专利名称：磷酸伯氨喹在制药中的新用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及磷酸伯氨喹的新用途，尤其是涉及磷酸伯氨喹在制药中的新用途。
磷酸伯氨喹(Primaquine Phosphate)为N4-(6-甲氧基-8-喹啉基)-1，4-戊二胺二磷酸盐，其分子结构式为 分子式为C15N21N3O·2H3PO4，该药品为橙红色结晶性粉末，无臭、味苦，可溶解于水，不溶于氯仿和乙醚。
长期以来，磷酸伯氨喹一直作为抗疟疾病的药物使用，1995年出版的《中国药典》(第二部)也仅仅将该药归属于抗疟疾类药物，到目前为止，未见有关磷酸伯氨喹作为治疗畜禽类血液原虫病药物的报道。
实际上，本发明涉及磷酸伯氨喹在制备治疗焦虫病药物中的应用；本发明也涉及磷酸伯氨喹在制备治疗弓形虫病药物中的应用；
本发明还涉及磷酸伯氨喹在制备治疗附红细胞体病药物中的应用；更具体地说，本发明涉及磷酸伯氨喹作为治疗畜、禽类焦虫病、弓形虫病、附红细胞体病的药物。
磷酸伯氨喹治疗血液原虫病的作用机理为该药对焦虫、附红细胞体及弓形虫的配子体均有强大的杀灭作用，该药在动物体内可以分解、产生代谢产物6-羟基衍生物，6-羟基衍生物具有较强的氧化性能，可以干扰血液原虫——焦虫、附红细胞体、弓形虫所寄生的细胞中三磷酸吡啶核苷酸(NADP)的还原，从而阻断血液原虫生长所必需的营养物质的供应途径，致使血液原虫由于缺乏营养而死亡，本发明人通过组织培养试验观察到磷酸伯氨喹能损害血液原虫红细胞外期的线粒体。
为了更好地理解本发明的实质，下面以磷酸伯氨喹的药理试验及结果来说明其用途。
血虫快克注射液的制备将10Kg的磷酸伯氨喹溶解于200Kg注射无菌水后、再加入400g尼泊金，充分搅拌，配成25mg/ml含量的药物溶液，精滤、罐装成2ml/支和5ml/支的针剂、熔封、消毒后备用。
强力弓焦灵片剂的制备将20Kg的磷酸伯氨喹、39.3kg的淀粉依据片剂的常规方法制备成0.07g/片的片剂，该片剂有效成分含量22.5mg，备用。
一、动物毒性试验选用10-15Kg健康仔猪，30-50Kg健康宁夏滩羊及200-300Kg健康黄牛，按给药量不同进行分组，各组每天肌肉注射一次血虫快克注射液，连续注射四天。
试验结果统计如表一表一
注上述可见反应指注射后动物出现精神抑郁、运动迟缓等症状；上述剖检表现为肝脏质脆易碎、肾脏表面有微小点状出血等症状；上述死亡现象表现为呼吸促迫，呈明显的腹式呼吸，呻吟，皮肤苍白无血色，心率加速，卧地不起。
上述分别以-、+、++…等表示症状的从无到有。
从上表可以看出，给牛和羊注射8mg/kg的血虫快克时，出现轻微的可见临床反应和前胃轻微迟缓症状，猪在该剂量时无异常反应；该药物对羊的半数致死量为11mg/kg，该药量达13mg/kg时，羊的死亡率为100％；该药品用药量在6mg/kg以下时，为安全剂量；综上所述，该药物的临床有效治疗用药量为0.7-1.5mg/kg，这个剂量在临床治疗中易掌握，安全范围大。
二、稳定性试验试验A组将药品直接置于日光下曝晒，气温28-32℃，每天观察并记录观察结果，并于三个月时，给患畜注射，剂量1mg/kg，连续注射三次，注射前后均采血涂片观察；试验B组将药品置光线充足的室内，室温18-25℃，每周观察并记录观察结果，并于一年时给患畜注射，剂量同A组，注射前后均采血涂片观察。
试验C组将药品置于封装于带黑纸盖的盒内，室温18-25℃，每日观察并记录观察结果，与两年时给患畜者注射，剂量同A组，注射前后均采血涂片观察。
表二 通过上述试验表明磷酸伯氨喹注射液遇光后色泽加深，但不会产生沉淀浑浊、结晶析出、流动性变化等现象，而且在避光保存两年后的杀虫率与出厂药品杀虫率相近，说明该药品化学性状稳定，其水溶液可以作为注射剂型批量生产。
三、临床治疗效果观察
1.对焦虫病的治疗A.采用注射剂治疗选取确诊为焦虫病的牛、羊为治疗对象，将其按照注射剂量的不同分为A、B、C三组，连续进行三天的肌肉注射，每天一次，第四天采集血涂片观察，A组注射剂量为0.7mg/kg、B组注射剂量为1mg/kg、C组注射剂量为1.5mg/kg。
疗效标准临床症状减轻或消失，血涂片中虫体死亡，为显效；临床症状没有减轻，血涂片中虫体死亡，为有效；临床症状与治疗前相比，血涂片虫体死亡与治疗前没有区别，病情有加重趋势，为无效。
治疗结果如表三和表四表三血虫快克注射液临床治疗结果
表四血虫快克注射液治疗患畜血涂片观察结果
B.采用片剂的治疗选取患有焦虫病的牛、羊、犬，按照1mg/kg体重的剂量，每日一次，连服三次服用，效果统计如表五表五
通过上述临床治疗和试验证实，无论是片剂—强力弓焦灵，还是注射液—血虫快克，均对牛、羊等畜类的焦虫病有较高有临床治愈率该药物的针剂按0.7mg/kg肌肉注射，经过一次注射后，对牛的杀虫率达87％，对羊的杀虫率94％；按1mg/kg肌肉注射，杀虫率牛为98％，羊为99％；按1.5mg/kg肌肉注射，杀虫率与1mg/kg注射的结果相同；不同剂量经三次注射后，杀虫率均达到100％；该药物的片剂按1mg/kg的剂量服用，对牛的治愈率达到98.5％，对羊和犬的治愈率达99％，经统计学比较，没有差异，说明该药杀焦虫效果可靠，是血液原虫病中治疗焦虫病的有效药品。在治疗试验观察中，患畜临床症状消退较为缓慢，虫体死亡后，采用注射液治疗的患畜须经历4-7天，采用片剂治疗的患畜须经历1-2周才可康复，因此，配合适当的对症治疗，有助于患畜尽快痊愈。
2.对弓形虫病和附红细胞体混合病症的治疗A.采用注射剂治疗选取患有弓形虫病和附红细胞体病综合症的猪、犬，分别注射血虫快克，统计数据如表六表六
B.采用片剂治疗选取患有弓形虫病和附红细胞体病综合症的猪、犬，分别服用强力弓焦灵，统计数据如表七表七
通过上述临床治疗和试验证实，无论是片剂—强力弓焦灵，还是注射液—血虫快克，均对猪、犬等畜类的弓形虫病和附红细胞体病有较高有临床治愈率，尤其是对于综合症的治疗效果显著。该药物的针剂按1-1.5mg/kg肌肉注射，经过3-4次注射后，对猪和犬的治愈率分别达到98％和97％；该药物的片剂按1.2-1.5mg/kg的剂量服用，对猪和犬的治愈率分别达到98.5％和99％，经统计学比较，没有差异，说明该药杀弓形虫和附红细胞体虫效果可靠，是治疗弓形虫病和附红细胞体病的有效药品。
综上所述，本发明的优点在于1.本发明发掘了已知药物——磷酸伯氨喹的新的医疗用途，开拓了新的应用领域；2.本发明的磷酸伯氨喹药物，性状稳定，可以制备成片剂、针剂等剂型，尤其是针剂，试验表明磷酸伯氨喹水针剂在避光保存两年后的杀虫率与出厂药品杀虫率相近；3.本发明的磷酸伯氨喹药物，其中毒剂量超出有效剂量的10倍以上，有效治疗用药量范围宽，在临床治疗中剂量容易掌握，安全范围大；4.本发明所述的磷酸伯氨喹，其作用机理在于阻断血液原虫营养物质的供应途径，从而杀灭血液原虫；5.本发明的磷酸伯氨喹药物，可同时杀死焦虫、弓形虫和附红细胞体三种病原体，达到一药三治的目的；6.本发明的药物，在其用药量达1-1.5mg/kg时，杀虫率达到100％，治愈率高。
实施例1用本技术领域公知的方法制备磷酸伯氨喹注射液，该注射剂中磷酸伯氨喹的标示量可为90-110％，取原料药—磷酸伯氨喹10kg，防腐剂—尼泊金400g，加入到400kg的无菌水溶液中，溶解，充分搅拌，配成25mg/ml的溶液，然后精滤，罐装成2ml安培的注射针剂，熔封、消毒、包装，即为成品—血虫快克注射液。
实施例2用本技术领域公知的方法制备磷酸伯氨喹注射液，该注射剂中磷酸伯氨喹的标示量可为90-110％，取原料药—磷酸伯氨喹10kg，防腐剂—尼泊金400g，加入到200kg的无菌水溶液中，溶解，充分搅拌，配成50mg/ml的溶液，然后精滤，罐装成2ml安培的注射针剂，熔封、消毒、包装，即为成品—血虫快克注射液。
实施例3用本技术领域公知的方法制备磷酸伯氨喹注射液，该注射剂中磷酸伯氨喹的标示量可为90-110％，取原料药—磷酸伯氨喹10kg，防腐剂—尼泊金400g，加入到400kg的无菌水溶液中，溶解，充分搅拌，配成25mg/ml的溶液，然后精滤，罐装成5ml安培的注射针剂，熔封、消毒、包装，即为成品—血虫快克注射液。
实施例4用本技术领域公知的方法制备磷酸伯氨喹片剂，该片剂中磷酸伯氨喹的标示量为90-110％，取原料药—磷酸伯氨喹20kg，淀粉39.3kg，制浆淀粉4.5kg，干混15分钟，再湿混10分钟，制粒，60-70℃下干燥，然后用6mm标准凹冲压成0.07g的芯片，其有效含量为22.5mg，后包衣，包装为成品——强力弓焦灵片。
权利要求
1.磷酸伯氨喹在制备治疗焦虫病药物中的应用。
2.磷酸伯氨喹在制备治疗弓形虫病药物中的应用。
3.磷酸伯氨喹在制备治疗附红细胞体病药物中的应用。
4.按权利要求1、2或3所述的磷酸伯氨喹的新用途，其特征是上述磷酸伯氨喹作为治疗畜、禽类焦虫病、弓形虫病、附红细胞体病的药物。
全文摘要
本发明涉及磷酸伯氨喹在制药中的新用途,实际上涉及磷酸伯氨喹在制备治疗畜、禽类焦虫病、弓形虫病及附红细胞体虫病药物中的应用。该物质具有阻断血液原虫营养物质的供应途径,可同时杀灭血液中的焦虫、弓形虫及附红细胞体虫病原体,达到一药治多种疾病的目的,而且杀虫效果好,治愈率高。
文档编号A61K31/675GK1371689SQ0210728
公开日2002年10月2日 申请日期2002年3月22日 优先权日2002年3月22日
发明者李吉明 申请人:李吉明