将阀门装置密封到罐2上，然后通过经由阀芯14在高压下推动将推进剂HFC-134a加到罐中。推进剂进入罐2中后，其将每一组合物的剩余部分溶解。
虽然上述实施例仅涉及δ-9-四氢大麻酚，但是可用在本申请上文中描述的其它大麻活性剂以能够至少部分溶于推进剂/助溶剂混合物的量代替它。
权利要求
1.用于以气雾剂或喷雾剂的形式舌下施用的药物组合物，其中包含大麻作为药物活性剂。
2.权利要求1的组合物，其中还包含推进剂。
3.权利要求2的组合物，其中所述推进剂是1，1，1，2-四氟乙烷(HFC-134a)或1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷(HFC-227)。
4.权利要求3的组合物，其中所述推进剂是HFC-134a。
5.权利要求3的组合物，其中所述组合物包含50-90％w/w，优选75-95％w/w的HFC134a或HFC-227。
6.权利要求3-5中任一项的组合物，其中所述药物活性剂不溶于或仅微溶于液化的HFC-134a或HFC-227中。
7.权利要求6的组合物，其中活性剂在液化的HFC-134a或HFC-227中的溶解度为3-0.001％w/v，优选1-0.01％w/v。
8.前述权利要求中任一项的组合物，其中所述组合物还包含选自下列的载体可药用醇、多元醇、(多)烷氧基衍生物、脂肪酸烷基酯、聚亚烷基二醇和二甲亚砜。
9.权利要求8的组合物，其中所述载体是C1-C4低级烷基醇或羊毛脂醇，优选是乙醇或异丙醇。
10.权利要求9的组合物，其中所述载体是乙醇。
11.权利要求8的组合物，其中所述载体是丙二醇或甘油。
12.权利要求8的组合物，其中所述载体是多烷氧基醇，优选是2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇(Transcutol)。
13.权利要求8的组合物，其中所述载体是聚氧烷基醚或酯，优选是聚氧乙烯醚或酯。
14.权利要求13的组合物，其中所述载体是聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯和聚氧乙烯硬脂酸酯。
15.权利要求8的组合物，其中所述载体是油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯或棕榈酸异丙酯。
16.权利要求8的组合物，其中所述载体是聚乙二醇。
17.权利要求8-16中任一项的组合物，其中所述组合物包含最高达50％w/w、优选最高达25％w/w的载体。
18.权利要求8-17中任一项的组合物，其中所述组合物包含多种载体。
19.权利要求8-18中任一项的组合物，其中所述组合物包括药物活性剂在液化的HFC-134a或HFC-227和用作助溶剂的载体中的溶液。
20.权利要求19的组合物，其中所述助溶剂将药物活性剂溶解。
21.权利要求19或20的组合物，其中基本上所有存在于药物组合物中的药物活性剂都溶解在推进剂和助溶剂中。
22.权利要求19或20的组合物，其中一部分存在于药物组合物中的药物活性剂溶解在推进剂和助溶剂中，剩余药物活性剂在悬浮液中。
23.前述权利要求中任一项的组合物，其中所述组合物还包含有机表面活性剂。
24.权利要求23的组合物，其中所述有机表面活性剂是油醇、脱水山梨醇三油酸酯、脱水山梨醇一油酸酯、脱水山梨醇一月桂酸酯、聚氧乙烯(20)脱水山梨醇一月桂酸酯、聚氧乙烯(20)脱水山梨醇一油酸酯、天然卵磷脂、油基聚氧乙烯(2)醚、硬脂基聚氧乙烯(2)醚、月桂基聚氧乙烯(4)醚、氧化乙烯和氧化丙烯的嵌段共聚物、油酸、合成卵磷脂、二甘醇二油酸酯、四氢呋喃甲基油酸酯、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、甘油一油酸酯、甘油一硬脂酸酯、甘油一蓖麻油酸酯、鲸蜡醇、硬脂醇、鲸蜡基吡啶鎓氯化物、橄榄油、甘油一月桂酸酯、玉米油、棉籽油或向日葵籽油。
25.权利要求24的组合物，其中所述表面活性剂是油醇。
26.前述权利要求中任一项的组合物，其中所述药物活性剂是δ-9-四氢大麻酚或其可药用盐。
27.权利要求26的组合物，其中所述δ-9-四氢大麻酚呈无水、水合或溶剂化状态，优选呈无水状态。
28.前述权利要求中任一项的组合物，其中所述组合物基本上不含弱有机酸或强无机酸。
29.前述权利要求中任一项的组合物，其中所述组合物还包含矫味油，优选薄荷油。
30.权利要求1的组合物，其中所述组合物含有HFC-134a、δ-9-大麻酚和乙醇。
31.前述权利要求中任一项的组合物，其中所述组合物还包含另外的药物活性剂。
32.一种供药物给药的装置，所述装置包括填充有权利要求1-31中任一项的药物组合物的容器、和用于将气雾或喷雾剂给药的所述药物组合物递送到容器外部的阀门装置。
33.权利要求32的装置，其中至少一部分装置是由聚酯形成的。
34.权利要求32或33的装置，其中所述阀门装置包括至少一个由聚酯形成的组件。
35.权利要求34的装置，其中两个可相对移动的，优选可互相滑动式阀门组件是由聚酯形成的。
36.权利要求34的装置，其中所述组件是计量室。
37.权利要求34的装置，其中所述组件是阀芯。
38.权利要求32-37中任一项的装置，其中容器包括包含聚酯的罐体。
39.权利要求38的装置，其中的罐体是由用聚酯加衬的金属形成的。
40.权利要求32-39中任一项的装置，其中所述部分是罐的盖子或衬里。
41.权利要求32-40中任一项的装置，其中的聚酯是聚苯二甲酸链烷二醇酯。
42.权利要求41的装置，其中的聚酯是聚对苯二甲酸链烷二醇酯。
43.权利要求42的装置，其中的聚酯是聚对苯二甲酸丁二醇酯。
44.权利要求32-43中任一项的装置，其中的装置具有竖式阀门。
45.权利要求32-43中任一项的装置，其中的装置具有倒置阀门。
46.聚酯在与权利要求1-31中任一项限定的组合物接触中的用途。
47.权利要求46的用途，其中的聚酯如权利要求41-43任一项中所定义。
48.一种基本上如前所述的药物组合物。
49.一种用于向口腔舌下区域配送权利要求1-31任一项中定义的组合物的喷雾装置的接口，使该接口形成一定形状以有助于配送所述组合物到舌下区域。
50.权利要求49的接口，其中该接口与喷雾装置的主体成一定角度，以使装置驱动时，该接口直接指向舌下区域。
51.权利要求49或50的接口，其中接口形成可以舒适地放置在舌的下部的形状。
52.权利要求49-51中任一项的接口，其中接口的横截面是一个渐变的椭圆形状。
53.权利要求49-52中任一项的接口，其中的接口形成一定形状，以减少被配送的组合物在离开接口时的分散程度。
54.权利要求49-53中任一项的接口，其中的接口形成一定形状，以降低通过喷雾装置配送的组合物的速度。
55.权利要求54的接口，其中从装置到接口的开口处，接口的横截面逐渐增大，随后又逐渐减小。
56.权利要求55的接口，其中接口是鸭嘴形的。
57.一种用于喷雾装置的容器的外壳，该外壳包括权利要求49-56中任一项的接口。
58.权利要求32-45中任一项的喷雾装置，该装置包括如权利要求49-56任一项中定义的接口。
59.权利要求32-45中任一项的喷雾装置，该装置包括如权利要求57的外壳。
60.权利要求32-45、58和59中任一项的喷雾装置，其中组合物通过多个出孔被配送入接口中。
61.权利要求60的装置，其中的出孔控制配送组合物的方向。
62.权利要求61的装置，其中通过多个出孔的每部分配送的组合物汇集在一起。
63.权利要求62的装置，其中当使用装置时，配送的组合物大致汇集在舌下粘膜处。
64.一种基本上如前所述和附图所示的接口。
65.一种基本上如前所述的和附图所示的喷雾装置外壳。
66.一种基本上如前所述和附图所示的喷雾装置。
67.权利要求32-45和58-66中任一项的喷雾装置，它具有贮存权利要求1-31任一项中定义的组合物的容器，该容器是由玻璃制造的。
68.权利要求67的装置，其中该容器具有指示容器中剩余的组合物的剂量数的标记。
69.权利要求67或68的装置，其中的容器是加压的。
70.权利要求67-69中任一项的装置，其中容器的内表面具有惰性涂层，以防止玻璃容器与贮存于其中的组合物间的互相作用。
71.权利要求70的装置，其中惰性涂层防止容器被组合物腐蚀。
72.权利要求70的装置，其中惰性涂层防止容器中的物质被浸提到组合物中。
73.权利要求70-72中任一项的装置，其中的惰性涂层是氧化硅。
74.权利要求73的装置，其中的氧化硅涂层厚度为0.1-0.2微米。
全文摘要
本发明涉及用于大麻及其天然和合成衍生物的改进的给药方式。本发明提供了适用于舌下气雾或喷雾递送大麻的药物组合物。该制剂可以用泵喷雾递送或该制剂可以包含一种推进剂，如丁烷、1，1，1，2－四氟乙烷(HFC－134a)或1，1，1，2，3，3，3－七氟丙烷(HFC－227)。本文所用术语大麻是指源自大麻族植物的所有生理活性物质以及合成的大麻类似物和衍生物、前体、代谢物等，或具有大麻样生理作用的相关物质。
文档编号A61K47/12GK1441667SQ0180926
公开日2003年9月10日 申请日期2001年3月9日 优先权日2000年3月9日
发明者C·罗斯 申请人:Gw药品有限公司