专利名称：6-羟基-3-(4-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]苯氧基)-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩及其盐的 ...的制作方法
背景技术：
6-羟基-3-(4-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]苯氧基)-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩盐酸盐(arzoxifene盐酸盐)首次一般性公开在美国专利5,510,357中，详细公开在美国专利5,723,474中。5,510,357和5,723,474号专利都结合到本文中作为参考。无论是游离碱还是盐的形式，Arzoxifene均是非类固醇的混合雌激素拮抗剂/激动剂，尤其对于降低血清胆固醇和对于抑制高脂血症、骨质疏松、雌激素依赖性癌包括乳癌和子宫癌、子宫内膜异位、CNS疾病包括早老性痴呆、主动脉平滑肌细胞增生和再狭窄是有用的。所述化合物目前正经受治疗和预防骨质疏松及治疗女性子宫内膜癌和乳癌的临床评估。具体地说，Arzoxifene对于受体阳性转移乳癌的治疗、在适当的局部或全身治疗之后对受体阳性患者的辅助治疗、降低侵袭性和非侵袭性乳癌的复发、降低侵袭性乳癌和原位导管癌(“DCIS”)的发病率是有用的，并且正在接受临床评估。Arzoxifene与放射疗法、芳香酶抑制剂如Aminoglutemide(CYTANDREN)、Anastrazole(ARIMIDEX)、Letrozole(FEMARA)、Formestane(LENATRON)、Exemestane(AROMASIN)等、LHRH类似物如Goserlin(ZOLADEX)、Leuprolide(LUPRON)等以及乙酰胆碱酯酶抑制剂结合使用也是有用的。
已知Arzoxifene随时间而分解，这已由形成降解产物，特别是N-氧化物降解产物和分裂降解产物得到证明。通常不希望活性药物成分形成降解产物。这些降解产物具有潜在的不适当的副作用和不必要的对患者的辐照。根据由国家管理机构如美国食品和药物管理局(FDA)执行的国际协调会议(ICH)准则对降解产物或杂质的控制进行调整。ICH准则描述了这些降解产物或杂质的水平，必须由适当的毒理学或临床研究对其进行结构鉴定和证明。
最初试图减少在药物组合物中形成Arzoxifene降解产物的努力没有成功。常规抗氧化剂分子(抗坏血酸)的引入实际上增加了Arzoxifene N-氧化物降解产物的形成，以及其他降解产物的形成，药物组合物在生产之后立即具有很高的降解产物水平，在存储过程中降解产物增加的速率更大。正如制药文献(参看Akers M.J.，Journal ofParenteral Science and Technology，36(5)222-227(1982))中所述，没有理想的方法来预测药品中抗氧化剂活性的效用。
我们已经发现加入选自蛋氨酸、乙酰半胱胺酸、半胱氨酸或其盐的稳定剂作为Arzoxifene片剂药用组合物的一部分将极大地降低在药品生产和/或存储过程中降解产物的形成。
附图简述
图1是S-II的代表性差示扫描量热法(DSC)/热解重量分析(TGA)迹线。
图2是F-I的代表性DSC/TGA迹线。
图3是F-III的代表性DSC/TGA迹线。
图4描述在25±2℃下、相对湿度为35±10％时F-III的X射线粉末衍射(XRD)花样，以及S-II和F-I的XRD花样。
图5描述F-I和F-III的吸湿等温线。
图6描述作为相对湿度函数的F-III的XRD花样变化。
图7描述作为相对湿度函数的F-I的XRD花样变化。
图8描述作为干燥时间和温度函数的S-II的去溶剂化。
图9描述在S-II的去溶剂化中选定时间点的XRD花样。
图10是F-V的代表性TGA迹线。
图11是F-V的代表性DSC迹线。
图12是F-V的代表性XRD花样。
发明概述本发明涉及一种药物制剂，该制剂含有6-羟基-3-(4-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]苯氧基)-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩或其盐；足以稳定降解的量的选自蛋氨酸、乙酰半胱胺酸、半胱氨酸或其盐的稳定剂；以及药学上可接受的赋形剂。
还公开了一种在6-羟基-3-(4-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]苯氧基)-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩或其盐的药物制剂的制备过程或存储期间，稳定该药品降解的方法。所述方法包括除引入治疗有效量的所述6-羟基-3-(4-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]苯氧基)-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩或其盐以及一种或多种药用载体、稀释剂或赋形剂外，还向所述药物制剂中引入足以稳定降解的量的选自蛋氨酸、乙酰半胱胺酸、半胱氨酸或其盐的稳定剂。
进而公开了一种抑制选自以下的病理症状的方法子宫纤维变性、子宫内膜异位、主动脉平滑肌细胞增生、再狭窄、乳癌、子宫癌、前列腺癌或良性前列腺增生、骨损失、骨质疏松、心血管疾病、高脂血症、CNS疾病和早老性痴呆，所述方法包括给予需要所述方法的哺乳动物有效量的本文公开的药物制剂。
另外，公开了含Arzoxifene盐酸盐的F-I、F-III或F-V晶形的稳定的药物制剂。
发明详述Arzoxifene(即6-羟基-3-(4-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]苯氧基)-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩)及其盐可以如美国专利5510357和美国专利5723474中所述进行制备。将它们完整地结合到本文中作为参考。
通过XRD描述由专利5723474号中公开的步骤(实施例41，由乙醇和乙酸乙酯的混合物结晶，并在室温下过滤、真空干燥滤饼至恒重)制备的大量Arzoxifene盐酸盐的性质，发现其为极差的结晶。1HNMR证明大块物料含6％乙酸乙酯。
后来对5723474中公开的结晶步骤进行了修改，向粗arzoxifene盐酸盐在回流乙酸乙酯中的悬浮液中加入乙醇。通过冷却和真空过滤，由该改进步骤产生的固体是arzoxifene盐酸盐的高度结晶混合的乙酸乙酯/水溶剂合物(下文称为S-II)，后来发现其是F-I(arzoxifene盐酸盐的另一种晶形)的原料。
F-I是通过在高温下对S-II进行真空干燥/退火，从S-II的晶格中除去乙酸乙酯而得到的。为制备F-I而对S-II退火所需的时间和温度在批与批之间是不同的，但通常在100℃左右进行大约5天。需要高温来将S-II转化为F-I，因为在环境温度下将S-II在水中打浆或在98％的相对湿度(R.H.)下将样品储存3周不会使其转化成F-I。而且，在高温对流传热炉中干燥S-II也不会使材料去溶剂化，这表明需要真空将乙酸乙酯从S-II的晶格中吸出。
arzoxifene盐酸盐的优选形式是F-III。F-III在环境温度下易于制备和分离。F-III的优势在于仅需要中等干燥条件来除去低含量的残余结晶溶剂。这些中等干燥条件一向会产生高纯度和结晶度的固体，因此F-III的使用消除了与残余和晶格有机溶剂相关的毒物学问题。而且，F-III的制备简单而有效，即有利于批量生产。
通过从异丙醇(IPA)和水的混合物中结晶arzoxifene盐酸盐(或其任何多晶型物/溶剂化物)在环境温度下可以容易地制备和分离F-III。通常，可将arzoxifene盐酸盐悬浮在IPA和水的混合物中并进行加热，以溶解arzoxifene盐酸盐原料。一旦实现溶解，即将溶液缓慢冷却至室温，并进一步(借助于冰浴或冷冻)冷却至0-5℃之间。在经过一段足以发生结晶的时间后，真空过滤收集晶体并真空干燥至恒重，得到F-III。
用于上述结晶的适当arzoxifene盐酸盐原料包括但不限于S-II、F-I、通过5723474中公开的步骤制备的arzoxifene盐酸盐或它们的任意混合物。由哪种形式的arzoxifene盐酸盐开始并不重要，这是由于根据本文所述的步骤由IPA和水结晶会产生F-III结晶。水与IPA的比例(V∶V)通常约1∶1-5∶1。更优选所述比例介于2.5和3.5∶1之间。最优选，所述比例介于2.9和3.1∶1之间。对于F-III的结晶来说，IPA与水的比例并不重要，但它能影响收率。优选在通过真空过滤收集结晶后，在真空干燥之前用冷的去离子水洗涤F-III湿滤饼。此外，优选稍微升高干燥温度(约50℃，12-24小时)。对于F-III的商业规模合成来说，用F-III作晶种可能较为有利。
在优选的方法中，与从6-异丙基-3-(4-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]苯氧基)-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩盐酸盐(前体A)中化学除去6-异丙基羟基保护基团相连地制备、分离和纯化F-III。监控脱保护反应以完全除去异丙基保护基，一旦确定基本上完成异丙基保护基的除去，则反应的后处理将优选包括在产生以上和下述F-III的条件下进行的结晶。用于制备前体A和用于除去异丙基的方法可以在美国专利5723474中找到，将该专利的公开内容结合到本文作为参考。
在另一种优选的方法中，与化学还原硫-氧化物及从6-苄氧基-3-(4-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]苯氧基)-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩(硫氧化物)(前体B)的6-羟基上化学除去苄基保护基相连地制备、分离和纯化F-III。监控所述还原和脱保护反应以将亚砜完全还原为硫化物，并完全除去苄基羟基保护基。一旦确定所述还原/除去基本完成，则优选反应的后处理包括在产生本文所述的F-III的条件下进行的结晶。用于制备前体B、用于除去苄基和用于将1-亚砜还原为相应硫化物的方法也可以在之间结合到本文作为参考的美国专利5723474中找到。
不考虑在脱保护和还原步骤中利用的化学作用，arzoxifene盐酸盐从异丙醇/水溶液中的结晶一向以高纯度产生F-III结晶。
arzoxifene盐酸盐的另一种优选形式是F-V。F-V可以通过如下操作进行制备从甲醇、乙醇或异丙醇或甲醇的含水混合物中结晶arzoxifene盐酸盐(或其任何多晶型物/溶剂化物)，在环境温度下从该结晶步骤中分离结晶固体，在环境温度或稍升高的温度下将所得结晶固体干燥。当使用乙醇或异丙醇时，优选所述溶剂中的水含量少于0.2％(A.C.S.分光光度级)。优选甲醇中的含水组合物含少于30％体积的水。更优选如下制备F-V从其中水体积为20％-5％的甲醇中结晶，将从该结晶步骤中分离所得的固体在环境温度或稍升高的温度下干燥来制备F-V。最优选如下制备F-V从其中水体积含量为15％的含水甲醇中结晶arzoxifene盐酸盐(或其任何多晶型物/溶剂化物)，再于环境温度下由其结晶分离固体，在真空下、50-70℃干燥所得固体来制备F-V。
通常，arzoxifene盐酸盐可以溶于甲醇(约1g溶质/20ml溶剂)，任选进行加热以溶解arzoxifene盐酸盐原料。一旦实现溶解，在使溶液缓慢冷却至室温前任选通过如蒸馏将溶液浓缩至约1g溶质/5ml溶剂。一旦达到室温，可任选将溶液进一步(借助于冰浴或冷冻)冷却到0-5℃之间。在经过一段足以发生结晶的时间后，真空过滤收集F-V晶体，并在真空干燥至恒重前用冷(约0℃)甲醇洗涤。优选在氮吹扫气体的存在下稍升高干燥温度(约50℃，12-48小时)。对于F-V的工业规模合成来说，用F-V作晶种可能较为有利。
用于上述结晶的适当arzoxifene盐酸盐原料包括但不限于S-II、F-I、F-III(PCT专利申请PCT/US00/16332和PCT/US00/16333中所述的arzoxifene盐酸盐的溶剂化和非化学计量水合晶形，将这两篇申请结合到本文作为参考)、通过5723474中公开的步骤制备的arzoxifene盐酸盐或其任意混合物。由哪种形式的arzoxifene盐酸盐开始并不重要，这是由于根据本文所述的步骤由无水甲醇结晶会产生F-V结晶。
S-II、F-I、F-III和F-V的特征和区别用DSC/TGA、水分吸附/解吸和XRD法来描述S-II、F-I、F-III和F-V的特征。TGA通常对于区分物质的不同固体形态极为有用，因为物质发生物理变化的温度通常是多晶型物或溶剂合物特有的。DSC是一种常用于筛选用于形成多晶型物和溶剂合物的化合物的技术。吸湿等温线用于评估与所给物质相关的吸湿性程度，描述非水合物和水合物的特征。最后，XRD是检测结晶物质中长程序的技术。
由5723474公开的步骤制备的arzoxifene盐酸盐的XRD图案具有不良的信号-噪声比和升高的基线，表明是不良的结晶物质。因此，对F-I、F-III和由上述修改的arzoxifene盐酸盐结晶程序(向arzoxifene盐酸盐在回流乙酸乙酯中的悬浮液中加入乙醇)产生的物质(S-II)进行了比较。
S-II、F-I和F-III的代表性DSC/TGA迹线分别如图1、2和3所示。S-II的DSC迹线在62℃时显示出一个宽的吸热峰，相应于从晶格中损失了乙酸乙酯和水。在152℃的吸热峰表明熔化。在第一次跃迁的同时发生了约2.5％的TGA重量损失，直到熔化开始时才发生剩余的0.5％重量损失，表明一些溶剂分子被更紧密地保持在晶格中。
F-I的DSC迹线在75℃显示出一个宽的吸热峰，之后在155℃有对应于熔化的第二个吸热峰。F-I的TGA迹线显示出0.3％的渐进的重量损失，之后重量损失骤增为1.5％，它们一起表示晶格的脱水。由于加热速率的不同，第一次DSC跃迁和相应的TGA重量损失的开始稍有偏移。最初的重量损失表明水合的结合较弱的水，而第二次重量损失与在极低相对湿度下(低于5％，参见吸湿数据)晶格中存在的约0.5摩尔水一致。
F-III的DSC迹线在30℃有一个宽的低温吸热峰，之后在70℃有第二个宽的相对较弱的吸热峰，在146℃相应于熔化发生最后跃迁。与第一个吸热峰一致的TGA中急剧的1.5％(约0.5摩尔)重量损失对应于较弱结合的水分子的损失，而在60℃的另外约1.6％重量损失表示更强结合的水分子的损失，即在极低相对湿度下存在的水分子。在170℃后观察到的重量损失相应于F-III的分解。
在25±2℃和35±10％相对湿度下取的F-III的XRD图案和S-II、F-I的XRD图案如图4所示。F-I和F-III的XRD图案有一个尖锐的峰和平坦的基线，表明是高度结晶物质。相应的d线间距和I/IO数据列在表1中。虽然许多强反射通常在类似的衍射角，但各种晶形的衍射粉末图案不同，可以清楚地区分S-II、F-I和F-III。
在结晶学领域众所周知，对于任何给定的多晶型物，衍射峰的相对强度可以根据由各种因素如结晶形态决定的优选取向而不同。当存在优选取向的影响时，峰强度发生变化，但多晶型物的特征峰位置不变。参看，例如美国药典#23，国家处方集#18，1843-1844页，1995。而且，在结晶学领域还众所周知，对于任何给定的晶形，角峰(angular peak)位置可以轻微变化。例如，由于分析样品的温度发生变化、样品移动或者存在或不存在内标，峰位置均可以移动。在本发明的情况下，峰位置在2θ发生±0.2的变化时将考虑这些潜在变化，而不妨碍明确鉴定F-I、F-III或F-V。
因此，基于峰强度和峰位置，当所述图案是在25±2℃和35±10％相对湿度下由铜辐射源得到时，通过在2θ为4.63±0.2、7.82±0.2、9.29±0.2、13.97±0.2、17.62±0.2、20.80±0.2和24.31±0.2°的峰的存在可鉴定F-III。
用于在文献中检索晶形的众所周知并且被接受的方法是“Fink”法。Fink法使用四条最强的线用于最初检索，之后由接下来的四条最强的线检索。根据Fink法，基于峰强度和峰位置，当所述图案是由铜辐射源得到时，通过在2θ为7.3±0.2、15.5±0.2、15.9±0.2和17.6±0.2°的峰的存在可鉴定F-V。当所述图案是由铜辐射源得到时，F-V的存在可进一步通过在2θ为17.9±0.2、18.2±0.2、18.9±0.2和21.5±0.2°的峰的存在而得到证明。
表1
表1(续)
F-I、F-III和F-V的进一步特征对F-I和F-III进行吸湿性研究。F-I和F-III的吸湿等温线如图5所示。将样品最初暴露于大约5％相对湿度中后，F-I和F-III立刻分别有1.5％和1.7％水分的重量增加，相当于约0.5摩尔的水。在整个湿度范围内，这两种晶形都显示出连续的吸湿，这很可能是由于水分子被结合入了晶格中。
两种晶形吸湿的差异可能反映出可被结合进晶格中的水量(即晶格中可容纳水分子的有效空间量)的差异。在F-I和F-III的吸附-解吸等温线中没有滞后现象，这表明在任何给定的湿度下晶形快速平衡。
F-I和F-III的吸湿曲线表明这些晶形实质上是非化学计量的水合物。在环境相对湿度(约50％相对湿度)下，F-I含约2.2％水，稍多于真正的“半水合物”(理论值1.7％)，而F-III吸附了足够的水(约3.7％)，被认为是“一水合物”(理论值3.4％)。F-I和F-III的大块形式快速与大气平衡，从而通过分析技术观察到的水含量反映出数据收集时的相对湿度。在DSC数据中观察到的批与批之间的差异是由于所述样品在不同环境储存条件下被水合至不同程度。
获得储存在不同相对湿度下的F-I和F-III样品的XRD图案。图6描述当F-III在约0、22、50和80％相对湿度(R.H.)下取得平衡时观察到的变化。随着相对湿度的增加，初始(0％R.H.)F-III峰在2θ为约13.8、17.6、18.0、20.5和24.0°处逐渐移动，强度较小的峰也发生轻微移动。在F-III的XRD图案中观察到的变化表明晶胞大小发生变化，大概是随着相对湿度的增加，容纳了结合较弱的水分子。随湿度进行的峰的连续移动与吸湿数据具有良好的相关性，吸湿数据表明在该R.H.范围内重量逐渐增加，为可变水合物的形成提供了证据。
对F-I进行类似的试验以确定改变相对温度是否对其晶格有类似的影响。图7显示F-I样品的XRD图案，其在约0、25、52、73和95％R.H.平衡。在2θ为约8.8和26.8°的强反射代表内标。随相对湿度的增加，观察到0％R.H.峰在2θ为约7.7、18.3、18.5、20.5、20.8°有极轻微移动。在约7.7、20.8和24.1°的峰似乎也稍微宽了一些，在较高的相对湿度下溶解量较少，表明水被吸附到非晶形组分中(或增塑了所述固体)，特别是在73和95％R.H.下(参看图5)。F-I的XRD图中的峰移动不如将F-III暴露于不同相对湿度下时所观察到的峰移动那样显著。这表明F-I的晶格没有经受与F-III晶格一样的膨胀和/或收缩。
发现F-I和F-III在所有相对湿度范围内是物理稳定的，尽管III型有吸附近两倍水的能力。发现这两种晶形具有可比的晶体尺寸，多晶型物、水溶解度和溶解速率。
对S-II进行干燥研究以监控其作为干燥时间和温度的函数的去溶剂化(参看图8)。所选时间点的XRD图案如图9所示。XRD图案表明随晶格中乙酸乙酯含量减少而发生的变化。由于使用真空过滤分离固体，因而在干燥研究中使用的样品可能已被部分去溶剂化。
从S-II的去溶剂化研究得到的多个衍射峰在相同的角度出现，证明S-II的晶格与F-I非常类似。仅最小程度干燥(时间点B)后，在2θ为约6.8、7.2和14.0°的衍射峰的消失表明这些反射可归因于含乙酸乙酯分子的部分电子密度的结晶平面。
在真空、高温下对溶剂化物质进行延时退火得到F-I。以这种方式制备的F-I的XRD表明其具有高的结晶度。因此，如5723474中所公开，通过从乙醇和乙酸乙酯的溶液中结晶并在真空下干燥仅几小时后产生的物质表现出极差的结晶度，这是由于该步骤产生部分脱溶剂的S-II。
图10是F-V的代表性的TGA迹线。F-V的热重量分析显示没有重量损失，这意味着非溶剂化晶形的分离。F-V的DSC分析在174-175℃显示出一个尖锐的熔化吸热峰，如图11所示，该峰明显高于观察到的F-III的峰。
由F-V得到的水分吸附/解吸等温线在0-95％RH范围内显示出0.11％的重量增加，这表明稳定的无水晶形具有较小的吸附水或转化为arzoxifene盐酸盐的水合形式的倾向。
F-V的XRD图案的特征在于尖锐的峰和平坦的基线，表明是高度结晶物质。2θ的角峰位和所有强度等于或大于F-V的最大峰的10％的峰的相应I/IO数据列于表1A中。表1A中所有数据的精确度为±0.2°。尽管许多强反射通常在与报道的S-II、F-I和F-III的衍射角类似的衍射角，但各种晶型的粉末花样不同，因此可以清楚地区分S-II、F-I、F-III和F-V。
F-V的可变温度X射线粉末衍射分析在最高达125℃的衍射花样中没有显示出明显的变化，这与DSC曲线一致，表明是稳定的晶形。
表1A
F-I和F-III具有几个优于上述arzoxifene盐酸盐的先有技术晶形的优点。相对于由5723474公开的步骤制备的arzoxifene盐酸盐，F-I和F-III在环境温度下更为物理稳定，并因此更应在制药学上进行开发，即开发剂量配方。此外，F-I和F-III与5723474公开的晶形相比是更好的结晶。结晶物质通常比无定形物质具有更低的吸湿性且更加稳定(即具有较小的化学降解的倾向)，并因此更希望被用于制剂加工。而且，由5723474公开的步骤制备的arzoxifene盐酸盐在其晶格中含乙酸乙酯和水，与此不同，F-I和F-III仅含水。
F-V具有几个优于5723474中所述arzoxifene盐酸盐的先有技术晶形以及在上面通过引用结合的PCT申请中所述的F-I和F-III的优点。相对于由5723474公开的步骤制备的arzoxifene盐酸盐，F-V在环境温度下更为稳定，并因此更应在制药学上进行开发，即开发剂量配方。此外，与5723474公开的晶形不同，F-V是高度结晶物质。结晶物质通常比无定形物质具有更低的吸湿性且更加稳定(即具有较小的化学降解的倾向，保持一致的能力)，并因此更希望被用于制剂加工。而且，由5723474公开的步骤制备的arzoxifene盐酸盐在其晶格中含乙酸乙酯和水，与此不同，F-V两者都不含。
与S-II、F-I和F-III不同，F-V是arzoxifene盐酸盐的真正无水形式，其随着相对湿度的变化没有表现出吸附水的倾向。而且，一直到高达F-V的熔化温度，其晶格都是稳定的。此外，F-V具有高于F-III约10％的水溶解度，并且是arzoxifene盐酸盐在环境储存条件下在热力学上最稳定的已知晶形。
S-II、F-I和F-III的表征方法在与热分析仪(Thermal Analyst)3100相连并装配有冷冻冷却系统的TA仪器2920调制DSC上进行DSC测量。在有波纹的铝盘上将样品(3-5mg)从10加热至240℃，加热速率为2℃/分钟。
在与热分析仪3100相连的TA仪器2050热重量分析仪上进行TGA分析。在一个敞开的盘上将样品(5-10mg)从25℃加热至250℃，加热速率为5℃/分钟。
在配备有CuKα源(λ＝1.54056)和Kevex固态检测器，在50kV和40mA下操作的Siemens D5000 X射线粉末衍射仪上得到XRD花样。在2θ介于4°和35°之间对各样品进行扫描。在数据收集前使样品在所需温度和/或相对湿度下平衡至少30分钟。
用下述VTI方法对F-I和F-III进行吸湿性测量。在真空、60℃下干燥各样品，直到不再检测到重量损失，此时使样品室的相对湿度为0％。用具有下述条件的VTI真空水分平衡在25℃获得吸湿等温线样品大小10-15mg，吸附/解吸范围0-95％相对湿度，步长间隔5％，样品间隔10分钟。
F-V的表征方法用装配有自动取样器和冷冻冷却装置的TA仪器2920进行DSC分析。将样品封入有波纹的铝盘中并相对于空的参照盘进行分析。在30℃下平衡后测量热流。加热速率为5℃/分钟，加热至300℃。对热流-温度图进行积分，确认任何吸热或放热情况。
用配备有自动取样器的TA仪器2950进行TGA分析。将样品装在一个配衡铝盘上，以10℃/分钟的速率将温度从环境温度升至300℃。对重量％-温度图进行积分，确定损失％。
用VTI SGA-100流量仪器产生吸湿等温线。在25℃从0-95％相对湿度(RH)分析所述样品的吸湿性，从95-5％RH分析所述样品的解吸性，步长为5％RH。产生作为重量％变化-％RH图的吸附和解吸等温线。
在配备有在50kV和40mA下操作的CuKα源(λ＝1.54056)和Kevex固态Si(Li)检测器的Siemens D5000 X射线粉末衍射仪上得到X射线粉末衍射花样。在2θ介于4°和35°之间对各样品进行扫描，速度为2.5秒/0.04°。将干燥的粉末装入内陷的顶部装入式样品容器中，用玻璃滑片得到一个光滑的表面。
在配备有在50kV和40mA下操作的CuKα源(λ＝1.54056)和闪烁检测器以及镍过滤器的Siemens D5000 X射线粉末衍射仪上得到变温X射线粉末衍射花样。将粉末装入内陷的顶部装入式控温容器中，得到一个光滑的表面用于衍射。在平衡5分钟后，在25℃开始，在2θ介于2°和35°之间对各样品进行扫描，速度为2.5秒/0.04°。在将温度从25℃升高至最大125℃的情况下得到随后的扫描。
下面的制备例进一步说明制备本发明的用于药物制剂的arzoxifene盐酸盐的各种晶形的方法。这些实施例不是用于在任何方面限定这些制剂的范围，不应当这样来解释这些实施例。
制备1来自6-异丙氧基-3-(4-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]苯氧基)-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩盐酸盐的F-III向在氮气气氛下、-10℃至-20℃的6-异丙氧基-3-(4-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]苯氧基)-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩盐酸盐(10g，18mmol)的二氯甲烷溶液(100mL)中加入BCl3(g)(4.23g，34mmol)，加入速率应维持反应温度低于-10℃。加入完成后，再将反应混合物搅拌2小时。在低于-10℃向反应混合物中缓慢加入异丙醇(IPA，12.35mL，167mmol)，并继续搅拌30分钟。向一个单独的烧瓶中装入100mL水，并用冰浴冷却至约0℃。将产物溶液经套管转移至水中，保持激烈搅拌。将产生的白色淤浆在0℃搅拌1小时。通过过滤回收产物，并先后用25ml 40％CH2Cl2/水、25mL冷水清洗。将产物悬浮在60mL IPA和60mL水中，并加热至60℃。在48℃得到溶液。另外加入水(120mL)。使溶液冷却至35℃，进一步将淤浆缓慢冷却至0-5℃，并搅拌几小时。通过过滤分离所述产物，并用冷的去离子水(25mL)洗涤。在真空、50℃将F-III湿滤饼干燥12-24小时至恒重，以提供F-III。
制备2来自6-苄氧基-3-(4-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]苯氧基)-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩-(S-氧化物)的F-III在环境温度下向250mL帕尔瓶中加入去离子水(5.25mL)、1MHCl(7.74mL，7.75mmol)、10％Pd/C(A32110型，1.37g，1.29mmolPd)、6-苄氧基-3-(4-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]苯氧基)-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩-(S-氧化物)(3g，5.16mmol)和异丙醇(32mL)。将所述瓶子固定在帕尔振荡器上，用氮气排空两次，随后排空并充入氢气至30psig的压力。将振荡器开启，并将反应混合物加热至60℃。在约4小时后通过HPLC分析确定反应是否完成。通过硅藻土垫过滤反应混合物，将所述垫用0.1M HCl(2×10mL)洗涤。在约50℃下真空除去溶剂。将产生的残余物溶于50％异丙醇/去离子水(30mL)中，并在蒸汽浴上缓慢加热直至得到溶液。向该溶液中加入去离子水(22mL)，使溶液冷却至环境温度。将产物淤浆进一步冷却至0℃。通过过滤分离产物，用冷的去离子水(2×15mL)洗涤，在50℃真空干燥至恒重，以提供F-III。
制备3来自S-II的F-I在100℃、真空烘箱(-25英寸汞柱)中将S-II干燥118小时，以提供F-I。
制备4F-V在不浓缩的情况下由甲醇结晶将20.00g arzoxifene盐酸盐的样品与500mL无水甲醇(HPLC级)混合，并加热至回流。所有固体溶解产生均匀的淡黄色溶液。将所述溶液冷却至低于回流温度，并加入5.00g另外的arzoxifene盐酸盐。将溶液再加热至回流以溶解所有固体。在搅拌下使溶液缓慢冷却。在50℃将几毫克前面制备的F-V盐加入溶液作晶种。使结晶淤浆在1.25小时期间内从50℃冷却至30℃。此时存在大量的白色固体。将搅拌好的淤浆浸入到冰浴中并再搅拌3小时。用Whatman 1#滤纸过滤淤浆，并用50ml预冷至0℃的甲醇洗涤白色固体。在轻微的氮气吹扫、真空、50℃下将湿滤饼干燥约48小时。产量15.94g(收率63.8％)。HPLC浓度89.4％(作为游离碱)，总相关物质(TRS)为0.28％。比较干燥前后产物的重量，表明初始湿滤饼含65％溶剂。
制备5F-V在不浓缩的情况下由甲醇结晶将25.00g arzoxifene盐酸盐的样品与500mL无水甲醇(HPLC级)混合，并加热至回流。所有固体溶解产生均匀的淡黄色溶液。通过由常压蒸馏除去375mL馏出物将所述溶液浓缩。此时，反应混合物是透明的均匀黄色溶液。打破回流，并将几毫克前面制备的F-V加入溶液作晶种。加入晶种后，在缓慢搅拌下在1小时期间使混合物冷却至环境温度。在这期间形成大量的白色沉淀物。将淤浆浸入到冰浴中并再搅拌3小时。用Whatman 1#滤纸过滤淤浆，并用50ml预冷至0℃的甲醇洗涤白色固体。在轻微的氮气吹扫、真空、50℃下将湿滤饼干燥约48小时。产量22.44g(收率89.8％)。HPLC浓度91.3％(作为游离碱)，TRS为0.26％。比较干燥前后产物的重量，表明初始湿滤饼含31.5％溶剂。
制备6F-V用甲醇进行30加仑规模重结晶将3.08kg arzoxifene盐酸盐的样品与60L无水甲醇(HPLC级)混合，并加热至回流。所有固体溶解产生淡黄色均匀溶液。通过由常压蒸馏除去40L馏出物将所述溶液浓缩。此时，反应混合物是透明的均匀黄色溶液。将反应混合物冷却以打破回流，并在约40℃打开人孔以检查结晶。观察到晶体，并以12℃/小时的速率继续冷却至最终温度0℃。在0℃将结晶淤浆搅拌过夜，然后通过单板压滤机过滤。为了从结晶罐中移出所有产物，将母液用作罐洗涤液，然后送至压滤机。然后用11.3L预冷至0℃的无水甲醇洗涤湿滤饼。通过对压滤机施加真空将湿滤饼干燥，并使50℃水通过压滤机的夹套。在约24小时后进行轻微的氮气吹扫。总干燥时间为约36小时。产量2.588kg(86.27％)。HPLC浓度92.7％(作为游离碱)，TRS为0.39％。
制备7F-V由乙醇结晶将纯乙醇(250mL)和arzoxifene盐酸盐(10.0g)混合，并加热至回流以进行溶解。在3小时期间使所述溶液冷却至环境温度，在此期间形成白色结晶沉淀。通过过滤分离固体，并在50℃、轻微氮气吹扫下真空干燥过夜。产量5.50g，熔点173℃(由DSC测定)。得到该样品的X射线粉末衍射光谱，基本上与图12所公开的F-V的图案相同。
制备8F-V由异丙醇结晶将无水异丙醇(250mL)和arzoxifene盐酸盐(10.0g)混合，并加热至回流以进行溶解。除去加热，并将几毫克F-V加入溶液作晶种。使反应混合物冷却至环境温度并搅拌过夜，在此期间形成白色沉淀。通过过滤分离固体，得到12.11g湿滤饼。在60℃、轻微氮气吹扫、真空下将4.01g湿滤饼的样品干燥过夜。产量2.72g，熔点171.5℃(由DSC测定)。得到该样品的X射线粉末衍射光谱，基本上与图12所公开的F-V的图案相同。
制备9F-V由arzoxifene的游离碱制备将arzoxifene游离碱(5.07g)在65.0mL甲醇中打浆。向该反应混合物中加入1.41ml浓盐酸和10.0ml水的溶液。将反应混合物加热至55℃15分钟以进行溶解。将反应混合物冷却至30℃并且加入50mgF-V作晶种。以1℃/小时的速率将反应混合物冷却至10℃，并在该温度下搅拌8小时。通过过滤分离所述固体，并用预冷却至10℃的甲醇洗涤，在50℃、轻微氮气吹扫下真空干燥过夜。产量4.42g(87.7％收率)，浓度(HPLC)99.7％，TRS 0.32％。得到该样品的X射线粉末衍射光谱，基本上与图12所公开的F-V的图案相同。
权利要求书中所用术语“盐”通常指“药学上可接受的盐”，并表示6-羟基-3-(4-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]苯氧基)-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩和生理学上适合于制药用途的指定的稳定剂的盐形式。所述药学上可接受的盐可以与6-羟基-3-(4-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]苯氧基)-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩一起作为加成的伯、仲、叔或季铵、碱金属或碱土金属盐存在。通常，通过使酸与6-羟基-3-(4-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]苯氧基)-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩反应来制备酸加成盐。碱金属和碱土金属盐通常通过使所需金属盐的金属氢氧化物与6-羟基-3-(4-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]苯氧基)-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩反应制得。
当术语“药用”在本文中用作形容词时，表示对接受者基本无毒和基本无害。
“药物制剂”还表示溶剂、赋形剂和盐的结合必须与制剂的活性成分相容。
术语“酸加成盐”指6-羟基-3-(4-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]苯氧基)-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩或半胱氨酸、乙酰半胱氨酸或蛋氨酸稳定剂的盐，是由所述化合物与无机或有机酸反应制备的。药用酸加成盐的例子参看例如Berge，S.M，Bighley，L.D.，和Monkhouse，D.C.，J.Pharm.Sci.，661，1977。通常用于形成这类酸加成盐的酸包括无机酸，如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸和磷酸；有机酸如甲苯磺酸、甲磺酸、草酸、对溴苯基磺酸、碳酸、琥珀酸、柠檬酸、苯甲酸和乙酸；以及相关的无机和有机酸。因此这种药学上可接受的盐包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、caprolate、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、癸酸盐、庚酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、subarate、癸二酸盐、富马酸盐、马尿酸盐、马来酸盐、丁炔-1，4-二酸盐、己炔-1，6-二酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯基乙酸盐、苯基丙酸盐、苯基丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、α-羟基丁酸盐、乙醇酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、丙磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、扁桃酸盐等。
术语“arzoxifeneN-氧化物降解产物”是指下式的化合物 术语“arzoxifene裂解产物”是指下式的化合物 已经发现通过向6-羟基-3-(4-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]苯氧基)-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩或其盐的药物制剂中加入选自蛋氨酸、乙酰半胱氨酸、半胱氨酸或其盐的稳定剂，可以使6-羟基-3-(4-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]苯氧基)-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩或其盐的药物制剂在制备过程中或者在储存过程中对分解稳定。这些化合物是可以买到的氨基酸或氨基酸衍生物，每种化合物都可以以外消旋物或纯的D-或L-体存在。优选所述稳定剂为半胱氨酸盐酸盐，最优选L-半胱氨酸盐酸盐一水合物。
为了实现本发明的目的，一种或多种(优选一种)本文公开的稳定剂以足以对制剂分解产生稳定作用的量存在于药物制剂中。所述稳定剂的量可以在总组合物重量的约0.01％-约10％之间变化，优选为总组合物的约0.05-约5％重量。通常，这些稳定剂的量为制剂中活性成分量的约0.01-约1.00倍。当然，在具体制剂中所用的稳定剂的精确量将根据剂型的最终尺寸、所选择的具体剂型、存在于所述剂型中的活性成分的量、赋形剂的数量等而变化。只要说所述药物制剂以足以对所述制剂分解产生稳定作用的量含有所述稳定剂就足够了。也就是说，当本文公开的稳定剂中的一种与所述制剂结合时，所述制剂将较不易分解。根据良好确立的标准测试方法，本领域普通技术人员可以容易地确定足以产生稳定作用的稳定剂量。特别是，可以通过如下面实施例中所述，通过测试与缺少稳定剂的制剂相对的含稳定剂的制剂来确定所述稳定剂的量是否有效。
本文公开的经稳定化的药物制剂含治疗有效量的6-羟基-3-(4-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]苯氧基)-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩或其盐。本文中所用的术语“治疗有效”是指活性成分或其盐的足以以单次量或均分剂量、以约1-100mg活性成分/天传递至被给药患者的量。在优选的实施方案中，当6-羟基-3-(4-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]苯氧基)-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩盐酸盐是制剂中的活性成分时，它以足以以单次或均分剂量、以0.1-100mg活性成分/天传递至被给药患者的量存在。优选活性成分的存在量为约1mg-约40mg，或者约5mg-约30mg。最优选，以约20mg/天、单次或均分剂量将约21.53mg 6-羟基-3-(4-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]苯氧基)-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩的盐，特别是盐酸盐(其等价于约20mg游离碱)给予患者。本领域技术人员将容易地认识到治疗有效量可以在较大的范围内变化，在考虑到所采用的给药途径和具体的盐或游离碱时尤其如此。当然，在给定的情况下确定治疗有效量时也应当考虑其他因素如待治疗患者的体重、年龄以及给药时间、频率和具体所用的药物制剂。本领域技术人员可以利用常规的剂量滴定技术容易地在具体情况下确定该量。
6-羟基-3-(4-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]苯氧基)-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩或其盐的对分解稳定的药物制剂优选为用于口服给药的制剂。这类制剂包括任何常规固体或液体剂型，如片剂、胶囊、粉剂、悬浮剂，并且包括其任何缓释制剂的剂型。除6-羟基-3-(4-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]苯氧基)-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩或其盐和稳定剂外，本发明的用于口服给药的药物制剂使用药学上可接受的赋形剂，包括但不限于稀释剂、粘合剂、崩解剂、表面活性剂、润滑剂、包膜聚合物等，如葡萄糖、乳糖(无水乳糖和乳糖一水合物)、蔗糖、磷酸二钙、玉米淀粉和马铃薯淀粉、微晶纤维素、聚维酮、明胶、羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、粉末黄蓍胶、甲基纤维素、交联聚维酮、淀粉羟基乙酸钠、羧甲基纤维素钠、缩聚山梨醇油酸酯80、硫酸月桂酯钠、硬脂酸、硬脂酸钠、钙和镁，以及各种缓冲剂、乳化剂、分散剂、调味剂、着色剂、增塑剂等。
本文公开的药物制剂的制备可以由本领域技术人员容易地实现。而且，本领域技术人员将认识到最终药物制剂可以以多份或离散、单位剂量形式提供，其中后者是优选的。除本文公开的与本发明的药用组合物的制备有关的信息外，从其他标准专著(如Remington′s Pharmaceutical Sciences，第十七版，Mack Publishing Co.，Easton，Pa.(1985)，将其结合到本文作为参考)中可以获得其他参考。
将通过下面的实施例来说明本发明，这些实施例不应当被认为是对本发明的限制。
半胱氨酸盐酸盐作为稳定剂的实施例A.10mg和20mg arzoxifene制剂如下制备重约250mg并含有约10mg或20mg arzoxifene作为arzoxifene盐酸盐的芯片。在高剪切制粒机中混合arzoxifene盐酸盐、水溶性稀释剂(乳糖一水合物和无水乳糖)和一部分崩解剂(交联聚维酮)。然后用聚维酮和缩聚山梨醇油酸酯80的水溶液将混合物在高剪切制粒机中制成湿块(wet mass)。在含稳定剂(半胱氨酸盐酸盐)的这些制剂中，将半胱氨酸盐酸盐也溶解在制粒溶液中，并在制成湿块步骤中经制粒溶液加入。优选在加入聚维酮和缩聚山梨醇油酸酯80后，将半胱氨酸盐酸盐加入到制粒溶液中。为了保持恒定的片剂填充重量，相应于加入的半胱氨酸盐酸盐的量减少乳糖(乳糖一水合物和无水乳糖)的量。在通过旋转叶轮研磨机进行湿整粒之后，用流化床干燥器干燥颗粒。用旋转叶轮研磨机将干燥的颗粒减至适当的尺寸。向干燥的颗粒中加入剩余成分(微晶纤维素、硬脂酸镁，其余为交联聚维酮)并混合。然后用常规的旋转压片机将该混合物压制成圆形片状。对于A、B和C批片剂来说，每片的arzoxifene活性成分的量为10mg，各批的半胱氨酸盐酸盐(每片)的量分别为0.0mg、0.1mg和0.5mg。对于D、E和F批片剂来说，每片的arzoxifene活性成分的量为20mg，各批的半胱氨酸盐酸盐(每片)的量分别为0.0mg、0.5mg和0.75mg。这些批次各自的单元配方概括在表2中，表中包括在各种情况下使用的赋形剂的量(mg/片)和类型。从表中可以看出，D、E和F批的片芯包括了包衣膜的应用，所述包衣膜是在装在工业空气控制单元上的侧出口包衣盘中经含水分散液应用的。
表2片剂单元配方(mg/片)
在制备具代表性的各制剂之后，对片剂进行分析以确定降解产物的水平(N-氧化物、开裂产物和总和)。用梯度HPLC法分析arzoxifeneN-氧化物降解产物、arzoxifene开裂产物和总的有关物质(与方法有关的杂质加降解产物)。用5μm、250×4.6mm i.d.InterstilC8柱进行分离。梯度洗脱利用乙腈和pH 3.0的磷酸缓冲液(6g KH2PO4/L)。最初的移动相组合物是30％乙腈/70％缓冲液(移动相A)，最终的移动相组合物是70％乙腈/30％缓冲液(移动相B)。移动相B以0％开始，并以1.8％/分钟的速率线性增加20分钟至36％B。在36％保持25分钟，以6.4％/分钟的速率增加10分钟至100％B，并在100％B保持2分钟。将柱温维持在40℃，移动相的流量为1.0mL/分钟，采用10μL样品注射。通过UV检测器在310nm的波长下监控arzoxifene的相关物质，并以总峰面积的百分比进行定量。
另外，将各批片剂在控制的温度(40℃)下储存在敞口的盘子中6个月。在整个储存期间对片剂进行分析(如上所述)，确定降解产物(N-氧化物、开裂产物和总物质)的形成。将对浓度分别为10mg(A、B和C)和20mg(D、E和F)的样品进行的研究数据概括在表3和表4中。所述数据表明相对于不含稳定剂的制剂，在40℃储存6个月后，在两种浓度的arzoxifene片剂中以0.5mg/片存在的半胱氨酸盐酸盐导致N-氧化物含量发生数量级的减少。与不含稳定剂的各批片剂相比，在半胱氨酸盐酸盐的存在下开裂产物的增加也显著降低至约二分之一。
表3arzoxifene的片剂组合物(10mg浓度)的作为在40℃储存于敞口盘子中的时间函数的化学稳定数据
N-氧化物＝确认的arzoxifene的氧化降解产物TRS＝总相关物质CDP＝裂解产物表4arzoxifene的片剂组合物(20mg浓度)的作为在40℃储存于敞口盘子中的时间函数的化学稳定数据
N-氧化物＝确认的arzoxifene的氧化降解产物TRS＝总相关物质CDP＝裂解产物B.5mg arzoxifene制剂用与上述10mg和20mg制剂相同的方式制备和分析重约125mg并含有约5mg arzoxifene作为arzoxifene盐酸盐的芯片。半胱氨酸盐酸盐的量如表5所示，为0.25mg/片。片剂在控制的温度(40℃)下储存在敞口的盘子中3个月。在整个储存期间对片剂进行分析(如上所述)，确定降解产物(N-氧化物、开裂产物和总物质)的形成。将该研究的数据概括在表6中。
表5片剂单元配方(mg/片)
表6arzoxifene的片剂组合物(5mg浓度)的作为在40℃储存于敞口盘子中的时间函数的化学稳定数据
N-氧化物＝确认的arzoxifene的氧化降解产物TRS＝总相关物质CDP＝裂解产物蛋氨酸作为稳定剂的实施例如下制备重约250mg并含有约1mg arzoxifene作为arzoxifene盐酸盐的芯片。在高剪切制粒机中混合arzoxifene盐酸盐、水溶性稀释剂(乳糖一水合物和无水乳糖)和一部分崩解剂(交联聚维酮)。然后用聚维酮和缩聚山梨醇油酸酯80的水溶液将混合物在高剪切制粒机中制成湿块。在含待测稳定剂(抗坏血酸或蛋氨酸)的那些制剂中，将稳定剂也溶解在制粒溶液中，并在制成湿块步骤中经制粒溶液加入。为了保持恒定的片剂填充重量，相应于加入的稳定剂的量减少乳糖(乳糖一水合物和无水乳糖)的量。在通过旋转叶轮研磨机进行湿整粒之后，用流化床干燥器干燥颗粒。用旋转叶轮研磨机将干燥的颗粒减至适当的尺寸。向干燥的颗粒中加入剩余成分(微晶纤维素、硬脂酸镁，其余的交联聚维酮)并混合。然后用常规的旋转压片机将该混合物压制成圆形片状。H批片剂为对照批，它不含稳定剂，而I和J批片剂各含有0.2％和0.4％w/w蛋氨酸，K和L批片剂分别含0.2％和0.4％w/w抗坏血酸。这些批次各自的单元配方概括在表7中，表中包括在各种情况下使用的赋形剂的量(mg/片)和类型。
表7片剂单元配方(mg/片)
在制备具代表性的各制剂之后，对片剂进行分析以确定降解产物的水平(N-氧化物、开裂产物和总和)。分析方法与上面实施例中所述的相同。除在完成制备后对各片剂进行分析外，将各批片剂在控制的温度(40℃)下储存在敞口的盘子中1个月。在该条件下储存两周和1个月后对片剂进行分析(如上所述)，确定降解产物(N-氧化物、开裂产物和总物质)的形成。将这些研究的数据概括在表8中。
表8arzoxifene的片剂组合物(1mg浓度)的作为在40℃储存于敞口盘子中的时间函数的化学稳定数据
N-氧化物＝确认的arzoxifene的氧化降解产物TRS＝总相关物质CDP＝裂解产物相对于对照批，所述数据表明蛋氨酸的引入赋予了制剂稳定效果。相对于N-氧化物水平为0.29％的对照批，含0.2％和0.4％w/w蛋氨酸的批次在制备成片剂之后，具有蛋氨酸的片剂显著降低了N-氧化物降解产物的水平，为0.01％和0.02％。对于N-氧化物来说，在40℃下储存后也观察到了类似的倾向，含蛋氨酸的批相对于对照批，其总相关物质也有相应的减少。与半胱氨酸盐酸盐不同，蛋氨酸相对于对照批似乎对裂解产物的形成只有很小的影响。
相反地，常规稳定剂抗坏血酸的加入相对于对照批而言，无论是在生产之后还是在40℃下储存之后，实际上都增加了N-氧化物降解产物的形成。在片剂制备之后，在结合了抗坏血酸的两批片剂(0.2和0.4％w/w)中总相关物质的水平都高于对照批，并且产物也发展为稍带有粉红色。仅管在40℃储存之后，抗坏血酸相对于对照批在减少裂解产物的水平方面的确有一些有益作用，但对于N-氧化物、总相关物质和产物变色的总效果是负面的。
效用术语“抑制(inhibiting)”和“抑制(inhibit)”包括它们通常可接受的含义，即防止、禁止、制止、减轻、改善、减缓、阻止或颠倒本文所述的病理症状或其后遗症的进展或严重程度。
本文中所用的术语“防止(preventing)”、“防止(prevention of)”、“预防(prophylaxis)”、“预防(prophylactic)”和“防止(prevent)”是可以互换的，指降低稳定的制剂的接受者将招致或发展本文所述的病理症状或其后遗症的可能性。
术语“雌激素缺乏”是指一种自然发生或临床引发的症状，其中女性不能产生足够的雌激素以维持雌激素依赖性功能，如月经、骨质自身稳定、神经元功能、心血管疾病等。这种雌激素缺乏状况起因于(但不限于)绝经和外科或化学卵巢切除，包括其功能等价物，如用GnRH激动剂或拮抗剂、ICI 182780等进行的药物治疗。
美国专利5510357和5723474具体公开了arzoxifene特别是可用于降低血清胆固醇和抑制高脂血症、骨质疏松、雌激素依赖性癌包括乳癌和子宫癌、子宫内膜异位、主动脉平滑肌细胞增生和再狭窄。该化合物目前正经受治疗和预防骨质疏松以及治疗女性子宫内膜癌和乳癌的临床评价。
如上所述，Arzoxifene对于受体阳性转移乳癌的治疗、在适当的局部或全身治疗之后对受体阳性患者的辅助治疗、降低侵袭性和非侵袭性乳癌的复发、降低侵袭性乳癌和原位导管癌(“DCIS”)的发病率也是有用的，并且正在接受临床评估。本文公开的Arzoxifene的稳定制剂对于上述适应症同样有用。
此外，Arzoxifene与适当的放射疗法；和/或有效量芳香酶抑制剂、LHRH类似物；和/或乙酰胆碱酯酶抑制剂结合也可以用于抑制上述适应征。
关于芳香酶抑制剂，根据其定义，是指绝经后女性的卵巢不发挥作用。她的雌激素来源仅是通过用芳香酶将肾上腺雄激素转化为雌激素，所述芳香酶是在外周组织(包括脂肪、肌肉和乳腺肿瘤本身)中发现的。因此，抑制芳香酶的药物(芳香酶抑制剂)减少了绝经后女性的循环雌激素。由芳香酶抑制引起的雌激素缺乏对于患有转移乳癌的患者来说是重要的治疗选择。各种芳香酶抑制剂是可以买到的。芳香酶抑制剂包括例如Aminoglutemide(CYTANDREN)(250-1250mg/天，优选每日250mg四次)，Anastrazole(ARIMIDEX)(1-5mg/天，优选每日1mg一次)，Letrozole(FEMARA)(2.5-10mg/天，优选每日2.5mg一次)，Formestane(LENATRON)(250-1250mg/周，优选每周250mg两次)，Exemestane(AROMASIN)(25-100mg/天，优选每日25mg一次)等。
对于LHRH类似物，连续暴露于LHRH(黄体化激素释放激素)类似物抑制了绝经后女性体内雌激素的产生，它通过降低脑下垂体的敏感性，从而使脑下垂体不再刺激卵巢产生雌激素。临床效果是“medical oophrectomy”，它在LHRH类似物停止后是可逆的。LHRH类似物包括例如Goserlin(ZOLADEX)(3-15mg/三个月，优选每三个月3.6-7.2mg一次)，Leuprolide(LUPRON)(3-15mg/月，优选每月3.75-7.5mg一次)等。
选择的测试步骤子宫纤维变性测试步骤可以通过下述步骤证明本发明的方法对子宫纤维变性的抑制。
测试1给予3-20名患有子宫纤维变性的女性本文公开的稳定制剂。给予的arzoxifene的量为1-100mg/天，给予时间为3个月。在给药期间以及到停止给药后3个月，对这些女性进行观察，了解药物对子宫纤维变性的作用。
测试2除给药时间为6个月外，采用与测试1相同的步骤。
测试3除给药时间为1年外，采用与测试1相同的步骤。
早老性痴呆的测试步骤可以通过下述步骤证明本发明的方法对早老性痴呆，特别是绝经后女性的早老性痴呆的治疗或预防。
选择10-50名女性进行临床研究。选择的标准是绝经后至少一年，处于合理的健康状态，已被诊断为有早期早老性痴呆(AD)。而且，这些患者处于病症状态，这样在研究期间有一个良好的预期值，绝大多数患者将经历一个病症的严重程度显著增强的过程。将患者分成两组，一组给予安慰剂，测试组给予本文公开的稳定制剂。给予的arzoxifene的量为1-100mg/天，每日一次。将该研究持续进行6-36个月。在开始时对所有患者进行完整的心智状态描述，每6个月一次，在研究结束时也进行一次。该描述用于评估疾病的程度，包括容量因子如记忆、认识、推理能力、自给自足等。客观参数也包括在患者评估中，如由CAT扫描技术测量的脑结构的变化。这种方法和心智评估可以在许多本课题的标准测试中找到。在不同时间点比较两组之间的结果，以及各患者随时间的变化。与给予安慰剂的患者相比，给予本发明的制剂的测试组中变性症状的类型或严重程度的抑制证明了有积极的结果。
权利要求
1.一种药物制剂，它含有6-羟基-3-(4-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]苯氧基)-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩或其盐；足以对分解产生稳定作用的量的选自蛋氨酸、乙酰半胱氨酸、半胱氨酸或其盐的稳定剂；以及药学上可接受的赋形剂。
2.一种权利要求1的药物制剂，其中所述稳定剂以占总制剂约0.01-约10％重量的量存在于所述制剂中。
3.一种权利要求2的药物制剂，其中所述稳定剂以占总制剂约0.05-约5.0％重量的量存在于所述制剂中。
4.一种权利要求1-3中任一项的药物制剂，其中所述6-羟基-3-(4-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]苯氧基)-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩以6-羟基-3-(4-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]苯氧基)-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩盐酸盐的形式存在。
5.一种权利要求4的药物制剂，其中所述6-羟基-3-(4-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]苯氧基)-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩盐酸盐是结晶6-羟基-3-(4-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]苯氧基)-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩盐酸盐水合物(F-I)，当其X-射线衍射d线间距图案由铜辐射源得到时，X-射线衍射d线间距图案包括下述峰在2θ为7.91±0.2、10.74±0.2、14.86±0.2、15.92±0.2、18.28±0.2和20.58±0.2°处的峰。
6.一种权利要求4的药物制剂，其中所述6-羟基-3-(4-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]苯氧基)-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩盐酸盐是结晶6-羟基-3-(4-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]苯氧基)-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩盐酸盐水合物(F-III)，当其X-射线衍射d线间距图案由铜辐射源在25±2℃和35±10％相对湿度下得到时，X-射线衍射d线间距图案包括下述峰在2θ为4.63±0.2、7.82±0.2、9.29±0.2、13.97±0.2、17.62±0.2、20.80±0.2和24.31±0.2°处的峰。
7.一种权利要求4的药物制剂，其中所述6-羟基-3-(4-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]苯氧基)-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩盐酸盐是结晶6-羟基-3-(4-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]苯氧基)-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩盐酸盐水合物(F-V)，当其X-射线衍射图案由铜辐射源得到时，X-射线衍射图案包括至少一个下述峰在2θ为7.3±0.2、15.5±0.2、15.9±0.2和17.6±0.2°处的峰。
8.一种权利要求7的药物制剂，其中当所述X-射线衍射图案由铜辐射源得到时，X-射线衍射图案还包括下述峰在2θ为17.9±0.2、18.2±0.2、18.9±0.2和21.5±0.2°处的峰。
9.一种权利要求1-8中任一项的药物制剂，其中所述稳定剂是半胱氨酸或其盐。
10.一种权利要求1-8中任一项的药物制剂，其中所述稳定剂是半胱氨酸盐酸盐。
11.一种权利要求1-8中任一项的药物制剂，其中所述稳定剂是L-半胱氨酸盐酸盐一水合物。
12.一种权利要求1-8中任一项的药物制剂，其中所述稳定剂是蛋氨酸或其盐。
13.一种权利要求1-8中任一项的药物制剂，其中所述稳定剂是乙酰半胱氨酸或其盐。
14.一种权利要求1-13中任一项的药物制剂，它是片剂。
15.一种权利要求1-13中任一项的药物制剂，它是胶囊。
16.一种权利要求4-8中任一项的药物制剂，它含有20-23mg、优选约21.53mg 6-羟基-3-(4-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]苯氧基)-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩盐酸盐，0.2-0.8mg、优选约0.5mg半胱氨酸盐酸盐。
17.一种权利要求16的药物制剂，它是重220-280mg，优选约250mg的片剂。
18.一种权利要求4-8中任一项的药物制剂，它含有5.3-5.9mg、优选约5.62mg 6-羟基-3-(4-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]苯氧基)-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩盐酸盐，0.2-0.3mg、优选约0.25mg半胱氨酸盐酸盐。
19.一种权利要求18的药物制剂，它是重120-130mg，优选约125mg的片剂。
20.一种权利要求16-19中任一项的药物制剂，其中所述半胱氨酸盐酸盐是L-半胱氨酸盐酸盐一水合物。
21.一种抑制选自下列的病理症状的方法子宫纤维变性、子宫内膜异位、主动脉平滑肌细胞增生、再狭窄、乳癌、子宫癌、前列腺癌或良性前列腺增生、骨损失、骨质疏松、心血管疾病、高脂血症、CNS疾病和早老性痴呆，该方法包括给予需要所述抑制的哺乳动物有效量的权利要求1的药物制剂。
22.权利要求21的方法，其中所述病理症状是乳癌。
23.权利要求21的方法，其中所述病理症状是骨质疏松。
24.权利要求21的方法，其中所述病理症状是子宫内膜癌。
25.一种通过治疗用于人类或动物体的治疗中的权利要求1-20中任一项的药物制剂。
26.权利要求1-20中任一项的药物制剂在制备用于治疗下列疾病的药物中的用途子宫纤维变性、子宫内膜异位、主动脉平滑肌细胞增生、再狭窄、乳癌、子宫癌、前列腺癌或良性前列腺增生、骨损失、骨质疏松、心血管疾病、高脂血症、CNS疾病或早老性痴呆。
27.一种对含6-羟基-3-(4-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]苯氧基)-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩或其盐的药物制剂的分解产生稳定作用的方法，所述方法包括除治疗有效量的所述6-羟基-3-(4-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]苯氧基)-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩或其盐外，还向所述药物制剂中结合一种或多种药学上可接受的赋形剂、足以对分解产生稳定作用的量的选自蛋氨酸、乙酰半胱氨酸、半胱氨酸或其盐的稳定剂。
28.一种权利要求27的方法，其中6-羟基-3-(4-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]苯氧基)-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩以6-羟基-3-(4-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]苯氧基)-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩盐酸盐的形式存在。
29.一种权利要求27或28的方法，其中所述稳定剂以占总制剂约0.01-约10％重量的量存在于所述制剂中。
30.一种权利要求27-29中任一项的方法，其中所述稳定剂是半胱氨酸。
31.一种权利要求27-30中任一项的方法，其中所述稳定剂是半胱氨酸盐酸盐。
32.一种权利要求27-31中任一项的方法，其中所述半胱氨酸盐酸盐是L-半胱氨酸盐酸盐一水合物。
33.一种权利要求27-29中任一项的方法，其中所述稳定剂是蛋氨酸。
34.一种权利要求27-29中任一项的方法，其中所述稳定剂是乙酰半胱氨酸。
35.结晶6-羟基-3-(4-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]苯氧基)-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩盐酸盐水合物(F-I)在制备用于治疗下列疾病的药物中的用途子宫纤维变性、子宫内膜异位、主动脉平滑肌细胞增生、再狭窄、乳癌、子宫癌、前列腺癌或良性前列腺增生、骨损失、骨质疏松、心血管疾病、高脂血症、CNS疾病或早老性痴呆，当所述水合物(F-I)的X-射线衍射d线间距图案由铜辐射源得到时，X-射线衍射d线间距图案包括下述峰在2θ为7.91±0.2、10.74±0.2、14.86±0.2、15.92±0.2、18.28±0.2和20.58±0.2°处的峰。
36.结晶6-羟基-3-(4-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]苯氧基)-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩盐酸盐水合物(F-III)在制备用于治疗下列疾病的药物中的用途子宫纤维变性、子宫内膜异位、主动脉平滑肌细胞增生、再狭窄、乳癌、子宫癌、前列腺癌或良性前列腺增生、骨损失、骨质疏松、心血管疾病、高脂血症、CNS疾病或早老性痴呆，当所述水合物(F-III)的X-射线衍射d线间距图案在25±2℃和35±10％相对湿度下由铜辐射源得到时，X-射线衍射d线间距图案包括下述峰在2θ为4.63±0.2、7.82±0.2、9.29±0.2、13.97±0.2、17.62±0.2、20.80±0.2和24.31±0.2°处的峰。
37.结晶6-羟基-3-(4-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]苯氧基)-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩盐酸盐水合物(F-V)在制备用于治疗下列疾病的药物中的用途子宫纤维变性、子宫内膜异位、主动脉平滑肌细胞增生、再狭窄、乳癌、子宫癌、前列腺癌或良性前列腺增生、骨损失、骨质疏松、心血管疾病、高脂血症、CNS疾病或早老性痴呆，当所述水合物(F-V)的X-射线衍射图案由铜辐射源得到时，X-射线衍射图案包括至少一个下述峰在2θ为7.3±0.2、15.5±0.2、15.9±0.2和17.6±0.2°处的峰。
38.权利要求37的用途，其中当所述X-射线衍射图案由铜辐射源得到时，X-射线衍射图案还包括下述峰在2θ为17.9±0.2、18.2±0.2、18.9±0.2和21.5±0.2°处的峰。
全文摘要
本发明涉及一种含有6－羟基－3－(4－[2－(哌啶－1－基)乙氧基]苯氧基)－2－(4－甲氧基苯基)苯并[b]噻吩或其盐的药物制剂，该制剂通过引入选自蛋氨酸、乙酰半胱胺酸、半胱氨酸或其盐的稳定剂对氧化或其他形式的分解产生稳定作用。
文档编号A61P19/10GK1545413SQ01809129
公开日2004年11月10日 申请日期2001年4月30日 优先权日2000年5月8日
发明者F·N·巴索雷, K·J·哈陶尔, M·D·明尼特, E·C·里卡德, C·A·廷格勒, F N 巴索雷, 哈陶尔, 廷格勒, 明尼特, 里卡德 申请人:伊莱利利公司