专利名称：具有减少进食-禁食作用的贝特-它汀组合的制作方法
技术领域：
本发明涉及治疗有效的组合物和用于治疗患有血脂异常(dyslipidemia)、高血脂症。高胆固醇血症以及相关病症的患者的方法，其包含使用一种一起进行配制的羟甲基戊二酸单酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂或它汀(statin)和贝特(fibrate)的剂型形式的组合，从而可同时提供治疗有效量的羟甲戊二酸单酰辅酶A还原酶抑制剂和治疗有效量的贝特物质进入到需要进行治疗的患者的血液中，其中进入血液中的贝特物质的量基本不受患者在服用该剂型前后进食或不进食或所食用食物中脂肪水平的影响。本发明的组合物还可用于预防易于出现该种病症的患者的III型高血脂蛋白症。
本发明特别是涉及一种药物组合物的口服剂型，其包含它汀、碳水化合物填充剂、和被磷脂表面活性物质所稳定的非诺贝特(fenofibrate)微粒的组合，其中该剂型可为需要用它汀和非诺贝特进行治疗的患者提供治疗有效剂量的它汀和治疗有效数量的非诺贝特活性类型，对所说患者而言，当禁食时，由所说的量为所说的患者提供的非诺贝特活性类型的数量，特别是非诺贝特活性类型的AUC数量，为当该患者食用包含脂肪的膳食时，尤其是当进食至少1000卡路里时所说物质的数量的至少80％并且尤其是至少85％，其中所说的1000卡路里中有50％来源于脂肪。
背景技术：
对人类而言，胆固醇和甘油三酯(TG)是血液中脂蛋白复合体的一部分，并可以通过超速离心被分离成高密度脂蛋白(HDL)、中密度脂蛋白(IDL)、低密度脂蛋白(LDL)和极低密度脂蛋白(VLDL)部分。胆固醇和甘油三酯是在肝脏中合成的，被混入到VLDL中，然后被释放到血浆中。总胆固醇(总-C)、LDL-C、和载脂蛋白B(apo-B，LDL-C的膜复合体)的高水平促进了人的动脉粥样硬化，并且HDL-C及其转运复合体－－载脂蛋白A的水平下降与动脉粥样硬化的形成有关。人类心血管的发病率和死亡率可能直接随总-C和LDL-C的水平变有并且与HDL-C水平逆向变化。
口服给药的它汀类物质是可用于降低患者低密度脂蛋白(LDL)胆固醇的羟甲基戊二酸单酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂。对此有益的是口服给药的可用于降低患者甘油三酯中富集的脂蛋白、增加高密度脂蛋白(HDL)并降低稠密的致动脉粥样硬化的LDL的贝特类物质。服用它汀类物质或贝特类物质的患者经常食用具有低和可变的脂肪含量的饮食。
患者服用的贝特类物质如非诺贝特对于正性食物作用敏感，其中所说的正性食物作用在下文中被简称为食物作用。当存在正性食物作用(或食物作用)时，从禁食患者所服用的口服剂型中被吸收到血液中的活性药物的量小于在服用该剂型前后食用了包含脂肪的膳食的同一患者从相同剂型中吸收到血液中的活性药物的量。当存在负性食物作用时，从禁食患者所服用的口服剂型中被吸收到血液中的活性药物的量大于在服用该剂型前后食用了包含脂肪的膳食的同一患者从相同剂型中吸收到血液中的活性药物的量。本发明的组合物一般表现出正性食物作用。
患有严重的原发性高胆固醇血症的患者常常会出现低密度脂蛋白(LDL)胆固醇的血液水平高于190mg/dl(4.9mmol/L)和甘油三酯水平最高至350mg/dl(3.9mmol/L)。使用饮食和单一药物治疗并不总是能充分将LDL胆固醇和甘油三酯降低至患有严重的原发性高胆固醇血症患者的靶值，其中所说的患者可能同时伴有或不伴有甘油三酯增加。在这些患者患者中，补充进行贝特物质治疗和它汀物质治疗的组合是可取的。
HMG-CoA还原酶(3-羟基-3-甲基戊二酸单酰基-辅酶A)是可催化胆固醇生物合成(甲羟戊酸盐)中的限速反应的微粒体酶。它汀类化合物是一种可抑制HMC-CoA还原酶的HMG-CoA还原酶抑制剂，从而其可抑制或干扰胆固醇的合成。抑制胆固醇的合成可能会使得血液中胆固醇的水平降低。
已经发现许多天然或合成获得的或合成修饰的化合物可以抑制HMG-CoA还原酶。这些化合物形成了一类用于实施本发明的物质。这些化合物一般地被用来治疗患有高胆固醇血症的个体。其实例包括一般可通过商业途径获得的它汀类物质，如在US 4,231,938中所公开的洛伐他汀和美维诺林，在US 4,346,227中所公开的普伐它汀和普伐它汀钠，在EP 0 114 027和US 4,739,073中所公开的氟伐它汀(fluvastatin)和氟伐它汀钠以及XU 62-320，在US 5,273,995中所公开的阿托伐它汀(atorvastatin)，在EP 304063中公开的也被称为NK-104的伊伐它汀(itavastatin)，在US 3,983,140中所公开的美伐它汀(mevastatin)，在US 4,448,784和US 4,450,171中所公开的柔苏伐它汀(rosuvastatin)、velostatin和synvinolin以及辛伐它汀，在US 5,622,985，US 5,135,935，US 5,356,896，US4,920,109，US 5,286,895，US 5,262,435，US 5,260,332，US5,317,031，US 5,283,256，US 5,256,689，US 5,182,298，US5,369,125，US 5,302,604，US 5,166,171，US 5,202,327，US5,276,021，US 5,196,440，US 5,091,386.US 5,091,378，US4,904,646，US 5,385,932，US 5,250,435.US 5,132,312，US5,130,306，US 5,116,870，US 5,112,857，US 5,102,911，US 5,098,931，US 5,081,136，US 5,025,000.US 5,021,453，US 5,017,716，US5,001,144，US 5,001,128.US 4,997,837，US 4,996,234，US4,994,494，US 4,992,429，US 4,970,231，US 4,968,69 3，US4,963,538，US 4,957,940.US 4,950,675，US 4,946,864，US4,946,860，US 4,940,800，US 4,940,727，US 4,939,143，US4,929,620，US 4,923,861.US 4,906,657，US 4,906,624，RE36,520，和US 4,897,402中所公开的西利伐它汀(cerivastatin)和大量其它物质，这些专利的公开内容在这里都被引入本文作为参考。
洛伐他汀，一种无活性的内酯，是一种从Aspergillus terreus菌株分离出来的白色、不吸湿的结晶粉末，其不溶于水，微溶于乙醇、甲醇、和乙腈。在口服后，洛伐他汀水解成相应的(β)-羟基酸。这种代谢物是3-羟基-3-甲基戊二酸单酰基-辅酶A(HMG-CoA)还原酶的抑制剂。当被配制成用于口服给药的形式如Mevacor时，该片剂可以包含10至40mg洛伐他汀以及可药用的赋形剂如纤维素、乳糖、硬脂酸镁、淀粉、和作为防腐剂的丁基化的羟基苯甲醚。当单独给药时，洛伐他汀可以治疗与高血脂症有关的情况如可降低血浆总-C、LDL-C、总-C/HDL-C比例和LDL-C/HDL-C比例并可以增加HDL-C，还可适度降低VLDL-C和血浆甘油三酯TG。Mevacor可以将总-C和LDL-C降低至目标水平，并且可以降低患有原发性高胆固醇症(IIa和IIb型)患者升高的总-C和LDL-C水平。在晚上给予每天的单剂量比在早晨给予同样的剂量更有效，这也许是因为胆固醇主要是在夜间合成的原因。Mevacor的推荐初始剂量优选地与膳食同时被提供，每天一次20mg，可以在晚餐时进行给药。优选地将其在5-30℃(41-86°F)的温度下进行储存。
氟伐它汀(也被称为氟伐它汀钠)，一种合成的HMG-CoA还原酶抑制剂，是一种可溶于水、乙醇和甲醇的白色至浅黄色的吸湿性粉末。当被制备成口服给药的形式如Lescol时，胶囊可以包含20至40mg氟伐它汀和可药用的赋形剂如明胶、硬脂酸镁、微晶纤维素、预胶化淀粉、红氧化铁、月桂基硫酸钠、滑石粉、二氧化钛、黄氧化铁、以及其它成分。氟伐它汀钠可降低总-C、LDL-C、和载脂蛋白B，并且在产生可变量的增加HLD-C的同时可适度降低甘油三酯(TG)。在口服给药后，氟伐它汀被迅速吸收并且在少于1小时的时间内就可达到峰浓度。与食物一起进行给药降低了其吸收速度，但却并没有降低其吸收的程度。表明氟伐它汀钠作为饮食的辅助手段可用于治疗患有原发性高胆固醇血症和混合的血脂异常(IIa和IIb型Frederickson)的患者升高的总胆固醇(总-C)、LDL-C、TG和Apo B水平。还表明其还可降低患有冠心病患者冠状动脉动脉粥样硬化进程并可作为将总胆固醇以及LDL胆固醇降低至目标水平的治疗策略的一部分。
阿托伐它汀(或阿托伐它汀钙2∶1)是不溶于pH等于或低于4的水性溶液中的白色至灰白色晶状三水合物粉末，其在蒸馏水、pH 7.4的磷酸盐缓冲液和乙腈中极微溶，微溶于乙醇并随意地溶解于甲醇。当被制备成用于口服给药的Lipitor片时，该片剂包含10至80mg阿托伐它汀以及可药用的赋形剂如碳酸钙，USP；小树烛蜡，FCC；交联羧甲基纤维素钠，NF；羟丙基纤维素，NF；乳糖单水合物，NF；硬脂酸镁，NF；微晶纤维素，NF；Opadry White YS-1-7040(羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇、滑石粉、二氧化钛)；聚山梨醇酯80，NF；和二甲基硅油乳液。阿托伐它汀可降低患有纯合和杂合的家族性高胆固醇血症、非家族性的高胆固醇血症、以及混合的血脂异常的患者的总-C、LDL-C、和apo B。阿托伐它汀还可以降低VLDL-C和TG并使HDL-C和载脂蛋白A-1可变的增加。阿托伐它汀可以降低总-C、LDL-C、VLDL-C、apo B、TG、和非-HDL-C，并可以增加患有单独的高甘油三酯血症患者的HDL-C。阿托伐它汀可以降低患有血β脂蛋白异常的患者的中密度脂蛋白胆固醇(IDL-C)。正如用Cmax和AUC进行评估时所表明的那样，食物降低了药物吸收的速度和程度，但是不管阿托伐它汀是不是与食物一起使用的，LDL-C的减少作用都是类似的。阿托伐它汀可以在一天中的任何时间以单一剂量的形式进行给药，可以与食物一起进行给药或可以不与食物一起进行给药。阿托伐它汀可以降低总-C、LDL-C、VLDL-C、apo B、以及TG，并可以增加患有高胆固醇血症和混合血脂异常的患者的HDL-C。
辛伐它汀是一种白色至灰白色不吸湿性的结晶粉末，其实际上不溶于水，并且可自由地溶解于氯仿、甲醇和乙醇中。辛伐它汀是由土曲霉的发酵产品合成而得的。在口服给药后，无活性内酯形式的辛伐它汀被水解成相应的(β)-羟基酸的形式，后者是一种3-羟基-3-甲基-戊二酸单酰基-辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂。当被制备成用于口服给药的Zocor时，该片剂可包含5mg至80mg辛伐它汀以及可药用的赋形剂纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、氧化铁、乳糖、硬脂酸镁、淀粉、滑石粉、二氧化钛以及其它成分，包括可作为防腐剂而被添加到其中的丁基化的羟基苯甲醚。当在低脂肪餐之前立即进行给药时，辛伐它汀没有表现出进食-禁食作用。辛伐它汀可降低总-C、LDL-C、总-C/HDL-C比例、和LDL-C/HDL-C比例并可以降低TG和增加HDL-C。
西利伐它汀(或西利伐它汀钠)是一种白色至灰白色的吸湿性的无定形粉末，其可溶解于水、甲醇、以及乙醇中，在丙酮中极微溶。西利伐它汀钠是一种合成的对映体纯的在胆固醇生物合成的早期限速步骤中可催化HMG-CoA转化成甲羟戊酸盐的酶——3-羟基-3-甲基戊二酸单酰基-辅酶A(HMG-CoA)还原酶的竞争性抑制剂。胆固醇生物合成的抑制降低了可刺激LDL受体合成的肝细胞中的胆固醇水平并增加了细胞LDL颗粒的摄取。这可导致血浆胆固醇浓度的降低。当被制备成Baycol时，用于口服给药的西利伐它汀钠片剂可包含0.2至0.8mg西利伐它汀钠并且可以与食物一起进行给药或不与食物一起使用。其它的片剂成分可以包括可药用的赋形剂如甘露醇、硬脂酸镁、氢氧化钠、交联聚维酮、聚维酮、氧化铁黄、甲基羟丙基纤维素、聚乙二醇、和二氧化钛。对于患有高胆固醇血症的患者而言，西利伐它汀钠可以使得血浆总胆固醇、LDL-C、和载脂蛋白B、VLDL-C以及血浆甘油三酯的水平降低并可增加血浆HDL-C和载脂蛋白A-1。西利伐它汀的全身暴露(曲线下面积，AUC)和Cmax对食物作用不敏感，但是每天以0.2mg的剂量给药一次可以比每天以0.1mg的剂量给药两次更有效。当对限制饱和脂肪和胆固醇的饮食有反应并且只用其它非药理学措施不够时，西利伐它汀钠可以有效地作为饮食的辅助手段以降低升高的总-C、LDL-C、apo B、和TG并可增加患有原发性高胆固醇血症和混合血脂异常(IIa和IIb型Fredrickson)患者的HDL-C水平。
普伐它汀(或普伐它汀钠)是一种白色至灰白色的细粉末或结晶粉末。其是一种相对极性的亲水性化合物，其在7.0的pH下的分配系数(辛醇/水)为0.59。其溶于甲醇和水(＞300mg/mL)，微溶于异丙醇，特别不溶于丙酮、乙腈、氯仿、和乙醚。当被制备成用于口服给药的Pravachol时，该片剂可包含10至40mg普伐它汀。无效的成分可包括可药用的赋形剂如交联羧甲基纤维素钠、乳糖、氧化镁、硬脂酸镁、微晶纤维素、和聚维酮。10mg的片剂还可包含红三氧化二铁，20mg的片剂还可包含黄三氧化二铁，并且40mg的片剂还可以包含GreenLake Blend(D&C Yellow No.10-Aluminum Lake和FD&C BlueNo.I-Aluminum Lake的混合物)。
伊伐它汀是一种HMG-CoA还原酶抑制剂，其可以以包含约1mg至约20mg，优选约2mg至约10mg的片剂的形式来进行给药。
柔苏伐它汀是一种HMG-CoA还原酶抑制剂，其可以以包含约4或5mg至约10或20mg的片剂形式来进行给药，据报道当被制备成Crestor时，其每天的剂量可最高至约80mg。
本发明中优选的它汀类物质是那些用于口服给药的物质。本发明中最优选的它汀类物质包括洛伐他汀、普伐它汀、辛伐它汀、阿托伐它汀、柔苏伐它汀、氟伐它汀、伊伐它汀和西利伐它汀。
虽然由贝特类物质如非诺贝特口服给药而得的患者体内活性药物或活性类物质的血液水平易受食物作用的影响(即，在进食和禁食状态吸收有变化)，从而使得从所给药的贝特物质所获得的活性药物类的量发生变化，但是存在或不存在食物基本不会危害大多数它汀类物质的功效。在它汀和贝特如非诺贝特的组合剂型中，在出现给定剂量水平的它汀物质的情况下，进食或不进食可以使之出现意想不到高或低水平的贝特活性类型。当将其同给药于患者时，这种血中贝特水平缺乏控制的情况可能会使之出现不希望的副作用，如以前单独使用它汀类物质和使用贝特类物质和它汀类物质时有时已经出现的肌病和横纹肌溶解，特别是吉非贝特和洛伐它汀共同给药时易于发生该结果。它汀物质和贝特物质独立剂型的给药也会造成任何一种药物吸收改变的可能，例如当患者由于过多或过少的服用独立药物中的任何一种时会造成其服用了比治疗患者病症所需剂量过量或未足量的一种药物或其它独立剂型。当患者忘记服用一种或其它药物剂型时，或当患者忘记他或她已经服用过一种或其它药物剂型而随后第二次或甚至第三次或更多剂量的服用了一类或两类药物的剂型时可发生这种情况。对于老年患者和患有记忆力衰退的患者而言尤其易于发生这种情况。
因此，需要一种单一形式的治疗有效的包含羟甲基戊二酸单酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂(或它汀物质)和贝特物质的组合的口服剂型，其既可以足够地传递治疗有效量的HMG-CoA还原酶抑制剂(它汀物质)又可足够地传递治疗有效量的贝特类活性类型，同时患者在禁食和进食状态下接受的任何药物的量基本没有变化。本发明的目的就是要提供该类剂型。
在这点上，本发明提供了一种新型的药物组合物，其包含羟甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶抑制剂和被作为表面活性物质的磷脂所稳定的固体贝特微粒形式的贝特物质，特别是非诺贝特的组合，当口服给药时，该药物组合物降低了进食和禁食状态之间患者所接受任何一种药物的治疗有效量的体内变化。本发明还提供了包含它汀物质和贝特物质的组合的新型药物组合物，其中所说的贝特物质特别是非诺贝特，所说的贝特物质为被作为表面活性物质的磷脂所稳定的固体贝特微粒的形式，并且当口服给药时，该药物组合物降低了药物在进食和禁食患者之间体内生物利用度的体内变化。
本发明特别是提供了一种包含它汀物质和被磷脂表面活性物质所稳定的非诺贝特微粒的组合的药物组合物的剂型如口服给药的剂型，其中该剂型可以为需要用它汀和非诺贝特进行治疗的患者提治疗有效剂量的它汀物质和治疗有效数量的非诺贝特活性类型，对于所说的患者而言，当禁食时，由所说量为所述患者提供的非诺贝特活性类型的数量为当患者食用包含脂肪的膳食时所获得该物质数量的至少80％。
早就知道如果将药物与食物一起进行给药的话可以改善许多疏水性药物的生物利用度，即药物表现出一种食物作用。常常指导患者在吃饭时服用该药物。已经提出了多种食物作用的解释，包括延迟胃排空以使得在到达小肠前发生更多的药物溶解从而在小肠的特定吸收部位产生较长的滞留时间；食物对药物的直接相互作用和增溶作用，尤其是疏水性食物组分如脂肪和脂质的作用；与食物有关的肝血流增加，从而使得首过代谢降低；和可改善药物溶解度的胃肠分泌物增加。
包含贝特物质如非诺贝特的组合物的剂型或数量已经在市场上进行销售并且被用来开处方以治疗高胆固醇血症、高血脂症、高甘油三酯血症以及相关病症。在非诺贝特的剂型方面已经进行了大量的改进以努力增加药物的生物利用度并从而增加其功效。但是，仍然需要一种可大大降低或克服药物在禁食患者和进食患者生物利用度间的差异的剂型。
非诺贝特或2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基-]2-甲基-丙酸1-甲基乙基酯是一个水溶性差的化合物的实例。其是一种包含对-氯苯基基团和对-异丙氧基羰基异丙氧基苯基基团的二苯酮，这两种基团都是基本上疏水的基团。据报道，非诺贝特的熔点为79至82℃(Physician′sDesk Reference，1999版，第477页)，其熔点高于据报道熔点为48至51℃的对称地未被取代的二苯酮的熔点，但是低于据报道熔点为144至146℃的对称地被取代的4，4′-二氯二苯酮的熔点(AldrichChemical Co.商品目录，1999)。
非诺贝特作为有效的脂质调节剂提供了许多优于现存的贝特类药物产品的独特和显著的临床益处。非诺贝特可大大降低高甘油三酯血症患者的血浆甘油三酯水平和高胆固醇血症和混合血脂异常患者的血浆胆固醇和LDL-胆固醇。
非诺贝特特别不溶于水。其一般吸收很差并且变化性大，并且必需与食物一起使用。非诺贝特是一种前体药物，其被吸收，然后被组织和血浆酯酶水解为其活性代谢物——fenofibricacid。发现非诺贝特的主要代谢物——fenofibric acid在血液或血浆中具有约二十小时的半衰期。Fenofibric acid是一种产生非诺贝特药理学活性的非诺贝特活性类型。
非诺贝特首先是以一种药物剂型(Lipidil)的形式获得的，其是由包含非诺贝特和可药用赋形剂如乳糖、预胶化淀粉和硬脂酸镁的硬明胶胶囊所组成的。在口服给药后，在进餐期间，这种常规形式剂量的约60％被吸收并在血液中以fenofibric acid的形式被发现(Weil等人，14C-非诺贝特在人类志愿者中的代谢和配置，Drug.Metabol.Dispos.Biol.Fate.Chem.，18(1990)115-120)。
在历史上，为了改善其小肠吸收而采用了另一种药物剂型(Lipidil Micro)。欧洲专利申请330,532和US 4,895,726公开了一种非诺贝特组合物，在该组合物中将非诺贝特粉末与固体润湿剂共微粒化。将月桂基硫酸钠描述为所选择的润湿剂。将由此所获得的共微粒化的粉末与填充胶囊的可药用赋形剂如乳糖、淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、以及硬脂酸镁进行混合。一项将Lipidil Micro制剂与其常规形式(Lipidil)进行比较的研究表明前者的生物利用度在统计学上显著增加，但是没有消除食物作用。该专利涉及的一种非诺贝特制剂目前可以在美国以Tricor Micronizedg的名称获得。
欧洲专利申请724,877描述了用于治疗或预防与脂蛋白氧化有关的病症的与维生素E组分(生育酚和/或其有机酸酯)联合使用的与润湿剂共微粒化的非诺贝特粉末。
US 4,800,079描述了一种可以控制释放的非诺贝特的颗粒形式的药用组合物。各颗粒包括一种惰性核、一种以非诺贝特为基础的层和一种保护层。非诺贝特以大小不超过30微米的结晶微粒的形式存在。
US 4,961,890描述了一种制备在多层惰性基质中在中间层中包含结晶微粒(直径小于30微米)形式的非诺贝特的控释制剂的方法。
欧洲专利申请757,911描述了一种非诺贝特药物剂型，其中非诺贝特是在二甘醇单乙醚(EMDG)中的溶液形式，其中所说的EMDG是一种非离子表面活性剂。
欧洲专利申请904,781描述了一种用于制造崩解剂在熔化的非诺贝特中的固体分散体颗粒的方法，该方法是通过将一种固体分散剂混入到熔化的非诺贝特中，冷却并在一个托盘中将大量的混合物进行固化，然后通过一种筛对该固体进行研磨而制备出颗粒的。崩解剂包括聚合物如淀粉、交联羧甲基纤维素钠、羟乙酸淀粉钠、以及交联聚维酮，其是可药用的赋形剂。该类崩解剂可以缓慢膨胀并溶解于水性介质中。此外，当如在交联聚维酮的情况中那样被交联时，聚合物崩解剂将不能均匀的溶解于熔化的药物中，但是其却可以更好地在熔化的药物中形成微型-区域。此外，当被分布在不能与其完全相容的物质中时，聚合物材料可能表现出相分离的现象。这特别是由Sheu，M.T.等人，“非诺贝特固体分散体系的特性和溶解”，Int.J.Pharm.(1994)，103(2)，137-46进行了描述，其用差示扫描量热法进行测量，发现非诺贝特与聚(乙烯吡咯烷酮)不相容。因此，在熔化后通过固化和研磨制备大量混合物可能会使得颗粒的分布和组成不均匀。这可能对活性成分的生物利用度产生不利影响。
US 5,700,471公开了一种将在水中具有低溶解度的化合物微粒化的方法，其是通过将该类化合物暂时地带至高于其各自熔点的温度上，通过湍动而将其分散于水相或有机相中，随后将该相进行冷却从而形成一种细颗粒分散体。但是，其说明(第2栏，1-9行)某些物质并且特定地是非诺贝特在没有有机溶剂的情况下不能完全进行操作，这是因为其水性分散体会发生聚结从而不能被计量。因此，在US5,700,471的实施例2中，非诺贝特并不是被直接分散于水中，而是被首先溶解于一种过量四倍的水可混溶的有机溶剂(异丙醇)中，在随后的步骤中必需除去这种有机溶剂。有机溶剂可能有易燃性的危险、操作者接触危险、潜在的环境问题，并且增加了与其储存、最后要从制剂中除去、和清理有关的费用。因此，希望克服其中可能使用有机溶剂的问题。
US 4,880,634描述了一种制备用于经口给药的在一种水性、胶体混悬液中的脂质纳米小丸的包含药理学活性物质的赋形剂体系的方法。该方法包括形成一种至少一种表面活性剂、药理学活性物质、和至少一种脂质的混合物的熔化物，将该熔化的混合物在高于该脂质熔点的温度下分散在一种水性溶液中以形成脂质纳米小丸，然后将该混悬液冷却至低于该脂质熔点的温度上。虽然在实施例列举phospholipon 100H时教导使用氯仿，但是可以使用动物和植物磷脂如卵磷脂及其氢化形式。该药理学有效的物质可以以熔化形式被加入到该熔化的脂质中或可被溶解或分散于该熔化的脂质中。
US 4,895,726公开了一种非诺贝特的明胶胶囊剂型，其包含非诺贝特和固体表面活性剂颗粒的微粒化混合物。与只将非诺贝特微粒化的制剂或将非诺贝特微粒化随后将其与固体表面活性剂进行混合的制剂相比，该剂型非诺贝特的溶出速率和生物利用度得到了改善。但是，该表面活性剂必需是固体以使得其可以被微粒化，并且该颗粒形式的微粒化表面活性剂不能均匀地排列或包覆在该非诺贝特颗粒的表面上。
US 5,545,628公开了一种用于治疗高血脂症和/或高胆固醇血症的在硬明胶胶囊中的被熔化和冷却了的药物组合物。该组合物包含非诺贝特、一种或多种聚乙二醇酰化(polyglycolyzed)的甘油酯并可包含或不包含其它被加入以调节HLB值、熔点、和稳定性的聚亚烷基二醇聚合物。与以前市售的非诺贝特形式(即，未微粒化的Lypantyl 200TM和共微粒化的Lypantyl 200MMT)相比，该组合物增加了非诺贝特的生物利用度。
US 5,645,856和6,096,338公开了一种组合物和改善得自药物组合物的疏水性药物的体内生物利用度的方法，其中所说的药物组合物包含分散和溶解于可食用油中的药物，其中所说的可食用油包含一种可大大抑制可食用油在体内的脂解作用的亲水性表面活性剂，其中还向该组合物中加入了一种能降低该亲水性表面活性剂的抑制作用的亲油性表面活性剂。
US 5,776,495和6,027,747公开了一种固体分散体，该固体分散体具有增强生物利用度的表面活性物质和在水性介质中具有增强的溶解度的在亲水性载体中的至少一种治疗物质。该分散体是通过将该治疗物质溶解于一种包含非常亲水性聚合物的挥发性有机溶剂中来进行制备的，在制备时不需要加强热或将溶剂真空蒸发就可干燥形成一种治疗剂和亲水性聚合物的共沉淀形式。
US 5,827,536公开了在口服给药后表现出改善的生物利用度的可溶性非诺贝特药物制剂。但是，该制剂包含在由二甘醇单乙醚所组成的增溶剂中的溶液形式的非诺贝特。
US 6,042,847公开了一种用于每日单一的经口给药的三相药物形式，其表现出被聚合所稳定的无定形活性组分的恒定和控制释放。第一相由一种包含无定形活性成分、作为载体以及抑制该活性成分结晶的抑制剂的聚乙烯吡咯烷酮和纤维素醚、以及可改善活性成分溶解度并促进无定形活性成分在胃肠道的吸收的表面活性剂。第二相包含作为缓释剂的纤维素醚以及单-、二-和甘油三酯的混合物。第三相是溶解性差或抗胃液的聚合物膜包衣。
US 6,068,854公开了一种由明胶基质所组成的恒速释放片剂，其中以乳剂、分散体或胶体形式分散着一种粒度低于200微米的亲油性和/或水溶性差的药物。
US 6,074,670公开了一种即时释放的非诺贝特组合物，其包含一种用含有粒度低于20微米的微粒化形式的非诺贝特、亲水性聚合物以及含有或不含有的表面活性剂的层进行包衣的惰性水溶性载体。在所列举的一个实施例中，微粒化的非诺贝特和月桂基硫酸钠的混悬液被混悬于月桂基硫酸钠和聚乙烯吡咯烷酮的溶液中，将其喷雾到在空气流化床造粒机上悬浮着的100至400微米大小的乳糖颗粒上，然后将该颗粒放到胶囊中或通过将其与交联PVP、微晶纤维素、胶体二氧化硅、以及硬脂酰基延胡索酸钠进行混合来将其转化成片剂。该组合物表现出非诺贝特生物利用度增强。但是，非诺贝特制剂的溶出速率增加并不直接或线性地被转化成药物的吸收增加，并且表明不能用体外实验结果预测体内实验结果。
一般认为当以小颗粒的形式存在时可以使水溶性或水溶性差的药物更易被生物利用。在许多情况中，已知小颗粒必需通过在颗粒制备的一些点上，尤其是在使用输入的机械能量来降低粒度的过程中加入一种或多种表面活性物质来对抗粒度的增加和聚结。因为它们在体内可被生物相容并可被良好的耐受，优选的表面活性剂或颗粒稳定剂是磷脂，并且优选的非诺贝特小颗粒被磷脂颗粒稳定剂所稳定。
水溶性或不溶性物质的微粒是具有纳米至微米直径的小颗粒并且包括不规则的、非球形的或球形的固体颗粒。当该不溶性或溶解性差的物质是治疗和诊断学上有用的物质时，与未进行制备的非微粒化药物颗粒相比，包含微粒或小颗粒形式的该类物质的制剂提供了一些特定的优点。这些优点包括改善了在GI道中吸收性差的药物的口服生物利用度，形成了目前可以以口服制剂形式获得的制剂的可注射形式的制剂，制备了本来不能被制备成鼻或气雾剂给药形式的药物的吸入剂等等及其他优点。
在US 5,091,188中描述了目前用于传递不溶性药物的技术；5,091,187和4,725,442聚焦于(a)用天然或合成磷脂类表面活性物质进行包衣的小药物颗粒或(b)将药物溶解于适宜的亲油性载体中和形成被天然或半合成的磷脂类表面活性物质所稳定的乳剂。
US 5,145,684公开了由吸附有表面改性剂或表面活性剂的结晶性药物所组成的微粒的分散体以及该微粒的制备方法，其中药物所吸附的表面改性剂或表面活性剂是用于是微粒维持低于约400nm的平均粒度。但是，这种需要进行研磨步骤的方法可能会使得由破碎的研磨介质向该制剂中引入杂质。
US 5,470,583和5,336,507公开了用带电磷脂作为浊点改性剂来制备纳米颗粒的方法。
US 5,302,401公开了组合物和用于形成带有表面改性剂和吸附到其上的低温防护剂的纳米颗粒的方法。
国际专利申请WO 99/39700描述了由药理学活性成分和由至少一种脂类物质和至少一种两亲性物质的混合材料所获得的亚微米纳米颗粒，其用高压匀化作用在高于形成该混合材料中的至少一种材料的熔化温度上并在存在一种或多种作为表面活性物质的水性表面活性剂的条件下形成该混合材料的微乳，然后将该微乳进行冷却以形成固体颗粒的分散体。
US 5,785,976公开了一种用来制备固体脂质颗粒的将水性微乳进行加热和冷却的方法。在该方法中，将固体脂质或生物活性物质或固体脂质类或生物活性物质类的混合物熔化并将稳定剂，即表面活性物质加入到脂质或生物活性物质中和加入到水相中，或仅将其加入到水相中。在混合前将水相加热到高于熔化温度的温度上，并且其可以包含稳定剂、等渗剂、缓冲物质、低温防护剂和/或防腐剂。可以用高压匀化来将熔化的脂质化合物和生物活性物质在水相中进行乳化。然后将进行了匀化的分散体进行冷却，冷却至通过分散剂的重结晶而形成固体颗粒。在匀化步骤的乳化之前可将要混入到颗粒中的药物或其它生物活性物质与脂质一起熔化或将其溶解、增溶或分散于脂质熔化物中。
US 5,922,355公开了一种通过降低粒度的方法来制备亚微米大小微粒的方法，其中该方法是在连续低于该材料熔点的温度下在一段时间内将固体材料的粒度降低来进行制备的或是在用作为表面活性物质的磷脂与用于控制粒度生长并增加储存稳定性的其它表面改性剂合用来稳定颗粒的同时进行沉淀来进行制备的。在为组合物提供对抗储存期间颗粒生长的能力时，在提供相同的能量输入时，除磷脂外使用一种或多种表面改性剂可以获得远远小于仅使用磷脂而不使用另外加入的表面活性物质(表面活性剂)时所能达到的体积重均粒度值。磷脂和该表面活性剂可以同时提供降低粒度的作用。
WO 00/30616公开了快速分散的固体干剂型，其包含一种为纳米或微米微粒固体形式的水不溶性化合物，该化合物微粒的表面被所存在的至少一种磷脂所稳定，该微粒固体被完全分散在增量基质中。当将该剂型引入到一种水性环境中时，该增量基质基本在少于2分钟的时间内就可完全溶解，从而以未聚集和/或未聚结状态释放出该水溶性的微粒固体。该基质由水不溶性物质或治疗有用的水溶性或水溶性差的化合物、磷脂以及任选地至少一种非离子、阴离子、阳离子、或两性离子表面活性剂以及一种基质或填充剂所组成，如果需要的话还可以包含一种释放剂。该水不溶性颗粒的体积重均粒度为5微米或更小。
虽然这些公开物提供了许多组合物和由各种剂型来增强非诺贝特生物利用度的方法，但是任何一种公开物都没有提到要大大降低或消除使用非诺贝特时所观察到的食物作用，即在禁食患者所吸收药物数量与进食患者增强的药物吸收数量之间的差异(食物作用)。
除fibric acid衍生物如非诺贝特、氯贝特、吉非贝特、苯扎贝特、环丙贝特、克利贝特、双贝特、氯贝茶碱、吡贝特、祛脂吗脲、和比尼贝特外，还有许多其它类型的药物当被给药于患者时可降低胆固醇和/或脂质。这些物质包括胆汁酸螯合剂如消胆胺、和美格鲁托、甲亚油酰胺、谷甾醇、硫地醇、丙丁酚、和烟酸。除这些物质外，一些相对较新类别的药物有如它汀类物质。后一类药物包括atorvastin、西利伐它汀、epastatin、氟伐它汀、伊伐它汀、洛伐他汀、美伐它汀、普伐它汀、柔苏伐它汀、和辛伐它汀。
已经表明它汀与贝特的组合在高血脂症和高血脂蛋白症的治疗中可以产生有益的作用。但是，以前所用的贝特类物质具有存在食物作用、需要患者进行约束和各药物剂量相对较高的限制。令人吃惊地是，本发明包含贝特和它汀的组合物可以基本避免食物作用，特别是对于贝特的吸收而言更是可以避免这种作用，其中所说的贝特更特定地是非诺贝特。
Raza等人在WO 0045817中公开了3-羟基-3-甲基戊二酸单酰基CoA(HMG-CoA)还原酶抑制剂和一种药物的安全的不发生相互作用的药物组合，其中所说的药物是一种细胞色素P 450的诱导剂、抑制剂或底物。特定的组合可用于治疗正在接受免疫抑制性化疗的人的高血脂症。一种优选的组合是该物质和一种贝特类药物的组合，该类组合在治疗哺乳动物高血脂症中的应用、以及用于该类治疗的包含该类组合的药物。已知所用的一种非诺贝特商品——LipantilTM具有食物作用。
Pan等人在J.Clin.Pharmacol.(2000)，40(3)，316-323中报道了非诺贝特和普伐它汀的相伴给药不会影响fenofibric acid或普伐它汀在仅使用201mg非诺贝特、201mg非诺贝特+40mg普伐它汀、以及仅使用40mg普伐它汀的单剂量的健康志愿者体内的药动学。但是，该非诺贝特和普伐它汀的组合被以独立剂型的形式进行给药，非诺贝特的吸收有食物作用。
Farnier，M.和Dejager，S.在Am.J.Cardiol.(2000)，85(1)，53-57中报道了向微粒化的非诺贝特中加入氟伐它汀在严重的原发性高胆固醇血症中可大大改善致动脉粥样硬化的血浆脂质水平并能被良好的耐受。患者接受了微粒化的非诺贝特200mg、氟伐它汀20mg加微粒化的非诺贝特200mg、或氟伐它汀40mg加微粒化的非诺贝特200mg。但是，非诺贝特和它汀被以独立剂型的形式给药，微粒化的非诺贝特的吸收证明出现食物作用。
Kayikcioglu等人在Am.J.Cardiol.(1999)，83(7)，1135-1137中报道了在降低患有混合高血脂症患者的血浆胆固醇、甘油三酯、以及LDL胆固醇方面和增加HDL胆固醇水平方面将10mg辛伐它汀与250mg非诺贝特在交替天中进行给药与每天给药10mg辛伐它汀和250mg非诺贝特一样有效。该非诺贝特和辛伐它汀是以独立剂型的形式进行给药的，非诺贝特的吸收有食物作用。
EP 0 475 148 A1公开了包含普伐它汀与fibric acid衍生物的片剂可用于预防或治疗III型高血脂蛋白症。
EP 0 455 042 A1公开了用于治疗脂质代谢障碍的在单一胶囊中的普伐它汀和非诺贝特的组合。但是，该组合是通过将普伐它汀片和非诺贝特片研磨成用于单一胶囊的粉末来进行制备的，这种形式的非诺贝特表现出食物作用。
Ippen等人在WO 0037078中描述了一种3-羟基-3-甲基戊二酸单酰基辅酶A抑制剂，西利伐它汀与非诺贝特的组合以及其用于预防和治疗脂质代谢病症和疾病的应用。该包含两种活性成分的片剂是用标准的湿法制粒来进行制备的。该类形式的非诺贝特表现出食物作用。
加拿大专利2,048,395提供了一种预防或治疗III型高血脂蛋白症的方法，该方法是通过将普伐它汀单独给药或将其与fibric acid衍生物如非诺贝特一起进行给药来进行的。单独包含普伐它汀和非诺贝特或包含二者的组合的片剂是通过标准的干法制粒用有食物作用的非诺贝特来进行制备的。
发明内容
本发明的目的是要提供一种它汀和贝特口服给药的药物组合物，该组合物可提供治疗有效量的它汀和贝特，其大大增加了贝特的生物利用度并能大大降低禁食患者和进食患者所吸收药物活性类型数量间的差异(即，大大降低了食物作用)。
本发明的另一个目的是提供一种它汀和非诺贝特口服给药的药物组合物，其可提供治疗有效量的它汀和非诺贝特，其大大增加了非诺贝特的生物利用度并能大大降低禁食患者和进食患者所吸收的药物活性类型数量间的差异(即，大大降低了已知与非诺贝特的给药相联系的食物作用)。
在实践中十分公认地是药物生物利用度的改善使得可以适当地降低每日剂量。
本发明的另一个目的是要提供一种水溶性它汀和非诺贝特的口服给药的药物组合物，其可提供治疗有效量的它汀和非诺贝特，可大大增加非诺贝特的生物利用度并能大大降低禁食患者和进食患者所吸收的药物活性类型数量间的差异(即，大大降低了已知与非诺贝特的给药相联系的食物作用)。
本发明的另一个目的是要提供一种水不溶的或水溶性差的它汀和非诺贝特口服给药的药物组合物，其可提供治疗有效量的它汀和非诺贝特，可大大增加非诺贝特的生物利用度并能大大降低禁食患者和进食患者所吸收的药物活性类型数量间的差异(即，大大降低了已知与非诺贝特的给药相联系的食物作用)。
本发明的另一个目的是要提供一种非诺贝特和它汀的联合的药物剂型，其可以以胶囊、片剂、可被分散在饮料中的粉末、或其它常规剂型如在现有技术中公知的在胶囊中的口服液体的形式来进行给药。
本发明的另一个目的是要提供一种一天给药一次的非诺贝特和它汀的药学有效的单一剂型，其可以给药于需要进行治疗的患者并同时大大降低了已知与非诺贝特的给药相联系的食物作用。
本发明的另一个目的是要提供一种治疗高胆固醇血症和血脂异常以及血脂蛋白异常的相关疾病的方法，该方法包括给需要进行治疗的患者使用本发明组合物的剂型。
本发明的简要概括本发明提供了一种包含它汀和被磷脂表面活性物质所稳定的非诺贝特微粒的组合的药物组合物的剂型，其中所说的剂型可以为需要用它汀和非诺贝特进行治疗的患者提供治疗有效剂量的它汀和治疗有效数量的非诺贝特活性类型，对于所说的患者而言，当禁食时由所说数量提供给所说患者的非诺贝特活性类型的数量为当其食用包含脂肪的膳食时所获得该物质数量的至少80％。
本发明还提供了一种包含它汀和被磷脂表面活性物质所稳定的非诺贝特微粒的组合的药物组合物的剂型，其中所说的剂型可以为需要用它汀和非诺贝特进行治疗的人类患者提供治疗有效剂量的它汀和治疗有效数量的非诺贝特活性类型，对所说的患者而言，当禁食时由所说数量为所说患者所提供的非诺贝特活性类型的数量为当其进食至少1000卡路里时所获得该物质的数量的80％以上，其中所说的所进食的1000卡路里中有50％来源于脂肪。
本发明还提供了一种包含它汀和被磷脂表面活性物质所稳定的非诺贝特微粒的组合的药物组合物的口服剂型，其中所说的剂型可以为需要用它汀和非诺贝特进行治疗的人类患者提供治疗有效剂量的它汀和治疗有效数量的非诺贝特活性类型进入到所说患者的血液中，当禁食时由所说数量提供的进入到所说患者血液中的非诺贝特活性类型的数量为当其食用至少1000卡路里时所获得该物质数量的85％至115％，其中所说的1000卡路里中有50％来源于脂肪。
本发明还提供了一种包含它汀和被磷脂表面活性物质所稳定的非诺贝特微粒的组合的药物组合物的口服剂型，其中所说的剂型可以为需要用它汀和非诺贝特进行治疗的人类患者提供治疗有效剂量的它汀和治疗有效数量的非诺贝特活性类型，对所说的患者而言当禁食时由所说数量为所说患者提供的非诺贝特活性类型的AUC量为当进食至少1000卡路里是所获得该物质数量的至少85％，其中所说的1000卡路里中有50％来源于脂肪。
本发明还提供了一种包含它汀和被磷脂表面活性物质所稳定的非诺贝特微粒的组合的药物组合物的剂型，其中所说的非诺贝特微粒是用包含如下步骤的方法来进行制备的(a)将非诺贝特和磷脂物质在一种水性载体中的混合物在不存在有机溶剂的条件下，在非诺贝特的熔点或高于其熔点的第一温度范围内以高剪切速度进行混合，从而形成一种其中非诺贝特被熔化的热混悬液；(b)将所说的热混悬液在第一压力范围下和所说的第一温度范围内进行匀化，从而形成一种包含非诺贝特的热匀浆；(c)将所说的热匀浆冷却至低于非诺贝特熔化温度的第二温度范围中，从而形成一种包含非诺贝特的短暂稳定的冷匀浆；(d)在低于非诺贝特熔化温度的第二温度范围内和第二压力范围下向所说的冷匀浆应用颗粒稳定化的能量处理，从而形成一种包含非诺贝特的小颗粒的冷分散体，和(e)将所说的冷分散体进行干燥从而形成包含非诺贝特的干的小颗粒。
另一方面，本发明还提供了一种治疗患者血脂异常和血脂蛋白异常以及相关疾病的方法，该方法包括给所说的患者使用上述包含它汀和非诺贝特微粒的组合的药物组合物的剂型。
另一方面，本发明提供了一种包含被磷脂稳定剂所稳定的非诺贝特小颗粒的药学有效的组合物，当在糖存在并任选地还存在一种得自碳水化合物的醇的条件下进行干燥时，其可被制备成给需要用非诺贝特进行治疗的患者进行口服给药的胶囊或片剂的剂型。该剂型提供了进入到禁食患者和进食患者血液中的活性物质(例如，非诺贝特活性类型)的剂量水平，其中禁食状态的患者接受的药物或活性成分的数量与进食状态的患者所接受的药物或活性成分的数量之间的差异小于25％，优选地小于20％，更优选地小于15％，甚至更优选地小于10％，并且最优选地小于5％。
在一项使用胶囊剂型并对药物动力学对比进行监测的临床研究中，将在进食和禁食状态下将本发明用磷脂进行了稳定的非诺贝特制剂和共微粒化的非诺贝特(Lipanthyl 67M)的单剂量给药于健康志愿者时的情况比较，观察到本发明的制剂具有显著的优点。例如，正如由药物较高的平均最大浓度(Cmax)和较高的平均AUC(曲线下面积)所证明的那样，在禁食条件下，与共微粒化的制剂相比，本发明制剂中非诺贝特的相对生物利用度在统计学上显著增加。在进食情况下，两种制剂之间的这种差异基本消失。
当将共微粒化(Lipanthyl 67M)制剂进食情况下的生物利用度与其在禁食情况下的生物利用度进行比较时，进食状态下的Cmax显著增加，并且平均AUC显著增加。此外，表明其平均末端半衰期被缩短。
当将本发明非诺贝特制剂在进食条件下的生物利用度与禁食情况下生物利用度进行比较时，相反并出乎意料地发现，Cmax的相对增加远远低于Lipanthyl 67M进食状态中所观测到的相对增加，并且平均AUC的相对增加远远低于Lipanthyl 67M在进食状态中所观测到的相对增加。当用本发明的制剂进行禁食与进食情况的比较时，其相对生物利用度大约基本上接近于统一(在20％之内)。在平均末端半衰期方面没有观测到显著差异。
本发明用磷脂进行了稳定化的非诺贝特颗粒制剂提供了一种药动学曲线，与可通过商业途径获得的共微粒化制剂相比，其大大降低了摄食对非诺贝特活性类型吸收的影响。
它汀类物质在肝中遭受相当大的首过代谢效应，它们在其中抑制了HMG-CoA还原酶从而减少了胆固醇的产生。在存在或不存在食物的情况下它汀类物质的功效基本不会减少。
本发明非诺贝特的小颗粒或微粒可以通过以水性混悬液形式进行的微流态化过程来方便地进行制备。微流态化过程是一种一-或两-阶段的降低尺度的操作，其可以在存在液化或发泡的表面活性物质(例如磷脂如Lipoid E80)的情况下完成，并且可以在存在或不存在添加剂和/或可药用赋形剂如蔗糖和/或山梨醇的情况下进行，并且优选地在一种水性缓冲剂如磷酸钠缓冲剂中进行。优选地，当以一种第一阶段是在高于该药物熔点的第一种温度下进行并且第二阶段是在低于该药物熔点的第二种温度下进行的两阶段或处理步骤来完成微流态化时，我们将该该过程称为热熔微流态化。在该过程中的任何一个阶段中都可以方便地加入所需数量的它汀，并且其优选地是在微流态化的第二阶段中被加入的。随后通过冷冻干燥(即，冷冻-干燥步骤)或喷雾干燥从该混悬液中除去水，从而形成基本干燥的包含含有非诺贝特和它汀的细颗粒的固体基质的粉末。还可以通过其它手段如蒸发来除去水。
在本发明包含热熔法的一个实施方案中，当它汀可溶于水或其它水性介质如水性缓冲溶液和/或包含一种或多种可药用赋形剂或填充剂如包括糖在内的碳水化合物的水性溶液时，其可以方便地将它汀以溶解于该水性介质中的固体形式或它汀的水性溶液形式添加到该包含非诺贝特的水性介质中。水溶性的它汀可以在该微流态化步骤之前或之后被加入到该包含非诺贝特的混悬液或分散体中，并且优选地是在第二步微流态化步骤之前或之后被加入到其中的。
在本发明的另一个本发明实施方案中，当该它汀不溶于水或在水中的溶解度差时，可以在存在表面活性物质的情况下将其微粒化，其中所说的表面活性物质优选地是磷脂，更优选地用稳定包含非诺贝特颗粒时所用的磷脂进行微粒化，然后在任何微流态化步骤之前或之后将其与非诺贝特的混悬液相混合，并且优选地是在低于非诺贝特熔点下进行的微流态化步骤之前或之后进行混合。
任选地，在另一个本发明实施方案中，可以在存在磷脂稳定物质的情况下将它汀和非诺贝特共混悬和共微粒化，从而形成包含它汀和非诺贝特的微粒。
一方面，本发明被磷脂所稳定的非诺贝特小颗粒可以通过包含如下步骤的过程被制备成混悬液的形式(a)将贝特药物和一种或多于一种的表面活性物质在一种水性载体中的混合物在不存在有机溶剂的条件下，在该水溶性差的物质的熔点或高于其熔点的第一温度范围内以高剪切速度进行混合，从而形成一种包含药物的热混悬液，然后(b)将所说的热混悬液在第一压力范围下和所说的第一温度范围内进行匀化，从而形成一种包含药物的热匀浆，然后(c)将所说的热匀浆冷却至低于该水溶性差的药物的熔化温度的第二温度范围内，从而形成一种包含该药物的短暂稳定的冷匀浆，然后(d)在低于该药物熔化温度的第二温度范围内和第二压力范围下向所说的冷匀浆应用颗粒稳定化的能量处理，从而形成一种包含药物稳定化的小颗粒的冷分散体，然后(e)任选地将该冷分散体干燥从而形成包含贝特物质的干燥的小颗粒基质，其中可以在上述步骤中的任何一步中加入它汀，其优选地是在匀化步骤之后加入的。
在一种典型操作中，将预混合的在pH为8的10毫摩尔浓度的磷酸盐水缓冲液中的非诺贝特、磷脂Lipoid E80(冷冻分散，但是在操作温度下液化或囊化)、以及可存在或不存在的山梨醇和蔗糖在高于非诺贝特熔化温度的温度下微流态化，设置为约3至10体积流量，冷却，然后在加入它汀后以另外10体积流量将其进一步进行微流态化，从而形成被脂质稳定的微粒的混悬液。
对于本发明组合物的制备的这一方面特别重要的是使用被冷却步骤所分离开的两个匀化步骤。第一个匀化步骤是用在熔化相中有水溶性差的药物的热混悬液在存在一种或一种以上的表面活性物质和存在或不存在它汀的情况下进行的，从而提供了一种包含药物的热匀浆。该热匀浆通常是包含被一种或多于一种表面活性物质如磷脂物质所稳定的药物小熔化颗粒或小滴的微乳的形式。然后将该包含药物的热匀浆进行冷却从而得到一种包含药物的短暂稳定的冷匀浆。该短暂稳定的冷匀浆包含药物的小颗粒，其中该药物是一种固相，其可以是无定形、结晶、或二者的组合。该冷匀浆的小颗粒被表面活性物质或活性物质们所稳定但是在粒度生长方面该颗粒是短暂稳定的，并且除非进行进一步提供稳定化能量处理的操作，否则最后固体药物将从该水性载体中沉淀出来。
本发明这方面的第二步匀化步骤是在冷却步骤后用冷匀浆进行的，从而产生了一种在颗粒生长和沉淀方面的稳定性高于该冷匀浆的包含该药物的小颗粒的冷分散体。第二步匀化步骤是一种稳定化的能量过程。其获得了比在第一步均化步骤中所制备的冷匀浆的短暂稳定颗粒更稳定的小颗粒，同时避免了该水溶性差的药物形成相对较大的结晶和/或发生聚结。第二步匀化步骤有助于该水溶性差的药物的稳定小颗粒的形成。总的来说，其可迅速制备所需的包含水溶性差的药物的小颗粒。可以通过干燥处理例如冷冻干燥或喷雾干燥而将该小颗粒分离出来或不将其分离出来。因此，该方法可提供干燥的包含水溶性差的药物的小颗粒。在不存在第二步匀化步骤时，非常大量的水溶性差的药物可从该短暂稳定的水性冷匀浆中沉淀出来或非常大量的该水溶性差的药物可通过从该水性载体中析出而形成沉淀物。
在本发明的一个方面，我们出乎意料地发现包含水溶性差的药物非诺贝特的小颗粒可以通过包含如下步骤的方法来进行制备(a)将非诺贝特和磷脂物质在一种水性载体中的混合物在不存在有机溶剂的条件下，在非诺贝特的熔点或高于其熔点的第一温度范围内以高剪切速度进行混合，从而形成一种其中非诺贝特被熔化的热混悬液；(b)将所说的热混悬液在第一压力范围下和所说的第一温度范围内进行匀化，从而形成一种包含非诺贝特的热匀浆；(c)将所说的热匀浆冷却至低于非诺贝特熔化温度的第二温度范围中，从而形成一种包含非诺贝特的短暂稳定的冷匀浆；(d)在低于非诺贝特熔化温度的第二温度范围内和第二压力范围下向所说的冷匀浆应用颗粒稳定化的能量处理，从而形成一种包含非诺贝特的小颗粒的冷分散体，和(e)将所说的冷分散体进行干燥从而形成包含非诺贝特的干燥的小颗粒。
在这种方法中，可以将它汀加入到该混合物、热混悬液、热匀浆、冷匀浆、冷分散体中，并且可任选地将其加入到干燥的小颗粒中，如在混合步骤中被加入。在该方法的步骤中，可以加入它汀从而形成在粒度、生物利用度方面最好的制剂，或可以通过对组分的各种浓度、温度、加工时间等等进行简单的实验和工艺优化来决定该制剂的任何其它所需性质。目前优选地是在将该热匀浆进行冷却后的某个时间加入它汀。
对于本发明这方面而言特别重要的是使用被冷却步骤所分离开的两个匀化步骤和使用作为表面活性物质的磷脂。第一个匀化步骤是用一种热混悬液在存在作为表面活性物质的磷脂的情况下，在不存在有机溶剂的情况下进行的，并且其中非诺贝是特被熔化的从而提供了一种包含非诺贝特的均匀微乳。第二个匀化步骤是用短暂稳定的冷匀浆在存在磷脂的情况下进行的并且其中的非诺贝特是一种固体，从而形成包含非诺贝特小颗粒的均匀分散体。在不进行第二个匀化步骤时，则易于从该短暂稳定的冷匀浆中形成相对较大的非诺贝特结晶。在不存在用熔化药物进行的加热的第一个匀化步骤时，将固体非诺贝特匀化从而获得一种非诺贝特小颗粒混悬液时比在基本相同的压力和温度匀化条件下用相同的匀化装置采用本发明第二个匀化步骤进行该操作时花费的时间长或长得多，并且通过两种途径制造的该分散体的性质不同。
在本发明的优选方面，如果就在上述操作中第二次匀化的能量操作之前将所需数量的它汀加入到该冷匀浆中，则可制备一种包含非诺贝特和它汀的稳定的组合制剂。可以在任选地存在一种或多种糖例如蔗糖和/或山梨醇的条件下将所得的分散体进行干燥，从而获得一种两种药物在干燥糖中的基质，其中所说的干燥如冷冻干燥或喷雾干燥或其它适宜的干燥方法。该非诺贝特包含被表面活性物质所稳定的干燥的小颗粒。该糖可以是无定形的或可以是结晶的。
本发明的一个优点是包含被一种或多于一种表面活性物质所稳定的水溶性差的贝特药物的小颗粒可以以在水性载体中的分散体或干燥小颗粒形式与它汀联合进行制备。
本发明的另一个优点是可以在不存在有机溶剂的条件下来制备包含水溶性差的贝特药物和它汀的小颗粒的组合。
本发明的另一个优点是可以在不存在有机溶剂的条件下制备包含被磷脂表面活性物质所稳定的水溶性差的贝特药物和它汀的小颗粒的组合。
本发明的另一个优点是可以用可药用赋形剂如磷脂、糖类和多元醇类来制备一种包含含有水溶性差的贝特药物和它汀的小颗粒的组合的剂型。
本发明进一步的优点是可以制备包含水溶性差的贝特药物和它汀的小颗粒的组合的混悬液，该混悬液对于机械搅拌和在一段时间内药物大结晶的生长而言相对稳定。
本发明的另一个优点是在制备包含非诺贝特和它汀的小颗粒基质时可以不需要使用有机溶剂。
本发明进一步的优点是可以制备一种包含非诺贝特和它汀的小颗粒的混悬液，该混悬液对于机械搅拌和在一段时间内药物大结晶的生长而言相对稳定。
本发明进一步的优点是可以提供一种被磷脂表面活性剂所稳定的非诺贝特的颗粒和它汀的联合药物剂型的组合物，该组合物大大降低了禁食患者和同一进食患者所吸收非诺贝特数量间的差异。
本发明的另一个优点还在于提供了一种可以口服给药的非诺贝特和它汀的组合药物剂型，如为胶囊、片剂、可分散在饮料中的或可以混悬或溶解于一种液体油形式中的粉末形式。
本发明的另一个优点还在于提供了一种可一天一次地口服给药于需要用该药物进行治疗的患者的非诺贝特和它汀的有效的药物组合剂型，其不需考虑患者在施用该剂型之前或之后摄取的食物的数量。
在本发明的描述中这些和其它优点将是显而易见的。
附图简要说明
图1是微流态化的非诺贝特与微粒化非诺贝特和在存在淀粉情况下制备的非诺贝特组合物之间的光学显微镜比较。
图2是在禁食、低脂肪膳食和高脂肪膳食条件下，在存在磷脂稳定剂的情况下通过微流态化所制备的非诺贝特微粒的口服生物利用度与微粒化的非诺贝特的口服生物利用度的比较。
本发明详细说明本发明提供了一种包含被磷脂表面活性物质所稳定的固体非诺贝特微粒和它汀的口服给药的联合药物组合物，其中所说的微粒优选地是在存在所说磷脂表面活性物质的情况下来进行制备的，并且其中所说组合物的治疗有效量为给需要用非诺贝特进行治疗的禁食人类患者所提供的非诺贝特的数量是由所说的量为所说的患者在进食包含至少1000卡路里的高脂肪膳食时所提供非诺贝特数量的80％以上，其中所说的1000卡路里中有50％来源于脂肪。
本发明还提供了一种包含它汀和被磷脂表面活性物质所稳定的非诺贝特微粒的组合的药物组合物剂型，其中所说的剂型可以为需要用它汀和非诺贝特进行治疗的患者提供治疗有效剂量的它汀和治疗有效数量的非诺贝特活性类型，对所说的患者而言，当禁食时由所说量提供给所说患者的非诺贝特活性类型的数量为当所说患者进食包含脂肪的膳食时所获得该物质的数量的至少80％。该微粒优选地是在存在所说磷脂表面活性物质的情况下来进行制备的。
本发明还提供了一种包含它汀和被磷脂表面活性物质所稳定的非诺贝特微粒的组合的药物组合物剂型，其中所说的剂型可以为需要用它汀和非诺贝特进行治疗的人类患者提供治疗有效剂量的它汀和治疗有效数量的非诺贝特活性类型，对所说的患者而言，当禁食时由所说量为所说患者所提供的非诺贝特活性类型的数量为当进食至少1000卡路里时所获得该物质数量的80％以上，其中所说的所进食的1000卡路里中有50％来源于脂肪。该微粒优选地是在存在所说磷脂表面活性物质的情况下来进行制备的。
本发明还提供了一种包含它汀和被磷脂表面活性物质所稳定的非诺贝特微粒的组合的药物组合物的口服剂型，其中所说的剂型可以为需要用它汀和非诺贝特进行治疗的人类患者提供治疗有效剂量的它汀和治疗有效数量的非诺贝特活性类型进入到所说患者的血液中，当禁食时由所说量提供的进入到所说患者血液中的非诺贝特活性类型的数量为当其进食至少1000卡路里时所获得该物质数量的85％至115％，其中所说的1000卡路里中有50％来源于脂肪。该微粒优选地是在存在所说磷脂表面活性物质的情况下来进行制备的。
本发明还提供了一种包含它汀和被磷脂表面活性物质所稳定的非诺贝特微粒的组合的药物组合物口服剂型，其中所说的剂型可以为需要用它汀和非诺贝特进行治疗的人类患者提供治疗有效剂量的它汀和治疗有效数量的非诺贝特活性类型，对所说的患者而言，当禁食时由所说量为所说患者提供的非诺贝特活性类型的AUC量为当其食用至少1000卡路里时所获得该物质数量的至少85％，其中所说1000卡路里中有50％来源于脂肪。该微粒优选地是在存在所说磷脂表面活性物质的情况下来进行制备的。
本发明还提供了一种包含它汀和被磷脂表面活性物质所稳定的非诺贝特微粒的组合的药物组合物的剂型，其中该非诺贝特微粒是用包含如下步骤的方法来进行制备的(a)将非诺贝特和磷脂物质在一种水性载体中的混合物在不存在有机溶剂的条件下，在非诺贝特的熔点或高于其熔点的第一温度范围内以高剪切速度进行混合，从而形成一种其中非诺贝特被熔化的热混悬液；
(b)将所说的热混悬液在第一压力范围下和所说的第一温度范围内进行匀化，从而形成一种包含非诺贝特的热匀浆；(c)将所说的热匀浆冷却至低于非诺贝特熔化温度的第二温度范围中，从而形成一种包含非诺贝特的短暂稳定的冷匀浆；(d)在低于非诺贝特熔化温度的第二温度范围内和第二压力范围下向所说的冷匀浆应用颗粒稳定化的能量处理，从而形成一种包含非诺贝特的小颗粒的冷分散体，和(e)将所说的冷分散体进行干燥从而形成包含非诺贝特的干的小颗粒。
另一方面，本发明还提供了一种治疗患者血脂异常和血脂蛋白异常以及相关疾病的方法，该方法包括给所说的患者使用包含它汀和非诺贝特微粒的组合的上述药物组合物剂型。
本发明还描述了一种包含被磷脂表面活性物质所稳定的固体非诺贝特微粒和它汀的口服给药的组合药物组合物，其中所说的微粒是在存在所说的磷脂表面活性物质和一种或多种赋形剂的条件下进行制备的，并且其中所说组合物的治疗有效量可需要用非诺贝特进行治疗的禁食人类患者所提供的非诺贝特的数量是由所说的量为所说的患者在进食包含至少1000卡路里的高脂肪膳食时所提供的该物质数量的80％以上，其中所说的1000卡路里中有50％来源于脂肪。
这里所用的“禁食的患者”定义的是不食用任何食物的患者，即其在给予本发明包含它汀和被磷脂表面活性物质所稳定的非诺贝特微粒的组合的剂型之前禁食至少10小时，并且其在进行该剂型的给药后也不吃任何食物，并在持续禁食至少4小时。在禁食期间，该剂型优选地是用180ml水来进行给药的，并且在2小时后其可以随意饮水。
这里所用的“进食的患者”定义的是在晚上禁食至少10小时，然后在第一次进食的30分钟内吃掉全部试验餐。在吃完该餐后的5分钟内用180ml水来将本发明的剂型进行给药。在给药后至少4小时内不进食。在2小时后可以随意饮水。高脂肪试验餐可以为患者提供约1000卡路里的热量，其中约50％卡路里量是来源于该餐的脂肪内含物的。一种有代表性的高脂肪高卡路里试验餐包括2个黄油煎鸡蛋、2条腊肉、2片涂有黄油的吐司、4盎司切碎的变成褐色的马铃薯、和8盎司全脂奶，从而可以提供150蛋白质卡路里、250碳水化合物卡路里、和500至600脂肪卡路里。高脂肪餐可用于非诺贝特的临床生物等效性和生物利用度研究。高脂肪餐可以促进非诺贝特的吸收和摄取增加。
本发明的组合物和方法可用于治疗患有高胆固醇血脂症和这里所描述的相关脂质病症的患者。应当知道明确禁食和进食状态的定义主要是为了将本发明剂型与其它现有技术中已知的剂型进行临床比较。如果患者处于如上所定义的禁食状态、如上所定义的进食状态、以及处于所消耗的食物包含高于或低于1000卡路里和/或高于或低于50％卡路里的量来源于脂肪的其它进食状态时，患者将由本发明的组合物和方法中受益。将从本发明的组合物和方法中受益的患者常常需要使用限制脂肪的饮食、限制卡路里的饮食、或既需要限制脂肪又需要限制卡路里的饮食，并且可以天天地每天在各种不同的时间食用各种来源的各种数量的食物。上面禁食和进食的定义并不是要对本发明的实用性进行限制或是要排除需要用本发明的组合物和方法进行治疗的患者。
在临床环境中，当以进食和禁食治疗临床研究中进行了对数转化的数据为基础的几何均值比例90％的置信区间对于AUC(浓度时间曲线下面积)而言落入到80％至125％并对于Cmax(峰浓度)而言落入70％至143％时可以得出不存在或基本消除了非诺贝特的食物作用的结论。当以进食和禁食治疗临床研究中进行了对数转化的数据为基础的几何均值比例90％的置信区间对于AUC而言落入80％至125％之外的范围并对于Cmax而言落入70％至143％之外的范围时可以得出存在食物作用的结论。
这里的“小颗粒”指的是分别具有纳米至微米，优选低于10微米的直径或平均直径的颗粒或颗粒分布。这里所用的小颗粒是微粒，并且还涉及不规则、非球形或球形的固体颗粒。本发明的微粒优选地具有小于10微米的体积重均粒度，该粒度更优选地小于5微米，甚至更优选地小于4微米，甚至更优选地小于3微米，还甚至更优选地小于2微米，还甚至更优选地小于1微米，并且在本发明的某些方面小于0.5微米。
本文中“干燥的”指的是水或水分含量高于0％并低于5％重量，优选地低于4％重量，更优选地低于3％重量，并且甚至更优选地低于2％重量，并且最优选地低于1％重量。在优选的实施方案中，水含量为0.1％至3％，更优选地为0.1％至2％，并且最优选地为0.1％至1％重量。“无水”指的是具有为0的水含量。
“短暂稳定的”指的是该冷匀浆的小颗粒仍然基本维持在第一个匀化步骤中最后产生的的大小在水性载体分散体中的小颗粒，但是其只能维持较短的时间而不能无期限地维持。虽然该冷匀浆维持短暂稳定的时间可以随着许多因素而变化，但该时间可以在高至约1秒至高至约48小时之间变化，并且优选地为高至约15分钟至高至约24小时，并且最优选地为高至约6小时至高至约24小时。除非随后用稳定化的能量步骤进行处理，否则该短暂稳定的物质可能发生变化。例如，正如通常可以看到的结晶物质从有机溶剂中发生重结晶那样，在存在晶种的情况下，通过将该药物的冷过饱和溶液进行搅拌、在该包含过饱和溶解的药物的容器的内表面上在低于液面上的水平上进行刮擦从而创造出结晶的核部位可诱导或增强该结晶的生长和沉淀。该类因素可以影响本发明冷匀浆短暂稳定性的时间，该类结晶的生长不是本发明所需的。
该冷匀浆短暂稳定的颗粒在相对较短的时间内在尺度(即，平均粒径)上略微增加，该增加可能是其原始大小的1000％或大大高于在热匀化步骤所制备的大小，但是优选地将仍然维持其在第一个匀化步骤被制备的大小至最高达原始直径增加约100％的大小，并且更优选地比其原始直径增加约50％的大小。在相对较短的时间后，该颗粒还令人不希望地持续变大如由于Ostwald成熟和结晶而变大。在相对较短的时间后，药物还令人不希望地以大颗粒的形式从该混悬液中结晶。在相对较短的时间后，该热匀浆的颗粒还令人不希望地并不可逆地聚结。此外，在相对较短的时间后，除非向该冷匀浆应用一种稳定化的能量操作，否则该制剂的组分可令人不希望地与该水性载体发生相分离并沉淀并且令人不希望地分离成包含大量药物和大量表面活性物质的组分。
可用于这里所述的热熔微流态化方法的某些适宜表面活性物质的实例包括(a)天然表明活性剂如酪蛋白、明胶、西黄蓍胶、蜡类、肠树脂、石蜡、阿拉伯胶、明胶、胆固醇酯类、磷脂类、和甘油三酯类，(b)非离子表面活性剂如聚氧化乙烯脂肪醇醚类、脱水山梨醇脂肪酸酯类、聚氧化乙烯脂肪酸酯类、脱水山梨醇酯类、甘油单硬脂酸酯、聚乙二醇类、鲸蜡醇、十六十八烷醇、硬脂醇、泊洛沙姆、polaxamines、甲基纤维素、氧化纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、非结晶的纤维素、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、以及合成的磷脂类、天然胶类(c)阴离子表面活性剂如月桂酸钾、三乙醇胺硬脂酸盐、月桂基硫酸钠、聚氧乙烯化烷基硫酸盐、海藻酸钠、二辛基磺基琥珀酸钠、荷负电的磷脂(磷脂酰甘油、磷脂酰肌醇、磷脂酰丝氨酸、磷脂酸以及它们的盐)、和荷负电的甘油酯类、羧甲基纤维素钠、和羧甲基纤维素钙，(d)阳离子表面活性剂如季铵化合物、苯扎氯铵、溴化十六烷基三甲基铵、壳聚糖类和氯化月桂基二甲基苄基铵，(e)胶态粘土如皂土和veegum。在Remington′s Pharmaceutical Sciences，和Theory andPractice of Industrial Pharmacy，Lachman等人，1986中可以发现对这些表面活性剂的详细描述。
更特定地，适宜表面活性物质的实例包括一种如下的物质或其组合泊洛沙姆类，如PluronicTMF68、F108和F127，其是可得自BASF的氧化乙烯和氧化丙烯的嵌段共聚物；和poloxamines，如TetronicTM908(T908)，其是可得自BASF的通过向乙二胺中顺次加入氧化乙烯和氧化丙烯而获得的四官能团的嵌段共聚物；TritonTMX-200，其是可得自Rohm和Haas的一种烷基芳基聚醚磺酸酯；吐温20、40、60和80，其是聚氧化乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯，可得自ICI SpecialityChemicals；CarbowaxTM3550和934，其是可得自Union Carbide的聚乙二醇类；羟丙基甲基纤维素、二肉豆蔻酰基磷脂酰甘油钠盐、十二烷基硫酸钠、脱氧胆酸钠、以及溴化十六烷基三甲基铵。
优选的表面活性物质为磷脂表面活性物质。磷脂表面活性物质或磷脂表面活性剂指的是单一的磷脂或两或多种磷脂的混合物，例如两种的混合物或三种的混合物或四种的混合物或五种磷脂的混合物或六至约十种磷脂的混合物。适宜的磷脂包括饱和磷脂；不饱和磷脂；天然来源的磷脂；合成的磷脂和半合成的磷脂；动物和植物磷脂卵磷脂；大豆磷脂；玉米磷脂；小麦胚、亚麻、棉花以及向日葵籽磷脂；乳脂磷脂；得自这些物质和其它天然来源的精炼的磷脂；甘油磷脂；神经磷脂；磷脂(phosphatides)；包含脂肪酸酯的磷脂，其中所说的脂肪酸酯包括棕榈酸酯、硬脂酸酯、油酸酯、亚油酸酯、和花生四烯酸酯，该酯可以是混合物和磷脂中异构体的混合物；由包含一个或多于一个双键的脂肪酸所组成的磷脂如作为粉末不稳定但是有吸湿性并可吸收水分并变成胶状物的二油酰基磷脂酰胆碱和卵磷脂酰胆碱；由饱和脂肪酸所组成的作为粉末稳定并相对较不易吸收水分的磷脂；磷脂酰丝氨酸；磷脂酰胆碱；磷脂酰乙醇胺类；磷脂酰肌醇类；磷脂酰甘油类如二肉豆蔻酰磷脂酰甘油、L-α-二肉豆蔻酰基磷脂酰甘油，也被称为1，2-二肉豆蔻酰基-sn-甘油基-3-磷酰基(rac-1-甘油)并且还被称为DMPG；磷脂酸；氢化的天然磷脂；以及可通过商业途径获得的饱和和不饱和磷脂如这些可得自亚拉巴马州，USA的Avanti Polar Lipids，Inc.ofAlabaster。在磷脂中不存在内部抗衡离子，优选的抗衡离子是单价阳离子如钠离子。该磷脂可被成盐或被脱盐、氢化、或部分氢化。该磷脂表面活性物质可以是这些磷脂的混合物。
优选的磷脂包括Lipoid E80、Lipoid EPC、Lipoid SPC、DMPG、Phospholipon 100H、氢化大豆磷脂酰胆碱、Phospholipon 90H、LipoidSPC-3、卵磷脂、纯化的卵磷脂、以及其混合物。目前最优选的磷脂是Lipoid E80。
添加到本发明所制备制剂中的表面活性物质的浓度可以在0.1至50％，优选地为0.2至20％，并且更优选地为0.4至15％的范围存在。Lipoid E80的目前优选水平一般为约0.4％至15％，更优选地为约0.5％至约10％，并且最优选地为2至5％。
在一个优选方面，用该方法来制备包含非诺贝特和磷脂表面稳定物质小颗粒，该方法包含的步骤有(a)将水溶性差的药物和磷脂物质在水性载体中的混合物在不存在有机溶剂并在存在或不存在一种或多于一种表面活性物质的情况下，在该药物的熔点温度或高于其熔点温度的第一温度范围内以高剪切速度进行混合，从而形成一种包含该药物的热混悬液，然后(b)将所说的热混悬液在第一压力范围下和所说的第一温度范围内进行匀化，从而形成一种包含该药物的热匀浆，然后(c)将所说的热匀浆冷却至低于该药物熔化温度的第二温度范围内，从而形成一种包含药物的短暂稳定的冷匀浆，然后(d)在第二温度范围内和第二压力范围下向所说的冷匀浆应用一种颗粒稳定化能量过程，从而形成一种包含该药物被稳定的小颗粒的冷分散体，然后(e)任选地将该冷分散体进行干燥从而形成包含该药物的干燥的小颗粒。可以在上述步骤中的任何一步加入它汀，但是优选地在将该热匀浆冷却后的某个时间向其中加入它汀。
在一个特定方面，本发明涉及一种组合物和一种制备非诺贝特微粒的方法，该小颗粒可用于制备一种包含所说的被磷脂表面活性物质所稳定的固体非诺贝特的微粒和它汀的口服给药的药物组合物，其中所说的微粒是在存在所说磷脂表面活性物质的条件下进行制备的，并且其中所说组合物的治疗有效量可为需要进行治疗的禁食患者提供的非诺贝特的数量是当所说患者食用至少1000卡路里时由该量所提供的非诺贝特数量的80％以上，其中所说的1000卡路里中有50％来源于脂肪。
该方法包含的步骤有(a)将水溶性差的药物——非诺贝特和磷脂物质在水性载体中的混合物在不存在有机溶剂并在存在或不存在一种或多于一种表面活性物质的情况下，在该药物的熔点温度或高于其熔点稳定的第一温度范围内以高剪切速度进行混合，从而形成一种包含该药物的热混悬液，然后(b)将所说的热混悬液在第一压力范围下和所说的第一温度范围内进行匀化，从而形成一种包含该药物的热匀浆，然后(c)将所说的热匀浆冷却至低于该药物熔化温度的第二温度范围内，从而形成一种包含药物的短暂稳定的冷匀浆，然后(d)向该冷匀浆中加入所需数量的它汀，然后(e)在第二温度范围内和第二压力范围下向所说的冷匀浆应用一种颗粒温度化能量过程，从而形成一种包含两种药物的被稳定小颗粒的冷分散体，然后(f)任选地将该冷分散体进行干燥，从而形成包含两种药物的干燥基质。
水溶性差的贝特和表面活性物质如磷脂物质的混合物可以通过将表面活性物质和水溶性差的贝特加入到一种水性载体中，然后将其以高剪切速率进行混合来进行制备，例如可将其在高至30分钟内以高至10,000rpm的剪切速率进行混合。作为一个实例，非诺贝特和磷脂物质的混合物可以通过将磷脂物质和非诺贝特加入到一种水性载体中，然后将该混合物以高剪切速率进行混合来进行制备，例如可以以高至10,000rpm的剪切速率将其在高至30分钟的时间内进行混合。用于形成该混合物的非诺贝特优选地是直径小于约5mm的粉末或小结晶或小块的形式以促进混合。在形成本发明所用的混合物前可以将较大的药物结晶或块研磨成约5mm或更小以易于进行混合。
适宜的水性载体包括水、无菌水、注射用水、和缓冲水如磷酸盐缓冲水。该缓冲剂的pH可在4至10的范围内，优选地为7至9，并且最优选地为7.5至8.5。一种优选的水性载体是0.01至10mM的磷酸钠缓冲剂。该载体的pH优选地是在将该磷脂物质和水溶性差的药物进行混合前和加热到第一种温度之前在室温下来确定的。可以通过向磷酸盐溶液中加入酸或碱如HCl或NaOH来对其pH进行调节。该水性载体优选地不包含溶解的氧。目前最优选的水性载体一般是10mM的磷酸缓冲剂。可以向该水性载体中加入一种或多种碳水化合物或填充剂，或可以不加入这些物质。优选的碳水化合物和填充剂包括单糖、二糖、三糖、和糖如蔗糖、棉子糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、海藻糖、甘油、葡萄糖、果糖、戊糖、己糖、木糖醇、以及它们的混合物。最优选的碳水化合物和填充剂包括蔗糖、棉子糖、山梨醇、海藻糖、以及它们的混合物。该碳水化合物的浓度可以为约5％至约40％，优选地为约10％至约30％。
当在本发明的组合物中使用棉子糖时，其优选地与蔗糖一起使用，蔗糖与棉子糖的比例为约1∶1至约500∶1，更优选地为10∶1至100∶1。
一方面，该水性载体开始的温度可以为约4℃至约100℃，优选地为20℃至90℃，并且更优选地为20℃至50℃。这对于非诺贝特而言特别有用。在添加该混合物之前或之后可以将该水性载体加热至所需的第一温度范围内。
另一方面，可以将该水性载体加热至高于100℃的温度，例如使之过热至最高达275℃。在这种情况中，该水性载体可以在高于环境压力的压力下被包含于一种闭合的容器或装置中。该过热的水性载体和混合物可以被包含于一种增压的闭合系统如不锈钢容器中，在该容器中可以向其使用高剪切速率。该容器优选地通过适宜的管子和阀门与一种热匀化装置相连，该匀化装置进一步包含一种储器并可包含或不包含一种回管，如果以连续或分批的方式使用时，该回管可以将匀浆从该匀浆器送回到容器中。水在100℃下的蒸气压为约14.7psi并且随着温度的增加而升高。例如，在120℃下水的蒸气压为约28.8psi；在140℃下其为约52.4psi；在160℃下其为约89.6psi；在180℃下其为约145.4psi；在200℃下其为约225.5psi；在220℃下其为约337psi；在240℃下其为约486psi；在260℃下其为约680psi；和在275℃下其为约863psi。在本发明中所用的闭合体系至少可以在这些压力和较高的压力和温度下安全地包含本发明的热组分并且可用于提供本发明水溶性差药物的小颗粒。
在将水溶性差的药物和表面活性物质如非诺贝特和磷脂物质加入到该水性载体中后，如果不是热的话然后可对该混合物进行加热，优选地在不存在氧的情况下进行加热，如在氮气或氩气气氛下进行加热，直至该温度升至该药物的熔点或高于其熔点温度的第一温度范围内。在非诺贝特的情况中，该在水性载体中的混合物可以被加热至79℃(据报道是非诺贝特的最低熔点)至99℃之间，优选地加热至79℃至95℃，并且最优选地将其加热至80至90℃。优选地该温度一般为该药物的熔点温度或为最高达高于其熔点约20℃的温度。因此，优选地第一温度范围一般为该药物的熔点至高于该药物熔点约20℃的温度。可以在加入该药物和表面活性物质之前或之后将该水性载体加热至第一温度范围内。当向其应用高速剪切混合时将该混合物维持在第一温度范围内。由此而制备的该混合物包含一种熔化的药物和表面活性物质在热水性载体中的粗乳。
在对该混合物进行加热期间，进行高速剪切混合。适宜的剪切是由例如包含螺旋桨的混合器、匀浆器、搅拌机、超声波仪或其它能制备热混悬液的装置来进行的。适宜的剪切速率可以为500至10,000rpm，优选地为2,000至5,000rpm。可以将高速剪切混合持续进行高至30分钟或如果需要的话可以进行更长的时间，从而形成一种包含该药物的热混悬液。当其温度低于该药物熔点时该混合物的高速剪切混合可提供一种该混合物在水性载体中的混悬液，该类混悬液可用作该热混悬液的前体，当将其温度升至该药物的熔点或高于其熔点的温度上时就得到了该热混悬液。当温度高于该药物的熔点时，持续进行高速剪切混合或使用更强烈或超高速剪切混合可以产生该混合物在水性载体中的热匀浆。当温度高于该药物的熔点时，该热混悬液是一种熔化的药物和表面活性物质在该水性载体中的混悬液。在一方面，该热混悬液是一种熔化的药物和表面活性物质在水性载体中的乳液。高速剪切混合和超高速剪切混合可以通过输入机械能量来进行，例如可以用配有适宜叶片或螺旋桨的机械混合器或搅拌器或磨来进行，其可以通过高速剪切湍动、湍动涡旋、高流体动力能量的传递、高能分散、压力诱导的空洞、以及已知的类似匀化机理来产生有效的混合并使颗粒降低。
在一个方面，在制备本发明热混悬液中所用的装置可用于制备本发明的热匀浆，如果向该热混悬液的颗粒传递足够的能量就可以制备出一种热匀浆。在这种情况中，将该混合物加热以形成一种热混悬液并然后将该热混悬液匀化成一种热匀浆，可以按照将步骤(a)和(b)联合成一个单一步骤的连续步骤来完成，在该步骤中形成了一种热混悬液，然后在基本不改变装置或基本不增加应用于该热混合物制剂的能量的情况下将其转化成一种热匀浆。
这里所用的匀化指的是因为向一种前体组合物进行一种能量操作而产生一种包含药物的小颗粒的在一种水性载体中的匀浆或均匀分布，其中所说的前体组合如混合物、掺合物、掺杂物、乳液、混悬液、分散体或包含药物和一种或多于一种表面活性物质的固体或固体颗粒或液体或液体颗粒或小滴在水性载体中的其它组合物，其中所制备的匀浆和小颗粒对于相分离成较大的颗粒或小滴或非均一的固体或液体区域而言至少是短暂稳定的。匀化，特别对于该热混悬液和热匀浆的形成而言，可以通过输入机械能量来进行，例如可以通过高速剪切混合、超高速剪切混合、高速混合、微流态化、以及研磨如分散研磨、球磨、磨碎、振动研磨和介质研磨来进行或可以通过使用声处理形式的声波能量来进行。在这种方法中使用磨的情况中，其中该磨优选地包含介质或研磨介质，以过滤或其它适宜的分离方法将该类介质除去从而得到本发明的匀化组合物。匀化优选地是在高压下使一种前体组合物通过一种微小的孔来进行的，其中所说的高压例如在高于1000psi的压力，从而降低了前体组合物中颗粒或小滴的平均直径并增加了其数目和表面积并制造出小颗粒。一种优选的匀化方法包括使一种前体组合物在高压下通过一个微孔并且包括微流态化，优选涉及制备本发明冷分散体的匀化。
该药物可以以固体的形式被加入到该水性载体中。优选地例如，药物如非诺贝特可以以大小最高至约10mm的颗粒如进行了研磨或微粒化的颗粒或粉末的形式被加入到其中。进行了研磨的颗粒可以通过例如大量粉状或晶态非诺贝特的空气喷射研磨来获得。该药物还可以以熔化物质的形式被加入到该水性载体中，即可以被加热至其熔点或高于其熔点的温度，优选地为药物熔点至高于其熔点约20℃的温度，但是该温度要低于药物分解点。对于非诺贝特而言，虽然高至该药物分解点的温度也适合，但优选的温度为该药物的熔点(约80℃)至约100℃。
在水性载体中的表面活性物质的浓度可以在0.1％w/w至90％w/w之间变化，优选地为0.1％w/w至50％w/w，并且更优选地为0.2％至20％，并且最优选地为0.5％至10％w/w。在该水性载体中的药物如非诺贝特的浓度可以在0.1％w/w至90％w/w之间变化，优选地为0.5％w/w至50％w/w，并且更优选地为1％至20％w/w。例如，在一个方面，目前优选的组合物在作为水性载体的pH为8的10mM磷酸盐缓冲剂中包含3％至10％作为表面活性物质的磷脂物质和14％水溶性差的药物非诺贝特。另一方面，一种目前优选的组合物包含约0.5％作为表面活性物质的磷脂物质和约10至14％的非诺贝特。
该表面活性物质可以在低于其分解点的任何温度下被加入到该水性载体中。当以表面活性物质混合物的形式被应用时，各组分可以被分别加入到该水性载体中或在添加前组合成混合物的形式。该表面活性物质可以与药物例如非诺贝特一起或分别被加入到该水性载体中。
在应用一种高速剪切混合的过程中将药物例如非诺贝特和表面活性物质如磷脂物质在水性载体中的混合物加热至第一温度范围内以制备一种包含药物的热混悬液。
然后，将该包含药物的热混悬液在第一温度范围内进行匀化，从而形成一种热匀浆。在这种匀化中维持该第一种温度范围以确保药物维持熔化状态。对于非诺贝特而言，第一温度范围优选地为80℃至100℃并且优选地为80℃至90℃以使非诺贝特维持熔化。
该包含药物的热混悬液的匀化可以在适用于该操作的装置中进行。有用的装置包括可商业获得的高压匀化装置如APV Gaulin M15、Avestin Emulsiflex C5或C50、和MFIC Microfluidizer M110 EH以及其它可通过商业途径获得的微流态化器和可通过商业途径获得的配有热交换器和温度监测装置以及用于运送热混悬液或乳液的管和阀门的进行了修改的微流态器。可以将该微流态化器加热至第一温度范围内，例如通过使用电阻、热空气浴、或热流体浴如水浴或硅油浴来将其加热至为该药物的熔点或高于其熔点的第一温度范围内。
该包含药物的热混悬液的匀化是在热匀化装置的匀化室内在将药物维持其熔化状态的同时在第一压力范围下完成的。第一压力范围可以为2,000psi至30,000psi，优选地为约5,000psi至20,000psi，并且更优选地为约3,000psi至约10,000psi。
该包含药物的热混悬液可以通过重力进料由热并进行或未进行搅拌的储器中被饲料到该匀化装置的匀化室内中来进行操作或在泵例如蠕动泵的帮助下使之从一种加热到第一温度范围的储器中通过该热匀浆器的热匀化室，从而进入到一种被加热至第一温度范围内的热的接受容器中，以该类方式以确保该热混悬液的全部流体体积被离散匀化从而得到一种热的亚微米或微米的熔化颗粒的匀质混悬液。在本发明的一个方面，在每次进行匀化操作之间，被处理的热混悬液分批的从该热的接受容器中返回到该热的储器中，例如可以通过泵或倾倒而返回到该储器中，然后重复进行热匀化步骤。另一方面，被处理的热混悬液可以以一种连续过程直接回到该热储器中。如果该水性载体被加热至高于100℃的温度上，则在将该混合物饲料到匀化装置的过程中以及在该被匀化或部分或未完全被匀化的热混悬液回到该热储器的过程中该体系在压力下以一种闭合体系的形式被包含于其中。如果在匀化前该热混悬液的初始体积被定义为体积流量，则以这种方式被通过该匀浆器的体积流量的数目可以为约1至约20，优选地为1至10，更优选地为2至8，并且最优选地为4至7，从而制备出一种开始位于第一温度范围在或高于该药物的熔点温度上的热匀浆。在这种方法中一种优选的药物是非诺贝特，其具有为80℃至约100℃并更优选地为80℃至约90℃的优选的第一温度范围。
虽然还不能确切的知道，但是认为迫使药物和表面活性物质如磷脂在加压和升温的条件下通过一种微流态化室可以使温度产生瞬间梯度，该微流态化过程是放热的并且在粒度减小的过程中可使得被处理的颗粒混悬液或乳液的温度升高。虽然通常通过一种温度调节装置如热交换器来对温度的暂时升高进行控制，但是在该微流态化器快速移动的非平衡状态中可形成或持续存在该水溶性差的药物和稳定剂的瞬间浓度梯度。该制剂的水不溶性或水溶性差的组分(例如非诺贝特和磷脂)可能暂时会被形成一种溶液，也许是在分子水平形成一种溶液，从而产生一种过饱和或失真的分子环境，如果将其不受干扰地进行放置，则随后又会达到平衡。假定在该微流态化过程中可以形成暂时的浓度梯度，在该过程中迫使药物和稳定剂分子成为一种水性环境从而得到了暂时稳定，但是，其是新组合物和非平衡的情况。认为如果用固体非诺贝特在较低的温度下进行微流态化则不会获得这种新组合物，并且在该种情况中会获得一种不同的组合物。
我们已经发现可以将这种热匀浆冷却成一种暂时稳定的或亚稳态的冷匀浆。亚稳态的稳定指的是一旦进行搅拌或长期放置，则该冷匀浆暂时稳定的颗粒将被转化成发生了结晶或沉淀的药物的较大颗粒，并且可能表现出该匀浆组分与水性载体的相分离。例如，在这些条件下，非诺贝特形成一种暂时稳定的或亚稳态的冷匀浆，其一旦进行放置或进行人工搅动如振荡或搅拌就会产生较大的结晶。但是，我们已经令人吃惊地发现，可以通过控制冷却条件来适度延长该冷匀浆暂时稳定颗粒的持续时间。另外，随后在低于该药物熔点的第二温度范围内进行的匀化也可以使该小颗粒的稳定性延长。我们还发现，在本发明热和冷匀化过程中所用的匀化体积流量的总数远远低于用粉状或微粒化药物作为起始材料来制备大约相当的药物混悬液时所需体积流量的数目，其中所说的粉针或微粒化的药物被用来制备本发明的混合物，但是其根据现有技术方法是在将药物完全维持在固态时进行匀化的。
一方面，可以用以激光衍射为基础的仪器如Malvern MastersizerMicroplus来对该热匀浆的平均粒度进行测量，结果表明其低于约1微米。但是，如果用未预热至第一温度的接受容器中收集和盛放该热匀浆，则水溶性差的药物如非诺贝特就会立即以固体形式从该热匀浆中沉淀出来，并且在非诺贝特的情况中以结晶的形式沉淀出来。这可能与该暂时稳定的分散体的搅动有很大的关系。
在非诺贝特的情况中，对热匀浆进行的显微检查表明其由在混悬液中的小和非结晶性的颗粒组成，但是非诺贝特有在显微镜载玻片上结晶的倾向。如果在室温下用接收器收集热匀浆时也会看到这种迅速的结晶作用。
可以用将药物和表面活性物质如磷脂物质在水性载体中通过进行混合而获得的热匀浆在不搅动的条件下由第一温度范围在或高于该药物熔化温度的温度上迅速冷却至低于该药物熔点温度的第二温度范围来获得一种暂时稳定的或亚稳态的冷匀浆，其中所说的低于药物熔点的第二温度范围优选为1℃至约20℃的范围。在一些情况中，与药物结晶的难易有关，在不搅拌的条件下，该冷匀浆可以保持与最初在热匀浆中所探测到的颗粒非常类似的小的非结晶性颗粒。在开始要将其冷却至第二温度范围之前，可以将该热匀浆在高于药物熔点的第一温度范围下放置保持一段放置时间或不进行放置。在高于药物熔点温度上进行放置期间进行搅拌不会引起药物的结晶。但是，对冷匀浆进行搅拌则会诱发粒度增加并产生药物的结晶和沉淀。
在非诺贝特的情况中我们特别地发现可以用将非诺贝特和磷脂物质在水性载体中通过进行混合而获得的热匀浆在不搅动的条件下由第一温度范围在或高于非诺贝特熔化温度的温度上迅速冷却至低于非诺贝特熔点温度的第二温度范围来获得一种暂时稳定的或亚稳态的冷匀浆，其中所说的低于非诺贝特熔点的第二温度范围优选地为1℃至约40℃，更优选地为约4℃至约40℃并且非诺贝特不是熔化状态。在不搅动的情况下，该冷匀浆可以保持与最初在热匀浆中所探测到的颗粒非常类似的小的非结晶性颗粒。在开始要将其冷却至第二温度范围之前，可以将该热匀浆在第一温度范围下例如在80℃至90℃的温度下放置一段保留时间或不进行放置。在放置期间进行搅拌不会引起非诺贝特的结晶。
为了测定包含非诺贝特的热匀浆在冷却之前在80至90℃下的最小保留时间，将该保留时间以15分钟的时间间隔从0增至60分钟并且在开始冷却后将5℃支撑的浴上的冷却时间恒定地维持在30分钟上。在这些实验中，我们发现该冷匀浆中颗粒的平均直径在所有的研究情况下都是相似的。因此，在完成第一次匀化步骤之后，可以将新制备的热匀浆样品在第一温度范围下放置一段保留期的长度或可以立即将其冷却至第二温度范围。
可用许多冷却方法将该包含水溶性差的药物的热匀浆从第一温度范围在或高于该药物熔点的温度上冷却到低于药物的熔点的温度来形成冷匀浆。在下面列出一些方法的实例并用非诺贝特来对其进行说明。
方法1任选地在一种排除了氧和空气的闭合容器中通过使热匀浆不进行搅拌地进行放置来使其在大气中缓慢冷却并使之从高于药物熔点的温度上冷却至环境室温上；方法2在水浴上，在环境温度下使其从高于药物熔点的温度上不进行搅拌地缓慢冷却，其中所说的环境温度为约15℃至20℃，其中所说的高于药物熔点的温度对于非诺贝特而言为约85℃；方法3以每分钟1℃的速度在一种搅拌的油浴上从高于药物熔点的温度上使之逐步缓慢冷却至环境温度；方法4从高于药物熔点的温度上将其逐步缓慢冷却至低于药物熔点约20℃的温度上，对于非诺贝特而言将其从约85℃冷却至65℃，然后在一种等温冷却的4℃水浴上将其冷却至4℃；方法5在等温冷却的4℃水浴中快速冷却；方法6以每分钟1℃的速率将其从高于药物熔点的温度上逐步缓慢冷却至低于药物熔点约40℃的温度上，对于非诺贝特而言将其从约85℃冷却至约40℃。
对于从开始高于100℃的温度上进行的冷却而言，将该热匀浆维持在一种增压容器中。在冷却后，然后在不搅动容器内容物的条件下可任选地将压力调节至环境压力，一般是通过一种可以使压力平衡至环境压力条件的阀门来进行调节的。优选地，使本发明的制剂与一种惰性气氛如氮气或氩气气氛保持接触。
以非诺贝特作为实例检查了在冷却期间搅拌的作用。在一些研究中，在冷却方法中将一些样品不进行搅拌地放置，而其它样品则用Teflon-coated磁力搅拌棒以250rpm的速度进行磁搅拌。此外，在一些实验中，用额外加入的已经被加热至第一温度的水性载体将该热匀浆稀释10倍，然后将该进行了稀释的热匀浆进行涡旋以使得所加入的水性载体均匀分布，然后将该进行了稀释的热匀浆进行冷却。
粒度测定是用Malvern Microplus Mastersizer进行的。在开始冷却后2至3小时对样品进行检查。将结果报告为体积重量平均值或D(4，3)。还用同相和不同相的方式在亮偏振光下用显微镜对样品进行了检查。同相光进行原始粒度的检查和聚集体的检测。不同相检查给出了在组合物中所形成结晶数量的指示。用显微镜进行检查时，可以很容易地将非诺贝特的小结晶颗粒与大非诺贝特结晶区分开来。
当用3％Lipoid E80(有时下下文中也被称为E80)在包含10％非诺贝特热匀浆的单流通匀化制备中作为磷脂物质时，当用方法1或2进行冷却时在颗粒特性上几乎没有观察到差异(在3小时时平均粒度分别为2.42和2.96微米)。颗粒开始是非晶态的、球形和亚微米的，但是在3小时内出现结晶。相反，当在包含10％非诺贝特热匀浆的双流通匀化制备中用3％Lipoid E80作为磷脂物质时，与当样品用方法2进行冷却时所观测到的结果相比，当用方法1将样品进行冷却时出乎意料地观测到了较小的粒度(在冷却3小时后分别为0.56和1.64微米)。当用双流通方法时，这种差异与用饱和脂质类如phospholipon100H(在下文中有时也被称为100H)和phospholipon 90H(在下文中有时也被称为90H)制备热匀浆时所看到的差异不同。在这些制剂中，在开始冷却后2至3小时的粒度显著高于用Lipoid E80时所观测到的粒度。对于在双流通中用3％phospholipon 100H制备热匀浆，然后将其根据方法1和2冷却3小时而言，其平均粒度分别为14.72和10.31微米。对于在双流通中用3％phospholipon 90H制备热匀浆，然后将其根据方法1和2冷却2小时而言，其平均粒度分别为6.07和5.23微米。用显微镜进行观察时，该包含phospholipon 100H和phospholipon 90H的冷匀浆由随着时间的流逝而出现结晶的颗粒聚集体所组成。在Lipoid E80制剂中一般看不到聚集体但是随着时间的流逝结晶生长。
出乎意料地发现，与用缓慢冷却法所制备的这些物质相比，在不对所制备的冷匀浆进行搅拌的情况下增加冷却速率可以更大限度地维持该包含水溶性差药物——非诺贝特的小颗粒。当用Lipoid E80作为磷脂物质时这种情况尤其是真实的。例如，当在双匀化流通中将用3％作为表面活性物质的Lipoid E80和10％非诺贝特所制备的热匀浆样品用方法5(快速冷却)来进行冷却并将其与用方法1或2(缓慢冷却)进行冷却的相同组成的热匀浆的冷却样品进行比较时，快速冷却3小时的粒度为0.63微米而缓慢冷却的粒度为0.76微米。
对于未进行搅拌的样品而言，在所有的冷却方法中都会观测到最小程度的粒度增加，而在搅拌条件下，可以观测到水溶性差的药物发生大量结晶或沉淀或聚结。例如，对于包含非诺贝特的未进行搅拌的样品而言，在所有冷却方法中中都观测到最小程度的粒度增加。相反，在进行搅拌的情况下，在所有冷却方法中都观测到了非诺贝特的大量结晶。对于在缓慢步骤操作中进行冷却的样品而言，在低于药物熔点约20℃的温度下，即对于非诺贝特而言在低于约60℃时发生结晶的生长。
可以看出通过例如机械搅拌向该冷匀浆传递能量并不能赋予该冷匀浆颗粒足够的稳定性，其中所说的机械搅拌例如用搅拌棒或刮刀进行搅拌。为了有效，颗粒稳定化能量过程必需给该冷匀浆颗粒提供足够的能量以将其从一种暂时稳定的匀浆转换成一种可较长时间存在的颗粒的分散体。否则，将由该短暂稳定的冷匀浆产生不不希望得到的大颗粒。优选的颗粒稳定化的能量过程包括声处理、匀化和微流态化。最优选的颗粒稳定化的能量过程是匀化。据认为必需向颗粒施以足够的能量以改变该颗粒组成的某些目前仍然未知的方面，其可能与在存在表面活性物质或药物的重组物质和/或位于颗粒中或颗粒表面上的表面活性物质分子的情况下粒度的进一步降低或其它现象相关。
被磷脂表面活性物质所稳定并用匀化或微流态化或热熔匀化或声处理所制备的非诺贝特颗粒的口服制剂具有意想不到地降低禁食和进食条件下对非诺贝特吸收的食物作用。
出乎意料地发现，用额外加入的热水性载体将该热匀浆稀释10倍对冷却时的粒度具有有益作用。将以非诺贝特作为实例所得的结果列于表1。注意表1的最后两行，其表明进行了稀释的非诺贝特混悬液的粒度小于未进行稀释的混悬液的粒度。
平均粒度低于1微米的冷匀浆通常是通过在进行迅速冷却前将包含熔化药物的热匀浆进行多次匀化流通来获得的。多次匀化的作用是产生较小的颗粒，但是该粒度降低作用是非线性的并且表现出回复速率的降低，即随着流通次数的增加，平均粒度非线性地降低。
在非诺贝特的情况中，还发现将热匀浆流通次数从一次增加到两次然后在进行冷却可以用Lipoid E80制备出更小的粒度的冷匀浆，但是用Phospholipon 100H或Phospholipon 90H则不能制备出更小的粒度的冷匀浆。例如，在冷却后3小时，当将前体的热匀浆进行两次匀化流通时，一种用方法1制备的包含非诺贝特的冷匀浆样品的粒度为0.56微米，而当将该前体热匀浆仅进行一次匀化流通时，其粒度为2.42微米。当将热匀浆进行了10次匀化流通时，该冷匀浆具有0.29微米的粒度。一般发现粒度低于约0.3微米的冷匀浆可以通过将热匀浆进行至少5次匀化流通来获得。额外进行的匀化可以产生较小的颗粒，但是降低了每个体积流量的速率。例如，在匀化条件下可以获得0.1微米的小颗粒。作为磷脂函数的单和双匀化体积流量的结果被列于表2中。
我们还发现取决于冷匀浆粒度的流通可能是表面活性物质与药物浓度比例的函数。例如，将用3％作为表面活性物质的Lipoid E80和10％作为药物的非诺贝特所制备的热匀浆进行10次匀化流通时，用方法6可制备出一种粒度为0.35微米的冷匀浆，而将用10％作为表面活性物质的LIpoid E80和10％作为药物的非诺贝特所制备的热匀浆进行10次匀化流通时，用方法6可制备出一种粒度为1.3微米的冷匀浆。
此外，当将用3％作为表面活性物质的Phospholipon 100H和10％作为药物的非诺贝特所制备的热匀浆进行10次匀化流通并进行冷却时，用方法5所制备的冷匀浆具有1.45微米的粒度。相比而言，当将用3％作为表面活性物质的Lipoid E80和10％作为药物的非诺贝特所制备的热匀浆进行10次匀化流通并将其进行冷却时，所制备的冷匀浆的粒度为1.3微米。
在不进行搅拌的条件下在4℃浴上对热匀浆进行迅速冷却可制备出颗粒与冷却前在热匀浆中所观测到的形态和粒度相比变化最小的冷匀浆。例如，我们已经发现在不进行搅拌的条件下在4℃浴上对包含作为表面活性物质的磷脂和作为药物的非诺贝特的热匀浆进行迅速冷却可制备出与冷却前在热匀浆中所观测到的形态和粒度相比变化最小的非结晶冷匀浆。当将热匀浆样品在80℃放置高至1小时的时间并且然后将其进行冷却形成冷匀浆，然后将该冷匀浆在5℃下放置30分钟时，作为在冷却前将热匀浆在80℃放置的时间的函数，在粒度之间没有发现差异。对于最优的操作速率而言，可以在进行了足够的匀化流通数目如将该热匀浆进行5次流通后可以立即将新制备的热匀浆样品从第一温度范围冷却至第二温度范围从而形成冷匀浆。但是，由此而制得的冷匀浆对于药物结晶的形成而言是暂时稳定的或亚稳态的，如果放置的话，药物结晶会长大并从该冷匀浆的混悬液中沉淀出来。如果该冷匀浆受到干扰如搅拌或振摇，则较大颗粒和结晶的形成将被增强。
优选地，被磷脂所稳定的非诺贝特微粒的平均粒度小于10微米，更优选地小于5微米，甚至更优选地小于4微米，还甚至更优选地小于3微米，还甚至更优选地小于2微米，并且最优选地小于1微米。尤其优选小于约0.5微米的微粒。
在本发明的另一个方面，填充剂或填充剂赋形剂(即，可药用的赋形剂，包括在目前可获得的仅包含贝特类物质或仅包含它汀类物质的制剂中所用的这些物质)可以以固体或在水性载体中的溶液的形式在目前方法中的各步骤中被加入。优选地，可以向在本发明方法水性载体中的药物和表面活性物质混合物中加入可溶性的糖。
这里将填充剂定义为一种化合物，通常是一种可药用赋形剂，其可用于帮助该干燥的小颗粒重新分散到一种混悬液如水性混悬液中。适宜的填充剂包括包含羟基的、亲水性、相对低分子量(小于50,000)的化合物如糖类，包括单糖、二糖、三糖、蔗糖、棉子糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、海藻糖、甘油、葡萄糖、果糖、戊糖、己糖、木糖醇、以及它们的混合物。填充剂可在干燥过程用作保护剂如在冷冻干燥过程中用作低温防护剂或在喷雾干燥方法或蒸发法中用作添加剂，从而预防或大大降低颗粒的熔合、组合、混悬液降解和干燥过程中的聚结，并有助于颗粒从干燥状态重新混悬成颗粒的混悬液。包含水溶性差的药物的干燥小颗粒可以通过例如作为冷冻干燥物来进行制备，其是用颗粒的冷分散体通过将该水性载体进行冷冻而处理成在冰中包含分散体的固体，然后通过在减压的条件下将冰进行升华除去水而制备的一种固体。填充剂还可以降低或减低水性组合物的冰点，填充剂可溶解或部分溶解于该水性组合物中。
取决于所需应用，填充剂的加入量可以为0.1％至约60％w/w或更多。在其被制备成混悬液后，可将额外数量的填充剂加入到该被磷脂稳定的微粒中，例如可在干燥步骤如喷雾干燥或冷冻干燥步骤之前将其加入到其中或在已经将其干燥或基本干燥之后将其加入到其中。填充剂与干燥或基本干燥微粒的混合可以通过将成分进行混合或通过向该微粒中加入一种或多种填充剂或反之亦然和随后将组分进行混合来进行。或者，可以将该微粒重新混悬于一种液体或流体如水性流体中并将其与溶液、混悬液、或干物质形式的填充剂进行混合，然后随后可以除去该液体或流体。取决于所需应用和最后的制剂和剂型，可以以约0.1％至最高至其在溶液中的溶解度限度的数量来加入填充剂如单糖、二糖、三糖、蔗糖、棉子糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、海藻糖、甘油、葡萄糖、果糖、戊糖、己糖、木糖醇、以及它们的混合物。可以通过将干燥的微粒加填充剂和额外加入的填充剂进行混合来加入额外加入的数量。这些成分的优选范围为可以提供约1％至约90％的片剂或胶囊剂型。
还是本发明的另一方面，可以将该被磷脂所稳定的微粒喷洒到填充剂的表面上。例如，如果填充剂为可药用材料或赋形剂的颗粒或小球的形式，其优选地为约5微米至约0.5毫米或甚至在某些情况中可最高至约2mm，则可以将被磷脂所稳定的微粒的混悬液喷洒包覆到填充剂颗粒或小球的表面上以产生一种层并且可以通过重复喷洒包衣来获得一种多层或不获得一种多层包衣，其中所喷洒的被磷脂所稳定的微粒的混悬液可包含或不包含额外加入的被溶解或混悬的填充剂(其可以与颗粒或小球是相同的组成或与颗粒或小球中的材料是不同的组成)。例如，可以将在糖如蔗糖的水性混悬液中的它汀和被磷脂所稳定的非诺贝特微粒的组合以单层或多层的形式喷洒到糖球或糖颗粒如蔗糖球或乳糖球或淀粉球或聚乙烯吡咯烷酮或PVP球的表面上，并且可将由此所制备的包衣球与可药用的赋形剂进行混合或不将其与可药用赋形剂进行混合，然后将其装到胶囊中或压成片剂或维持粉末形式从而形成本发明的剂型。
目前优选的填充剂一般包括海藻糖、蔗糖、棉子糖、山梨醇、及其混合物。在混合物中这些填充剂的优选水平为约1％至约40％w/w，并且更优选地为约2％至约30％w/w。
在包括片剂、胶囊、和粉剂在内的许多剂型中都可以使用本发明所述的可大大降低食物作用的它汀和被磷脂所稳定的微粒的组合，粉剂可以被分散到饮料如柑橘饮料(例如，橘子汁等等)或食物饮料如蔬菜汁中，或可被分散到有时被限制卡路里饮食或限制脂肪饮食的患者用作调味饮料如Slim-FastTM的饮料和类似饮料中。特别有用的还有在WO 00/30616中所公开的剂型，其内容在这里被整体引入作为参考。
可以向该混合物、热混悬液、热匀浆、冷匀浆、冷分散体、以及干颗粒中加入填充剂。所说填充剂可以以固体、液体、当可溶于水性载体时以在水性载体中的溶液、或其组合的形式被加入。在一个实施方案中，当该组合物加填充剂用微流态化器进行额外的匀化步骤时，被加入到一种组合物如作为本发明一部分的冷匀浆等等中的填充剂优选地可溶解于该水性混悬液中而不是仅仅是在其中溶胀。
检查了加入的填充剂(或可药用的赋形剂)或赋形剂的组合对冷匀浆制剂稳定性的影响。将填充剂以固体或液体形式加入到在水性载体中的非诺贝特和作为表面活性物质的磷脂物质的热混合物中，然后例如在80℃下用10次热匀化流通对其进行处理，然后在4℃水浴上进行冷却，粒度评估表明除填充剂蔗糖(10％)外，在2小时期间进行的颗粒平均直径测量中颗粒平均直径几乎没有增加。但是，显微镜观察表明在冷却步骤后存在许多大结晶。向进行处理的制剂中加入不包含任何填充剂或包含填充剂的2倍量的热缓冲溶液会使得平均粒径大量增加。通过显微镜检查，这可能是由于颗粒聚集并且还存在大结晶。
当向在水性载体中的非诺贝特和磷脂物质混合物中加入海藻糖时，一搅拌就检测到结晶表明在结晶形成和沉淀方面海藻糖不能稳定这些亚稳态的制剂。向热匀浆中加入PVP 17和甘油，在搅拌的情况下，用显微镜在两种情况中都观察到了结晶的生长。当向该混合物中单独加入甘油或加入甘油和海藻糖并然后进行匀化时，进行搅拌实验的结果再次表明这些制剂是不稳定的，随着时间的流逝观察到广泛的结晶作用。因此，向混合物或热匀浆中加入填充剂或PVP在搅拌的情况下并不能稳定该亚稳态的制剂。
尽管冷匀浆可能对搅动如搅拌或手动振摇不稳定，但是我们已经令人吃惊地发现通过在第二温度范围和第二压力范围内应用一种颗粒稳定化的能量过程可以将该冷匀浆转化成更稳定的冷分散体。
例如，虽然发现非诺贝特的上述冷匀浆对可导致非诺贝特结晶形成的搅动如搅拌或手动振摇不稳定，但是我们发现通过在第二温度范围和第二压力范围内应用一种颗粒稳定化的能量过程可以将该冷匀浆转化成更稳定的冷分散体。
适宜的颗粒稳定化的能量过程的实例包括匀化、微流态化、和声处理。微流态化一般被认为是一种匀化的方法。在存在磷脂稳定剂的情况下对非诺贝特进行微流态化可制备一种新型的组合物，当将其在存在或不存在一种或多种赋形剂的情况下制备成适宜的剂型如片剂或胶囊剂之类的干固体形式时就提供了一种新型的药物口服剂型，其中所说的赋形剂如蔗糖、棉子糖、山梨醇、海藻糖、吐温80、甘露醇、其它糖类和淀粉等等。当被给药于禁食患者时，该剂型可以为该患者提供当该患者食用高脂肪餐时患者由该剂型所获得活性药物类型量的至少80％。禁食或进食患者在药物吸收方面食物作用这种出乎意料和相当大的降低在将药物给予进行治疗的患者中是有用的，这是因为不管患者进食还是禁食还是食用减少卡路里或减少脂肪的饮食，患者都可以接受相当数量的有治疗作用的药物水平。
在一个方面，包含水溶性差的药物的热匀浆的颗粒可以是非晶体，而作为使用颗粒稳定化的能量过程的结果而产生的冷分散体颗粒可以是晶体。虽然在冷匀浆中进行搅拌可诱发显著的颗粒生长，但是在对冷匀浆进行能量过程后所形成的冷分散体中进行搅拌不会诱发显著的颗粒生长。由此而制备的冷分散体对于颗粒生长而言比冷匀浆更不易于颗粒生长。该冷分散体的颗粒优选地在微米至亚微米的范围内。取决于在该冷分散体的制备中所用稳定化操作步骤的数步，即体积流量，该冷分散体还可以包含弱结合的颗粒聚合体，通过对该分散体进行搅拌该颗粒聚合体可以很容易的破裂或分散或解聚合。优选地，操作步骤的数目从1增至5至20，优选10至20的范围可产生更小并更易于分散的聚合体。由于颗粒稳定化能量操作而降低了制剂对于搅拌的不稳定性。
在非诺贝特作为水溶性差药物实例的情况中，通过显微镜可以观察到热匀浆颗粒是非晶态的而使用颗粒稳定化的能量过程所制备的冷分散体颗粒是固体和结晶。重要地是，虽然搅拌在冷匀浆中可以诱发显著的颗粒生长，但是搅拌在用该冷匀浆所形成的冷分散体中并不能诱发显著的颗粒生长。因此，对于粒度的生长而言，所制备的冷分散体比冷匀浆具有更强的抵抗性。一种可能的解释是在存在表面活性物质的情况下通过使用颗粒稳定化的能量过程如微流态化而大大降低了溶解性差的药物的结晶形成所需的成核位点的数目，从而形成了微米至亚微米范围的稳定的小结晶颗粒。
在本发明它汀和被磷脂表面活性物质所稳定的非诺贝特微粒组合——在下文中和本公开物中有时被称为Fenostatin的一个实施方案中，可以在该优选方法的任何一种步骤中加入所需量的它汀，但是其优选地就在第二阶段高能微流态化操作之前被加入到该包含非诺贝特的冷匀浆中。当它汀热不稳定或易于水解时这样做是特别优选的。一方面可以根据临床实践中它汀每日给药剂量来决定存在于本发明剂型中的它汀的所需数量。因此，例如对于辛伐它汀而言，被加入到冷匀浆中的量相当于非诺贝特的量的5％至30％，并且优选地为7％至15％。它汀可以以粉末或溶液的形式被加入到非诺贝特的冷匀浆中，这取决于其在所用水性载体中的溶解度，其中所说的水性载体如pH为8的10mM磷酸盐缓冲液。在洛伐他汀、辛伐它汀、伊伐它汀和某个其它物质的情况中，该内酯环可以打开成相应的羟基酸形式或在某些水性缓冲剂条件下可以为其盐的形式。在这种实施方案中，在向该包含非诺贝特的冷匀浆中加入所需数量的它汀后，将加上了所加入它汀的冷匀浆进行高能微流态化操作，其一个实例如下所述。
在本发明的剂型中，它汀可以是水溶性的、水不溶性的或水溶性差的物质。
在本发明的剂型中，特别是当它汀是水不溶性或水溶性差的物质时，该它汀可以是微粒形式，或者可以是微粒的一种组分，优选地是被一种或多种表面活性物质所稳定的微粒的形式或是被一种或多种表面活性物质所稳定的微粒的一种组分。在这方面，一种优选的表面活性物质包含磷脂。
在本发明的剂型中，它汀选自洛伐他汀、普伐它汀、辛伐它汀、阿托伐它汀、柔苏伐它汀、氟伐它汀、伊伐它汀、和西利伐它汀。在本发明剂型的一个优选实施方案中，该它汀物质可以是洛伐他汀，其中洛伐他汀以2mg至50mg的范围存在；该它汀物质可以是存在范围为2mg至50mg的普伐它汀；该它汀可以是辛伐它汀，其中辛伐它汀以2mg至100mg的范围存在；该它汀可以是阿托伐它汀，其中阿托伐它汀以2mg至100mg的范围存在；该它汀可以是柔苏伐它汀，其中柔苏伐它汀以2mg至100mg的范围存在；该它汀可以是氟伐它汀，其中氟伐它汀以2mg至50mg的范围存在；该它汀是伊伐它汀，其中伊伐它汀以0.2mg至100mg的范围存在；该它汀是西利伐它汀，其中西利伐它汀以0.05mg至2mg的范围存在。
一种优选的颗粒稳定化的能量过程是微流态化，例如其是使用一种Microfluidix M110EH装置来进行的。微流态化可以用1至20体积流量，优选2至20体积流量，更优选5至20体积流量，并最优选10至20体积流量来完成。微流态化可以以连续方式或分批方式来完成。优选的第二温度范围是用于制备该冷匀浆的第二温度范围并且优选地为1℃至40℃，更优选地为4℃至40℃，甚至更优选地为4℃至20℃并且最优选地为4℃至15℃。用于制备该冷分散体的有用的压力范围是第二压力范围，其为2,000至约30,000psi，优选地为5,000至约20,000psi，并且最优选地为5,000至18,000psi。
上述微流态化过程优选地是在不存在空气的情况下进行的，其用一种惰性气体如氮气或氩气替代了空气。
在本发明包含非诺贝特和它汀的微粒的剂型的一个实施方案中，用显微镜发现该冷分散体包含晶态非诺贝特微粒和它汀微粒的混悬液。直接取决于制备该冷分散体时所用稳定化操作步骤或体积流量的数目，该冷分散体还可以包含晶状非诺贝特微粒和它汀微粒的弱结合的聚合体，通过对该混悬液进行搅拌或手动振摇，该聚合体可以破裂或分散或解聚合。
图1是微流态化的非诺贝特与微粒化非诺贝特和在存在淀粉情况下制备的非诺贝特组合物之间的光学显微镜比较。在图1(A)中，非诺贝特20的结晶和淀粉10的区域大于100微米的刻度。在图1(B)中，可以看到被圈起来的微粒化的非诺贝特40的大小和分散不均，并且颗粒被夹带在淀粉区域30中。在图1(C)中，被圈起来被磷脂所稳定的微流态化的非诺贝特颗粒40以小于图1(B)微粒化非诺贝特的平均粒度均匀分布。
通过在冷匀化步骤中增加体积流量的数目可以降低冷分散体颗粒的平均直径。例如，如表3所示，对于一种由3％作为表面活性物质的Lipoid E80和10％作为水溶性差药物的非诺贝特的混合物而获得的制剂而言，第一次以10体积流量进行处理，从而形成一种包含该药物的热匀浆，根据方法5对其进行冷却，从而形成一种包含药物的短暂稳定的冷匀浆，然后以2体积至10体积流量进行微流态化，从而形成一种包含药物的小颗粒的冷分散体，在进行颗粒稳定化能量操作之前用冷匀浆所观测到的平均直径为0.26至0.54微米，当以2体积流量进行处理时冷分散体所观测到的平均直径为1.43微米，当以10体积流量进行处理时为0.9微米。令人吃惊地是，作为颗粒稳定化能量操作的结果，制剂对于搅拌的稳定性戏剧性地增加。不进行额外的颗粒稳定化能量操作，通过在30分钟内两次大规模搅拌而增加了该冷匀浆的平均粒度。但是，在使用该颗粒稳定化能量操作后，搅拌高至24小时时平均粒度基本没有增加。此外，该冷分散体的平均粒度较小并且当以10体积流量对该制剂进行处理时在高至5天时其平均粒度仍然较小。
当将卵磷脂Lipoid E80用phospholipon H100替换时，在10个流量后该冷匀浆的粒度高于用等量的Lipoid E80所得结果(分别为2.3微米和0.3微米)。另外，在进行操作从而形成包含药物小颗粒的冷分散体后，检测到该冷分散体的粒度进一步相对增加。这可能是由于最初颗粒的聚集。对于Lipoid E80制剂和phospholipon H 100制剂而言，随着搅拌的时间该聚合体的大小可能被降低。
对开始用混合物形式的非诺贝特和作为表面活性物质的磷脂以10体积流量所制备的冷分散体实施例进行的扫描电子显微镜(SEM)分析表明其以平均直径各为约1微米的单晶颗粒的形式存在。冷分散体大约可以与磷脂和非诺贝特的微流态化制剂相比，其中所说的磷脂和非诺贝特的微流态化制剂可以通过在低于非诺贝特熔点的温度下进行微流态化来进行制备，如根据RTP Pharma Inc.建立的在US 5,091,187中所描述的IDD-PTM技术来进行制备，该专利文献在这里被引入作为参考，其可以制备被磷脂稳定的非诺贝特颗粒。但是，为了不需要首先熔化该药物地获得该类粒度降低可能需要十分多的微流态化的体积流量，例如在约18,000psi下多至200个流量。
在本发明的另一个方面，可以用一种以上的表面活性物质来制备本发明的制剂。需要至少一种表面活性物质来制备本发明的初始混合物，并且在一方面其可以满足随后热混悬液、热匀浆、冷匀浆、冷分散体和本发明所制备(例如喷雾干燥和冷冻干燥)干颗粒的制备。另一方面，可以向本发明的混合物、热混悬液、热匀浆、冷匀浆、和冷分散体中添加一种以上的表面活性物质。该类添加可以在该方法的一个单独步骤或在该方法一个以上的步骤中进行。例如，可以向该混合物或热混悬液中加入第二种表面活性剂，并且可以向冷匀浆或冷混悬液或甚至可以向本发明所制备的干燥的小颗粒中加入额外加入量的第二种表面活性剂或第三种表面活性剂。
可基本消除在存在表面活性剂如月桂基硫酸钠的情况下已经被微粒化(例如在气流粉碎方法种被微粒化)并然后与它汀进行混合的单独的非诺贝特或与它汀分开给药的该非诺贝特时所观测到的食物作用的本发明优选的组合物在存在糖如蔗糖、棉子糖、山梨醇、海藻糖等等的情况下包含非诺贝特被磷脂所稳定的微粒和它汀的组合。
在一个实施方案中，被加入到本发明所制备的制剂中的一种或多于一种表面活性物质的总浓度可以在0.1至50％的范围内，优选地为0.2至20％，并且更优选地为0.5至10％。
在另一个实施方案中，被加入到本发明所制备的包含被磷脂所稳定的微粒的制剂中的一种或多于一种表面活性物质的总浓度可以在0.1至50％的范围内，优选地为0.2至20％，并且更优选地为0.5至10％。
在本发明的另一个方面，可以向该混合物、热匀浆、冷匀浆、冷分散体中加入填充剂。填充剂可以以固体、混合物、在水性载体中的溶液、或固体和溶液的组合的形式被加入。可以在形成热匀浆、冷匀浆、以及冷分散体的步骤开始或结束时加入填充剂，并且在该方法中可以在一个以上的阶段中加入填充剂。可被加入的总填充剂的量为约0.1％至约50％，优选地为1％至约30％，并且更优选地为约2％至约30％。填充剂可以以这种水平的各个物质的形式被加入到其中或以填充剂总量位于这种水平内的组合的形式被加入到其中。
对于本发明的组合物和方法而言，填充剂优选地是可药用的赋形剂。
在本发明方法的不同步骤中加入各种填充剂在一段时间如在24小时内基本不会增加冷分散体的平均粒径。例如，当将填充剂——山梨醇(5％)和蔗糖(10％)加入到3％Lipoid E80和10％非诺贝特混合物中并将该制剂以10个流量进行处理从而形成一种冷匀浆并且用10个流量进行处理从而形成包含药物的小颗粒的冷分散体时，该冷分散体的粒度(0.97微米)在大小上与其中在形成该冷分散体后加入了相同填充剂的类似制剂组合物的(即，0.91微米)十分相似。
在一个实施方案中，在形成该冷分散体后，可以加入它汀。它汀可以以水溶性固体、被预先溶解于一种水性介质中的水溶性固体、水不溶性固体或水溶性差的固体的形式被加入到其中，其中所说的水不溶性固体或水溶性差的固体优选地被分散到一种水性介质中或可分散在该冷分散体或随后的组合物中，更优选地被分散成被磷脂表面活性物质所稳定的它汀微粒，其中所说的磷脂表面活性物质最优选地可以与本发明非诺贝特微粒的稳定化中所用的磷脂物质相容。
包含被磷脂所稳定的非诺贝特微粒的干组合物如这些可以通过将包含被磷脂所稳定的非诺贝特微粒加填充剂如糖(例如蔗糖、棉子糖、海藻糖、和独立的糖如这些在干燥如喷雾干燥中可以给出结晶糖状态的物质以及糖的混合物如蔗糖和棉子糖的混合物和在干燥如冷冻干燥过程中可以给出玻璃状和无定形态或晶态糖的类似混合物)的水溶混悬液进行干燥所制备的组合物可以进一步与它汀和可加入或不加入的附加的填充剂以及在制备本发明剂型中所用的其它公知的可药用赋形剂进行混合。
该包含药物(非诺贝特和任选地在该步骤之前或在该步骤中加入的它汀)的冷匀浆的匀化可以在适用于该方法的装置中来完成。有用的装置非限制性地包括可通过商业途径获得的高压匀化装置如APVGaulin M15、Avestin Emulsiflex C5或C50、MFIC MicrofluidizerM110EH，以及其它微流态化器和匀浆器。匀化还可以用可给予足够的湍动或能量传递从而将该颗粒形成本发明的稳定小颗粒的高速剪切和超高速剪切机械混合器和磨以及包含螺旋桨的混合器来进行。对该仪器进行冷却以将该冷匀浆和冷分散体维持在第二温度范围上。可以用一种冷空气浴、冷流体浴如水或冰/水浴来进行冷却，或可以用可进行冷却并可维持在低于药物熔点的第二温度范围或低于第二温度范围的温度上的适宜热交换器来进行冷却。
在本发明的这个方面，在这种方法用来制备非诺贝特微粒或包含非诺贝特和它汀微粒的Fenostatin组合的随后步骤中，可以将该包含填充剂(例如蔗糖、山梨醇、海藻糖、棉子糖、或其它糖或其组合)和根据情况与它汀进行了组合或未进行组合的非诺贝特微粒的冷分散体进行干燥，从而形成一种仅包含非诺贝特或包含非诺贝特和它汀的组合的小颗粒基质。该非诺贝特微粒可包含许多本发明可能的组合物。例如，该非诺贝特微粒可包含大量非诺贝特的固体核、在颗粒中的磷脂加非诺贝特、在相同颗粒中的非诺贝特和它汀的混合物、在不同颗粒中的非诺贝特和它汀的混合物、在颗粒的相同分布中非诺贝特和它汀的梯度量的非诺贝特和它汀的混合物、在相同颗粒中的分开的非诺贝特区和它汀相、在相同颗粒中的分开的区域非诺贝特和它汀相、或非诺贝特和它汀以及磷脂的其它分布。可以用许多常用的已知方法来完成干燥，例如可以用喷雾干燥、冷冻干燥、和蒸发来进行干燥。优选地在制剂进行干燥时存在至少一种或一种以上的填充剂。
当通过喷雾干燥来进行干燥时，将被表面活性物质(优选磷脂)所稳定的非诺贝特微粒和任选的适宜形式(例如，溶液、微粒分散体等形式)的它汀的冷分散体以液体形式给料到喷雾干燥器中，优选地是在第二温度范围的温度下进行给料的并且优选地是以在水性介质中包含一种或多于一种填充剂的分散体的形式如在水性介质中的糖溶液的形式被给料的。
在本发明的一个实施方案中，可以使用有机溶剂如水可混溶的有机溶剂，特别是与它汀一起使用或在干燥阶段使用。例如，可以将水不溶性或水溶性差的它汀溶解于水可相容的有机溶剂如甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、四氢呋喃、乙腈、或包括一种或多种本文前面所述溶剂在内的其它适宜溶剂中，其中可加入或不加入一种或多种表面活性物质如磷脂或磷脂和包含聚氧化乙烯的表面活性剂的混合物，然后可以将该溶液加入到水或其它水性介质中从而形成被表面活性物质(表面活性物质们)所稳定的它汀的分散体。然后在干燥过程中可以将有机溶剂与水一起除去，或者可以在干燥前将该有机溶剂从水中蒸馏出来。有机溶剂如乙醇和丙酮和其他物质可以与水形成共沸混合物(例如，二元共沸物、三元共沸物等等)。在一个方面，可以使用足以与水性介质中的水形成共沸混合物的一种或多种形成共沸物的有机溶剂量。在干燥步骤中可以除去该有机溶剂(有机溶剂们)和水，其中所说的干燥例如喷雾干燥或蒸发。共沸物的形成可能有助于降低将水从该水性混合物中蒸发出来时所需的温度。此外，如果在本发明这方面使用小于形成共沸物的有机溶剂量，则可以在低于除去水时所需温度的温度下除去该共沸组合物，从而通过蒸发过程可以更完全地除去有机溶剂。
当干燥用蒸发来进行时，可将该冷分散体的水性载体维持为液态，并且可以在减压的条件下并使用足以使在冷分散体中的水性载体的至少一些并优选地全部在液体状态下被干燥直至被干燥的热来除去水(和存在或不存在的有机溶剂和/或共沸物)。
在本发明一般优选的实施方案中，不使用有机溶剂或在干燥步骤中不存在有机溶剂。
当干燥通过冷冻干燥进行时，将该冷分散体的水性载体冷冻并将该组合物在减压的条件下冷冻干燥，同时向该冷冻的混悬液施加一定的热以形成含有包含非诺贝特的小颗粒基质的冷冻干燥物或含有包含非诺贝特和它汀的小颗粒基质组合的冷冻干燥物。冷冻和冷冻干燥优选地是用常规的冷冻干燥机完成的，例如在Virtis CorporationUnitop冷冻干燥机中用常规技术来进行。冷冻可以在冷冻干燥器中用冷冻装置来进行或可通过其它方法如通过液化的气体如液氮来进行冷冻或可以通过用固体二氧化碳作为冷却剂的冷冻方法来进行。冷冻干燥可以大批量的以冷冻的分散体来进行如将分散体加入到盘上，然后对其进行冷冻或用使用已经加入到小瓶例如2mL或10mL小瓶中的分散体，然后对其冷冻。可以向该制剂中加入填充剂以有助于该冷冻干燥物的重组。
在本发明在水性载体中包含含有非诺贝特和它汀组合的冷分散体的组合物中，在该方法的最后一步中该冷分散体可以通过将分散体中的水性载体冷冻并将冷冻的分散体在加压的条件下进行冷冻干燥来进行干燥并通过施加一定的热量来获得一种包含含有非诺贝特和它汀的小颗粒基质的冷冻干燥物。任选地，可将该冷混悬液喷雾干燥从而提供一种包含非诺贝特和它汀的颗粒的干燥粉末。或者，可以将该冷分散体水性载体中的水进行蒸发，例如在减压的情况下进行蒸发从而得到一种包含非诺贝特和它汀的干燥的小颗粒。
包含水溶性差的药物的小颗粒指的是包含水溶性差的药物的平均直径为0.1微米至20微米的颗粒，优选地是包含水溶性差的药物的0.1至5微米的颗粒，并且最优选地是包含水溶性差的药物的0.1至2微米的颗粒。
包含非诺贝特的小颗粒指的是包含非诺贝特的平均直径为0.1微米至20微米的颗粒，优选地是包含非诺贝特的0.1至5微米的颗粒，并且最优选地是包含非诺贝特的0.1至2微米的颗粒。
填充剂如蔗糖和山梨醇的加入例如在进行处理前向该混合物中加入或就在干燥前向该冷分散体中加入提供了在用水或水性介质重组时颗粒粒度类似于前体冷分散体的混悬液。干燥优选地可通过冷冻干燥或喷雾干燥来进行。
加入到进行处理前的混合物、热匀浆、冷匀浆、或就在干燥前加入到该冷分散体中的填充剂如海藻糖可以提供在干燥并随后进行重组时可提供与前体冷分散体粒度相似的分散体或颗粒的粒度混悬液。
冷分散体的样品可以例如通过冷冻干燥与填充剂一起进行干燥并在冷冻干燥后立即将其在改性的模拟胃液(SGF)中通过轻轻的反转来进行重组。重组分散体的粒度可以类似于前体冷分散体的粒度，即与前体分散体的粒度相同或略微大于前体分散体的粒度。一方面，通过显微镜观察到重组的混悬液主要以单晶颗粒的形式存在，偶尔有聚集体。例如，由作为前体冷分散体的3％作为表面活性物质的LipoidE80、10％非诺贝特、10％蔗糖、和5％山梨醇的混合物所制备的冷分散体具有0.96微米的平均粒度。在将相应的冷冻干燥物重组时，重组混悬液的平均粒度为1.57微米。对于向该冷分散体中加入了填充剂的组成等值的制剂而言，在冷冻干燥前和冷冻干燥后的平均颗粒直径分别为0.91和1.38微米。可以通过混合向这些干非诺贝特组合物中加入固体它汀形式或它汀的干微粒形式或它汀与干非诺贝特组合物的干微粒化颗粒形式的它汀并且可向其中加入或不加入额外的赋形剂。
其它填充剂例如2％甘油、5％蔗糖也能产生易于重组的干颗粒并能提供单晶颗粒的混悬液。
被稳定了的包含药物的小颗粒的冷分散体的颗粒的稳定期可以从该冷匀浆暂时稳定颗粒的稳定期延伸到最高至几个月。也期待高于一年的稳定期。
由本发明所制备的制剂可以通过添加或混入粘合剂和其它现有技术中公知的混合赋形剂来被干燥成粉末。所得的混合干燥粉末可被重新混悬，例如可被重新混悬于适于将本发明组合物的剂量进行给药的饮料中。
本发明所制备的制剂可以与赋形剂或填充剂进行混合或不进行混合而被干燥成粉末，然后其可以被填充到胶囊中或通过加入粘合剂和其它片剂制备现有技术中公知的赋形剂例如作为助流剂的硅石和硬脂酸镁而被转化成胶囊或片剂。
在本发明的一个方面，该剂型可以是片剂，优选地是一种包衣片，如膜包衣片、用防潮性或水分阻滞性层如在湿空气中不易膨胀的疏水性的被取代的聚合物进行包衣的片剂、用可药用的聚合物如纤维素或化学改性的纤维素衍生物进行包衣的片剂、带有包含明胶衣层的片剂、带有肠衣包衣的片剂、具有包含可为无定形的可药用糖衣层的片剂、具有可以以液体形式被应用的包衣的片剂、具有可被喷雾干燥到片剂表面的包衣的片剂、被包封在一种包衣内的片剂、具有可通过干包衣方法而被应用的包衣的片剂、具有可作为通过在加热或受热时变软或熔化的物质，在冷却时形成一种硬或固体包衣而被应用的包衣的片剂、具有用片剂和形成包衣的组分之间的静电引力而被应用的包衣的片剂、用其它可药用的包衣材料和包衣方法进行制备的片剂。
本发明另一类目前优选的剂型是胶囊剂型。目前在胶囊剂型中用于口服给药的优选制剂包含被磷脂稳定的非诺贝特的微粒和它汀以及填充剂的组合。例如，一种优选的组合物包含通过在10mM磷酸缓冲剂中通过微流态化用3％w/w磷脂Lipoid E80所制备的10％被磷脂所稳定的微粒形式的10％w/w的非诺贝特、1％的它汀、10％w/w填充剂——蔗糖、以及5％w/w/额外加入的填充剂——山梨醇。将这些组分的微流态化，制备出一种微粒的混悬液，将其用冷冻干燥进行干燥以除去水并形成混有胶体二氧化硅(最高至1％w/w)和硬脂酸镁(最高至5％w/w)的固体。然后将这种混合物填充到用于口服给药于患者的胶囊中。
或者，可以将上述混合物压成片剂，该片剂可带有或不带有如上所述的包衣从而形成适于口服给药于患者的片剂。
每粒胶囊或每片片剂中非诺贝特的数量可以为约20mg至约300mg，并且优选地为约40mg至约300mg，并且最优选地为每粒胶囊或每片片剂40mg、50mg、51mg、52mg、53mg、54mg、67mg、100mg、102mg、103mg、104mg、134mg、150mg、153mg、156mg、159mg、160mg、200mg、213mg、250mg、和300mg非诺贝特。目前最优选的剂量水平包含50mg、67mg、100mg、134mg、150mg、160mg、200mg和213mg被磷脂所稳定的微粒形式的非诺贝特。
在本发明的组合物中，它汀可以是水溶性或水不溶性或水溶性差的物质。在本发明的一个方面，本发明的剂型可以包含微粒形式的水不溶性或水溶性差的它汀类物质如固体它汀核的被磷脂所稳定的微粒，或作为该微粒的一种组分，例如如果它汀存在于包含非诺贝特的微粒核中时可能出现这种情况。优选的它汀类物质有洛伐他汀、普伐它汀、辛伐它汀、阿托伐它汀、柔苏伐它汀、氟伐它汀、伊伐它汀、和西利伐它汀。
在本发明剂型中它汀的数量将取决于该组合制剂所用的是哪种它汀。例如，对于包含非诺贝特和辛伐它汀的组合而言，每粒胶囊或每片片剂中辛伐它汀的量可为约1mg至约20mg并且在某些情况中可最高至100mg，但优选地为5mg至约10mg。
对于包含非诺贝特和洛伐他汀的组合而言，在本发明剂型中洛伐他汀的量为2mg至50mg，但优选地为10至40mg。
对于包含非诺贝特和普伐它汀的组合而言，在本发明剂型中普伐它汀的数量为2mg至50mg，但优选地为10至40mg。
对于包含非诺贝特和阿托伐它汀的组合而言，在本发明剂型中阿托伐它汀的数量为2mg至100mg，但优选地为5至80mg，并更优选地为5至20mg。
对于包含非诺贝特和柔苏伐它汀的组合而言，在本发明剂型中柔苏伐它汀的量为2mg至约80mg，但优选地为5至20mg。
对于包含非诺贝特和氟伐它汀的组合而言，在本发明剂型中氟伐它汀的量为2mg至50mg，但优选地为20至40mg。
对于包含非诺贝特和伊伐它汀的组合而言，在本发明剂型中伊伐它汀的量为0.1至约20mg，但优选地为2至10mg。
对于包含非诺贝特和西利伐它汀的组合而言，本发明剂型中西利伐它汀的量为0.02mg至1.2mg，但优选地为0.2至0.8mg。
用于口服给药的胶囊和片剂可以为需要进行治疗的人类患者提供基本没有食物作用的非诺贝特。因此，禁食状态的患者接受的药物剂量是服用了相同胶囊或片剂剂型的进食状态患者所接受药物剂量的至少80％。更优选地，禁食状态的患者接受的药物剂量是服用了相同胶囊或片剂剂型的进食状态患者所接受药物剂量的至少85％。甚至更优选地，禁食状态的患者接受的药物剂量是服用了相同胶囊或片剂剂型的进食状态患者所接受药物剂量的至少87％。甚至更优选地，禁食状态的患者接受的药物剂量是服用了相同胶囊或片剂剂型的进食状态患者所接受药物剂量的至少90％。还甚至更优选地，禁食状态的患者接受的药物剂量是服用了相同胶囊或片剂剂型的进食状态患者所接受药物剂量的至少95％。
本发明提供的药物颗粒具有可与用交替方法制备的类似大小的颗粒相比拟的或优于该颗粒的生物利用度。这一点可以由图2来进行图解说明，图2比较了在存在磷脂稳定剂的情况下通过微流态化所制备的非诺贝特微粒和微粒化的非诺贝特在禁食、低脂肪餐、和高脂肪餐情况下的口服生物利用度。在图2A中，在禁食状态，在微流态化的被磷脂所稳定的微粒(棒2)中非诺贝特的生物利用度几乎是微粒化制剂(棒1)中非诺贝特生物利用度的两倍。在图2B中，在低脂肪餐状态，在微流态化的被磷脂所稳定的微粒(棒4)中非诺贝特的生物利用度高于微粒化制剂(棒3)中的生物利用度。在图2C中，在微流态化的被磷脂所稳定的微粒(棒6)中的非诺贝特和在微粒化制剂(棒5)中非诺贝特的生物利用度之间没有显著差异。当将代表非诺贝特的微粒化制剂的棒1、3和5进行比较时，非诺贝特生物利用度增加了高于二的一个因数。但是，当将表示微流态化的被磷脂所稳定的微粒制剂中的非诺贝特的棒2、4和6进行比较时，非诺贝特的生物利用度基本恒定。可以看到，当将禁食和高脂肪餐情况(棒2和6)进行比较时，在微流态化的被磷脂所稳定的微粒制剂中的非诺贝特的生物利用度的增加小于25％，优选地该增加小于20％，并且更优选地小于15％(棒2和6)。用于作出棒2和6的临床数据表明禁食状态和高脂肪餐情况中非诺贝特生物利用度有14％的增加，即棒2(禁食)和棒6(高脂肪餐)所表示的生物利用度之间有一个1.14的因数。对fenofibricacid——非诺贝特活性类型的血液水平进行测定以获得产生图2的数据。
本发明提供了一种包含它汀和被磷脂表面活性物质所稳定的非诺贝特微粒的组合的药物组合物剂型，其中所说的剂型可以为需要用它汀和非诺贝特进行治疗的患者提供治疗有效剂量的它汀和治疗有效数量的非诺贝特活性类型，对所说的患者而言，当禁食时其提供给所说患者的非诺贝特活性类型的数量为当所说患者进食包含脂肪的膳食时由所述量所提供的非诺贝特活性类型的数量的至少80％。
本发明还提供了一种包含它汀和被磷脂表面活性物质所稳定的非诺贝特微粒的组合的药物组合物剂型，其中所说的剂型可以为需要用它汀和非诺贝特进行治疗的人类患者提供治疗有效剂量的它汀和治疗有效数量的非诺贝特活性类型，对所说的患者而言，当禁食时由所说量为所说患者所提供的非诺贝特活性类型的数量为当其进食至少1000卡路里时所获得的该物质数量的80％以上，其中所说的所进食的1000卡路里中有50％来源于脂肪。
本发明还提供来一种包含它汀和被磷脂表面活性物质所稳定的非诺贝特微粒的组合的药物组合物口服剂型，其中所说的剂型可以为需要用它汀和非诺贝特进行治疗的人类患者提供治疗有效剂量的它汀和治疗有效数量的非诺贝特活性类型进入到所说患者的血液中，当禁食时由所说数量提供的进入到所说患者血液中的非诺贝特活性类型的数量为当其进食至少1000卡路里时所获得该物质数量的85％至115％，其中所说的1000卡路里中有50％来源于脂肪。
本发明还提供了一种包含它汀和被磷脂表面活性物质所稳定的非诺贝特微粒的组合的药物组合物口服剂型，其中所说的剂型可以为需要用它汀和非诺贝特进行治疗的人类患者提供治疗有效剂量的它汀和治疗有效数量的非诺贝特活性类型，对所说的患者而言当禁食时，由所说量为所说患者提供的非诺贝特活性类型的AUC量为当该患者食用至少1000卡路里时所获得该物质数量的至少85％，其中所说的1000卡路里中有50％来源于脂肪。
本发明剂型中所给出的它汀的数量可以与目前可获得的单独使用它汀的剂型所给出的它汀数量相同，其中所说的目前可获得的它汀剂型如前面所列的这些剂型中，或者其可以低于目前可获得的单独使用它汀的剂型中的它汀数量。它汀的存在增加或补充了本发明非诺贝特的作用，并且非诺贝特的存在增加或补充了它汀的作用。因此，与当剂型中不含非诺贝特时的它汀数量或当剂型中不含它汀时的非诺贝特数量或同时与二者数量相比，本发明包含它汀和非诺贝特的治疗有效的剂型可以具有相对较低数量的它汀，相对较低数量的非诺贝特，或相对较低数量的它汀和非诺贝特。
本发明的剂型可以通过一种方法来进行制备，该方法包括将干燥的被磷脂表面活性物质所稳定的包含非诺贝特的小颗粒与它汀和存在或不存在的一种或多种可药用赋形剂如一种或多种糖类(例如，蔗糖、棉子糖、山梨醇、和海藻糖)进行混合。
本发明的剂型可以通过一种方法来进行制备，该方法包括将干燥的被磷脂表面活性物质所稳定的包含非诺贝特的小颗粒与它汀和包含糖的填充剂和存在或不存在的一种或多种用可药用的赋形剂如一种或多种额外加入的糖类(例如，蔗糖、棉子糖、山梨醇、和海藻糖)进行混合。
本发明的剂型可被给药于需要用它汀和非诺贝特的组合来进行治疗的患者，其可以一天给药几次，如一天给药三或四次，但是更优选地一天给药两次，并且最优选地一天给药一次。优选地，给药的频率越高，包含在所给药剂型中的药物的数量就越小。
本发明还包括一种治疗血脂异常的方法。本发明还包括一种治疗血脂异常的方法，其中所说的血脂异常包括高胆固醇血症、高血脂症、高甘油三酯血症或其组合。
本发明还包括一种治疗患者血脂异常和血脂蛋白异常的方法，其包含给所说的患者使用一种包含它汀和被磷脂表面活性物质所稳定的非诺贝特微粒的组合的药物组合物剂型，其中所说的剂型可以为需要用它汀和非诺贝特进行治疗的患者提供治疗有效剂量的它汀和治疗有效数量的非诺贝特活性类型，对所说的患者而言当禁食时由所述量提供给所说患者的非诺贝特活性类型的数量为当所说患者进食包含脂肪的膳食时所获得该物质数量的至少80％。
本发明还包含一种治疗患者血脂异常和血脂蛋白异常的方法，其包含给所说的患者使用一种包含它汀和被磷脂表面活性物质所稳定的非诺贝特微粒的组合的药物组合物剂型，其中所说的剂型可以为需要用它汀和非诺贝特进行治疗的人类患者提供治疗有效剂量的它汀和治疗有效量的非诺贝特活性类型，对所说的患者而言，当禁食时由所说量为所说患者所提供的非诺贝特活性类型的数量为当其进食至少1000卡路里时所获得该物质数量的80％以上，其中所说的所进食的1000卡路里中有50％来源于脂肪。
本发明还包含一种治疗患者血脂异常和血脂蛋白异常的方法，该方法包含给所说的患者使用一种包含它汀和被磷脂表面活性物质所稳定的非诺贝特微粒的组合的药物组合物口服剂型，其中所说的剂型可以为需要用它汀和非诺贝特进行治疗的人类患者提供治疗有效剂量的它汀和治疗有效数量的非诺贝特活性类型进入到所说患者的血液中，当禁食时由所说量提供的进入到所说患者血液中的非诺贝特活性类型的数量为当其进食至少1000卡路里时所获得该物质数量的85％至115％，其中所说的1000卡路里中有50％来源于脂肪。
本发明还包含一种治疗患者血脂异常和血脂蛋白异常的方法，其包含给所说的患者使用一种包含它汀和被磷脂表面活性物质所稳定的非诺贝特微粒的组合的药物组合物口服剂型，其中所说的剂型可以为需要用它汀和非诺贝特进行治疗的人类患者提供治疗有效剂量的它汀和治疗有效数量的非诺贝特活性类型，对所说的患者而言，当禁食时由所说量为所说患者提供的非诺贝特活性类型的AUC量为当该患者食用至少1000卡路里时所获得该物质数量的至少85％，其中所说的1000卡路里中有50％来源于脂肪。
虽然一种制备被磷脂所稳定的非诺贝特微粒的优选方法包括微流态化方法，但是在本发明中发现其它制备非诺贝特微粒的方法也是有实用性的。例如，可以用声处理法；研磨法如介质研磨、气流粉碎、球磨、磨碎研磨等等；沉淀法如在存在磷脂的情况下药物从可与水混溶的溶剂中沉淀出来形成微粒的混悬液；乳化法；溶剂蒸发法如溶剂喷雾法；利用液化气体的颗粒制备法；和利用超临界流体的颗粒制备法来制备被磷脂所稳定的非诺贝特微粒。用这些公知方法所制备的并被磷脂所稳定的非诺贝特微粒可以在存在填充剂的情况下与它汀一起来进行配制并被制备成本文所述的可用于患者的剂型。
结合下面的实施例对本发明进行进一步的说明，认为这些实施例只是对本发明进行举例说明。但是，应当清楚的是本发明不限于实施例的具体细节。
具体实施例方式
实施例1将60份作为表面活性物质的Lipoid E80和200份水溶性差的药物——非诺贝特的混合物用ProScientific 400高速剪切混合器以2,000至3,600rpm的速度在环境温度下将其分散30分钟，使其均匀分散于1440份10mM pH 8.0+/-0.2的水性磷酸盐缓冲液中，然后再以2,500至4,000rpm的高剪切速度连续进行混合的时候将其加热至95℃——高于该药物熔点15℃。然后，在将其维持在85至99℃的同时将该热混悬液用在3,400至3,600psig下进行操作的Microfluidizer M 110Y循环匀化10批体积循环或流量，从而形成一种包含该药物的热匀浆。在流通10次后，在5℃至10℃下通过使该热匀浆通过用冷冻水进行冷却的热交换器来对其进行冷却，从而得到一种短暂稳定的冷匀浆。向该冷匀浆中加入10-30份辛伐它汀，然后在将其维持在4℃至13℃的同时将该冷匀浆加它汀用在18,000psig(峰值)下进行操作的Microfluidics M 110EH匀浆器进一步匀化10至20批体积循环或流量。然后将所得的包含它汀和直径小于1.0微米的包含非诺贝特的小颗粒的冷分散体冷冻至约-40℃并在真空下进行冷冻干燥，从而制备出一种干燥的包含非诺贝特的小颗粒和辛伐它汀的基质。
实施例2将60份作为表面活性物质的Lipoid E80和200份水溶性差的药物——非诺贝特的混合物用ProScientific 400高速剪切混合器以2,000至3,600rpm的速度在环境温度下将其分散30分钟，使其均匀分散于1440份10mM pH 8.0+/-0.2的水性磷酸盐缓冲液中，然后再以2,500至4,000rpm的高剪切速度连续进行混合的时候将其加热至95℃——高于该药物熔点15℃。然后，在将其维持在85至99℃的同时将该热混悬液用在3,400至3,600psig下进行操作的Microfluidizer M 110Y循环匀化10批体积循环或流量，从而形成一种包含该药物的热匀浆。在流通10次后，在5℃至10℃下通过使该热匀浆通过用冷冻水进行冷却的热交换器来对其进行冷却，然后在将其维持在4℃至13℃的同时将该短暂稳定的冷匀浆用在18,000psig(峰值)下进行操作的Microfluidics M 110EH匀浆器进一步匀化10至20批体积循环或流量。或者可以在用M 110EH进行微流态化前向该冷匀浆中加入适宜数量的填充剂。然后将所得的包含直径小于1.0微米的含有非诺贝特的小颗粒的冷分散体冷冻至约-40℃并在真空下进行冷冻干燥来进行干燥，从而制备出一种干燥的包含非诺贝特小颗粒的基质。
实施例3将60份作为表面活性物质的Lipoid E80和200份水溶性差的药物——非诺贝特的混合物用ProScientific 400高速剪切混合器以2,000至3,600rpm的速度在环境温度下分散30分钟，使其均匀分散于1440份10mM pH 8.0+/-0.2的水性磷酸盐缓冲液中，然后再以2,500至4,000rpm的速度连续进行高剪切混合的时候将其加热至95℃——高于药物熔点15℃。然后，当将其维持在85℃至99℃时，将该热混悬液用在3,400至3,600psig下进行操作的Microfluidizer M110Y循环匀化10批体积循环或流量，从而形成一种包含该药物的热匀浆。在流通10次后，在5℃至10℃下通过使该热匀浆通过用冷冻水进行冷却的热交换器来对其进行冷却，在将其维持在4℃至13℃时，将该短暂稳定的冷匀浆用在18,000psig(峰值)下进行操作的Microfluidics M 110EH匀浆器进一步匀化10至20批体积循环或流量。将1-2份溶解于10份pH8.0的10mM水性磷酸盐缓冲液中的西利伐它汀加入到所得的冷分散体中。将该混悬液在5℃至15℃下用ProScientific 400高速剪切混合器以2000至3000rpm的速度进一步混合15分钟。然后将所得的包含直径小于1.0微米的非诺贝特小颗粒和所溶解的cerivastain的混悬液冷冻至约-40℃并在真空下进行冷冻干燥来进行干燥，从而制备出一种干燥的包含非诺贝特的小颗粒和西利伐它汀的基质。
实施例4将60份作为表面活性物质的Lipoid E80和200份水溶性差的药物——非诺贝特的混合物用ProScientific 400高速剪切混合器以2,000至3,600rpm的速度在环境温度下将其分散30分钟，使其均匀分散于1440份10mM pH 8.0+/-0.2的水性磷酸盐缓冲液中，然后再以2,500至4,000rpm的速度连续进行高速剪切混合的时候将其加热至95℃——高于该药物熔点15℃。然后，当维持在85℃的同时将该热混悬液用在3,400至3,600psig下进行操作的Microfluidizer M110Y匀浆器循环匀化10批体积循环或流量，从而形成一种包含药物的热匀浆。在流通10次后，通过使该热匀浆通过用冰水进行冷却的热交换器来对其进行冷却，然后向该短暂稳定的冷匀浆中加入10至30份辛伐它汀，然后在将其维持在4℃至15℃的同时用在18,000psig(峰值)下进行操作的Microfluidics M 110EH匀浆器进一步匀化10至20批体积循环或流量。将所得的包含直径小于1.0微米的含有药物的小颗粒的冷分散体用作为填充剂的在另外的水性载体中的200份蔗糖加100份山梨醇的溶液进行处理，然后通过将其在液氮中进行冷冻并在真空下进行冷冻干燥来进行干燥，从而制备出一种干燥的包含非诺贝特的小颗粒和辛伐它汀的基质。
实施例5将60份作为表面活性物质的Lipoid E80和200份水溶性差的药物——非诺贝特的混合物用ProScientific 400高速剪切混合器以2,000至3,600rpm的速度在环境温度下分散30分钟，使其均匀分散于1440份10mM pH 8.0+/-0.2的水性磷酸盐缓冲液中，然后在以2,500至4,000rpm的速度连续进行高速剪切混合的时候将其加热至95℃——高于药物熔点15℃。然后，当将其维持在85℃的同时将该热混悬液用在3,400至3,600psig下进行操作的Microfluidizer M110Y匀浆器循环匀化10批体积循环或流量，从而形成一种包含药物的热匀浆。在流通10次后，通过使其热匀浆通过一种用冰水进行冷却的热交换器来对其进行冷却，使其在4℃下保持30分钟，然后在将其维持在4℃至15℃的同时将该短暂稳定的冷匀浆用在18,000psig(峰值)下进行操作的Microfluidics M 110EH匀浆器进一步匀化10至20批体积循环或流量。将1至2份溶解于10份pH为8.0的10mM水性磷酸盐缓冲液中的西利伐它汀加入到所得的冷分散体中。然后将该混悬液在5℃至15℃下用ProScientific 44高速剪切混合器以2000至3000rpm的速度进一步混合15分钟。将所得的包含直径小于1.0微米的非诺贝特小颗粒和所溶解的西利伐它汀的混悬液用作为填充剂的200份蔗糖加100份山梨醇在另外的水性载体中的溶液进行处理，然后通过将其在液氮中冷冻并在真空下进行冷冻干燥来进行干燥，从而制备出干燥的包含非诺贝特的小颗粒和西利伐它汀的基质。
权利要求
1.一种包含它汀和被磷脂表面活性物质所稳定的非诺贝特微粒的组合的药物组合物剂型，其中所说的剂型可以为需要用它汀和非诺贝特进行治疗的患者提供治疗有效剂量的它汀和治疗有效数量的非诺贝特活性类型，对所说的患者而言当禁食时其提供给所说患者的非诺贝特活性类型的数量为当给所说进食包含脂肪的膳食的患者用所述量所提供的非诺贝特活性类型的数量的至少80％。
2.一种包含它汀和被磷脂表面活性物质所稳定的非诺贝特微粒的组合的药物组合物剂型，其中所说的剂型可以为需要用它汀和非诺贝特进行治疗的人类患者提供治疗有效剂量的它汀和治疗有效数量的非诺贝特活性类型，对所说的患者而言，当禁食时其给所说患者所提供的非诺贝特活性类型的数量为当所述患者进食至少1000卡路里时用所述量所提供的该物质数量的80％以上，其中所说的所进食的1000卡路里中有50％来源于脂肪。
3.一种包含它汀和被磷脂表面活性物质所稳定的非诺贝特微粒的组合的药物组合物口服剂型，其中所说的剂型可以为需要用它汀和非诺贝特进行治疗的人类患者提供治疗有效剂量的它汀和治疗有效数量的非诺贝特活性类型进入到所说患者的血液中，当禁食时其所提供的进入到所说患者血液中的非诺贝特活性类型的数量为当其进食至少1000卡路里时由所述量所提供的进入到所述患者血液中的非诺贝特活性类型的数量的85％至115％，其中所说的1000卡路里中有50％来源于脂肪。
4.一种包含它汀和被磷脂表面活性物质所稳定的非诺贝特微粒的组合的药物组合物口服剂型，其中所说的剂型可以为需要用它汀和非诺贝特进行治疗的人类患者提供治疗有效剂量的它汀和治疗有效数量的非诺贝特活性类型，对所说的患者而言，当禁食时其为所说患者提供的非诺贝特活性类型的AUC量为当该患者进食至少1000卡路里时用所述量所获得数量的至少85％，其中所说的1000卡路里中有50％来源于脂肪。
5.如权利要求1至4中任意一项所述的剂型，其中所说的微粒已经在存在磷脂表面活性物质的情况下进行了制备。
6.如权利要求1至4中任意一项所述的剂型，其中所说的它汀是水溶性的。
7.如权利要求1至4中任意一项所述的剂型，其中所说的它汀是水不溶性的或水溶性差的。
8.如权利要求7所述的剂型，其中所说的它汀是微粒的形式或是微粒的一种组分。
9.如权利要求1至4中任意一项所述的剂型，其中所说的它汀是被一种或多种表面活性物质所稳定的微粒的形式或是被一种或多种表面活性物质所稳定的微粒的一种组分。
10.如权利要求9所述的剂型，其中所说的表面活性物质包含磷脂。
11.如权利要求1至4中任意一项所述的剂型，其中所说的它汀选自洛伐他汀、普伐它汀、辛伐它汀、阿托伐它汀、柔苏伐它汀、氟伐它汀、伊伐它汀、和西利伐它汀。
12.如权利要求1至4中任意一项所述的剂型，其中所说的它汀是洛伐他汀。
13.如权利要求12所述的剂型，其中所说的洛伐它汀是以2mg至50mg的范围存在的。
14.如权利要求1至4中任意一项所述的剂型，其中所说的它汀是普伐它汀。
15.如权利要求14所述的剂型，其中所说的普伐它汀是以2mg至50mg的范围存在的。
16.如权利要求1至4中任意一项所述的剂型，其中所说的它汀是辛伐它汀。
17.如权利要求16所述的剂型，其中所说的辛伐它汀是以2mg至100mg的范围存在的。
18.如权利要求1至4中任意一项所述的剂型，其中所说的它汀是阿托伐它汀。
19.如权利要求18所述的剂型，其中所说的阿托伐它汀是以2mg至100mg的范围存在的。
20.如权利要求1至4中任意一项所述的剂型，其中所说的它汀是柔苏伐它汀。
21.如权利要求20所述的剂型，其中所说的柔苏伐它汀是以2mg至100mg的范围存在的。
22.如权利要求1至4中任意一项所述的剂型，其中所说的它汀是氟伐它汀。
23.如权利要求22所述的剂型，其中所说的氟伐它汀是以2mg至50mg的范围存在的。
24.如权利要求1至4中任意一项所述的剂型，其中所说的它汀是伊伐它汀。
25.如权利要求24所述的剂型，其中所说的伊伐它汀是以0.2mg至100mg的范围存在的。
26.如权利要求1至4中任意一项所述的剂型，其中所说的它汀是西利伐它汀。
27.如权利要求26所述的剂型，其中所说的西利伐它汀是以0.05mg至2mg的范围存在的。
28.如权利要求1至4中任意一项所述的剂型，其中所说的非诺贝特是一种固体。
29.如权利要求1至4中任意一项所述的剂型，其中所说的非诺贝特是结晶的。
30.如权利要求1至4中任意一项所述的剂型，其中所说的微粒具有小于5微米的体积重均大小。
31.如权利要求1至4中任意一项所述的剂型，其中所说的微粒具有小于4微米的体积重均大小。
32.如权利要求1至4中任意一项所述的剂型，其中所说的微粒具有小于3微米的体积重均大小。
33.如权利要求1至4中任意一项所述的剂型，其中所说的微粒具有小于2微米的体积重均大小。
34.如权利要求1至4中任意一项所述的剂型，其中所说的微粒具有小于1微米的体积重均大小。
35.如权利要求1至4中任意一项所述的剂型，其中所说的微粒具有小于0.5微米的体积重均大小。
36.如权利要求1至4中任意一项所述的剂型，其中所说的微粒已经通过选自匀化、微流态化、热熔微流态化、和声处理的方法被进行了制备。
37.如权利要求1至4中任意一项所述的剂型，其中所说的微粒已经通过选自研磨法、沉淀法、乳化法、溶剂蒸发喷雾法、利用液化气体的颗粒制备法、利用超临界流体的颗粒制备法的方法进行了制备。
38.如权利要求1至4中任意一项所述的剂型，其包含的非诺贝特的重量范围为40mg至300mg。
39.如权利要求1至4中任意一项所述的剂型，其包含的非诺贝特重量选自40mg、50mg、51mg、52mg、53mg、54mg、67mg、100mg、102mg、103mg、104mg、134mg、150mg、153mg、156mg、159mg、160mg、200mg、213mg、250mg、和300mg的非诺贝特。
40.如权利要求1至4中任意一项所述的剂型，其进一步包含一种或多种可药用的赋形剂。
41.如权利要求1至4中任意一项所述的剂型，其进一步包含一种或多种选自单糖、二糖、三糖、蔗糖、棉子糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、海藻糖、甘油、葡萄糖、果糖、戊糖、己糖、木糖醇、及其混合物的赋形剂。
42.如权利要求1至4中任意一项所述的剂型，其中所说的磷脂表面活性物质包含磷脂类的混合物。
43.如权利要求1至4中任意一项所述的剂型，其中所说的磷脂表面活性物质选自饱和磷脂、不饱和磷脂、天然来源的磷脂、合成的磷脂、和半合成的磷脂。
44.如权利要求1至4中任意一项所述的剂型，其中所说的磷脂表面活性物质选自Lipoid B80、Lipoid EPC、Lipoid SPC、DMPG、Phospholipon 100H、氢化大豆磷脂酰胆碱、Phospholipon 90H、Lipoid SPC-3、卵磷脂、纯化的卵磷脂、及其混合物。
45.如权利要求1至4中任意一项所述的剂型，其包括胶囊。
46.如权利要求1至4中任意一项所述的剂型，其包括片剂。
47.如权利要求1至4中任意一项所述的剂型，其包括可分散在水或饮料中的粉末。
48.如权利要求1至4中任意一项所述的剂型，其进一步包含填充剂。
49.一种用于制备如权利要求1至4中任意一项所述剂型的方法，其包含的步骤有(a)将非诺贝特和磷脂物质在一种水性载体中的混合物在不存在有机溶剂的条件下，在非诺贝特的熔点或高于其熔点的第一温度范围内以高剪切速度进行混合，从而形成一种其中非诺贝特被熔化的热混悬液；(b)将所说的热混悬液在第一压力范围下和所说的第一温度范围内进行匀化，从而形成一种包含非诺贝特的热匀浆；(c)将所说的热匀浆冷却至低于非诺贝特熔化温度的第二温度范围中，从而形成一种包含非诺贝特的短暂稳定的冷匀浆；(d)在低于非诺贝特熔化温度的第二温度范围内和第二压力范围下向所说的冷匀浆应用颗粒稳定化的能量处理，从而形成一种包含非诺贝特的小颗粒的冷分散体，和(e)将所说的冷分散体进行干燥从而形成包含非诺贝特的干的小颗粒。
50.如权利要求49所述的方法，其进一步包含在步骤(a)至(d)中的任何一步加入它汀的步骤。
51.如权利要求50所述的方法，其中所说的它汀是水溶性的。
52.如权利要求50所述的方法，其中所说的它汀是水不溶性的或水溶性差的。
53.如权利要求50所述的方法，其进一步包含在步骤(a)至(d)中的任何一步加入一种或多种填充剂。
54.如权利要求53所述的方法，其中所说的填充剂选自单糖、二糖、三糖、蔗糖、棉子糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、海藻糖、甘油、葡萄糖、果糖、糖、戊糖、己糖、木糖醇、及其混合物。
55.如权利要求53所述的方法，其中所说的填充剂选自海藻糖、蔗糖、棉子糖、山梨醇及其混合物。
56.如权利要求1至4中任意一项所述的剂型，其是通过一种包含将干燥的被磷脂表面活性物质所稳定的包含非诺贝特的小颗粒与它汀进行混合的方法来进行制备的。
57.如权利要求1至4中任意一项所述的剂型，其进一步包含一种或多种可药用的赋形剂。
58.如权利要求49所述的方法，其中所说的磷脂物质选自LipoidE80、Lipoid EPC、Lipoid SPC、DMPG、Phospholipon 100H、LipoidSPC-3、卵磷脂、纯净的卵磷脂、及其混合物。
59.如权利要求49所述的方法，其中所说的磷脂物质是LipoidE80。
60.如权利要求49所述的方法，其中所说的第一温度范围为非诺贝特的熔点至高于非诺贝特熔点20℃的温度。
61.如权利要求49所述的方法，其中所说的第二温度范围为4℃至40℃并且非诺贝特未熔化。
62.如权利要求49所述的方法，其中所说的水性载体选自水、无菌水、注射用水、和pH为4至10的磷酸盐缓冲的水。
63.如权利要求49所述的方法，其中所说的水性载体是pH为7至9的磷酸盐缓冲的水。
64.如权利要求49所述的方法，其中所说的第一压力范围为2,000至30,000psi。
65.如权利要求49所述的方法，其中所说的第二压力范围为18,000至5,000psi。
66.如权利要求49所述的方法，其中所说的小颗粒具有0.05至2微米范围内的大小。
67.一种治疗患者血脂异常和血脂蛋白异常的方法，该方法包括给所说的患者使用一种包含它汀和被磷脂表面活性物质所稳定的非诺贝特微粒的组合的药物组合物剂型，其中所说的剂型可以为需要用它汀和非诺贝特进行治疗的患者提供治疗有效剂量的它汀和治疗有效数量的非诺贝特活性类型，对所说的患者而言当禁食时其提供给所说患者的非诺贝特活性类型的数量为当所说患者进食包含脂肪的膳食时由所述量所提供的非诺贝特活性类型的数量的至少80％。
68.一种治疗患者血脂异常和血脂蛋白异常的方法，该方法包括给所说的患者使用一种包含它汀和被磷脂表面活性物质所稳定的非诺贝特微粒的组合的药物组合物剂型，其中所说的剂型可以为需要用它汀和非诺贝特进行治疗的人类患者提供治疗有效剂量的它汀和治疗有效数量的非诺贝特活性类型，对所说的患者而言，当禁食时其为所说患者所提供的非诺贝特活性类型的数量为当所述患者进食至少1000卡路里时由所述量所提供的非诺贝特活性类型的数量的80％以上，其中所说的所进食的1000卡路里中有50％来源于脂肪。
69.一种治疗患者血脂异常和血脂蛋白异常的方法，该方法包括给所说的患者使用一种包含它汀和被磷脂表面活性物质所稳定的非诺贝特微粒的组合的药物组合物口服剂型，其中所说的剂型可以为需要用它汀和非诺贝特进行治疗的人类患者提供治疗有效剂量的它汀和治疗有效数量的非诺贝特活性类型进入到所说患者的血液中，当禁食时其所提供的进入到所说患者血液中的非诺贝特活性类型的数量为当该患者进食至少1000卡路里时由所述量提供的进入到所述患者血液中的非诺贝特活性类型的数量的85％至115％，其中所说的1000卡路里中有50％来源于脂肪。
70.一种治疗患者血脂异常和血脂蛋白异常的方法，该方法包括给所说的患者使用一种包含它汀和被磷脂表面活性物质所稳定的非诺贝特微粒的组合的药物组合物口服剂型，其中所说的剂型可以为需要用它汀和非诺贝特进行治疗的人类患者提供治疗有效剂量的它汀和治疗有效数量的非诺贝特活性类型，对所说的患者而言当禁食时由所说数量为所说患者提供的非诺贝特活性类型的AUC量为当该患者进食至少1000卡路里时所获得该物质数量的至少85％，其中所说的1000卡路里中有50％来源于脂肪。
71.如权利要求67至70所述的治疗方法，其中所说的给药是一天一次。
72.如权利要求67至70所述的治疗方法，其中所说的给药是一天两次。
73.如权利要求67至70所述的治疗方法，其中所说的给药是一天三至五次。
74.如权利要求67至70所述的治疗方法，其中所说的血脂异常包括高胆固醇血症、高血脂症、高甘油三酯血症或其组合。
75.如权利要求46所述的片剂，其选自膜包衣片、防潮性片剂、用可药用聚合物进行了包衣的片剂。
76.一种用于口服给药的胶囊或片剂剂型，其包含药学有效量的组合物，该组合物包含它汀和被磷脂稳定剂所稳定的贝特的小颗粒、糖、并且可包含或不包含得自碳水化合物的醇，其中所述量的所述的剂型可提供治疗有效剂量的它汀和治疗有效水平的贝特活性类型进入到所获患者的血液中，其中其为禁食状态和与进食状态所述患者所提供的贝特活性类型水平的差异小于20％。
77.一种药物组合物剂型，其包含它汀、碳水化合物填充剂、被磷脂表面活性物质所稳定的非诺贝特微粒的组合，其中所说的剂型可以为需要用它汀和非诺贝特进行治疗的患者提供治疗有效剂量的它汀和治疗有效数量的非诺贝特活性类型，对所说的患者而言当禁食时其提供给所说患者的非诺贝特活性类型的数量为当所说患者进食包含脂肪的膳食时由所述量所提供的非诺贝特活性类型的数量的至少80％。
78.一种药物组合物剂型，其包含它汀、碳水化合物填充剂、和被磷脂表面活性物质所稳定的非诺贝特微粒的组合，其中所说的剂型可以为需要用它汀和非诺贝特进行治疗的人类患者提供治疗有效剂量的它汀和治疗有效数量的非诺贝特活性类型，对所说的患者而言，当禁食时由所说数量为所说患者所提供的非诺贝特活性类型的数量为当其进食至少1000卡路里时所获得的该物质数量的80％以上，其中所说的所进食的1000卡路里中有50％来源于脂肪。
79.一种药物组合物口服剂型，其包含它汀、碳水化合物填充剂、和被磷脂表面活性物质所稳定的非诺贝特微粒的组合，其中所说的剂型可以为需要用它汀和非诺贝特进行治疗的人类患者提供治疗有效剂量的它汀和治疗有效数量的非诺贝特活性类型进入到所说患者的血液中，当禁食时由所说数量提供的进入到所说患者血液中的非诺贝特活性类型的数量为当该患者进食至少1000卡路里时所获得的该物质数量的85％至115％，其中所说的1000卡路里中有50％来源于脂肪。
80.一种药物组合物口服剂型，其包含它汀、碳水化合物填充剂、和被磷脂表面活性物质所稳定的非诺贝特微粒的组合，其中所说的剂型可以为需要用它汀和非诺贝特进行治疗的人类患者提供治疗有效剂量的它汀和治疗有效数量的非诺贝特活性类型，对所说的患者而言，当禁食时由所说数量为所说患者提供的非诺贝特活性类型的AUC量为当该患者进食至少1000卡路里时所获得的该物质的数量的至少85％，其中所说的1000卡路里中有50％来源于脂肪。
81.如权利要求77至80中任意一项所述的剂型，其中所说的微粒已经在存在磷脂表面活性物质的情况下进行了制备。
82.如权利要求77至80中任意一项所述的剂型，其中所说的它汀是水溶性的。
83.如权利要求77至80中任意一项所述的剂型，其中所说的它汀是水不溶性的或水溶性差的。
84.如权利要求83所述的剂型，其中所说的它汀是微粒的形式或是微粒的一种组分。
85.如权利要求77至80中任意一项所述的剂型，其中所说的它汀是被一种或多种表面活性物质所稳定的微粒的形式或是被一种或多种表面活性物质所稳定的微粒的一种组分。
86.如权利要求85所述的剂型，其中所说的表面活性物质包含磷脂。
87.如权利要求77至80中任意一项所述的剂型，其中所说的它汀选自洛伐他汀、普伐它汀、辛伐它汀、阿托伐它汀、柔苏伐它汀、氟伐它汀、伊伐它汀、和西利伐它汀。
88.如权利要求77至80中任意一项所述的剂型，其中所说的它汀是洛伐他汀。
89.如权利要求80所述的剂型，其中所说的洛伐它汀是以2mg至50mg的范围存在的。
90.如权利要求77至80中任意一项所述的剂型，其中所说的它汀是普伐它汀。
91.如权利要求90所述的剂型，其中所说的普伐它汀是以2mg至50mg的范围存在的。
92.如权利要求77至80中任意一项所述的剂型，其中所说的它汀是辛伐它汀。
93.如权利要求92所述的剂型，其中所说的辛伐它汀是以2mg至100mg的范围存在的。
94.如权利要求77至80中任意一项所述的剂型，其中所说的它汀是阿托伐它汀。
95.如权利要求94所述的剂型，其中所说的阿托伐它汀是以2mg至100mg的范围存在的。
96.如权利要求77至80中任意一项所述的剂型，其中所说的它汀是柔苏伐它汀。
97.如权利要求96所述的剂型，其中所说的柔苏伐它汀是以2mg至100mg的范围存在的。
98.如权利要求77至80中任意一项所述的剂型，其中所说的它汀是氟伐它汀。
99.如权利要求98所述的剂型，其中所说的氟伐它汀是以2mg至50mg的范围存在的。
100.如权利要求77至80中任意一项所述的剂型，其中所说的它汀是伊伐它汀。
101.如权利要求100所述的剂型，其中所说的伊伐它汀是以0.2mg至100mg的范围存在的。
102.如权利要求77至80中任意一项所述的剂型，其中所说的它汀是西利伐它汀。
103.如权利要求102所述的剂型，其中所说的西利伐它汀是以0.05mg至2mg的范围存在的。
104.如权利要求77至80中任意一项所述的剂型，其中所说的非诺贝特是一种固体。
105.如权利要求77至80中任意一项所述的剂型，其中所说的非诺贝特是结晶的。
106.如权利要求77至80中任意一项所述的剂型，其中所说的微粒具有小于5微米的体积重均大小。
107.如权利要求77至80中任意一项所述的剂型，其中所说的微粒具有小于4微米的体积重均大小。
108.如权利要求77至80中任意一项所述的剂型，其中所说的微粒具有小于3微米的体积重均大小。
109.如权利要求77至80中任意一项所述的剂型，其中所说的微粒具有小于2微米的体积重均大小。
110.如权利要求77至80中任意一项所述的剂型，其中所说的微粒具有小于1微米的体积重均大小。
111.如权利要求77至80中任意一项所述的剂型，其中所说的微粒具有小于0.5微米的体积重均大小。
112.如权利要求77至80中任意一项所述的剂型，其中所说的微粒已经通过选自匀化、微流态化、热熔微流态化、和声处理的方法被进行了制备。
113.如权利要求77至80中任意一项所述的剂型，其中所说的微粒已经通过选自研磨法、沉淀法、乳化法、溶剂蒸发喷雾法、利用液化气体的颗粒制备法、和利用超临界流体的颗粒制备法的方法被进行了制备。
114.如权利要求77至80中任意一项所述的剂型，其包含的非诺贝特的重量范围为40mg至300mg。
115.如权利要求77至80中任意一项所述的剂型，其包含的非诺贝特重量选自40mg、50mg、51mg、52mg、53mg、54mg、67mg、100mg、102mg、103mg、104mg、134mg、150mg、153mg、156mg、159mg、160mg、200mg、213mg、250mg、和300mg的非诺贝特。
116.如权利要求77至80中任意一项所述的剂型，其进一步包含一种或多种可药用的赋形剂。
117.如权利要求77至80中任意一项所述的剂型，其中所说的碳水化合物是糖。
118.如权利要求77至80中任意一项所述的剂型，其中所说的碳水化合物选自单糖、二糖、三糖、蔗糖、棉子糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、海藻糖、甘油、葡萄糖、果糖、戊糖、己糖、木糖醇、及其混合物。
119.如权利要求77至80中任意一项所述的剂型，其中所说的磷脂表面活性物质包含磷脂类的混合物。
120.如权利要求77至80中任意一项所述的剂型，其中所说的磷脂表面活性物质选自饱和磷脂、不饱和磷脂、天然来源的磷脂、合成的磷脂、和半合成的磷脂。
121.如权利要求77至80中任意一项所述的剂型，其中所说的磷脂表面活性物质选自Lipoid E80、Lipoid EPC、Lipoid SPC、DMPG、Phospholipon 100H、氢化大豆磷脂酰胆碱、Phospholipon 90H、LipoidSPC-3、卵磷脂、纯化的卵磷脂、及其混合物。
122.如权利要求77至80中任意一项所述的剂型，其包括胶囊。
123.如权利要求77至80中任意一项所述的剂型，其包括片剂。
124.如权利要求77至80中任意一项所述的剂型，其包括可分散在水或饮料中的粉末。
125.一种制备如权利要求77至80中任意一项所述剂型的方法，其包含的步骤有(a)将非诺贝特和磷脂物质在一种水性载体中的混合物在不存在有机溶剂的条件下，在非诺贝特的熔点或高于其熔点的第一温度范围内以高剪切速率进行混合从而形成一种其中非诺贝特被熔化的热混悬液；(b)将所说的热混悬液在第一压力范围下和所说的第一温度范围内进行匀化，从而形成一种包含非诺贝特的热匀浆；(c)将所说的热匀浆冷却至低于非诺贝特熔化温度的第二温度范围中，从而形成一种包含非诺贝特的短暂稳定的冷匀浆；(d)在低于非诺贝特熔化温度的第二温度范围内和第二压力范围下向所说的冷匀浆应用颗粒稳定化的能量处理，从而形成一种包含非诺贝特的小颗粒的冷分散体，和(e)将所说的冷分散体进行干燥从而形成包含非诺贝特的干的小颗粒，其中所说的方法进一步包含在步骤(a)至(e)中的任何一步中添加碳水化合物填充剂并且其中所说的方法还进一步包含在步骤(a)至(e)中的任何一步中添加它汀。
126.如权利要求125所述的方法，其中所说的它汀是水溶性的。
127.如权利要求125所述的方法，其中所说的它汀是水不溶性的或水溶性差的。
128.如权利要求125所述的方法，其进一步包含在步骤(a)至(e)中的任何一步中加入另外一种填充剂。
129.如权利要求125所述的方法，其中所说的碳水化合物是糖。
130.如权利要求125所述的方法，其中所说的碳水化合物选自单糖、二糖、三糖、蔗糖、棉子糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、海藻糖、甘油、葡萄糖、果糖、糖、戊糖、己糖、木糖醇、及其混合物。
131.如权利要求125所述的方法，其中所说的填充剂选自海藻糖、蔗糖、棉子糖、山梨醇及其混合物。
132.如权利要求77至80中任意一项所述的剂型，其是通过一种包含将干燥的被磷脂表面活性物质所稳定的包含非诺贝特的小颗粒和它汀进行混合的方法来进行制备的。
133.如权利要求77至80中任意一项所述的剂型，其进一步包含一种或多种可药用的赋形剂。
134.如权利要求125所述的方法，其中所说的磷脂物质选自Lipoid E80、Lipoid EPC、Lipoid SPC、DMPG、Phospholipon 100H、Lipoid SPC-3、卵磷脂、纯净的卵磷脂、及其混合物。
135.如权利要求125所述的方法，其中所说的磷脂物质是LipoidE80。
136.如权利要求125所述的方法，其中所说的第一温度范围为非诺贝特的熔点至高于非诺贝特熔点20℃的温度。
137.如权利要求125所述的方法，其中所说的第二温度范围为4℃至40℃并且非诺贝特未熔化。
138.如权利要求125所述的方法，其中所说的水性载体选自水、无菌水、注射用水、和pH为4至10的磷酸盐缓冲的水。
139.如权利要求125所述的方法，其中所说的水性载体是pH为7至9的磷酸盐缓冲的水。
140.如权利要求125所述的方法，其中所说的第一压力范围为2,000至30,000psi。
141.如权利要求125所述的方法，其中所说的第二压力范围为18,000至5,000psi。
142.如权利要求125所述的方法，其中所说的小颗粒具有0.05至2微米的大小。
143.一种治疗患者血脂异常和血脂蛋白异常的方法，该方法包括给所说的患者使用一种包含它汀、碳水化合物填充剂、和被磷脂表面活性物质所稳定的非诺贝特微粒的组合的药物组合物的剂型，其中所说的剂型可以为需要用它汀和非诺贝特进行治疗的患者提供治疗有效剂量的它汀和治疗有效数量的非诺贝特活性类型，对所说的患者而言当禁食时其提供给所说患者的非诺贝特活性类型的数量为当所说患者进食包含脂肪的膳食时由所述量所提供的非诺贝特活性类型的数量的至少80％。
144.一种治疗患者血脂异常和血脂蛋白异常的方法，该方法包括给所说的患者使用一种包含它汀、碳水化合物填充剂、和被磷脂表面活性物质所稳定的非诺贝特微粒的组合的药物组合物剂型，其中所说的剂型可以为需要用它汀和非诺贝特进行治疗的人类患者提供治疗有效剂量的它汀和治疗有效数量的非诺贝特活性类型，对所说的患者而言，当禁食时由所说数量为所说患者所提供的非诺贝特活性类型的数量为当其进食至少1000卡路里时所获得的该物质数量的80％以上，其中所说的所进食的1000卡路里中有50％来源于脂肪。
145.一种治疗患者血脂异常和血脂蛋白异常的方法，该方法包括给所说的患者使用一种包含它汀、碳水化合物填充剂、和被磷脂表面活性物质所稳定的非诺贝特微粒的组合的药物组合物的口服剂型，其中所说的剂型可以为需要用它汀和非诺贝特进行治疗的人类患者提供治疗有效剂量的它汀和治疗有效数量的非诺贝特活性类型进入到所说患者的血液中，当禁食时由所说数量提供的进入到所说患者血液中的非诺贝特活性类型的数量为当其进食至少1000卡路里时所获得该物质数量的85％至115％，其中所说的1000卡路里中有50％来源于脂肪。
146.一种治疗患者血脂异常和血脂蛋白异常的方法，该方法包括给所说的患者使用一种包含它汀、碳水化合物填充剂、和被磷脂表面活性物质所稳定的非诺贝特微粒的组合的药物组合物的口服剂型，其中所说的剂型可以为需要用它汀和非诺贝特进行治疗的人类患者提供治疗有效剂量的它汀和治疗有效数量的非诺贝特活性类型，对所说的患者而言，当禁食时由所说数量为所说患者提供的非诺贝特活性类型的AUC量为当该患者进食至少1000卡路里时所获得该物质数量的至少85％，其中所说的1000卡路里中有50％来源于脂肪。
147.如权利要求143至146所述的治疗方法，其中所说的给药是一天一次。
148.如权利要求143至146所述的治疗方法，其中所说的给药是一天两次。
149.如权利要求143至146所述的治疗方法，其中所说的给药是一天三至五次。
150.如权利要求143至146所述的治疗方法，其中所说的血脂异常包括高胆固醇血症、高血脂症、高甘油三酯血症或其组合。
151.如权利要求123所述的片剂，其选自膜包衣片、防潮性片剂、用可药用聚合物进行了包衣的片剂。
152.如权利要求49或权利要求125所述的方法，其中所说的冷分散体是通过喷雾干燥或冷冻干燥来进行干燥的。
全文摘要
本发明公开了一种用于治疗胆固醇水平升高和相关病症的口服给药的药物组合物，其包含它汀和被作为表面活性物质的磷脂所稳定的固体非诺贝特微粒形式的非诺贝特，其中该组合物的治疗有效量可以为禁食的人类患者提供它汀和一定数量的非诺贝特，其中所说的一定数量的非诺贝特为当给食用了高脂肪膳食的相同患者使用相同量的组合物所提供非诺贝特数量的80％以上。
文档编号A61K31/365GK1505502SQ01823164
公开日2004年6月16日 申请日期2001年4月20日 优先权日2001年2月22日
发明者P·－H·古瓦尔赫, P -H 古瓦尔赫, I·巴里克, 锟, R·A·斯诺, 斯诺 申请人:斯凯伊药品加拿大公司